CAPÍTULO
109
Enfermedad de Whipple
MATTHIAS MAIWALD, AXEL VON HERBAY Y DAVID A. RELMAN
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Historia....................................................................................1886
Epidemiología..........................................................................1886
Microbiología y genómica........................................................1887
Patogenia e inmunología..........................................................1888
Características clínicas............................................................1889
Intestino delgado y sistema linfático.......................................... 1889
Sistema nervioso central.......................................................... 1890
Aparato cardiovascular............................................................ 1890
La enfermedad de Whipple (EW) es una infección sistémica
crónica causada por un bacilo grampositivo llamado Tropheryma
whipplei. Se suele afectar el intestino delgado, pero también
puede afectar diversos órganos, entre los que se incluyen las
articulaciones, el sistema nervioso central (SNC) o el corazón.
Los síntomas y hallazgos clínicos son variados e incluyen pér-
dida de peso, diarrea, malabsorción, fiebre, artralgias, hiperpig-
mentación cutánea y demencia. La EW se consideraba siempre
mortal en la era preantibiótica, pero actualmente el tratamiento
antibiótico permite, en general, la remisión clínica. Siguen exis-
tiendo muchas dudas sobre su patogenia, aunque se supone
que los factores inmunitarios del huésped condicionan la sus-
ceptibilidad a sufrirla.
HISTORIA
En 1907, el patólogo George Hoyt Whipple publicó de forma
detallada el caso de un misionero médico de 36 años que falleció
por una enfermedad de 5 años de evolución que cursaba con
tos, pérdida de peso y diarrea crónica.1 En la autopsia, Whipple
encontró depósitos de lípidos en la mucosa intestinal y también
en los ganglios mesentéricos y retroperitoneales. El estudio
histológico reveló una gran cantidad de macrófagos con cito-
plasma espumoso en la lámina propia del intestino delgado.
Whipple sospechó un trastorno del metabolismo de las grasas
y propuso el término lipodistrofia intestinal, aunque luego se le
dio su nombre actual.
Durante las décadas siguientes solo se publicaron unos
pocos casos de EW, cuyo diagnóstico siempre era de autopsia. El
primer diagnóstico ante mortem se estableció en 1947 en función
de los hallazgos encontrados en un ganglio linfático mesentéri-
co extirpado en una laparotomía,2 y el primer diagnóstico por
biopsia intestinal oral se hizo en 1958.3 En 1949, Black-Schaffer4
introdujo la tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS) para
establecer el diagnóstico histopatológico de EW mediante la
demostración de que las inclusiones de los macrófagos eran
positivas con esta técnica (teñidas en rojo), lo cual confirmaba
que el material intracelular era glucoproteína, no grasa.
En 1952 se publicó el primer caso de éxito con el tratamiento
antibiótico (con cloranfenicol) de la EW.5 En 1961, dos grupos
independientes demostraron con microscopia electrónica la
1886
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Sistema musculoesquelético.................................................... 1890
Otras manifestaciones clínicas................................................. 1890
Anatomía patológica................................................................1891
Intestino delgado..................................................................... 1891
Anatomía patológica extraintestinal........................................... 1893
Diagnóstico.............................................................................1893
Diagnóstico diferencial............................................................1893
Tratamiento y pronóstico..........................................................1894
presencia de una bacteria en los tejidos afectados;6,7 estudios
posteriores confirmaron estas observaciones. Los gérmenes
asociados a la EW son bacilos de tamaño uniforme; el trata-
miento antibiótico logró efectos terapéuticos positivos cons-
tantes.8 Estos hallazgos terapéuticos y la positividad con PAS4
indicaban que la EW era bacteriana; sin embargo, antes de 2000
no se consiguieron resultados reproducibles o constantes en los
intentos de cultivar esta bacteria.
La naturaleza de la bacteria no estuvo clara hasta principios
de la década de los noventa, cuando se determinó la secuen-
cia del ADN ribosómico 16S (ADNr) y el análisis filogenético
estableció su relación con los actinomicetos. 9,10 Se introdujo
el nombre Tropheryma whippelii10 y la secuencia del ADNr 16S
sirvió para desarrollar pruebas de diagnóstico sensibles basa-
das en la PCR. Los experimentos basados en la hibridación in
situ demostraron que la secuencia única de ARNr bacteriano
se colocalizaba en áreas patológicas, lo que confirmaba la
importancia de esta secuencia y del germen.11 Se consiguieron
avances adicionales cuando se logró propagar con éxito la
bacteria de la EW en un cocultivo con fibroblastos humanos.12
En ese momento se describió formalmente que la bacteria era
una especie nueva y se modificó el nombre por Tropheryma
whipplei.13 La disponibilidad de cantidades adecuadas de ADN
genómico purificado permitió determinar las secuencias genó-
micas completas de dos aislamientos bacterianos distintos, que
se publicaron en 2003.14,15
EPIDEMIOLOGÍA
La EW es infrecuente. La primera revisión epidemiológica
exhaustiva fue realizada por Dobbins en 1987,8 que recogió
información sobre 696 pacientes, e incluyó 617 casos publicados
y 79 no publicados hasta 1986. Según este análisis, la EW es un
proceso esporádico que afecta principalmente a hombres de
mediana edad. Se disponía de datos sobre sexo y edad en 664
pacientes, de los que un 86% eran hombres, y la edad media
en el momento del diagnóstico fue de 49 años. La mayor parte
eran blancos y solo se encontraron 10 casos en africanos, 1 en
un nativo americano, 3 procedían de la India y 1 era japonés. El
origen más frecuente era Europa (373 pacientes) y EE.UU. (246).
Dentro de Europa había una gran representación de Alemania
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 Capítulo 109  Enfermedad de Whipple   1887

(114 casos) y Francia (91). Eran relativamente pocos los casos de

América del sur (11) y Australia (13). Una revisión más reciente
realizada en 2010 indica que el número total de casos de EW
publicados a nivel mundial son poco menos de 2.000.16
Un pequeño estudio epidemiológico realizado en la región
occidental de Suiza estimó que la incidencia de EW es de unos
0,4 casos por millón de habitantes por año.17 En Alemania se
estimó una incidencia similar de unos 0,4 casos por millón.18
Un análisis epidemiológico alemán sobre 110 pacientes con
EW diagnosticados entre 1965 y 1995 en este país demostró
una incidencia relativamente estable en estas tres décadas y una
distribución relativamente regular de la residencia geográfica
de los pacientes.19
En décadas recientes, varios estudios han demostrado
un aumento estadísticamente significativo de la edad de los
pacientes en el momento del diagnóstico y un incremento en
la frecuencia en mujeres.16,19-22 En la actualidad, los pacientes se
diagnostican por vez primera con una edad media de unos 56
años.19,22 Se ha planteado que el uso creciente de antibióticos por
molestias no relacionadas puede contribuir a retrasar la edad de
aparición de la EW. En una cohorte de 191 pacientes diagnos-
ticados de EW entre 1992 y 2007, un 75% fueron hombres, y un
25%, mujeres.23 No existen casos publicados prácticamente en
niños y adultos jóvenes.
Un dato epidemiológico relevante en el estudio de Dobbins8
es la importante representación de pacientes implicados en
la ganadería y la construcción, cuyas profesiones implicaban
el trabajo en el exterior o frecuente contacto con animales o FIGURA 109-1. Microfotografía de Tropheryma whipplei en el cultivo
tierra. Así, de 191 pacientes en los que se disponía de datos, de líquido cefalorraquídeo de un paciente con enfermedad de
Whipple. Las bacterias se han teñido con el colorante de ácidos
43 (22%) eran granjeros, y 10 (5%), carpinteros; los pacientes
nucleicos YO-PRO-1. Obsérvese el aspecto característico de
vinculados a todos los aspectos de la ganadería representaban los pequeños bacilos, dispuestos en cadenas. (La escala está
un 34% de los casos totales; para poder comparar, basta decir en micras.) (Tomado de Maiwald M, von Herbay A, Fredricks DN,
que el porcentaje de trabajadores de las granjas en relación et al. Cultivation of Tropheryma whipplei from cerebrospinal fluid.
con todas las fuerzas laborales en los países analizados fue J Infect Dis 2003; 188:801-8.)
aproximadamente de un 10%.

