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1.

Clasificación de las anemias:


ANEMIA REGENERATIVA
La médula ósea responde a la pérdida de eritrocitos aumentando la producción de éstos y,
después de una fase inicial de lapso de 3-5 días, aumentan el número de reticulocitos que
son liberados a la circulación. Los reticulocitos se liberan en un estadio más temprano de
lo que lo harían normalmente, por lo que pueden ser más grande e incluso nucleados.
Debido al aumento de tamaño, el volumen corpuscular medio (MVC) aumenta, y debido a
que tiene menos hemoglobina, la concentración de hemoglobina corpuscular media
(MCHC) está disminuida.
No obstante, el MVC y el MCHC son valores medios y, por tanto, en una anemia ligeramente
regenerativa puede no ver un número suficiente de reticulocitos para mover la media fuera
del rango normal.
En una extensión de sangre teñida con una tinción de romanowsky de rutina o una tinción
rápida (ejemplo: Diff-Quick), la respuesta regenerativa se manifiesta como policromasia
(aumento de número de células policromatófilas) y anisocitosis (variación del tamaño de las
células) con macrositocis (células rojas de gran tamaño).
Otras caracteristicas de Anemia regenerativa en frotis incluyen:

 Cuerpos de Howell-Jolly (remanente de material nuclear)


 Es frecuente ver células diana pero no son especificas de regeneración.En deficiencia de
hierro se pueden observar células diana hipocrómicas.
 Punteado basófilo (debido a los ribosomas agregados, aparecen como pequeñas
inclusiones en forma punteada).
 Eritrocitos nucleados.
Los eritrocitos nucleados circulantes en ausencia de policromasia no son indicativos de
respuesta regenerativa y pueden verse con una alteración.

ANEMIA HIPORREGENERATIVA
Con las siguientes características:
- De moderada intensidad y oligosintomática. El hematocrito resulta superior a 30% en la
mayor parte de los pacientes, si bien aproximadamente la cuarta parte de ellos pueden
presentar formas más severas de anemia.
- Normocítica y normocrómica. Aproximadamente un tercio de los casos pueden mostrar
VCM menor que el normal.
- Hierro sérico bajo que contrasta con depósitos normales o altos. Las enfermedades
subyacentes incluyen: - Infecciones activas
- Inflamaciones crónicas (ejemplo: enfermedades del colágeno)
- Neoplasias
- Otras condiciones: enfermedad hepática alcohólica, falla cardíaca congestiva, trombosis,
enfermedad pulmonar crónica, diabetes, etc

La anemia es hiporregenerativa (reticulocitopenia) y cursa con macrocitosis y con signos


de hemólisis intramedular (por eritropoyesis ineficaz): descenso de la haptoglobina y
aumento de la bilirrubina y de las LDH. La anemia puede acompañarse de leucopenia y
trombocitopenia. En un porcentaje elevado de casos se encuentran anticuerpos contra las
células parietales gástricas, inespecíficos, otros tipos de autoanticuerpos como los dirigidos
contra el factor intrínseco, altamente específicos de anemia perniciosa. Este diagnóstico
obliga a la administración de cobalamina por vía parenteral de por vida y a la práctica de
una gastroscopia cada 2-3 años para descartar la aparición de una neoplasia gástrica

2. ¿Cuál es la fisiopatología de las anemias normociticas, microciticas y macrocitica?

Anemia microcítica

Se define por un valor de VCM inferior a los 82 fL e incluye distintos tipos: ferropénica,
talasemia y de trastorno crónico (tabla 1).

Anemia ferropénica

Es la principal representante de las anemias microcíticas y la más común.

La presencia de microcitosis e hipocromía son sumamente sugestivas de ferropenia, pero


la ferropenia no siempre cursa con microcitosis. La microcitosis refleja la adaptación de un
continente –el hematíe– a un contenido –la Hb–, por lo que es muy frecuente que en una
situación de ferropenia el VCM sea aún normal. También cabe la posibilidad de que el
paciente esté afectado por otro proceso que curse con macrocitosis, por lo que la
normalidad del VCM sólo sería una resultante de dos o más anomalías que se compensan
entre sí. Cualquiera que sea el caso, lo que finalmente debe tenerse en cuenta es que la
normalidad del VCM no excluye una ferropenia. Además, la disminución del VCM también
puede observarse en otros tipos de anemia (talasemias, anemia «inflamatoria»).

