Efek Hiportemia untuk Asphixia Perinatal pada Hasil Masa

Kanak-Kanak

ABSTRAK

Latar Belakang
Pada Hipothermia Tubuh Total pada Neonatal Encephalopathy Trial (TOBY), bayi baru lahir
dengan asphyxia encephalopathy yang mendapatkan terapi hipotermik telah mengalami
peningkatan hasil neurologic pada umur 18 bulan, namun belum ada kepastian mengenai
keuntungan neurokognitif jangka panjang pada hasil terapi .

Metode
Kami secara acak menunjuk 325 bayi baru lahir pengidap asphixial encephalopathy yang lahir
pada 36 minggu atau lebih periode kandungan untuk menerima perawatan standar (kontrol) atau
perawatan standar terhadap hipotermia dengan temperature rektal pada 33 hingga 34○C dalam 72
jam hingga 6 jam setelah lahir. Kami mengevaluasi fungsi neurokognitif pada anak-anak ini pada
umur 6 hingga 7 tahun. Hasil utama dari analisis ini adalah frekuensi bertahan hidup dengan nilai
IQ 85 atau lebih tinggi.

Hasil
75 dari 145 orang anak-anak (52%) pada grup hipotermia versus 52 dari 132 (39%) pada grup
kontrol bisa bertahan hidup dengan nilai IQ 85 atau lebih (resiko relatif, 1.31; P=0.04). Proporsi
anak-anak yang meninggal sama dengan grup hipotermia dan grup kontrol (29% dan 30% secara
bersamaan). Lebih banyak anak-anak pada grup hipotermia daripada grup kontrol yang bertahan
hidup dengan abnormalitas neurologik (65 dari 145 [45%] vs 37 dari 132 [28%]; resiko relatif,
1.60; 95% interval kemungkinan, 1.15 sampai 2.22). Diantara para penyintas, antara
perbandingan anak-anak pada grup hipotermia terhadap anak-anak pada grup kontrol memiliki
reduksi signifikan pada resiko kelumpuhan otak (22% vs 37%, P=0.03); mereka juga telah secara
signifikan memiliki nilai fungsi motorik yang lebih baik. Tidak ada implikasi diantara perbedaan
grup pada penilaian parental pada status kesehatan anak dan pada 10 dari 11 tes psikometrik.

Kesimpulan
Hiportemia sedang setelah asphyxia perinatal menghasilkan peningkatan neurokognitif yang
lebih baik pada masa remaja.