MICROBIOLOGÍA Y GENÓMICA
Tras muchos intentos fracasados de cultivar la bacteria res-
ponsable de la EW, se consiguió propagar con éxito T. whip-
plei en 2000, usando un tejido de válvula cardíaca infectada
cocultivado con fibroblastos humanos.12 El tiempo inicial de
duplicación de la bacteria fue 18 días, un crecimiento extre-
madamente lento. Desde la publicación inicial, se han ais-
lado varias cepas más de T. whipplei en diversos tipos
de muestras clínicas, entre otras, válvulas cardíacas infecta-
das, muestras de biopsia duodenal, líquido de humor vítreo,
líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido sinovial, sangre, tejido
de los ganglios mesentéricos, músculo y heces.24-30 Entre los
métodos empleados para determinar el crecimiento e identificar
la bacteria en cultivo se incluyen la inmunofluorescencia,24,27 la
tinción de los ácidos nucleicos (fig. 109-1),28 la PCR terminal y
la secuenciación,24,27,28 la PCR cuantitativa,26,28 la microscopia elec-
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trónica (fig. 109-2)28 y la hibridación in situ.28 Estudios posteriores

permitieron estimar un tiempo de duplicación de la bacteria
entre 28 h y 4 días, aunque estos tiempos de duplicación siguen
siendo uno de los más lentos registrados para las bacterias con
importancia médica en el laboratorio.26,28,31 Se ha diseñado un
medio exento de células (axénico) usando la información deri-
vada de la secuencia genómica;31 se trata de un medio de cultivo
de células eucariotas suplementado con aminoácidos adicionales.
Sin embargo, a pesar de estas ventajas, el cultivo de T. whipplei
solo puede realizarse de momento en laboratorios especializados
y no es adecuado para un uso diagnóstico habitual.
El análisis filogenético de la secuencia del ADNr 16S de
T. whipplei, amplificado inicialmente mediante PCR de amplia
gama del tejido infectado, estableció que la bacteria es un acti-
nomiceto, miembro de la clase Actinobacteria.9,10 Un análisis
más detallado permitió colocar a este germen en una posición
filogenética intermedia entre el género Cellulomonas (con el
FIGURA 109-2. Microfotografía electrónica de barrido de Tropheryma
whipplei en el líquido cefalorraquídeo en un cultivo de fibroblastos.
Obsérvense las pequeñas bacterias con forma de barra fuera de
las células, dispuestas en cordones. (Aumento original ×20.000.)
(Tomado de Maiwald M, von Herbay A, Fredricks DN, et al. Cul-
tivation of Tropheryma whipplei from cerebrospinal fluid. J Infect
Dis 2003; 188:801-8.)
grupo peptidoglucano A común) y un grupo poco frecuente de
actinomicetos (con el peptidoglucano de grupo B, es decir, con
un distinto origen de los componentes de la pared celular).32
Sin embargo, las relaciones entre T. whipplei y los otros actino-
micetos conocidos son bastante lejanas.

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1888  Sección X  Intestino delgado y grueso
Las diferencias entre las cepas de T. whipplei fueron obser-
vadas por vez primera en la secuencia espaciadora intergénica
del ADNr 16S-23S;33,34 se han descrito siete tipos de secuencias
espaciadoras del ARNr 16S-23S.33-35 Un estudio demostró los
dos tipos de espaciador más frecuentes (1 y 2) en una relación
similar (≈1:2) en los pacientes procedentes de EE.UU., Alemania
y Suiza.33 Cuando se analizaron muestras distintas del mismo
paciente, se observó el mismo tipo de espaciador en los distintos
compartimentos anatómicos (p. ej., intestino, sangre, LCR33),
lo que sugiere una diseminación sistémica de una sola cepa
bacteriana en un paciente determinado.
De forma más reciente, se ha empleado la información sobre
la secuencia del genoma para distinguir las cepas de T. whipplei.
Un estudio demostró que las cepas de T. whipplei eran bastante
heterogéneas cuando se comparaban las secuencias amplificadas
mediante PCR de cuatro locus genómicos muy variables.36 Otro
estudio, basado en la hibridación mediante micromatrices de
ADN de los aislamientos cultivados, demostró que las diver­
gencias genómicas de las cepas se deben principalmente a dife-
rencias en los miembros de la novedosa familia WiSP (proteína
de superficie de T. whipplei), pero que, salvando estas diferencias,
el contenido genómico está relativamente conservado.30 Se han
descrito variaciones geográficas en la aparición de las distintas
cepas, pero hasta el momento no existen pruebas de que estos
tipos distintos se asocien a manifestaciones clínicas diferentes.37
El genoma de T. whipplei es bastante pequeño para ser una
bacteria;14,15 está constituido por unos 926.000 pares de bases
y es el genoma más pequeño de todos los conocidos entre los
actinomicetos. Su contenido en guanina + citosina (G + C) de
un 46% es inusualmente bajo para los actinomicetos, que suelen
tener un rico contenido en G + C genómico. Se cree que la con-
tracción del tamaño del genoma es consecuencia de la pérdida
de genes durante la evolución de T. whipplei y es un rasgo general
en las bacterias que ocupan un nicho ecológico dependiente
del huésped. T. whipplei carece de las capacidades metabólicas
para el metabolismo de los hidratos de carbono, y la energía y
la síntesis de aminoácidos. Por tanto, la secuencia del genoma
sugiere que este organismo depende mucho de los nutrientes en
el entorno del huésped. La localización extracelular propuesta de
las bacterias en la EW intestinal, en las puntas de las vellosidades
por debajo de la membrana basal intestinal,11 es un lugar con
rico flujo de nutrientes y parece compatible con estas exigencias.
Existen dos características relevantes más del genoma de
T. whipplei. Una fracción relativamente alta de los genes se dedi-
ca a la síntesis de las moléculas de la superficie celular, y las
características del genoma sugieren numerosos mecanismos
«incorporados» para la variación antigénica en los que parti-
cipa la familia WiSP. Estos mecanismos parecen implicar a las
secuencias de repetición en tándem en número variable (VNTR),
que en otros organismos están asociadas a la variación de fase
antigénica. Existen, además, dos regiones del genoma grandes de
ADN repetitivo no codificante que se consideran implicadas en la
plasticidad genética.14 Un análisis comparativo reveló que las dos
cepas secuenciadas se distinguen por la inversión de un segmento
grande (≈57%) del genoma.15 La familia de genes de las proteínas
WiSP en cada extremo del segmento grande sirve como puntos
de anclaje para la inversión. En conjunto, estos rasgos sugieren
que la interacción de T. whipplei con su huésped y la evasión de la
respuesta inmunitaria del mismo son componentes importantes
de la forma de vida del germen; estos factores pueden contribuir
a su capacidad de producir una infección crónica.
PATOGENIA E INMUNOLOGÍA
Se sigue investigando sobre la aparición natural, los reservorios y
las vías de transmisión de T. whipplei.37 Solo los humanos parecen
verse afectados por la enfermedad, y los profesionales que traba-
jan en entornos abiertos están más representados que otros grupos
profesionales.8 Se ha detectado ADN de T. whipplei en varias plan-
tas de tratamiento de residuos en Alemania, Austria y Francia,37-39
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e inicialmente se sospechó un reservorio ambiental y una trans-
misión de este tipo. Varios estudios diagnósticos con PCR han
obtenido resultados negativos en las muestras de biopsias intes-
tinales de personas sin las características histológicas de la EW.40-42
Sin embargo, varios estudios distintos han descrito la presencia
de ADN del germen en la saliva, líquido gástrico, biopsias intes-
tinales y heces de personas asintomáticas,39,43,44 aunque se discute
si algunos estudios han sobreestimado la frecuencia de positivi-
dad.45 Trabajos posteriores obtuvieron resultados parecidos en las
heces y la saliva, aunque con frecuencias menores de positividad
de un 2-4% en las heces y un 0,2% en la saliva de adultos sanos,
y un 8% en las heces y un 2% en la saliva de los profesionales
implicados en la limpieza de residuos.46,47 Por eso se ha sugerido
que T. whipplei es una bacteria comensal de las personas, que exis-
te un estado de portador asintomático y que la EW solo aparece
en un pequeño porcentaje de estas personas.37,45 Son pocos los
casos publicados de EW en familiares de pacientes afectados.48,49
La secuencia de acontecimientos que permite que se inicie la
enfermedad y la patología no están claras todavía. Los primeros
estudios de microscopia electrónica50,51 indicarían que T. whip-
plei tiene capacidad de invadir la mucosa del intestino delgado
proximal. Los estudios de hibridación fluorescente in situ (FISH)
demuestran la colocalización del ARNr 16S de T. whipplei en
áreas con cambios patológicas e indican que la mayor parte de
las formas viables de T. whipplei en la mucosa intestinal son extra-
celulares y se localizan debajo de la membrana basal epitelial en
la lámina propia.11 Se cree que, desde la mucosa intestinal, las
bacterias se diseminan a través de los linfáticos hacia los ganglios
mesentéricos y mediastínicos y la circulación sistémica.
Se han descrito varias alteraciones de la función inmunitaria
en los pacientes con EW,8,52,53 incluidas alteraciones transitorias
(durante la enfermedad activa) y persistentes (es decir, tras el
tratamiento); se asume que las persistentes sirven como factores
predisponentes para el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo,
todavía no se han identificado defectos inmunitarios exactos,
como la ausencia funcional o física de algún tipo celular concreto,
mediadores o receptores o defectos genéticos específicos. Las pri-
meras series de casos54,55 describieron una sobrerrepresentación
del haplotipo HLA-B27 en los pacientes con EW, pero otras series
no confirmaron esta asociación.56,57 Un estudio más reciente ha
demostrado que los alelos HLA DRB1*13 y DQB1*06 son más
frecuentes en los pacientes con EW que en los controles.58
Durante la enfermedad activa se ha encontrado una dis-
minución del cociente entre los linfocitos T CD4/CD8 (en la
lámina propia y en sangre periférica), una menor proliferación
de los linfocitos T con agentes estimulantes (como fitohema-
glutinina, concanavalina A) y una atenuación de las reacciones
de hipersensibilidad tardía frente a antígenos comunes en las
pruebas cutáneas.52,54,59 Estos efectos pueden ser consecuencia
más de la malnutrición que de una alteración inmunitaria de
base. Un estudio demostró que los monocitos de los pacientes
con EW tenían alterada la capacidad de degradar los antígenos
bacterianos,60 dato compatible con la persistencia prolongada
de los restos bacterianos en los macrófagos intestinales tras el
tratamiento observado en el estudio histológico de la EW.8,61
Otras alteraciones inmunitarias persisten tras el tratamiento:
reducción del número de monocitos de sangre periférica que
expresan la cadena α del receptor 3 del complemento (CD11b),52
una menor capacidad de los monocitos de la sangre periférica
de producir interleucina (IL) 12 tras ser estimulados por los
antígenos bacterianos53 y una desregulación de la función de
los mononucleares, de forma que se reducen los componentes
de la respuesta inmunitaria de tipo Th1 y aumentan los del tipo
Th2.62 Esta última observación fue confirmada en un estudio con
antígeno específico de T. whipplei obtenido a partir de bacterias
cultivadas: los linfocitos duodenales y las células mononu-
cleares de la sangre periférica de pacientes sanos tenían una
robusta reactividad inmunitaria mediada por Th1, pero los
pacientes con EW tenían unas respuestas Th1 específicas frente
a T. whipplei reducidas o ausentes.63

