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CONCEPTO DE DAÑO CELULAR

La acción de una noxa sobre una célula puede producir una alteración celular o daño que puede ser
compensado y provocar cambios estructurales transitorios, todas los cuales regresan una vez que cesa la
acción de la noxa. A este daño se le denomina daño celular subletal o reversible. Si los mecanismos de
adaptación son superados, entonces hay lesiones celulares y subcelulares permanentes, irrecuperables y
letales para la célula y se habla de daño celular letal o irreversible, antesala de la muerte celular. Cuanto
más grave es el daño celular tanto mayor es la probabilidad -sin llegar a la certeza- de que la célula no se
recupere. Desde este punto de vista, el proceso que se desarrolla hasta la necrosis celular se manifiesta
bajo el microscopio de luz en alteraciones que, aunque en algún momento indiquen daño celular grave, en
principio son reversibles y por lo tanto no permiten predecir con certeza que sobrevendrá la fase irreversible.

Existe un continuo entre las lesiones reversibles e irreversibles y no hay un marcador funcional ni
morfológico que permita predecir el paso de la primera fase a la segunda (punto sin retorno). Las
alteraciones morfológicas del daño celular son aparentes sólo después que un sistema bioquímico crítico se
ha alterado. En general, las manifestaciones del daño irreversible toman más tiempo en desarrollarse que
las del daño reversible.

Las reacciones de la célula a una noxa dependen del tipo de noxa, su duración e intensidad. Por ejemplo,
pequeñas dosis de una toxina o isquemia de corta duración pueden producir un daño reversible, en tanto
dosis más grandes o una isquemia más prolongada pueden resultar en muerte celular o en daño irreversible
que lleva a la muerte celular. El tipo, estado y adaptabilidad de la célula afectada también determinan las
consecuencias del daño. El estado nutritivo y hormonal así como las necesidades metabólicas son
importantes en respuesta al daño.

El daño celular puede ser agudo o crónico, siendo el primero resultado de una acción muy corta de un
agente nocivo y el segundo, la persistencia de la acción de éste. En este último caso existen dos
posibilidades: o la célula se muere o se adapta a la situación patológica. La adaptación celular se traduce en
atrofia, hipertrofia, metaplasia, displasia, acumulación intracelular de diversas sustancias y, según algunos,
también neoplasia. El daño agudo puede ocasionar, por ejemplo, para el caso de la isquemia, necrosis
celular, pero cuando la isquemia es relativa y crónica, se produce atrofia.

Los agentes causantes de daño celular pueden corresponder, según su naturaleza, a cualquiera como
agentes quimicos, fisicos, bilogicos, radiaciones, genetica, etc. Las células y sustancia intercelular se
afectan en diverso grado, desde leves perturbaciones del metabolismo celular, hasta la muerte celular con
cese definitivo del proceso metabólico.

En la evolución del daño celular, la alteración de la función celular puede ser importante, pero persisten en
todo caso siempre las funciones vitales como respiración y conservación de la permeabilidad selectiva de
las membranas.

1. DAÑO CELULAR REVERSIBLE

Las alteraciones celulares reversibles se producen frecuentemente en el citoplasma y se acompañan de un


trastorno del metabolismo celular. Ellas constituyen una gran parte de la patología celular.

En la aparición anormal de substancias químicas en el citoplasma, clásicamente se hacía la distinción entre


infiltración y degeneración. En la primera, el material se atribuía a la penetración de una substancia desde el
exterior de la célula; en la segunda, a la transformación química del propio citoplasma. Degeneración
significaba, además y en particular, la aparición de una substancia por transformación de material celular.
Estos términos no debieran usarse por la imposibilidad de distinguir estos mecanismos.