1
 ERINATAL ASPHYXIAL
P ENCEPHALOPATHY diasosiasikan
dengan resiko tinggi kematian atau
cacat awal pengembangan saraf.
Diantara para penyintas, kelumpuhan otak
disabilitas fungsional, dan cacat kognitif
sering kali terjadi kelak di masa kanak-
kanak. Hal ini berdampak besar terhadap
pasien, keluarga dan masyarakat.
Pada beberapa percobaan acak yang
terkontrol mengenai bayi yang jelas
mengidap encephalopathy asphyxia,
○
hipotermia sedang (33 hingga 34 C) selama
72 jam, dan diinisiasi selama 6 jam, telah
menunjukkan hasil penurunan resiko
kematian atau disabilitas pada umur 18
sampai 24 bulan dan menunjukkan
peningkatan rasio pertahanan dari
1
disabilitas. Observasi dari pernyataan bahwa
hipotermia mengurangi proporsi bayi yang
mengalami abnormalitas seperti yang dilihat
dari penggambaran system syaraf
mendukung hipotesis bahwa peningkatan
awal pada hasil harus tetap
2
berlangsung. Bagaimanapun, penilaian
tahap awal dari hasil pengembangan syaraf
dapat diubah setelahnya, disaat penilaian
yang lebih tepat memungkinkan, dan
peningkatan yang dilihat secara jangka
pendek hanya berupa sementara.3,4Data yang
ada pada hasil jangka panjang setelah
hipotermia neonatal masih belum banyak
jumlahnya. Pada suatu studi sebelumnya
pada hasil neurologi terhadap anak umur 6-7
tahun yang diberi hipotermia segera setelah
dilahirkan, anak-anak dalam grup
hipotermia mengalami peningkatan rasio
bertahan hidup dibandingkan dengan mereka
yang ada dalam grup kontrol, namun tidak
ada implikasi diantara grup dilihat dari
perbedaan rasio dari titik akhir primer
gabungan kematian atau nilai IQ yang lebih
rendah dari 79 (46 dari 97 anak [47%] dalam
grup hipotermia vs 58 dari 93 [62%] dalam
grup kontrol; resiko relative dalam grup
hipotermia, 0.78; 95% interval konfidens
[CI] 0.61 hingga 1.01).5Dengan tambahan,
tidak ada reduksi yang signifikan pada
disabilitas pengembangan syaraf lainnya.
The Total Body Hypothermia for
Neonatal Encephalopathy Trial (TOBY)
adalah percobaan hipotermia untuk
encephalopathy perinatal asphyxia yang
besar, acak dan terkontrol.6Pada bulan 18,
anak-anak yang diberi hipotermia telah
alami pengurangan resiko kelumpuhan otak
dan peningkatan nilai Indeks Pengembangan
Mental dan Indeks Pengembangan
Psikomotor melalui Skala Pertumbuhan
Bayi Bayley II (BSID-II) dan pada Sistem
Klasifikasi fungsi Motorik Dasar.6Dibawah
ini kami melaporkan hasil evaluasi dari
populasi studi pada umur 6 sampai 7 tahun
untuk menentukan apakah penggunaan
hipotermia dasar setelah asphyxia perinatal
disasosiasikan dengan manfaat jangka
panjang atau tidak. Hasil utama adalah
frekuensi bertahan hidup dengan nilai IQ
sebesar 85> pada umur 6-7 tahun, seperti
yang dinilai dengan tes yang
distandarisasikan.
2