Los macrófagos del tejido duodenal de un paciente con
EW mostraron un patrón de transcripción de macrófagos M2/
activados de forma alternativa, que se asocia a la respuesta
inmunitaria de tipo Th2.64 De un modo parecido, los monocitos
periféricos y los macrófagos duodenales de los pacientes con
EW presentan un fenotipo de activación alternativo/M2; los
estudios en estos pacientes han demostrado una menor pro-
ducción de nitritos por los macrófagos duodenales y un menor
estallido oxidativo en los monocitos periféricos expuestos a
T. whipplei.65 Además, parece que existe alteración en la res-
puesta inmunitaria humoral específica frente a T. whipplei: los
portadores asintomáticos han demostrado una respuesta de
anticuerpos IgG «paradójicamente» más alta frente al germen
que los pacientes con EW.66
Otro estudio demostró que la IL-16, una citocina que se
expresa de forma constitutiva en los linfocitos T, los mastocitos,
las células dendríticas y los monocitos circulantes, y que se
libera durante la apoptosis, se expresa en niveles altos y se libera
por los macrófagos tras la infección por T. whipplei.67 Además, la
adición de IL-16 al modelo experimental fomentó la replicación
del germen tanto en los monocitos como en los macrófagos.67
Se demostró un aumento de las concentraciones de IL-16 y
nucleosomas (marcadores de apoptosis) en la sangre de los
pacientes con una EW activa comparados con los afectados por
EW tratados y los controles.68
Unos pocos artículos describen las infecciones secundarias u
oportunistas en los pacientes con EW.61,69-71 Dos series de casos
describen una frecuencia de infección por Giardia lamblia de un 8
y un 12%, respectivamente.61,71 También se han publicado casos
de infecciones por Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium parvum,
especies de Nocardia, Mycobacterium tuberculosis, Serratia marces-
cens, especies de Candida, dermatofitos y Strongyloides stercoralis.
Por el contrario, la incidencia de EW no parece aumentada en
los pacientes con inmunodeficiencia primaria o inmunode-
presión, salvo porque el tratamiento inmunodepresor puede
acelerar el desarrollo de la clínica de EW en los pacientes con
manifestaciones articulares prodrómicas. 72 Se ha publicado
un caso que describe la detección mediante PCR del ADN de
T. whipplei en la biopsia duodenal de un paciente con sida,73 y
un estudio más reciente que ha demostrado que el ADN de
T. whipplei es significativamente más prevalente en las muestras
de lavado broncoalveolar de pacientes infectados por el VIH
que de no infectados.74
Basándose en las observaciones de la existencia de ADN de
T. whipplei en personas asintomáticas46 y también en algunos
pacientes con enfermedad aguda autolimitada, como los niños
con gastroenteritis,75 algunos autores han sugerido que T. whip-
plei puede producir una enfermedad transitoria en un número
relativamente elevado de pacientes, pero solo produce infección
persistente y EW en un número muy pequeño de estos, porque
no tienen una respuesta inmunitaria adecuada;76,77 esta posibili-
dad sigue siendo solo una hipótesis que espera la confirmación
por futuros estudios. En resumen, todas estas observaciones
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clínicas y datos analíticos sugieren que los factores del huésped
pueden tener un importante papel en el desarrollo de la EW.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La EW es muy conocida por sus manifestaciones a nivel diges-
tivo, que son las principales responsables de las características
clínicas clásicas de la enfermedad.78,79 Sin embargo, se trata
de una infección sistémica y puede afectar prácticamente a
todos los órganos.8 En muchos pacientes, las artralgias preceden
varios años (1-10 años; hasta 30 años en algunos casos publi-
cados) a los síntomas intestinales, aunque no está claro si las
articulaciones están infectadas en este período más temprano;
en algunos casos se produce febrícula intermitente durante
años antes del diagnóstico de EW.21,80 Desde la introducción de
la PCR de T. whipplei a principios de la década de los noventa,
el germen se detecta con una frecuencia cada vez mayor y se
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Capítulo 109  Enfermedad de Whipple   1889
implica en un espectro de alteraciones clínicas cada vez más
amplio, incluida la «endocarditis con hemocultivo negativo».
Los pacientes suelen tener una enfermedad menos evoluciona-
da en el momento del diagnóstico, posiblemente como conse-
cuencia de una detección más precoz.8,21
Intestino delgado y sistema linfático
En la EW intestinal clásica, la infiltración por bacterias y ele-
mentos inflamatorios con predominio de macrófagos en la
mucosa del intestino delgado y la obstrucción de los ganglios
mesentéricos produce un síndrome de malabsorción, con pérdi-
da de peso, diarrea y dolor abdominal como signos y síntomas
predominantes.16,21,22,78-81 Se produce una pérdida de entre 5 y
20 kg de peso de forma gradual, en general en un período de
al menos 1 año, lo que puede culminar en una caquexia grave
en el estadio terminal de la enfermedad no tratada.8,78,80 La
diarrea puede cursar como heces esteatorreicas voluminosas o
ser acuosa.78 No es rara la presencia de sangre oculta en heces,
pero en algunos casos se produce un sangrado franco a nivel
digestivo.8,78
Son frecuentes las adenopatías abdominales (mesentéricas
y retroperitoneales) y periféricas,16,21,22,78,80,81 y en algunos casos
se plantea un diagnóstico de sospecha de malignidad ante el
aumento de tamaño de los ganglios abdominales.81 Se han des-
crito casos poco frecuentes de linfoma en pacientes con EW.82,83
El tránsito baritado digestivo puede mostrar alteraciones
inespecíficas (p. ej., notable edema de los pliegues duodenales y
yeyunales, y dilatación intestinal), pero que también se encuen-
tran en otros síndromes de malabsorción (fig. 109-3).8,80 La TC
(fig. 109-4) o la RM permiten identificar los ganglios retroperito-
neales o paraaórticos.80 Estos ganglios abdominales aumentados
de tamaño pueden ser hipodensos en TC e hiperecógenos en
la ecografía.70,84
Las pruebas analíticas de los pacientes con EW intestinal
suelen mostrar un aumento de la velocidad de sedimentación
globular y de la proteína C reactiva con disminución de las
concentraciones de caroteno, hierro y proteínas séricas, anemia,
proteinuria y aumento del contenido de grasa en las heces.8,21,22,80
FIGURA 109-3. Imagen de un tránsito baritado del intestino delga-
do de un paciente con enfermedad de Whipple. Se observa un
marcado engrosamiento de los pliegues circulares con pérdida
del patrón de relieve delicado de la mucosa normal. El intestino
delgado está levemente dilatado. (Por cortesía de Elihu Schimmel,
MD, Boston, Mass.)
1890  Sección X  Intestino delgado y grueso
FIGURA 109-4. TC que muestra extensas linfoadenopatías retroperi-
toneales y mesentéricas causadas por la enfermedad de Whipple y
que se confunden con un linfoma. (Por cortesía de Mark Feldman,
MD, Dallas, Tex.)
Sistema nervioso central
Se describen manifestaciones sintomáticas del SNC en un
10-40% de los pacientes con EW intestinal, aunque las series
más recientes encuentran prevalencias menores.16,21,22,78,80,81 La
enfermedad neurológica puede aparecer de forma simultánea
a las manifestaciones intestinales en el momento del diagnós-
tico, pero es más frecuente durante la recaída clínica, que puede
producirse durante o después del tratamiento.8,85 Se cree que
T. whipplei entra en el SNC en las fases tempranas de la enfermedad
y, dado que la mayor parte de los fármacos no penetran bien en
el SNC, los gérmenes persisten durante el tratamiento médico.
La consecuencia es la sensación de que la enfermedad intestinal
entra en remisión inicialmente, mientras que la enfermedad
neurológica aparece con posterioridad, incluso mientras se
siguen administrando antibióticos. Las recaídas con afectación
del SNC tienen mal pronóstico, porque suelen ser refractarias
al nuevo tratamiento antibiótico.8,86 Aunque son infrecuentes, se
han publicado casos de EW neurológica primaria en pacientes
sin afectación intestinal ni otras manifestaciones.87,88
Dos revisiones han resumido los hallazgos neurológicos en
la EW en 84 y 122 casos publicados, respectivamente.89,90 Los
hallazgos más frecuentes son demencia progresiva y alteracio-
nes cognitivas (28-71%), oftalmoplejía supranuclear (32-51%) y
alteraciones del nivel de conciencia (27-50%); entre los síntomas
menos frecuentes se encuentran los psiquiátricos, manifestacio-
nes hipotalámicas (p. ej., polidipsia, hiperfagia, insomnio), 91
alteraciones en los pares craneales, nistagmo, convulsiones y
ataxia. Dos signos indicativos de EW del SNC son la miorritmia
oculomasticadora y la miorritmia esquelética oculofacial,89 que
se corresponden a contracciones sincronizadas rítmicas lentas
(≈1/s) de los músculos oculares y faciales, entre otros; aparecen
en menos de un 20% de los casos89,90 y no se han demostrado
todavía en ningún otro proceso del SNC.
Los resultados de la TC o la RM pueden ser normales o reve-
lar una atrofia cerebral leve a moderada o lesiones focales sin
localización específica.89,90,92 Estas alteraciones son inespecíficas
de la EW, pero las lesiones focales permiten orientar las biopsias
estereotácticas, que en la mayor parte de los casos tendrán la
histología característica;89 parece que la RM es más sensible
que la TC.90 Los resultados de las pruebas convencionales en el
LCR suelen ser normales, aunque a veces existe una leve pleo-
citosis.8,89 Sin embargo, la citología del LCR, citocentrifugado y
posteriormente teñido con PAS, suele identificar unas células
que contienen partículas con forma de hoz PAS-positivas, y
la PCR también permite identificar con frecuencia el ADN de
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T. whipplei, incluso en un notable porcentaje de pacientes sin
síntomas neurológicos.93
Aparato cardiovascular
Las manifestaciones cardíacas de la EW incluyen endocarditis,
miocarditis y pericarditis.8,21,22,94 La endocarditis puede ser parte
de una EW intestinal o sistémica y puede cursar como una
«endocarditis con hemocultivo negativo» sin afectación detecta-
ble de otros órganos.22,95,96 Las series clásicas de autopsia de EW
de las décadas de los sesenta79 y setenta94 mostraban una eleva-
da frecuencia (53%) de endocarditis valvular con vegetaciones.
Por el contrario, la endocarditis con repercusión clínica era
mucho menos frecuente (≤ 6%) en varias series más recientes de
EW intestinal o sistémica.16,21,22 Todas las válvulas pueden estar
afectadas, aunque las más afectadas a nivel histológico son la
mitral y la aórtica, y la afectación de la válvula aórtica es res-
ponsable de los síntomas más importantes;8,97 algunos pacientes
necesitan un recambio valvular. Se pueden detectar macrófagos
PAS-positivos y T. whipplei en el tejido valvular nativo98 y pro-
tésico porcino99 y en el miocardio mediante estudio histológico
y de microscopia electrónica, respectivamente.
El uso creciente de la PCR específica y de amplio espec-
tro para el estudio del tejido valvular cardíaco extirpado está
permitiendo implicar con una frecuencia cada vez mayor a
T. whipplei en la endocarditis con hemocultivo negativo, incluso
en pacientes sin EW intestinal.95,96,99,101-103 Se han obtenido datos
sobre la frecuencia de T. whipplei en casos con sospecha de endo-
carditis a partir de dos amplias series de investigación. Una serie
de Francia102 con 819 pacientes con sospecha de endocarditis
con hemocultivo negativo logró identificar un agente etiológico
en 476 pacientes, y en 19 se trataba de T. whipplei (el 4% de los
agentes identificados). Otra serie alemana103 sobre 1.135 pacien-
tes con destrucción valvular encontró un agente etiológico en
255 casos, que correspondió a T. whipplei en 16 (6%). En ambas
series, T. whipplei fue el cuarto agente más frecuente identificado.
A nivel clínico, la endocarditis por T. whipplei se caracteriza por
una evolución relativamente indolente, con frecuentes síntomas
articulares prodrómicos o simultáneos y frecuente ausencia de
fiebre y valvulopatía de base.22,95-97 En general no se cumplen los
criterios clásicos de Duke de la endocarditis.22,97
Sistema musculoesquelético
En los pacientes con EW es frecuente encontrar oligo- o poliar-
tralgias o artritis migratoria intermitente, que suele afectar a las
rodillas, las muñecas, los tobillos, los codos o los dedos.8,21,104
En general, no se encuentra el factor reumatoide. Es raro que
aparezcan cambios destructivos articulares o se acumule líqui­
do sinovial, pero, cuando lo hace, se pueden identificar en el líquido
articular o el tejido sinovial macrófagos PAS-positivos (en el estu-
dio histológico), bacterias (por microscopia electrónica) o ADN
de T. whipplei (por PCR);8,105,106 una muestra de líquido sinovial
permitió cultivar T. whipplei.29 Puede aparecer una sacroilitis o
espondilitis, pero las variantes anquilosantes son infrecuentes y
no parece existir una asociación importante entre estas manifes-
taciones y el HLA-B27.8 El tratamiento de las manifestaciones
articulares con fármacos inmunodepresores puede precipitar la
aparición de síntomas intestinales o sistémicos de otro tipo.72 Entre
las manifestaciones articulares poco frecuentes se incluyen la
espondilodiscitis infecciosa107 y la infección de prótesis articular.108
Otras manifestaciones clínicas
Un rasgo frecuente de la EW es la hiperpigmentación cutánea,
presente hasta en un 17-66% de los casos.16,21,78-81 Este hallazgo
suele afectar a áreas expuestas a la luz de la piel. La fisiopatolo-
gía de esta hiperpigmentación se desconoce, aunque no parece
relacionarse con disfunción suprarrenal o hiperbilirrubinemia.
Pueden encontrarse células PAS-positivas o ADN de T. whipplei
en muestras de piel, incluso de apariencia histológica sana, y
se ha publicado un caso en que se cultivó T. whipplei a partir de
una muestra de piel.109
 Capítulo 109  Enfermedad de Whipple   1891