El análisis de la célula enferma ha permitido identificar directamente alteraciones relacionadas con el


metabolismo del agua, proteínas, lípidos, hidratos de carbono y pigmentos. Esto puede realizarse hoy día en
forma bastante simple con cualquier microscopio de luz y con técnica histológica e histoquímica muy
elemental. En cambio, el uso de nuevos métodos en histopatología, como el microscopio electrónico de
transmisión y de barrido, procedimientos inmunohistoquímicos, etcétera, han permitido reconocer en la
ultraestructura celular, alteraciones que podríamos clasificar mejor de acuerdo con los organelos o
compartimientos predominantemente comprometidos.

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Con fines didácticos podrían clasificarse las alteraciones asociadas a daño celular según los
compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayoría de las veces hay participación simultánea
o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio ultraestructural, se atiende a la naturaleza
química cuando se trata de sustancias de aparición anormal dentro de la célula.

Las alteraciones morfológicas asociadas al daño celular reversible comprenden: tumefacción celular o
tumefacción turbia, alteración hidrópica o transformación hidrópica y esteatosis.

ALTERACIONES EN MITOCONDRIAS Y RETICULO ENDOPLASMATICO

La tumefación turbia se presenta como un órgano aumentado de tamaño y de consistencia y pálido con
pérdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del órgano afectado. Estas alteraciones se observan
especialmente en órganos parenquimatosos como el hígado, corazón, riñones, musculatura estriada.
Histológicamente corresponde fundamentalmente a una tumefacción celular y mitocondrial, aumento de
volumen de la mitocondria que se debe a un mayor contenido en agua en su matriz mitocondrial y presencia
a su vez de grumos o depósitos proteicos en gotas finas en el citosol, la célula aparece tumefacta y con un
aspecto granular del citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersión de la luz causada por éstos
gránulos.

La patogenia de la tumefacción turbia por hipoxia-anoxia se inicia a nivel mitocondrial con reducción de la
producción de energía, es decir, del ATP, lo que modifica el transporte activo de iones de la membrana
celular y de la bomba de sodio-potasio, especialmente del sodio y agua intracelular. La liberación de ion
calcio y su aumento intramitocondrial inhibe aún más la fosforilación oxidativa, aumenta así la glicólisis
anaeróbica y con ello la acumulación de ácido láctico en el citoplasma, el pH desciende, lo que conduce a
un mayor daño de membranas y aumento de la permeabilidad celular.

La patogenia de la tumefacción turbia observada por acción de una sustancia tóxica como el tetracloruro de
carbono (CCl4), se inicia en el retículo endoplásmico liso de la célula hepática, donde el CCl4 sufre una
biotransformación a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3), el que reacciona con ácidos grasos no
saturados de lípidos de membranas desencadenando una peroxidación lipídica. Se produce primero
tumefacción del retículo endoplásmico liso con formación de vacuolas y cisternas; tumefacción de
mitocondrias por inhibición de la fosforilación oxidativa con insuficiencia de ATP y daño de la membrana
plasmática. La consecuencia es la entrada de sodio y agua a la célula. Ambas patogenias son diferentes en
su comienzo, pero luego imposibles de diferenciar.

La persistencia de la causa de la tumefacción turbia lleva a daños más graves en la célula, pero aún
reversibles, como lo es la transformación microvacuolar mitocondrial, que resulta de una extrema
acumulación de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco veces su tamaño normal.
Si siguen persistiendo las causas de tumefacción turbia, pueden producirse daños irreversibles. Una mayor
acumulación de ion calcio intramitocondrial en su matriz, primero en forma de fosfatos de calcio amorfos, y
más adelante en forma de cristales de hidroxiapatita, es otro índice de daño irreversible. La mayor acidez
celular lleva a la liberación y activación de enzimas lisosomales, con lo que se produce una degradación
hidrolítica de diversas sustancias: ribonucleoproteínas, desoxirribonucleoproteínas, lipógenos, etcétera, con
lo que se inicia la coagulación del citoplasma (necrosis). La degradación de membranas de organelos
celulares puede llevar a una acumulación de lípidos (gotas lipídicas) en el citoplasma o acumulación de ella
por hacerse imposible su metabolización. Las alteraciones morfológicas mitocondriales que siguen a la
tumefacción turbia son primero la cristólisis o desaparición de las crestas mitocondriales y luego la
condriólisis o disolución de la mitocondria entera.