METODE
Desain Studi
Pada percobaan TOBY, 325 bayi dengan
waktu kehamilan setidaknya 36 minggu
yang mengidap encephalopathy asphyxia
parah dan hasil abnormal pada amplitudo
elecro-encephalography yang teintegrasi
(EEG) dengan acak dipilih selama 6 jam
setelah kelahiran untuk mendapat perawatan
standar (kontrol) atau perawatan standar
dengan hipotermia temperature rektal dari
33 hingga 34○C selama 72 jam, diikuti
dengan penghangatan perlahan. Hipotermia
dikontrol dengan merawat bayi dalam
selimut pendingin.Anak- Anak dikerahkan
dalam studi dari tahun 2002 hingga 2006,
dan studi follow-up pada umur 607 tahun
dilakukan dari 2009 sampai 2013.
The National Research Ethics
Service in theUnited Kingdom dan tinjauan
berkaitan dari dewan etik pada setiap
institusi diluar United Kingdom menyetujui
protokol TOBY dan sebuah komite
independen pengambil alih percobaan telah
meninjau studi ini. Izin tertulis telah didapat
dari orang tua anak-anak,
Sebuah surat undangan bersamaan
dengan leaflet informasi dan surat izin, telah
dikirim kepada orang tua dari anak-anak
yang bertahan. Setelah izin asuh telah
didapat, seorang psikoligs dan pediatrisian
melakukan penilaian, yang biasanya
dilakukan di sekolah para anak.
Penilaiannya terdiri dari ujian neurologik
dan penilaian neuro-psikologis mencakup
fungsi indra, kognisi, memori, perhatian,
dan fungsi eksekutif, semua area yang dapat
dipengaruhi asphyxia perinatal. Kuisioner
telah diminta dari para orang tua dan guru.
Ujicoba Neurologi
Ujicoba neurologi yang terstruktur untuk
mendekteksi tanda kelumpuhan otak dan
disfungsi syaraf minor telah dilaksanakan.7,8
Fungsi neuromotor dinilai dengan
penggunaan Sistem Klasifikasi fungsi
Motorik Dasar dan Sistem Klasifikasi
Kemampuan Manual; nilai dari kedua
penilaian berjarak dari 1 hingga 5, dengan
nilai yang lebih tinggi yang
mengindikasikan cacat yang lebih parah. 9,10
Penilaian Psikometrik
Kami menggunakan Skala tes Inteligensi
Primer Pra-sekolah Wechsler III (WPPSI-
III) atau Skala Inteligensi Wechsler untuk
Anak IV (WISC IV-IV), distandarisasikan
untuk anak-anak yang tinggal di United
Kingdom (2004) untuk mengevaluasi
performa kognitif secara umum.11 Hasil
pada kedua tes termasuk pengukuran IQ
secara umum dengan hasil bagi untuk
performa verbal- nonverbal dan kecepatan
proses. Semua hasil diperlihatkan sebagai
nilai umur standar, dengan rata-rata populasi
100 dan standar pembagian 15.
Pengukuran Lainnya
Kami juga melakukan subtes sesuai umur
melalui area-area Penilaian Pengembangan
Neuropsikologi (NEPSY-II): Fungsi
perhatian dan eksekutif, proses visual-
spatial, fungsi sensorimotor, memori dan
pembelajaran.12 Kami melaporkan rata-rata
hasil untuk tiap ranah, didapat dari rata-rata
nilai standar.
3
 Dikarenakan defisit dalam memori
kerja telah diketahui pada anak-anak setelah
encephalopathy neonatal dan hypaxia, 13,14
kami juga mengukur nilai dari tiga subtes:
ingatan blok, untuk mengukur ingatan
pendek nonverbal; ingatan digit, untuk
mengukur ingatan jangka pendek verbal;
dan ingatan digit mundur, untuk mengukur
fungsi eksekutif.15
Orang tua dan guru, yang
mengetahui tugas-tugas grup studi,
menyelesaikan kuisioner Kelebihan dan
Kesulitan (pada skala 0-54, dengan skor
tertinggi mengindikasikan kesulitan lebih)
dan Skala rasio Attention Deficit–
Hyperactivity Disorder (ADHD) IV (dengan
skala 0-54, dengan skor tertinggi
mengindikasikan gejala parah). 16 Translasi
yang tepat telah ada di Eropa. Orang tua
juga disuruh untuk mengisi kuisioner untuk
menilai kebiasaan anak mereka, setiap
ingatan, penggunaan layanan kesehatan dan
informasi demografik dan menyediakan
informasi mengenai status kesehatan dengan
menggunakan Indeks Utilitas Kesehatan
(HUI) sebagai responden wali. Kami
mengubah respon menjadi skor utilitas
multi-atribut menggunakan algoritma (HUI2
dan HUI3); berjarak dari -0.03 hingga 1.00
untuk HUI2 dan dari -0.36 hingga 1.00
untuk HUI3; skor terendah
merepresentasikan utilitas kemungkinan
terburuk dengan 0.00 untuk
mengindikasikan kematian dan 1.00 untuk
mengindikasikan kesehatan sempurna,
walaupun penilaian negative dapat terjadi.
Perubahan poin sbenyak 0.03 dalam
keseluruhan rata-rata skor dianggap berarti
secara klinik. 17,18
KIami mendapatkan izin dari orang
tua untuk meminta informasi mengenai