Las manifestaciones oculares de la EW son diversas, pero

infrecuentes, e incluyen uveítis, vitritis, retinitis, neuritis retro-
bulbar y edema de papila.8 Se suelen asociar a enfermedad del
SNC, y la mayor parte de los pacientes afectados presentan
evidencia clínica o histológica de afectación intestinal. Pueden
detectarse macrófagos PAS-positivos, ADN de T. whipplei y
bacterias visibles en las muestras de vitrectomía. 110-112 En un
caso de uveítis publicado se tuvo un resultado positivo en
la PCR del humor vítreo y la biopsia intestinal, aunque la
histología era normal.111 Otro caso de uveítis tuvo un cultivo
positivo.25
La tos crónica fue un síntoma en el paciente original des-
crito por Whipple, y se encontraba este dato con relativa
frecuencia en las series más antiguas, 79 aunque después es
más raro.21 Algunos pacientes presentan pleuritis con derra-
me o enfermedad granulomatosa pulmonar parecida a una
sarcoidosis.8,22
Cada vez es más frecuente identificar T. whipplei y su ADN
en circunstancias clínicas distintas de la EW clásica. Estos
hallazgos incluyen la identificación del ADN de T. whipplei en
muestras de sangre de pacientes con fiebre y tos en Senegal,113
en muestras de heces de niños con gastroenteritis en Francia75 FIGURA 109-5. Imagen endoscópica del duodeno distal en un
y en el lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con neumo- paciente con una enfermedad de Whipple no tratada. Los pliegues
nía.114 Es interesante destacar que uno de los pacientes con circulares están edematosos y la superficie mucosa intacta. En
neumonía estaba inmunodeprimido y debutó con un shock la mucosa se reconocen numerosas placas blanquecinas, que
séptico secundario a una neumonía adquirida en la comuni- corresponden a depósitos de lípidos (v. fig. 109-6). (Por cortesía
dad. En la muestra de BAL se encontró abundante ADN de de Hans Jörg Meier-Willersen, MD, Heidelberg, Alemania.)
T. whipplei, que fue la única especie bacteriana identificada en este
caso.114 Se ha publicado una serie de hallazgos interesantes en
la comparación del líquido de BAL de 82 pacientes infectados
por el VIH y 77 no infectados por este virus.74 En esta serie se
encontró con más frecuencia y en mayor cantidad ADN de
T. whipplei en las muestras de BAL en los pacientes infectados
por el VIH que en los no infectados, y en 11 de los pacientes con
infección por el VIH, las secuencias de T. whipplei representaron
más del 50% de todas las secuencias bacterianas identificadas.
El tratamiento antirretroviral consiguió una reducción signifi-
cativa de la relativa abundancia de secuencias de este germen.
La mayor parte de estos pacientes no presentaban problemas
pulmonares graves. Resulta difícil establecer la importancia
patógena de T. whipplei en cada una de estas situaciones,114,115
aunque estos trabajos sugieren que el espectro de enfermedad
asociada a T. whipplei puede ser más amplio de lo que antes
se pensaba.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Intestino delgado
El estudio macroscópico de la mucosa del duodeno distal y el
yeyuno revela alteraciones en la mayor parte de los pacientes
con una EW intestinal. Se identifican placas blanco-amarillentas
en tres cuartas partes de los casos (fig. 109-5), pero en otros
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la mucosa es amarilla pálida.61,116 Con las lentes de aumento

se puede observar un aplanamiento de las vellosidades y la
mucosa.
Los rasgos histológicos de la EW intestinal son muy típicos.
Con microscopio óptico, las placas visibles se corresponden
con depósitos de lípidos o linfoangiectasias, mientras que
la distensión vellosa se debe a infiltración por macrófagos
de la lámina propia (fig. 109-6). El citoplasma edematoso de
los macrófagos es espumoso en las tinciones con H-E, pero,
cuando se emplea PAS, se reconocen numerosas partículas
granulares (v. fig. 109-6). Estas partículas son fagolisosomas
llenos de numerosos T. whipplei, y la positividad con PAS
refleja el contenido en glucoproteínas de las paredes de las
células bacterianas. Las bacterias extracelulares aisladas ape-
nas se visualizan con el microscopio óptico convencional por
su pequeño tamaño, pero se hacen evidentes en el estroma
de la mucosa con microscopio óptico de alta resolución y
FIGURA 109-6. Histopatología de la mucosa intestinal del mismo
paciente de la figura 109-5. Una vellosidad aparece distendida
por la presencia de un infiltrado de macrófagos que contienen
unas partículas granulares positivas para el ácido peryódico de
Schiff (células de tipo 1) y gotículas de lípidos. La capa epitelial
está intacta. (Aumento original ×84.)
microscopia electrónica (fig. 109-7). El número de bacterias es
muy variable entre los distintos pacientes.
La microscopia electrónica muestra que las bacterias tienen
un tamaño y morfología uniformes, con un diámetro externo
de 0,2-0,25 µm y una longitud de hasta 2,5 µm.51,117 Tienen una
cubierta externa electrodensa, que no aparece en otras bacterias