La transformación hidrópica se caracteriza por la aparición de vacuolas citoplasmáticas ópticamente vacías.


Pueden tener diversos tamaños y corresponden al microscopio electrónico a acumulación de agua en
mitocondrias, retículo endoplásmico rugoso y también en el citosol.

En la transformación hidrópica predomina en general una acumulación de agua en el retículo endoplásmico,


la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeñas, medianas o grandes, por lo que pueden
distinguirse transformación hidrópica microvacuolar, mediovacuolar y macrovacuolar

Cuando la causa persiste y el daño celular es mayor, la lesión se hace entonces irreversible
caracterizándose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el retículo
endoplásmico y mitocondrias, se produce así una lisis parcial de la célula, lesión que se observa al
microscopio de luz como un espacio vacío y aparición de los signos de daño celular irreversible.

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Al microscopio electrónico, hay alteraciones en la membrana celular con disminución de microvellosidades,
figuras de mielina, pérdida de uniones intercelulares, protrusiones del citoplasma; las mitocondrias aparecen
tumefactas con floculación, densidades amorfas; el retículo endoplásmico aparece dilatado con
desprendimiento y disgregación de ribosomas; los nucleólos están desorganizados en elementos granulares
y fibrilares.

ACUMULACIÓN DE LIPIDOS

Los lípidos se clasifican en lípidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser
transportados en medios acuosos al agregárseles proteínas, y en lípidos polares que poseen en su
molécula una parte hidrofílica y otra hidrofóbica y forman así en el agua una doble capa con superficies
hidrofílicas e interior hidrofóbico.. En las preparaciones corrientes los triglicéridos acumulados en el
citoplasma aparecen como espacios circulares ópticamente vacíos correspondientes a las gotas de grasa
extraída en el proceso de inclusión del tejido. Las gotas pueden ser pequeñas -menores que el núcleo-,
medianas -del tamaño del núcleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el citoplasma.

ALTERACIONES EN LISOSOMAS

Las principales alteraciones lisosomales están relacionadas con las enzimas contenidas en estos organelos.

2. DAÑO CELULAR IRREVERSIBLE

MUERTE CELULAR

El daño irreversible se traduce morfológicamente en muerte celular, de la cual reconocemos dos tipos:
necrosis y apoptosis

2.a NECROSIS

La necrosis puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por los signos morfológicos de la
necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida de la estructura normal; en el núcleo,
picnosis, cariolisis o cariorrexis . La picnosis es la retracción del núcleo con condensación de la cromatina;
la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la fragmentación del núcleo en trozos con cromatina
condensada. Las alteraciones del citoplasma y núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis
no constituyen etapas de la alteración nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.

En esta definición se destacan dos ideas: por una parte, el carácter patológico de la necrosis como la
manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfológica, dada por los signos
de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis.

La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestación de enfermedad, es
decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lábiles, es decir, en los que están
sometidos normalmente a un recambio de células, como los eritrocitos, las células epidérmicas, las células
de los epitelios respiratorio y digestivo, etcétera. Se excluye también la muerte celular dentro del proceso de
remodelación de órganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo
muerto, como fenómeno cadavérico. No comprende, por último, la muerte de células separadas del
organismo y producida por la acción de líquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestación de
enfermedad.

La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patológica o apoptosis asociada a
condiciones patológicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, así por ejemplo, la
muerte celular por la que puede producirse una atrofia numérica.