pencapain edukasi dari sekolah anak. Guru
dan orang tua selanjutnya melengkapi dua
kuisioner detail- Nilai Pencapaian
19
Akademik Total dan Kuisioner kekuatan
dan kelemahan (dengan hasil kedua respon
baik dari guru dan orang tua)- dan
menyediakan informasi mengenai kebutuhan
edukasi spesial.
Hasil Studi
Hasil utama adalah frekuensi bertahan hidup
dengan nilai IQ >85 (1 SD dibawah rata-rata
standar nilai IQ untuk populasi umum).
Hasil –hasil lain yang merupakan komponen
dari hasil utama adalah; frekuensi bertahan
hidup tanpa abnormalitas neurologi yang
ditentukan berdasar ujicoba neurologi,
penglihatan normal dan pendengaran
normal; skala penuh skor IQ dan subskor
WPPSI-III atau WISC-IV; nilai domain
NEPSY-II; nilai memori keseluruhan; nilai
untuk kesulitan total dari kuisioner parental;
rating ADHD keseluruhan; kelaziman
kelumpuhan otak; nilai fungsi motorik kasar
dan kemampuan manual; tingkatan
disabilitas, yang dikategorikan sebagai
disabilitas ringan (nilai IQ 79-84, level 1
fungsi motor dasar [dapat berjalan mandiri
namun bias memiliki gaya berjalan yang
abnormal], atau abnormilitas di satu atau
kedua mata dengan penglihatan normal
ataupun sedikit normal), disabilitas sedang
(nilai IQ 55-69, lvel 2 atau 3 fungsi motorik
kasa[kemampuan minimal untuk melakukan
fungsi kasar motorik atau membutuhkan
bantuan untuk berjalan] atau penglihatan
yang cukup jelek) atau disabilitas parah
4
(Nilai IQ <55, level 4-5 fungsi motorik
dasar[butuh tempat duduk khusus atau
mobilitas yang sangat jelek] atau
penglihatan yang tidak berfungsi); skor guru
terhadap pencapaian akademik; dan skor
indeks utilitas kesehatan (HUI2 dan HUI3).
Peniliaian Sebagian dan Data yang
Hilang
Dua asesor yang tidak sada akan tugas grup
studi secara independen mengklasifikasikan
anak-anak dengan hasil WPPSI-III/WISC-
IV yang hilang atau tidak lengkap menjadi
dua grup IQ (<85 atau ≥85) berdasarkan
informasi tambahan yang diterima. Anak-
anak yang diklasifikasikan menjadi grup
dengan skor IQ 85 keatas jika mereka
memiliki skor IQ sebanayak 85 atau lebih
pada subskala penuh WPPSI-III dan tidak
mampu menyelesaikan seksi lainnya karena
cacat fisik. Kami memasukkan putusan hasil
anak-anak ini didalam analisis hasil utama.
Untuk skor yang sebagian lenglap
pada kuisioner Kelebihan dan Kesulitan dan
rating ADHD dari ortu dan guru, estimasi
pro rata sebanyak 10% telah digunakan atau
setidaknya sedikit data yang hilang (i.e.
lebih dari dua benda yang tidak ditemukan
di tiap skala). Anak-anak yang tidak kami
temukan informasi nya setelah penilaian
selam 18 bulan tidak dimasukkan adalam
analisis hasil utama.
Sensitivitas Analisis
Kami menggunakan dua tes untuk
mengeksplorasi sensitivitas hasil utama
untuk data yang hilang. Pada tes pertama,
kami meletakkan non-partisipan sebuah skor
IQ sebanyak 85≥ pada umur 6-7 tahun bagi
yang menggunakan indeks perkembangan
mental dari IQ 85 atau lebih pada 18 bulan
dan skor IQ yang <85bagi yang memakai
Indeks Perkembangan Mental yang kurang
dari skor IQ 85 selama 18 bulan. Pada tes
kedua, kami meletakkan anak-anak yang
berpartisipasi yang tidak mampu
menyelesaikan skala WPPSI-III atau WISC-
IV secara penuh kepada grup dengan skor
IQ lebih rendah dari 85.
Analisis Statistikal
Kami menghitung resiko relatif dan 95%
interval kepercayaan berdasar proporsi anak-
anak dengan skor IQ 85≥ dan proporsi
dengan hasil kedua pada umur 6-7 tahun di
grup hipotermia, seperti yang telah
dibandingkan dengan grup kontrol. Kami
menakar sebuah tes interaksi antara
pengobatan dan abnormalitas amplitudo
EEG yang terintegrasi, yang menyediakan
indeks tingkat keparahan dari kerugian
asphyxia, dan mengkaji efek edukasi
maternal (diklasifikasikan menurut ibu yang
lulus dari sekolah menengah) di hasil utama.
Untuk hasil berlanjut yang
didistribusikan secara normal, kami
menunjukkan rata-rata actual dan
penghitungan standar untuk tiap grup dan
rata-rata tiap grup memeiliki selisih plus
95% interval kepercayaan. Untuk distribusi
non-Gaussian, kami menunjukkan nilai
tengah dan jarak interkuartil di tiap grup.
Nilai P yang memiliki dua sisi yang
lebih sedikit dari 0.05 dianggap menjadi
sebuah indikiasi statistical yang signifikan.
Tidak ada penyesuaian yang dibuat pada
beberapa percobaan dari takaran hasil kedua.
5