La hipocromía (valorada con el índice HCM) refleja la disminución en la síntesis de Hb y su


contenido en el hematíe. En una situación de ferropenia, la hipocromía es más común que
la microcitosis, aunque tampoco es infrecuente que en un estadio inicial la HCM sea normal.
Algunos contadores celulares actuales proporcionan índices que reflejan con mayor
sensibilidad la existencia de una disminución del contenido en Hb de los hematíes, como el
porcentaje de hematíes hipocromos. Su aumento por encima del 2,5% indica una situación
de contenido deficiente en hemoglobina, aunque también puede deberse a una anemia de
origen «inflamatorio» o a una talasemia.

Algunos contadores celulares indican el contenido en Hb de los reticulocitos, que expresa


la deficiencia de hemoglobina en unas células más jóvenes que los hematíes. En la anemia
ferropénica la cifra global de reticulocitos es normal o baja, a menos que exista un sangrado
activo. Otro índice eritrocitario importante es la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE),
una cuantificación del grado de anisocitosis. El aumento de este valor es característico pero
no exclusivo de la ferropenia. Existe una forma mucho más simple de apreciar la hipocromía
y las demás alteraciones propias de la ferropenia: la observación microscópica. Aunque
tanto el VCM como la HCM pueden ser normales, en el frotis se observarán hematíes
hipocromos y probablemente hematíes elongados (eliptocitos). La morfología eritrocitaria
observada al microscopio sigue siendo un método importante para la evaluación de la
anemia ferropénica.

Los estudios en suero (parámetros séricos) que definen la anemia ferropénica se resumen
en la tabla 3. La hiposideremia no es un dato específico para el diagnóstico de ferropenia
(también es baja en la anemia de tipo inflamatorio). La información importante es la que
aporta la determinación de la sideremia y la transferrina, o capacidad total de transporte de
hierro del suero (TIBC). Su cociente proporciona el índice de saturación de la transferrina:
cuando existe eritropoyesis ferropénica, el descenso de la sideremia se acompaña de un
aumento de la capacidad sérica de transporte de hierro, por lo que este índice, que
normalmente se sitúa en un 20-40%, se reduce. Se considera que una disminución por
debajo del 16% es diagnóstica de eritropoyesis ferropénica. La ferritina ofrece información
sobre el estado de las reservas de hierro del organismo. Una ferritina baja revela la
depleción de los depósitos de hierro, no siempre acompañada de anemia, circunstancia
relativamente frecuente en mujeres premenopáusicas y en niños. En la práctica, una
anemia con hipoferritinemia se cataloga como anemia ferropénica, aunque una ferritina
normal no excluye la ferropenia: la ferritina es un reactante de fase aguda, y en una persona
con una ferropenia real pero que sufra un proceso infeccioso o inflamatorio, la ferritina
puede aumentar de la misma manera que lo hacen otros reactantes de fase aguda (excepto
la transferrina, que disminuye). En un proceso inflamatorio, los parámetros del metabolismo
del hierro pueden ser difíciles de interpretar. Otro parámetro relacionado con la transferrina
es el llamado receptor soluble de la transferrina (rsTRF), muy abundante en la membrana
de las células precursoras de la serie roja. Parte de este receptor pasa a la circulación
sanguínea y puede cuantificarse. Su concentración se eleva cuando existe una ferropenia
y cuando aumenta la masa de células eritroides.

A pesar de todos estos parámetros, a veces el diagnóstico de ferropenia no resulta evidente,


y hay que prestar atención a la valoración cuidadosa de los índices eritrocitarios, al
porcentaje de hematíes hipocromos, a la concentración de Hb en los reticulocitos o la
observación al microscopio. Una saturación de transferrina o una concentración de ferritina
normales no excluyen el diagnóstico. Si se dispone de la determinación del rsTRF, el
cociente rsTRF/logaritmo de la ferritina puede ser de gran ayuda. Sin embargo, siempre
habrá algún caso en que la duda sólo pueda resolverse si se recurre al estudio del hierro
medular mediante un aspirado medular y la tinción de Perls, que pondrá de manifiesto de
forma inequívoca si existen o no reservas de hierro y si éste se incorpora o no a los
eritroblastos («bloqueo»).

En la anemia ferropénica ya diagnosticada pueden cometerse dos errores: el primero


consiste en tratarla sin investigar su causa (aunque en un porcentaje no desdeñable de
casos ésta no llegará a descubrirse). El segundo error más frecuente es instaurar un
tratamiento incorrecto: utilizar un preparado inapropiado o utilizar el adecuado pero durante
poco tiempo. Los principales signos de respuesta al tratamiento marcial en cualquiera de
sus presentaciones se resumen en la tabla 4.