NECROBIOSIS, NECROFANEROSIS Y NECROLISIS

Desde el momento en que actúa una noxa, se producen en la célula alteraciones morfológicas y funcionales
que durante algún tiempo son reversibles si cesa la acción nociva. De hecho, a la microscopía de luz no se
conoce ninguna alteración en la célula aún viva que indique con certeza daño celular irreversible
conducente a necrosis. Con microscopía electrónica se han descubierto alteraciones que, según lo muestra
la llamada necrosis de reperfusión (véase más adelante), indican en la célula viva muerte inevitable. Estas

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lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede
considerarse que la célula muere en el momento en que la pérdida de funciones vitales es irreversible
aunque cese la acción nociva. Signos de funciones vitales de la célula son: movimientos celulares
(perceptibles con microscopía de contraste de fases), tinción granular del citoplasma con colorantes vitales
sin tinción del núcleo, respiración celular (manifestada por consumo de oxígeno) y existencia de un potencial
de membrana.

Necrobiosis

Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la célula muere y el momento
en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la célula no muestra alteraciones a la
microscopía corriente; con este método de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de
fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y
a las 4 horas: núcleo granular y núcleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrónico
se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas después de iniciada
una isquemia experimental en el epitelio hepático y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras
miocárdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en
los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocárdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, nació
del estudio con microscopía de luz.

Necrofanerosis

Los signos de necrofanerosis están definidos claramente con microscopía de luz, se presentan, por lo
general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir días o semanas e incluso
meses. En neuronas necróticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se
observan en el núcleo a los 5 días de ocurrida la muerte celular.

Necrolisis

Se denomina necrolisis el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica, proceso que en


ciertas condiciones se acompaña de infiltración de células polinucleares y remoción de los detritus celulares
por macrófagos.

NOMENCLATURA

El concepto de necrosis se refiere esencialmente a células, la destrucción de la sustancia intercelular en la


necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no
es uniforme la terminología usada para designar la destrucción del material intercelular que puede
acompañar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colágenas", uso que
aquí no se comparte.

El término de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la


necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de
manera algo diferente: el momento en que ocurre daño celular irreversible lo llaman "punto sin
retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman
simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular
refiriéndose en particular a la necrofanerosis.

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Esquema de las fases de la necrosis.

GENESIS CAUSAL

Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiología
general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para comprender la patogenia de
la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como las radiaciones ionizantes

PATOGENIA

a. Necrosis por hipoxia

En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la
oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente
dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y detención de los procesos activos que
requieren ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo del glicógeno, acumulación del ácido láctico y
descenso del pH, al que se atribuye la condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se
detienen son tres: bomba de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana del retículo
endoplasmático y captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de agua y sodio a la
célula y dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los gránulos
mitocondriales desaparecen; el retículo endoplasmático se halla dilatado; los polirribosomas dispersos.
Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los
20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican
aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas floculaciones parecen corresponder a proteínas
desnaturalizadas. No está aclarado exactamente por qué se produce esta alteración.

Normalmente la concentración de iones de calcio en el líquido extracelular es muy superior a la


concentración de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-7M. En
condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentración en el
citosol. La concentración dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es
acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas
y proteasas, que actúan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los
organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican
también daño celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesión de la
membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde también las mitocondrias: así se produce
la mineralización mitocondrial. La lesión de la membrana lisosomal permite la salida de las enzimas
lisosomales, con lo que se produce la autodigestión (autólisis).

b. Necrosis por radiación

En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La lesión
primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las últimas
fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activación de las

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enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el papel principal. Las lesiones
mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que
actúan de manera similar a las radiaciones ionizantes, está el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusión

En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la


patología humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino
cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia prolongada, pero transitoria, de
unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el
tejido en este estado, el fenómeno se manifiesta característicamente por bandas de contracción que
comprenden varios sarcómeros y que se alternan con bandas de rarefacción, en las que las miofibrillas
aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acúmulos (figura 2.20). En las bandas de contracción, en
cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del período de
isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la célula frente a la
reperfusión con la producción de altas cantidades de radicales libres, que, en comparación con la necrosis
hipóxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rápida
mineralización de las mitocondrias. En este modelo se superponen así los mecanismos de los dos modelos
antes descritos.