HASIL
Pasien
Data Hasil sudah didapat dari 280 orang
anak (184 orang penyintas dan 96 orang
anak yang meninggal sebelum penilaian
pada umur 6-7 tahun). Salah satu dari anak-
anak ini, 245 (88%) berasal dari United
Kingdom, dan sisanya berasal dari Negara
lain. Tingkat edukasi ortu dan status sosio-
ekonomik memiliki kemiripan di kedua grup
studi, dan karakteristik klinis dari anak-anak
tersebut mempunyai kesamaan pada
permulaan percobaan (table 1; dan Tabel S1
melalui S4 di Appendiks pelengkap). Total
45 orang anak-anak tidak berpartisipisai di
studi follow-up dan dijadikan pengecualian
di analisis utama (fig 1). Seperti yang
dibandingkan dengan partisipan,
nonpartisipan memeiliki temperatul rektal
yang lebih tinggi disaat pengacakan
berlangsung, secara signifikan lebih tidak
mungkin untuk mengikuti studi dalam 4 jam
setelah kelahiran, dan memiliki frekuensi
tinggi untuk tingkat keparahan pada
amplitudo EEG yang terintegrasi, walaupun
selisih akhir tidaklah signifikan; pada umur
18 bulan, nonpartisipan memiliki skor lebih
rendah pada Indeks Perkembangan Mental.
Hasil Primer
Dari 184 anak-anak yang masih
hidup dan berpartisipasi dalam evaluasi
selanjutnya, 140 anak menjalani tes IQ skala
penuh dengan WPPSI-III atau WISC-IV. 41
anak lainnya (18 pada kelompok hipotermia
dan 23 pada kelompok kontrol) tidak dapat
menyelesaikan tes, masalah terbanyak
adalah karena gangguan fisik (37 anak) atau
karena mereka tidak mau bekerja sama. Dari
41 anak yang tidak menjalani tes IQ skala
penuh, 35 anak (15 pada kelompok
hipotermia dan 20 pada kelompok kontrol)
diklasifikasikan memiliki skor IQ yang lebih
rendah dari 85, penilai ahli
mengklasifikasikan 3 anak dalam setiap
kelompok memiliki skor IQ 85 atau lebih
tinggi. Untuk 3 anak lain, informasi hanya
tersedia dari orang tua saja, dan skor IQ
tidak dapat diklasifikasikan. Pada akhirnya,
277 dari 325 anak pada TOBY (85%)
dimasukkan dalam analisis primer. Skor
Mental Developmental Index pada 18 bulan
tersedia untuk 39 anak yang hilang untuk
dilanjutkan pada usia 6 sampai 7 tahun, dan
dengan demikian 316 anak dilibatkan dalam
analisis sensitivitas yang mengandalkan data
sebelumnya untuk anak-anak yang penilaian
IQnya hilang.
Frekuensi hidup dengan skor IQ 85
atau lebih tinggi adalah 52% (75 dari 145
anak) dalam kelompok hipotermia
dibandingkan dengan 39% (52 dari 132
anak) pada kelompok kontrol (risiko relatif,
1,31; 95% CI, 1,01-1,71; P = 0,04) (Tabel
2). Jumlah anak-anak yang perlu diobati
dengan hipotermia untuk mencegah 1 anak
dari kematian atau memiliki skor IQ lebih
rendah dari 85 adalah 8 (95% CI, 4-145).
Tidak ada interaksi yang signifikan antara
pengobatan dan kelainan pada amplitudo
terintegrasi EEG (P = 0,97). Hasil analisis
disesuaikan dengan tingkat pendidikan
maternal yang materinya tidak berubah,
seperti hasil analisis sensitivitas yang
meliputi data dari non-partisipan (risiko
relatif, 1,31; 95% CI, 1,02-1,67) dan analisis
sensitivitas pada anak-anak yang tidak
mampu menyelesaikan tes IQ dan
6
ditugaskan pada kelompok dengan skor IQ
yang lebih rendah dari 85 (risiko relatif,
1,37; 95% CI, 1,04-1,80) (Tabel S5 melalui
S8 dalam Lampiran Tambahan).
Hasil lainnya