Talasemia

Es un trastorno relativamente habitual en toda la cuenca mediterránea. Cursa con unas


alteraciones del hemograma que en algunos casos pueden confundirse con las de una
ferropenia. Una talasemia es un déficit, total o parcial, de la síntesis de una de las cadenas
de globina que constituyen la molécula de Hb. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de
la cadena que deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, falta
de síntesis de cadenas beta o betatalasemia, y falta de síntesis de más de una cadena,
como la deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico puede ser ya evidente en el examen
de un simple hemograma, o bien requerir las técnicas de biología molecular. El cuadro
clínico oscila desde la ausencia de signos y síntomas hasta la muerte intrauterina por
hidropesía fetal.
La betatalasemia menor es una alteración muy frecuente en España y en todos los países
ribereños del Mediterráneo. El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes
elevada, microcitosis, una cifra de Hb normal o algo disminuida, una ADE normal o un poco
elevada, una HCM baja y una CHCM normal. El diagnóstico de laboratorio lo establece el
aumento de la hemoglobina A2 (normal: ≤3,5%). La Hb fetal también puede aumentar. La
ferritina y la saturación de transferrina por lo general están elevadas, aunque un valor de
ferritina muy elevado debe hacer sospechar una hepatopatía o una hemocromatosis
heterocigota concomitantes. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en la
infancia, durante el embarazo o en el curso de infecciones el descenso de la Hb puede ser
más acusado. Dada su prevalencia en nuestra área, y aún más en la población emigrante,
lo fundamental es el estudio familiar y el consejo genético para evitar la betatalasemia
mayor: la probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores
son heterocigotos. En la alfatalasemia, los genes de la cadena de alfaglobina están
duplicados: la dotación genética normal es αα/αα. Por esta razón, el fenotipo eritrocitario y
las manifestaciones clínicas de la alfatalasemia dependerán de la gravedad de la alteración
genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo α-/αα) no se acompaña de alteraciones
clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa (genotipo --/--) provoca la muerte
in utero. En cuanto a las características de los hemogramas de los portadores silentes y del
rasgo alfatalasémico (α-/αα), este diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con
microcitosis y una cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de
talasemia heterocigota y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La
confirmación diagnóstica puede efectuarse mediante el estudio del ADN. En la
deltabetatalasemia, la hemoglobina A2 es normal y la Hb fetal es elevada.

Anemia de trastorno crónico

La tercera gran causa de anemia microcítica es la llamada anemia de los trastornos crónicos
o anemia «por bloqueo». Sin embargo, es mucho más frecuente que este tipo de anemia
curse con un VCM normal, por lo que se comentará en el siguiente apartado.

Anemia normocítica

Se define por un VCM entre los 82 y los 92 fL. De hecho, las anemias normocíticas son, de
hecho, las que se detectan con mayor frecuencia en la práctica diaria, y sus causas pueden
ser muy diversas (tabla 5).

Ferropenia con deficiencia de folatos o cobalamina

Como ya se ha comentado, un VCM normal no excluye que la causa de la anemia sea una
ferropenia. Del mismo modo, la deficiencia de folatos o de cobalamina puede cursar con
normocitosis. La hipocromía puede ser una pista para el diagnóstico de ferropenia, y la
presencia de neutrófilos con núcleo hipersegmentado (pleocariocitosis) puede ser la clave
en el déficit de folatos o de cobalamina.