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1892  Sección X  Intestino delgado y grueso
FIGURA 109-7. Imagen de microscopia electrónica de una muestra de
biopsia de intestino delgado de un paciente con enfermedad de
Whipple no tratada. Debajo de la membrana basal epitelial (MB),
la lámina propia aparece densamente infiltrada por bacterias en
forma de barra extracelulares. Las bacterias tienen un tamaño
y estructura uniformes y algunas se están dividiendo (flecha).
N indica el núcleo de un enterocito adyacente.
y que algunos autores consideran originada en el huésped.117 La
mayor parte de las bacterias estructuralmente intactas, incluidas
las formas en división, aparecen fuera de las células del hués-
ped en la lámina propia (v. fig. 109-7).8,117 Por el contrario, las
bacterias intracelulares de los macrófagos se suelen encontrar
en diversos estadios de degradación. Los hallazgos basados en
el FISH y que han usado sondas de ADNr 16S específicas para
T. whipplei han ampliado y confirmado los datos obtenidos con
microscopia electrónica;11 se identifica señal del ARNr 16S de las
bacterias con actividad metabólica en la lámina propia intestinal,
justo por debajo de la membrana basal, pero no en los macrófa-
gos PAS-positivos (fig. 109-8). Por tanto, parece que T. whipplei
prefiere el medio extracelular dentro del huésped, a pesar de su
relación con las células eucariotas. Tras el éxito en el cultivo en
laboratorio de T. whipplei, se ha conseguido elaborar antisueros
frente a este germen, que se han empleado para el análisis de
tejido del intestino delgado, el ganglio linfático, el corazón y el
encéfalo;12,118,119 los patrones de tinción encontrados se parecen
a los obtenidos con PAS. Estos antisueros específicos frente a
T. whipplei no reaccionan con las bacterias y tejidos control
afectados por otras enfermedades; sin embargo, la inmunohis-
tología todavía no está disponible de forma generalizada para
el diagnóstico de rutina.
La infiltración de la mucosa por células PAS-positivas suele
ser difusa, pero pueden encontrarse lesiones parcheadas. En la
reacción celular suelen predominar los macrófagos, mientras
que existen menos neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y células
plasmáticas.61,120 Esta composición celular es infrecuente en las
infecciones bacterianas invasivas y sugiere un trastorno en la
movilización y quimiotaxia de los leucocitos.61
Algunos pacientes tienen variantes de este cuadro histológi-
co habitual. Se incluyen casos poco frecuentes con macrófagos
PAS-positivos en la submucosa y casos raros de granulomas
epitelioides en la mucosa afectada. 61 De forma global, la
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FIGURA 109-8. Hibridación fluorescente in situ de una muestra de
biopsia de intestino delgado en un paciente con enfermedad
de Whipple. En esta microfotografía confocal de una vellosidad ais-
lada, los núcleos de las células humanas son verdes, la proteína
intracelular del citoesqueleto vimentina aparece en rojo y el ARN
ribosómico (ARNr) de Tropheryma whipplei se tiñe en azul. La señal
del ARNr de T. whipplei es más intensa en los espacios extracelu-
lares de la lámina propia, justo por debajo de la membrana basal.
(×200.) (Por cortesía de David N. Fredricks, MD, Seattle, Wash.)
histopatología intestinal de la EW muestra cierto grado de
heterogeneidad. Aunque casi siempre existen lesiones carac-
terísticas en la parte proximal del intestino delgado, pueden
extenderse de forma continua hasta el íleon terminal. 79,121 En
ocasiones, el diagnóstico de EW se establece en biopsias ileales
durante una colonoscopia.
Con el tratamiento se producen cambios en los hallazgos
histológicos de la mucosa intestinal, que son importantes,
pero lentos, y tardan varios meses o incluso más.50,61 Además
de una reducción continuada del número de macrófagos PAS-
positivo, se produce un cambio del patrón de cambios mucosos
de difuso a parcheado y, por eso, durante las endoscopias de
seguimiento se necesitan múltiples biopsias. La infiltración
mucosa se desplaza desde la parte superior (vellosidad) a la
inferior (lámina propia que rodea a la cripta) y la submuco-
sa. Es muy importante la aparición de cambios en el aspecto
citológico de los macrófagos PAS-positivos.61 Antes del trata-
miento, la mayor parte de ellos tienen numerosas partículas
granulares en el citoplasma, que se tiñen de rojo intenso con
PAS (macrófagos de tipo 1; v. fig. 109-6). Tras 1-6 meses de tra-
tamiento, se produce una disminución gradual del porcentaje
de macrófagos de tipo 1 y un aumento paralelo de las células
con escasas inclusiones granulares groseras sobre un fondo
de citoplasma PAS positivo débil difuso o finamente granular
(macrófagos de tipo 2).
A los 6-15 meses, la mayor parte de los macrófagos presentes
tendrán un material difuso débilmente PAS-positivo en el cito-
plasma, pero no inclusiones granulares (macrófagos de tipo 3).
Estos macrófagos solo contienen restos filamentosos de las
bacterias.61 Por tanto, la reacción PAS-positiva refleja la exis-
tencia de residuos de glucoproteínas de las paredes celulares
bacterianas degradadas. Incluso en pacientes bien tratados,
suelen persistir algunos macrófagos de tipo 3, algunos duran-
te más de 10 años; de hecho, la identificación de macrófagos
de tipo 3 aislados es compatible con remisión intestinal. A pesar de
la demostración de remisión clínica de la enfermedad intestinal,
en algunos pacientes se sigue identificando T. whipplei viable