Tingkat kematian tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok
hipotermia (di mana 47 dari 163 anak [29%]
meninggal) dan kelompok kontrol (di mana
49 dari 162 anak [30%] meninggal) (Tabel
2). Sebanyak 86 dari 96 kematian (90%)
terjadi sebelum penilaian 18 bulan. Sebuah
proporsi yang lebih tinggi dari yang selamat
pada kelompok hipotermia dibandingkan
kelompok kontrol memiliki skor IQ 85 atau
lebih tinggi (77% vs 63%; risiko relatif,
1,22; 95% CI, 1,00-1,49; P = 0,05) ( tabel
2). Secara signifikan lebih banyak anak
dalam kelompok hipotermia dibandingkan
kelompok kontrol selamat tanpa kelainan
neurologis (65 dari 145 [45%] vs 37 dari
132 [28%]; risiko relatif, 1,60; 95% CI,
1,15-2,22) (Tabel S9 dalam Lampiran
Tambahan). Di antara anak-anak yang
bertahan, anak-anak dalam kelompok
hipotermia telah mengurangi tingkat
cerebral palsy (21% vs 36%, P = 0,03) dan
cacat sedang atau berat (22% vs 37%, P =
0,03) dan memiliki skor signifikan lebih
baik untuk fungsi motorik kasar dan
kemampuan user (Tabel 3). Tingkat
gangguan visual dan pendengaran tidak
berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok, lingkar kepala dan pertumbuhan
yang sama pada kedua kelompok (Tabel S10
dalam Lampiran Tambahan).
Sekitar 30% dari anak-anak tidak
menyelesaikan tes psikometri. Di antara
anak-anak yang menyelesaikan tes
psikometri, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok sehubungan
dengan skor IQ yang diukur pada skala
kontinyu dan skor lainnya, dengan
pengecualian dari 1 dari 11 skor
dibandingkan (perhatian dan fungsi
eksekutif, P = 0,03) (Tabel 4). Tidak ada
juga perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam hal nilai rata-rata pada
indeks status kesehatan yang berasal dari
penilaian orangtua (HUI2 dan HUI3) atau
dalam skor parental untuk kekuatan dan
kesulitan dan skor ADHD anak-anak (Tabel
S9, S10, dan S11 di Lampiran Tambahan).
Perbedaan rata-rata skor prestasi
akademik membantu kelompok hipotermia
tapi tidak signifikan. Proporsi anak yang
memerlukan penggunaan sumber pendidikan
khusus lebih rendah pada kelompok
hipotermia dibandingkan pada kelompok
kontrol (8,2% vs 26,9%; risiko relatif, 0,30;
95% CI, 0,12-0,79; P = 0,01) (Tabel S12 di
Lampiran Tambahan).
PEMBAHASAN
Anak-anak dengan asfiksia ensefalopati
yang dirawat dengan hipotermia setelah
lahir lebih mungkin untuk bertahan hidup
dengan skor IQ 85 atau lebih tinggi pada
usia 6 sampai 7 tahun daripada anak-anak
yang tidak menjalani terapi tersebut.
proporsi yang sama dari anak-anak dalam
dua kelompok meninggal, tetapi proporsi
yang lebih tinggi dari yang selamat pada
kelompok hipotermia memiliki skor IQ 85
atau lebih tinggi, dan frekuensi moderat
sampai berat kecacatan lebih rendah pada
kelompok ini dibandingkan kelompok
kontrol.
7
Data yang kurang sehubungan dengan hasil
jangka panjang setelah terapi hipotermia
untuk asfiksia perinatal. Penelitian CoolCap
yang mengevaluasi efektivitas berbasis data
kuesioner dari para orang tua dari 62 dari
135 anak (46%) di 7 sampai 8 tahun,
menunjukkan bahwa hasil masa kanak-
kanak berkorelasi dengan penilaian 18
bulan, meskipun penelitian ini kurang
meyakinkan untuk menguji pengaruh
hipotermia pada fungsi kognitif pada usia
yang lebih tua.