Anemia inflamatoria o de trastorno crónico

Se conoce también como anemia «por bloqueo». La gran mayoría de anemias normocíticas
son secundarias a procesos infecciosos, degenerativos, inflamatorios y neoplásicos. Su
principal característica analítica es la hiposideremia junto con el bloqueo del hierro en los
depósitos medulares. Es debida a la respuesta inflamatoria del organismo, que libera a la
circulación interleucina-1, interferón gamma y alfa, factor de necrosis tumoral (TNF) y
hepcidina, el principal regulador de la homeostasis del hierro. Las acciones de estos
mediadores sobre la médula ósea difieren, pero el resultado final es la disminución de la
producción eritroide y el bloqueo del hierro en sus células de depósito. La acción de estas
citocinas explica también que la concentración plasmática de eritropoyetina aumente,
aunque no lo suficiente para corregir la anemia. Las manifestaciones clínicas de la anemia
inflamatoria son las de la enfermedad de base. Suele ser moderada, raras veces inferior a
los 80-90 g/L de Hb, con una cifra de reticulocitos normal o disminuida, aunque a veces
puede estar algo aumentada. La sideremia es baja. La concentración de los reactantes de
fase aguda aumenta pero la de transferrina disminuye, y su índice de saturación puede ser
normal. El diagnóstico se establece cuando coexiste con un proceso infeccioso, inflamatorio
o neoplásico, tras la exclusión de otras causas. La hiposideremia, hiperferritinemia y la
presencia de una reacción de fase aguda sugieren el diagnóstico. Su tratamiento es el de
la enfermedad de base, y raras veces llega a ser necesaria la transfusión. En algunos casos
puede ensayarse el tratamiento con eritropoyetina recombinante, asegurando que no se
induzca una carencia de hierro. Se ha ensayado también la administración de anticuerpos
contra el TNF.

Anemia por insuficiencia renal crónica y endocrinopatías

Una anemia normocítica puede ser el resultado de una insuficiencia renal crónica o de un
trastorno de tipo endocrinológico, normalmente hipotiroidismo. En la insuficiencia renal
crónica se observa un patrón analítico que refleja la mala utilización del hierro (aumento de
la ferritina, sideremia baja, saturación normal o baja), pero el dato más llamativo será la
baja concentración de eritropoyetina, consecuencia de la lesión del parénquima renal.

Las principales diferencias entre una anemia ferropénica y la anemia de trastorno crónico
se resumen en la tabla 6.

Anemia poshemorrágica aguda

También cursan con normocitosis la mayoría de anemias poshemorrágicas agudas, pero si


la reticulocitosis es muy marcada, el VCM puede aumentar.

Anemia hemolítica

La mayoría de veces la anemia hemolítica es normocítica. La analítica revela el aumento


de la destrucción de los hematíes: reticulocitosis, descenso de la haptoglobina, presencia
de Hb libre en plasma y aumento de las LDH y la bilirrubina (tabla 7). La reticulocitosis
intensa puede producir macrocitosis, pero la hemólisis no debe descartarse porque la cifra
de reticulocitos sea normal (hemólisis de progenitores eritroides en algunas anemias
autoinmunes o infiltración o inhibición de la médula ósea: tumores, déficit vitamínico
asociado). También hay que tener en cuenta que la haptoglobina es un reactante de fase
aguda, por lo que su descenso puede ser relativo y difícil de valorar si no se dispone de una
determinación previa, y que el aumento de las LDH puede traducir otros tipos de destrucción
tisular que nada tengan que ver con la hemólisis. Por todo ello, en algunos casos la única
certeza de hemólisis la proporcionará el estudio de la semivida de los hematíes marcados
con cromo 51.

Desde el punto de vista práctico, las anemias hemolíticas se han clasificado en dos grupos
principales: congénitas y adquiridas.

Los principales tipos de anemia hemolítica congénita se deben a una alteración en la


membrana del hematíe, como la esferocitosis hereditaria, y del contenido del hematíe, como
las hemoglobinopatías y las talasemias (algunas alfatalasemias cursan con normocitosis),
o las enzimopatías, la más frecuente de las cuales es el déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Los datos del hemograma no resultan demasiado llamativos, pero el frotis
de sangre periférica puede revelar el diagnóstico: esferocitos (esferocitosis hereditaria),
dianocitos en la hemoglobinopatía C, hematíes falciformes en la hemoglobinopatía S y
excentrocitos en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

En cuanto a las anemias hemolíticas adquiridas, se perfilan dos grandes grupos: las
anemias hemolíticas autoinmunes, debidas a un anticuerpo dirigido contra alguno de los
antígenos de la membrana del hematíe, y que se ponen de manifiesto con la prueba de la
antiglobulina directa (test de Coombs), y las anemias microangiopáticas, debidas a una
alteración del endotelio vascular (o a la presencia de prótesis valvulares) que fragmenta los
hematíes circulantes, visibles en el frotis de sangre periférica (esquistocitos), y que se
acompañan de trombocitopenia.