FORMAS DE NECROSIS

Clásicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulación y la necrosis de colicuación.


Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscópicos y se observan, por lo
tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos.

a. Necrosis de coagulación

La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de
la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber
destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hígado.

Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En
general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se habla de una
necrosis estructurada.

El proceso necrolítico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo


que deja una cicatriz. Si es pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa la trama fribilar.

La necrosis de coagulación tiene dos variantes: la necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker.

b) Necrosis de caseificación.

Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso
(mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que
primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

En la necrosis de caseificación constantemente se necrosan las células y se destruye la trama fribilar; las
más resistentes a esta destrucción son las fibras elásticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece
como una masa eosinófila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por
eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificación se deben
a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La caseificación
puede producirse también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el carcinoma de células renales,
llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas.

c) Necrosis cérea.

Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta
especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto macroscópico es similar al de
la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La lesión puede verse en la musculatura esquelética

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en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia
(figura 2.23). Por extensión se ha descrito una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras
comprometidas presentan un aspecto microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del
sarcoplasma no se acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se
habla entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

b. Necrosis de colicuación

La necrosis de colicuación se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con mayor
frecuencia en infartos cerebrales, en que es más manifiesta en la substancia blanca; puede ocurrir también
en el páncreas como componente de pancreatitis necróticas. Está condicionada en particular por
características del tejido comprometido. No se trata de una forma esencialmente diferente de la necrosis de
coagulación, se trata, en particular, de una necrosis con rápida e intensa necrolisis producida por una
intensa actividad enzimática. Ello se manifiesta macroscópicamente en la transformación de la zona
comprometida en una cavidad, en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad
macrofágica. En el cerebro las zonas de cavitación comienzan a producirse en la tercera semana de
evolución de un infarto; los macrófagos, que corresponden a la microglía, aparecen a los cuatro días de
evolución. Ellos contienen material graso producto de la desintegración de la mielina, en forma de gotitas y
gránulos, por lo que esos macrófagos reciben el nombre de "corpúsculos gránulo-adiposos"; suelen
contener además, hemosiderina, producto de la degradación de la hemoglobina fagocitada.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuación en el tejido nervioso, especialmente de la


substancia blanca, se explican por su pobre contenido en proteínas y su alto contenido en substancias
grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulación el pH, después de descender bajo lo normal, sube y se
mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la actividad enzimática es baja, y
el material necrótico, de alto contenido proteico, es lisado lentamente. En la necrosis de colicuación el pH se
mantiene ácido, lo que favorece la actividad enzimática. El medio ácido se explica por la liberación de
ácidos grasos producidos en la desintegración de la mielina. En el páncreas, la necrosis de colicuación se
explica por el alto contenido en enzimas proteolíticas de éste órgano.

El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se liberan y actúan
sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis grasa"). En la
adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades de ácidos grasos; se producen así
jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basófilo a los focos necróticos.

En algunos procesos séptico-toxémicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas inflamaciones, se


producen en el miocardio focos microscópicos de miolisis del parénquima con conservación de la membrana
basal de las fibras comprometidas.El intersticio tampoco se compromete. La lesión no se da a nivel
macroscópico. Se trata también de una necrosis con rápida necrolisis; los mecanismos patogenéticos no se
conocen.

2.b APOPTOSIS

Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con
fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas
señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptosis tiene un
significado biológico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulación del volumen tisular. La
apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células
inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es
potencialmente dañina para el huésped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y
necrolisis. Los signos morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la
apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios más significativos e importantes de la célula
muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos
apoptóticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofológicas del núcleo frente a las del citoplasma,
a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una
forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la
destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible;
este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y
traumatismos mecánicos.