Dalam Childhood Outcomes setelah studi
Hypothermia for Neonatal Encephalopathy
yang disponsori oleh Eunice Kennedy
Shriver National Institute of Child Health
dan Human Development (NICHD), ada
tingkat tindak lanjut yang tinggi di antara
anak-anak 6 sampai 7 tahun, dengan anak-
anak di kelompok hipotermia memiliki
tingkat kematian yang lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Namun, penelitian menunjukkan ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat
ketidakmampuan atau hasil kognitif,
mungkin karena kurangnya statistik. Dalam
penelitian kami, di mana kami menggunakan
tes psikometri yang sama seperti yang
digunakan dalam studi NICHD tetapi
menggunakan poin cutoff yang berbeda
untuk skor IQ di hasil primer kami, kami
menemukan penurunan yang signifikan pada
kekurangan kognitif -dalam kelompok
hipotermia jika dibandingkan dengan
kelompok kontrol, tetapi tingkat kematian
sama pada kedua kelompok.
Penelitian kami dibatasi oleh
kurangnya ketersediaan data hasil primer
sebanyak 15% dari percobaan TOBY (11%
dari kelompok hipotermia dan 18% dari
kelompok kontrol). Dalam mengantisipasi
kehilangan data, kami menyimpan analisis
sensitivitas sebelumnya dimana kami
mengganti skor Mental Developmental
Index di 18 bulan untuk skor IQ yang hilang
untuk menguji ketahanan hasil. Korelasi
yang tinggi untuk hasil neurologis antara
penilaian awal dan selanjutnya yang kami
amati pada anak-anak yang telah menjalani
dua penilaian, serta korelasi dengan temuan
CoolCap dan studi NICHD, memberikan
dukungan untuk pendekatan kami, dan
persetujuan hasil primer dan analisis
sensitivitas meningkatkan kepercayaan diri
kami pada kesimpulan.
Beberapa anak-anak tidak dapat
menyelesaikan tes skala penuh WPPSI-III
atau WISC-IV, masalah terbanyak adalah
karena gangguan fisik. Penilai yang tak
menyadari tugas studi-kelompok
mengklasifikasikan anak-anak ini sebagai
pemilik skor IQ di bawah 85 atau IQ 85 atau
lebih tinggi, yang memungkinkan mereka
untuk dimasukkan dalam analisis primer.
Hampir semua anak-anak ini (seluruhnya,
kecuali enam) diklasifikasikan sebagai
pemilik skor IQ yang lebih rendah dari 85.
Hasil utama analisis kami tidak diubah
secara materi ketika semua anak tanpa hasil
uji IQ skala penuh diklasifikasikan sebagai
pemilik skor IQ kurang dari 85.
Kami tidak menemukan perbedaan
signifikan antara kelompok untuk penilaian
hasil sekunder, termasuk 10 dari 11 skor tes
psikometri. Memprioritaskan penilaian IQ
sebagai hasil primer berarti bahwa beberapa
tes lain yang dibatasi jika penilai
menetapkan bahwa anak tidak bisa
mempertahankan kinerja yang memadai.
Dengan demikian, penelitian kami tidak
8
cukup kuat untuk perbandingan sebanyak
ini. Kebanyakan poin perkiraan membantu
kelompok hipotermia, meskipun
perbedaannya sederhana. Kesimpulannya,
penelitian kami memberikan bukti bahwa
manfaat dari hipotermia moderat pada
asfiksia perinatal bertahan pada pertengahan
masa kanak-kanak.
Referensi
1. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-
Mordi WO, Inder TE, Davis PG.
Cooling for newborns with hypoxic
ischaemic encephalopathy. Cochrane
Database Syst Rev 2013;1:CD003311.
2. Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards
AD, et al. Assessment of brain tissue