y se puede desarrollar posteriormente una EW extraintestinal.
Por eso, la utilidad pronóstica del estudio histológico intestinal
durante el seguimiento de los pacientes es limitada.61
Anatomía patológica extraintestinal
Los estudios de autopsia de pacientes con EW no tratados
han encontrado afectación de prácticamente todos los órga-
nos y tejidos.79 Igual que sucede en la enfermedad intestinal,
la característica histológica de la afectación extraintestinal es la
presencia de macrófagos con partículas intracelulares granu-
lares PAS-positivas. Dado que estos hallazgos PAS-positivos
no son específicos de la EW (v. apartados «Diagnóstico» y
«Diagnóstico diferencial»), la importancia diagnóstica en los
tejidos extraintestinales es limitada, y se necesitan pruebas adi-
cionales (p. ej., hallazgos positivos en microscopia electrónica o
PCR) para diagnosticar una EW. La microscopia electrónica ha
permitido identificar bacilos del tamaño y forma típicos de
T. whipplei en muchos órganos extraintestinales, como el hígado,
el corazón, el pulmón, el encéfalo, el ojo, los ganglios linfáticos, la
médula espinal y el bazo;8 estos hallazgos son compatibles con
la afectación directa por T. whipplei de los tejidos involucrados.
En la EW existen dos lesiones ganglionares distintas. Los
ganglios abdominales suelen contener depósitos de lípidos que
inducen una reacción granulomatosa de tipo cuerpo extraño.1
Los ganglios periféricos (inguinal, axilar, cervical) general-
mente no contienen lípidos, pero se caracterizan por pequeños
cúmulos de macrófagos epitelioides, algunos de los cuales
contienen partículas PAS-positivas, que se corresponden con las
inclusiones de T. whipplei. Con menos frecuencia, y sobre todo
en el mediastino, se ha descrito un tercer patrón de afectación
ganglionar que recuerda a la sarcoidosis.
La EW afecta a distintas regiones cerebrales. Lo más habitual
es encontrar infiltrados perivasculares de macrófagos PAS-
positivos y granulomas de tamaño variable, constituidos por
células gliales con partículas granulares intensamente positivas
con PAS.8 En ocasiones, los granulomas del sistema ventricular
provocan una hidrocefalia oclusiva. Es posible encontrar con
frecuencia macrófagos PAS-positivos libres en el LCR, incluso
en pacientes sin síntomas neurológicos o psiquiátricos.
DIAGNÓSTICO
La mayor parte de los pacientes con EW tienen afectación del
intestino, independientemente de que tengan o no síntomas
digestivos.21,22,80,81 Por tanto, el primer abordaje diagnóstico de
un paciente con sospecha clínica de EW debería incluir una
endoscopia esofagogastroduodenal (v. fig. 109-5) con biop-
sia de la mucosa. Para evitar los errores por muestreo en los
pacientes con lesiones parcheadas, se deberían obtener unas
cinco biopsias de las regiones, llegando lo más distal posible
en el intestino delgado.23 El estudio histológico con H-E y PAS
suele permitir un diagnóstico de trabajo (v. anteriormente): sin
embargo, se recomienda confirmar este diagnóstico histológico
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
PAS-positivo con otras técnicas para llegar a establecer con
certeza una EW. La prueba de referencia tradicional ha sido la
microscopia electrónica, que identifica las bacterias de tamaño
y forma característicos;8 sin embargo, más recientemente, la
PCR ha asumido esta función como prueba de confirmación
predilecta.40,41
Desde que se logró la caracterización molecular de T. whip-
plei se han desarrollado una serie de pruebas basadas en PCR
con fines diagnósticos.10,34,40,41,122,123 Estas pruebas tienen secuen-
cias de ADN y estrategias de amplificación distintas, y también
tienen un grado de validación variable. Las pruebas de PCR más
recientes emplean la plataforma de PCR en tiempo real.99,123,124
En casi todos los pacientes con un diagnóstico histológico de
EW, la PCR estandarizada y bien diseñada permite detectar
ADN de T. whipplei en la mucosa intestinal.40,41 La PCR resulta
más útil como prueba de confirmación o complementaria que
como herramienta diagnóstica primaria, dado que es raro poder
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Capítulo 109  Enfermedad de Whipple   1893
diagnosticar una EW mediante PCR en pacientes con biopsias
intestinales histológicamente negativas40-42 y porque se detecta
ADN de T. whipplei en sujetos control asintomáticos.43,44 Desde
un punto de vista práctico, una biopsia intestinal normal sin
enfermedad extraintestinal sugestiva prácticamente descarta el
diagnóstico de EW, siempre que se hayan analizado múltiples
muestras.
Las manifestaciones extraintestinales obligan a analizar
muestras de los sitios afectados. El estudio histológico y cito-
lógico con técnica de PAS, la microscopia electrónica y la PCR
son todas útiles en este sentido. Se han publicado algunos casos
con PCR positiva en muestras extraintestinales y estudio de
biopsia intestinal negativo para macrófagos PAS-positivos.
Entre los casos de este tipo se incluyen enfermedad febril con
bacterias asociadas a eritrocitos y casos de uveítis, endocarditis
o enfermedad neurológica.95,96,99,101,111,123,125
En un intento de diferenciar la EW verdadera de los por-
tadores asintomáticos, un estudio empleó la PCR cuantitativa
en tiempo real sobre distintos tipos de muestras.123 Cuando la
saliva y las heces eran positivas, la sensibilidad era del 65%, y el
valor predictivo positivo del 95% para la detección de manifes-
taciones intestinales. El valor predictivo positivo alcanzaba
el 100% cuando la carga bacteriana superaba 104 por gramo
de heces. Cuando la PCR de heces y saliva era negativa, el valor
predictivo negativo de la enfermedad intestinal era del 96%
(1 de 23 casos intestinales tenía PCR negativa en ambas mues-
tras). La sensibilidad para el diagnóstico de la enfermedad
extraintestinal fue insuficiente. De un modo parecido, en este
estudio se demostró falta de sensibilidad de la PCR de sangre
periférica, aunque previamente ya se había puesto en duda su
utilidad diagnóstica.126
Considerando la naturaleza sistémica de este trastorno, es
importante evaluar los sistemas orgánicos más afectados de
forma habitual cuando se establece el diagnóstico de EW. La
ecografía puede mostrar ganglios mesentéricos aumentados
de tamaño con una ecogenicidad muy alta por el depósito de
lípidos.70 La exploración neurológica, incluido el estudio de LCR,
está también indicada.93 El estudio mediante citología o PCR
del líquido cefalorraquídeo en un trabajo demostró que un 70%
de los pacientes con EW intestinal tenían infección del SNC
por T. whipplei, aunque no presentaran síntomas neurológicos
o psiquiátricos.93 Los estudios de imagen cerebral no suelen
resultar útiles cuando no existen síntomas neurológicos. En
algunos pacientes seleccionados con EW y anemia, la endos-
copia con cápsula inalámbrica puede detectar un foco de san-
grado en el intestino delgado. En un caso de EW publicado, la
cápsula endoscópica identificó una enfermedad difusa y áreas
definidas de hemorragia en la parte media y distal del yeyuno,
aunque el motivo concreto del sangrado no se definió.121
Durante el tratamiento se debería repetir la valoración diag-
nóstica de forma regular. Las lesiones endoscópicas se suelen
resolver en meses, pero pueden persistir hasta 1 año.116 La his-
tología intestinal mejora en unos meses,61 y la PCR de la biopsia
intestinal se suele negativizar en un intervalo temporal de 1-12
meses después de comenzar el tratamiento adecuado.40 Pueden
persistir algunos macrófagos PAS-positivos durante años, 61
aunque el paciente siga en remisión clínica (v. anteriormente). El
aumento de tamaño de los ganglios abdominales puede tardar
años en regresar y puede producir una fibrosis. En el estudio de
seguimiento del LCR se debería incluir una PCR.93 Como se ha
demostrado en un caso con cultivo positivo, T. whipplei puede
persistir viable en el SNC, aunque se administren antibióticos
de forma prolongada.28
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Casi todos los síntomas y hallazgos de la EW son inespecí-
ficos. El amplio espectro de posibles presentaciones clínicas
genera una amplia gama de diagnósticos diferenciales, que
abarcan varias especialidades médicas: digestivo, enfermedades
1894  Sección X  Intestino delgado y grueso
infecciosas, reumatología, cardiología, hematología, neurología,