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La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hígado), cuerpos cariolíticos
(criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linfático), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilínicos
(varios)

Al microscopio de luz, las células apoptóticas se observan como células pequeñas, hipereosinófilas, de
citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basófilo. El citoplasma en fases más avanzadas
aparece fragmentado, que varían de tamaño considerablemente. La cromatina aparece como masas
hiperbasóflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptóticos no induce a los macrófagos para que
estimulen una respuesta inflamatoria.

Al microscopio electrónico, en la fase temprana hay condensación de la cromatina, para formar masas
crescénticas uniformemente densas, delimitadas; el nucleólo presenta disposición periférica de la cromatina
con formación de gránulos osmiofílicos hacia el centro del núcleo; el núcleo fibrilar proteico forma una masa
granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la cromatina condensada. Los
desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie como microvellosidades están
desorganizadas. El volumen celular está disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos
citoplasmáticos aparecen compactos y la silueta de la célula (citoplasma y núcleo) está convoluta.

En la fase avanzada el núcleo se observa fragmentado y con condesación de la cromatina.

En el citoplasma hay agregación de filamentos intermedios, formación de grumos de proteínas ribosomales,


agrupación concéntrica de retículo endoplásmico rugoso, las células con abundante citoplasma forman
prolongaciones muy prominentes. Finalmente éstas se separan para formar los fragmentos denominados
cuerpos apoptóticos. In vivo, estos cuerpos son rápidamente fagocitados por células epiteliales adyacentes,
fagocitos mononucleares e incluso células neoplásicas. Esta fagocitosis y degradación rápida pueden
explicar la ausencia de inflamación en este fenómeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy
rápidamente: la retracción citoplasmática y la aparición de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos
apoptóticos son digeridos en algunas horas.

La fragmentación rápida y regular del ADN es característica. Hay fragmentación inicialmente en trozos de
300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con división del ADN internucleosomal de doble hebra.
Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y múltiplos de ellos (multímeros), lo cual se observa en
electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrón en escalera". La fragmentación se produce por
activación de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la
acción de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce
agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la liberación de enzimas intracelulares particularmente
dañinas.

Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.

El aumento de la proteína p53 se asocia a una detención del ciclo celular favoreciendo la reparación de ADN
dañado, que de no ser posible termina con la eliminación de la célula. c-myc induce apoptosis y aunque hay
expresión aumentada, ésta pareciera no ser esencial para desencadenar por sí sola apoptosis. La expresión
de bcl-2 confiere resistencia de las células a la apoptosis y así promueve la sobrevivencia celular y por lo
tanto favorece las mutaciones y la transformación neoplásica.

Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciación celular terminal, recambio celular normal en tejido
adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en tejidos hormono-
dependientes y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmunidad celular, neoplasia, quimioterpia
y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que algunas células aparecen como
programadas a morir en un cierto momento como parte de la función o desarrollo normal de los tejidos. Por
ejemplo, el desarrollo embrionario (delección de órganos transitorios, conformación de órganos como en
metamorfosis, fusión de fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y
maduración normal de células como linfocitos en centros germinales de linfonodos.

RESPUESTA CELULAR AL ESTRESS Y ESTÍMULOS NOCIVOS


1.-La célula normal es capaz de responder a demandas fisiológicas normales dando lugar a la
HOMEOSTASIA.
2.-estress fisiológicos más intensos y algunos estímulos patológicos dan lugar a ADAPTACIONES
CELULARES FISIOLÓGICAS Y MORFOLÓGICAS en las que la célula alcanza nuevos estados, alterados
pero estables.

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3.-si se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa a un estímulo se origina le LESIÓN CELULAR que
puede ser reversible o irreversible llegando así a la MUERTE CELULAR..
4.-la muerte celular es el resultado último de la lesión celular y es uno de los acontecimientos más cruciales
en la evolución de la enfermedad de cualquier tejido u órgano.
ADAPTACIONES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN
Las células responden a un aumento de la demanda y del estímulo externo con HIPERPLASIA O
HIPERTROFIA y responden a un suministro reducido de nutrientes y factores de crecimiento con ATROFIA.
En algunas situaciones las células cambian de un tipo a otro en un proceso denominado METAPLASIA.