injury after moderate hypothermia in
neonates with hypoxic-ischaemic
encephalopathy: a nested substudy of a
randomised controlled trial. Lancet
Neurol 2010;9:39-45.
3. Barnett AL, Guzzetta A, Mercuri E, et
al. Can the Griffiths scales predict
neuromotor and perceptual-motor
impairment in term infants with neonatal
encephalopathy? Arch Dis Child
2004;89:637-43.
4. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et
al. Survival without disability to age 5
years after neonatal caffeine therapy for
apnea of prematurity. JAMA
2012;307:275-82.
5. Shankaran S, Pappas A, McDonald SA,
et al. Childhood outcomes after
hypothermia for neonatal
encephalopathy. N Engl J Med
2012;366:2085-92. [Erratum, N Engl J
Med 2012;367:1073.]
6. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards
AD, et al. Moderate hypothermia to
treat perinatal asphyxial
encephalopathy. N Engl J Med
2009;361:1349-58.
7. Touwen BCL. Examination of the child
with minor neurological dysfunction.
2nd ed. London: SIMP/Heinemann,
1979.
8. Cans C. Surveillance of cerebral palsy
in Europe: a collaboration of cerebral
palsy surveys and registers. Dev Med
Child Neurol 2000;42:816-24.
9. Eliasson AC, Krumlinde-Sundholm L,
R.sblad B, et al. The Manual Ability
Classification System (MACS) for
children with cerebral palsy: scale
development and evidence of validity
and reliability. Dev Med Child Neurol
2006;48:549-54.
10. Rosenbaum PL, Palisano RJ, Bartlett
DJ, Galuppi BE, Russell DJ.
Development of the Gross Motor
Function Classification System for
cerebral palsy. Dev Med Child Neurol
2008;50:249-53.
11. Wechsler D. Wechsler Pre-school and
Primary Scale of Intelligence — third
UK edition (WPPSI-III UK). London:
Harcourt, 2004.
12. Korkman M, Kirk U, Kemp S. NEPSY
II: a developmental neuropsychological
assessment. 2nd ed. San Antonio, TX:
Psychological Corporation, 200
13. de Haan M, Mishkin M, Baldeweg T,
Vargha-Khadem F. Human memory
development and its dysfunction after
9
 early hippocampal injury. Trends
Neurosci 2006; 29:374-81.

14. Marlow N, Rose AS, Rands CE, Draper

ES. Neuropsychological and educational
problems at school age associated with
neonatal encephalopathy. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F380-
F387.

15. Pickering SJ, Gathercole SE. Working

Memory Test Battery for Children. San
Antonio, TX: Psychological
Corporation, 2001.

16. Reid R, DuPaul GJ, Power TJ, et al.

Assessing culturally different students
for attention deficit hyperactivity
disorder using behavior rating scales. J
Abnorm Child Psychol 1998;26:187-98.

17. Drummond M. Introducing economic

and quality of life measurements into
clinical studies. Ann Med 2001;33:344-
9.

18. Horsman J, Furlong W, Feeny D,

Torrance G. The Health Utilities Index
(HUI): concepts, measurement
properties and applications. Health Qual
Life Outcomes 2003;1:54.

19. Wolke D, Rizzo P, Woods S. Persistent

infant crying and hyperactivity problems
in middle childhood. Pediatrics
2002;109: 1054-60.

20. Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, et

al. Seven- to eight-year follow-up of the
CoolCap trial of head cooling for
neonatal encephalopathy. Pediatr Res
2012;71:205-9.

10