psiquiatría y oftalmología.
Los trastornos cuya histología se confunde con la EW son
infrecuentes.18 Las células PAS-positivas en las biopsias intes-
tinales pueden ser células de la muscular de la mucosa ricas en
glucógeno o células plasmáticas con inmunoglobulinas (cuerpos
de Russell) en la duodenitis crónica; otros trastornos son la
macroglobulinemia, los xantelasmas intestinales y la seudo-
melanosis duodenal. En raras ocasiones, la presencia de células
PAS-positivas se debe a una infección por el complejo Mycobac-
terium avium o Rhodococcus equi (en personas coinfectadas por el
VIH) o Histoplasma capsulatum. En general, se pueden distinguir
estas causas de una EW mediante técnicas histoquímicas (p. ej.,
Ziehl para las bacterias acidorresistentes y uso de diastasa) o
con inmunohistoquímica.18
Los granulomas de tipo sarcoideo son poco frecuentes en
la EW, aunque pueden aparecer en el estómago,127 el intestino
delgado,61 el hígado128 y los ganglios. Todavía no se ha des-
cartado una posible relación entre la EW y la sarcoidosis.129 El
estudio mediante PCR indica que la sarcoidosis torácica130 e
intestinal131 es negativa para el ADN de T. whipplei.
La mayor parte de los pacientes con una EW tienen gan-
glios abdominales aumentados de tamaño.82 Algunos casos
infrecuentes de EW se han asociado a linfomas sincrónicos o
metacrónicos,82,83 pero la relación entre la infección por T. whip-
plei y el linfoma sigue estando poco clara, si es que existe alguna.
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
La respuesta inicial de la EW al tratamiento antibiótico suele
ser rápida.132 La diarrea se resuelve en pocos días, las artralgias
en pocas semanas, y en unos meses se recupera una cantidad
importante de peso. 78 Durante la década de los setenta y
comienzos de la de los ochenta se empleaba tratamiento con
tetraciclina a largo plazo,21,81 aunque cada vez quedó más en
evidencia que los pacientes tratados con este régimen sufrían
frecuentes recaídas, muchas de ellas con afectación del SNC.85
Estas recaídas del SNC tienen mal pronóstico, porque son
refractarias al nuevo tratamiento.85 Por eso se sugirió emplear
en el tratamiento de la EW antibióticos capaces de atravesar la
barrera hematoencefálica. Desde mediados de los años ochenta
se emplea con frecuencia trimetoprim-sulfametoxazol.85,133
Las fuentes de información para elegir los antibióticos
son numerosos casos publicados,8 varias series clínicas de
casos,16,21,80,81 unos pocos análisis retrospectivos de los regímenes
antibióticos,85,132 un ensayo clínico aleatorizado134 y las pruebas
de sensibilidad de los cultivos de T. whipplei en estudios expe-
rimentales.135,136 En un análisis retrospectivo de 88 pacientes,85
las recaídas fueron más frecuentes tras el uso de tetraciclinas
en monoterapia y se incluían recaídas con afectación del SNC.
Solo se observó un pequeño número de recaídas, ninguna de
las cuales afectó al SNC, tras el tratamiento parenteral inicial
con penicilina y estreptomicina, seguido de tetraciclinas orales
a largo plazo (el denominado «régimen de Duke»). Las tetraci-
clinas se compararon con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
SMX) en otra serie de 30 pacientes.132 TMP-SMX resultó mejor
que las tetraciclinas para conseguir la remisión y se asoció a
una frecuencia de recaídas en el SNC más baja. Sin embargo,
a pesar de su mayor eficacia y capacidad de atravesar la barrera
hematoencefálica, el tratamiento con TMP-SMX se ha asociado
también a casos de falta de respuesta, incluyendo recaídas en
el SNC y algunos casos de resistencia adquirida por parte de
T. whipplei.132,137-140 Algunos pacientes que no respondían al tra-
tamiento con antibióticos orales se beneficiaron del tratamiento
de rescate con ciclos de cefalosporinas de tercera generación
i.v.93,141 o cambio a otro antibiótico oral, como la rifampicina138
o la cefalosporina de tercera generación cefixima.137
El tratamiento de la EW puede complicarse con un sín-
drome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI), como
el observado durante el tratamiento de la infección por el VIH.
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Puede cursar con un deterioro clínico inexplicable a los días
a pocos meses de comenzar el tratamiento, y en una serie se
encontró aproximadamente en un 10% de los casos, que afecta-
ban con más frecuencia a los que reciben tratamiento inmunode-
presor por manifestaciones articulares previas al diagnóstico
de la EW.142 El SIRI suele responder bien al tratamiento con
corticoesteroides.
En el único ensayo clínico aleatorizado sobre el tratamiento
de la EW134 se comparó el tratamiento de 2 semanas de induc-
ción con ceftriaxona i.v. frente a 2 semanas de inducción i.v. con
meropenem, seguido en ambos brazos de 1 año de TMP-SMX
oral. En este ensayo participaron 40 pacientes y no se encon-
traron recaídas en ninguno de los brazos de tratamiento tras
un seguimiento mediano de 89 meses; se produjo una muerte
en cada grupo por causas no relacionadas, y un paciente ini-
cialmente tratado con ceftriaxona y retratado con meropenem
presentó una persistencia asintomática de ADN de T. whipplei en
el LCR durante 6,5 años, aunque al final se consiguió erradicarlo
con una combinación de minociclina y cloroquina.
Se han introducido pruebas de sensibilidad antibiótica a
partir de experimentos con cepas de T. whipplei en cultivo que
permiten valorar el crecimiento del germen en presencia de fár-
macos mediante PCR en tiempo real.135,136 Parece que, cuando se
cocultiva con fibroblastos, la bacteria es sensible a la doxiciclina,
los macrólidos, las penicilinas, la rifampicina, la teicoplanina y
el TMP-SMX, muestra una sensibilidad variable al imipenem
y solo tiene una sensibilidad moderada o es resistente a las
cefalosporinas, las fluoroquinolonas y la vancomicina.135 En un
medio axénico, los resultados fueron parecidos a los obtenidos
en cultivo celular, pero T. whipplei resultó sensible a la ceftria-
xona y la vancomicina.136 El análisis de la secuencia genómica
demuestra que T. whipplei carece del gen de la dihidrofolato
reductasa, que es la diana de la acción del trimetoprim,143 de
forma que la sensibilidad al TMP-SMX posiblemente se base
exclusivamente en el componente sulfametoxazol. En concor-
dancia con esta hipótesis, experimentos de laboratorio han
demostrado que el trimetoprim es inactivo,136 y se ha propuesto
sustituir la combinación TMP-SMX por un tratamiento exclu-
sivo con una sulfonamida, como la sulfadiacina, que también
penetra bien en el SNC.97,144
Los experimentos in vitro que demostraron que era una
combinación bactericida permitieron introducir otro régimen
de tratamiento, doxiciclina combinada con hidroxicloroquina.
La hidroxicloroquina aumenta el pH de las vacuolas intrace-
lulares, potenciando de este modo la actividad intracelular
de la doxiciclina. 135 La experiencia inicial con este régimen
(100 mg de doxiciclina oral cada 12 h más hidroxicloroquina
200 mg orales cada 8 h) en varios pacientes con EW intestinal y
endocarditis por T. whipplei ha resultado alentadora,97 aunque
se ha descrito fracaso del tratamiento en un paciente.145 Dada
la mala capacidad de penetración en el SNC de la doxiciclina,
se ha planteado añadir una sulfonamida a este régimen en
pacientes con afectación neurológica.97 Un grupo de autores
empleó una combinación de minociclina y cloroquina para
erradicar la persistencia asintomática a largo plazo de T. whip-
plei en el LCR en un solo caso, basándose en la mejor capacidad
de penetración de la minociclina en el SNC comparada con
otras tetraciclinas.146
En resumen, la mayor parte de las recomendaciones tera-
péuticas para la EW incluyen una fase de inducción de unas 2
semanas en la que se puede elegir penicilina G más estreptomi-
cina, una cefalosporina de tercera generación (como ceftriaxona)
o un carbapenémico (p. ej., meropenem), seguida de tratamiento
oral, si es posible con un fármaco que atraviese bien la barrera
hematoencefálica (p. ej., TMP-SMX o sulfadiacina) durante
al menos 1 año e incluso más. Los resultados iniciales de la
combinación doxiciclina-hidroxicloroquina son prometedores,
pero deben ser evaluados de forma más profunda en clínica.
La tabla 109-1 resume los tratamientos antibióticos existentes
y las dosis sugeridas.
 Capítulo 109  Enfermedad de Whipple   1895