HIPERPLASIA
Es un aumento del número de células en un organismo o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento
del volumen del órgano o tejido.
La hiperplasia tiene lugar si la población celular es capaz de sintetizar ADN, permitiendo así la división
mitótica.
La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.

HIPERPLASIA FISIOLÓGICA
Se divide en:
1.-Hiperplasia hormonal: aumenta la capacidad de un tejido cuando se necesita. Ej.: proliferación del epitelio
glandular de la mama durante el embarazo.
2.-Hiperplasia compensadora: aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial. Ej. : la regeneración
hepática tras la resección parcial.
Mecanismos de hiperplasia
-Generalmente se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, niveles aumentados
de receptores de factor de crecimiento en las células respondedoras o activación de una determinada vía de
señalización intracelular. Estos cambios dan lugar a la producción de factores de transcripción y factores de
crecimiento y reguladores del ciclo celular, que llevan a la proliferación celular.
-En ocasiones intervienen, además de las células restantes tras una pérdida celular, las CÉLULAS MADRE.

HIPERPLASIA PATOLÓGICA
Generalmente la hiperplasia patológica se produce por un estímulo hormonal excesivo o factores de
crecimiento que actúan sobre células diana. Ej.: la hiperplasia endometrial o la cicatrización.
Usualmente la hiperplasia regresa si se elimina el estímulo hormonal.

HIPERTROFIA
Se refiere a un aumento en el tamaño de las células, lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano.
El aumento de tamaño se debe a la síntesis de más componentes estructurales.
Ocurre en células que no se dividen, como las células miocárdicas.
Puede ser fisiológica o patológica y está producida por un aumento de la demanda funcional o por
estimulación hormonal específica. Ej.:músculos voluminosos de los culturistas físicos.

MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
Los mecanismos implican muchas vías de transducción de señal que dan lugar a la inducción de un número
de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares.
Estos genes incluyen los que codifican factores de transcripción; factores de crecimiento de tipo insulina-1;
factores de crecimiento fibroblástico y agentes vasoactivos.

ATROFIA
Es la disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Representa una forma de
respuesta adaptativa y puede culminar en la muerte celular.
Cuando está implicado un número suficiente de células, todo el tejido o el órgano disminuye de tamaño o se
hace atrófico.
Puede ser fisiológica o patológica.

CAUSAS COMUNES DE ATROFIA


1.-Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso)
2.-Pérdida de inervación (atrofia por denervación)
3.-Riego sanguíneo disminuido.
4.-Nutrición inadecuada.
5.-Pérdida de estímulo endocrino.
6.-Envejecimiento (atrofia senil).
7.-Presión.

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MECANISMOS DE ATROFIA
Los mecanismos no se conocen completamente pero quizás afectan el equilibrio entre la síntesis proteica y
su degradación.
Los lisosomas contienen hidrolásas ácidas y otras enzimas que degradan las proteínas captadas por
endocitosis.
Las hormonas, particularmente los glucocorticoides y la hormona tiroidea, estimulan la degradación proteica
mediada por proteosoma.
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citosina capaz de aumentar la proteólisis muscular mediante este
mecanismo.