Anemias macrocíticas

En la práctica se considera como macrocitosis un VCM superior a los 95 fL; su mayor o


menor alteración puede resultar orientativa: si es superior a 110 fL, hay que pensar en una
deficiencia de folatos o de cobalamina o en un síndrome mielodisplásico. Una macrocitosis
no tan marcada, aparte de poder verse en estas entidades, puede deberse también a una
hepatopatía, al tabaquismo, a una reticulocitosis por sangrado o hemólisis o a cualquiera
de las causas recogidas en la tabla 8.

Deficiencia de folatos

La más común se debe a una dieta deficitaria en folatos. También puede producirse una
folicopenia si las necesidades del organismo aumentan y el agotamiento de los depósitos
(en 3-4 meses) no se compensa con la ingestión. Esta situación se observa en el embarazo,
la lactancia, el hipertiroidismo, las anemias hemolíticas crónicas o enfermedades que
cursan con un aumento de la eritropoyesis, o en enfermedades cutáneas muy exfoliativas.
Otra causa de folicopenia es la malabsorción por alteración de la porción proximal del
intestino delgado (resección intestinal alta, esprúe tropical o celiaquía o, más raramente, en
la enfermedad inflamatoria intestinal o en el linfoma del tubo digestivo que afecte a esta
porción). La deficiencia de folato, sérico y eritrocitario, suele entonces acompañarse de
ferropenia. Diferentes situaciones clínicas pueden producir folicopenia por pérdidas
excesivas, como la diálisis o la insuficiencia cardiaca. Una causa importante del déficit de
folatos es la yatrógena, por interferencia farmacológica con un antagonista (trimetoprim,
algunos citostáticos). El tratamiento de la deficiencia de folatos debe ser la administración
de ácido fólico; en la mayoría de casos es innecesario el empleo de ácido folínico.

Deficiencia de cobalamina

Su causa más habitual es la anemia perniciosa, definida como la anemia por deficiencia de
cobalamina, que aparece como consecuencia de gastritis atrófica, asociada a la presencia
de anticuerpos contra el factor intrínseco y a otras enfermedades autoinmunes. Es un
trastorno autoinmune en el que el órgano diana son las células parietales del fundusy del
cuerpo gástrico, productoras de factor intrínseco. El resultado suele ser el descenso del
pepsinógeno I, la aquilia y la hipergastrinemia, que obligan al examen endoscópico.

La anemia es hiporregenerativa (reticulocitopenia) y cursa con macrocitosis y con signos


de hemólisis intramedular (por eritropoyesis ineficaz): descenso de la haptoglobina y
aumento de la bilirrubina y de las LDH. La anemia puede acompañarse de leucopenia y
trombocitopenia. En un porcentaje elevado de casos se encuentran anticuerpos contra las
células parietales gástricas, inespecíficos, otros tipos de autoanticuerpos como los dirigidos
contra el factor intrínseco, altamente específicos de anemia perniciosa. Este diagnóstico
obliga a la administración de cobalamina por vía parenteral de por vida y a la práctica de
una gastroscopia cada 2-3 años para descartar la aparición de una neoplasia gástrica.

Hepatopatía crónica

Es frecuente encontrar una anemia macrocítica, a veces acompañada también de


leucopenia y trombocitopenia, que no se deben a un déficit de cobalamina o de folatos. La
mayoría de las veces son pacientes con hepatopatía crónica, en la que un trastorno en la
utilización de los folatos puede desempeñar un papel secundario en la génesis de la
anemia, que tiene un origen multifactorial. El alcohol produce macrocitosis por toxicidad
directa sobre los precursores medulares y por interferencia con la utilización de los folatos.
El aumento de la concentración sanguínea de sales biliares y de colesterol también puede
producir macrocitosis, por incorporación de lípidos a la membrana del hematíe.

Otras

Ante una macrocitosis moderada, debe descartarse asimismo una anemia hemolítica con
reticulocitosis intensa, hipotiroidismo, mielodisplasia, leucemia o una hipoplasia o aplasia
medular. El tabaco también puede producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12.
Asimismo, con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en la neumopatía
obstructiva. En pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, debe
tenerse en cuenta el papel que pueden tener la propia enfermedad y los antirretrovirales en
el origen de la macrocitosis.

BIBLIOGRAFIA

García NF. Anemias en la infancia. Anemia ferropénica. 20012;46:7. Disponible:


https://www.sccalp.org/boletin/46_supl2/BolPediatr2006_46_supl2_311-
317.pdf
Zerga ME. Anemia de los trastornos crónicos. 2014;11 Disponible:
http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol8/n2/vol8.n2.45-55.pdf