TABLA 109-1 Antibióticos empleados para el tratamiento de la enfermedad de Whipple

Fármacos Dosis Observaciones Referencias

Ceftriaxona 2 g i.v. una o dos veces al día Tratamiento de inducción (primeros 93, 134
10-14 días) o de rescate
Meropenem 1 g i.v. tres veces al día Tratamiento de inducción (primeros 134
10-14 días)
Penicilina G + estreptomicina 6–24 millones de unidades i.v. Tratamiento de inducción (primeros 8, 78, 85
diarias (en dosis divididas) + 1 g 10-14 días)
i.m. una vez al día
TMP-SMX 160/800 mg p.o. dos veces Tratamiento a largo plazo; fármaco 85, 132
al día de primera línea; buena penetración en el SNC,
pero se producen recaídas en el SNC
Sulfadiacina 1-1,5 g p.o. cuatro veces al día Única sulfonamida para el tratamiento a largo 97, 144
plazo; experiencia limitada
Penicilina VK 500 mg p.o. cuatro veces al día Alternativa para el tratamiento a largo plazo; 8, 85
experiencia limitada
Doxiciclina (o tetraciclina) 100 mg p.o. dos veces al día Tratamiento a largo plazo, pero las recaídas son un 78, 85, 132
(500 mg p.o. cuatro veces al día) problema; puede combinarse con hidroxicloroquina
Minociclina 100 mg p.o. dos veces al día Alternativa a la doxiciclina por su mejor 146
penetración en el SNC; puede combinarse con
hidroxicloroquina
Cefixima 400 mg p.o. dos veces al día Alternativa para el tratamiento a largo plazo; 137
experiencia limitada
Rifampicina 600 mg p.o. una vez al día Fármaco de segunda línea; buena penetración en 87, 138
el SNC
Cloranfenicol 500 mg p.o. cuatro veces al día Fármaco de segunda línea; efectos secundarios 5, 8, 87
preocupantes

i.m., intramuscular; p.o., por vía oral; SNC, sistema nervioso central; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol.

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