CONCEPTO DE ATROFIA

Una vez desarrollado por completo el órgano, es el proceso de regresión secundaria

ATROFIA= suspensión del trofismo

Atrofia = Disminución del tamaño de un órgano por disminución del número y volumen de sus células, con
perdida paralela de la función del mismo

I. ATROFIA FISIOLÓGICA

1.- INVOLUCIÓN: regresión fisiológica de un órgano antes de la senectud.

a) Vestigios embrionarios: -conducto onfalomesénterico (=divertículo de Meckel)

-conducto tireogloso

-ductus arterioso

b)Órganos linfoides: infiltración de grasa

-Timo: máx.1-2 a, desaparición después de la pubertad

-Ganglios: máx. 2-3 a, infiltración de grasa; es uno de los pocos órganos linfoides que no disminuyen
de tamaño

c) Genitales-Mama: hormonal-fisiológica

*Después de una hiperfunción (postparto, postlactancia)

*Con la edad (antes de la senectud)

-ovario (y útero en menopausia)

-testiculos

2.-ATROFIA SENIL: Atrofia fisiológica que sobreviene en todos los órganos con la
edad.

Cerebro > Corazón > Hígado > Piel > Huesos

ºCaracterísticas Anatomofuncionales:

MACRO <Tamaño

Color Pardo - A parda

*Ejemplos:

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-Corazón: Atrofia parda

-Cerebro: Aumentan los surcos, disminuyen las circunvoluciones y aumentan los espacios vacíos
(pseudohidrocefalia).

II. ATROFIA PATOLÓGICA

1) Por compresión;

*Patogenia: mecánica o vascular

-Intrínseca: dilatar los conductos huecos. Generalmente se nombra con el prefijo hidro... + el
nombre del órgano en cuestión.

-Extrínseca: -por tumores

-por bridas

-aneurisma

-otras causas

2)Por inactividad;

*Patogenia: porque el trofismo celular depende también de la actividad.

1.-Atrofia muscular

2.-Osteoporosis

3.Órganos endocrinos con control por feed-back. Ejemplos:

-Aumenta la concentración de T2, disminuye la concentración de TSH provocando


una atrofia tiroidea

-Aumenta la concentración de cortisona, disminuye la concentración de ACTH


produciéndose una atrofia de la glándula suprarrenal

3)Origen hormonal;

*Ejemplo: El alcoholismo produce cirrosis hepática, dando lugar a un aumento de la


concentración de esteroides. En varones, se produce atrofia testicular, pérdida de vello y ginecomastia.

4)Atrofia isquémica

-Arteriosclerosis: en cerebro y riñón

-Úlceras varicosas.

5)Atrofia por inanición

ºSe produce fundamentalmente en el tejido graso y muscular (originariamente en las proteínas,


los carbohidratos y los lípidos).

-Tipos de atrofia que afectan al tejido graso en caso de inanición:

A.-Deplección de la grasa

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B.-Degeneración gelatinosa de la grasa: pericárdica y retroperitoneal, y en la médula ósea

METAPLASIA
Es un cambio reversible por el cual una célula de tipo adulto (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro
tipo celular adulto.
-La metaplasia epitelial más frecuente es la de columnar a escamosa. Ej.: tracto respiratorio sometido a
irritación crónica.
-Si persisten las influencias que predisponen a la metaplasia, pueden inducir transformación metaplásica en
el epitelio metaplásico.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE METAPLASIA


Es el resultado de una reprogramación de las células madre que se saben que existen en los tejidos
normales, o de las células mesenquimales indiferenciadas presentes en tejidos conectivos.
Se lleva a cabo mediante señales generadas por citocinas, factores de crecimiento y componentes de
la matriz extracelular en el entorno de la célula.
En el proceso están implicados genes de diferenciación y específicos de tejido.
Disminución del
numero celular y del
Atrofia. volumen celular. Disminución de la actividad.

Aumento del volumen


Hipertrofia. celular. Aumento de la actividad
Órganos.
Aumento de la actividad
Aumento del número
Hiperplasia. celular.
Estimulo patológico.

Estimulo patológico.
Alteraciones de la
Displasia. estructura.
Congénito.
Cambio de un tejido
Metaplasia. por otro maduro. Estimulo anómalo.

Epitelio: alteración de estructura:

Tejido o Alteracion parcial. morfología.


Células. Displasia.
arquitectura.

Alteración total.
Anaplasia. Viral, etc.

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