Linfocitos B 2015 PDF

Linfocitos B y Respuesta Inmunitaria Humoral .Dr. José Luis Castillo F Profesor Asociado .
Cátedra de 1
Inmunología. Escuela de Medicina. Facultad de Medicina. LUZ. Abril. 2.009
UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMETO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA
LINFOCITOS B y RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Describir los diferentes estadios de maduración de los linfocitos B

2. Conocer los receptores y correceptores de células B
3. Describir los mecanismos involucrados en la respuesta humoral frente
a antígenos timo dependientes y timo dependientes
4. Diferenciar las respuestas humoral primaria y secundaria
5. Describir la activación del ganglio linfático en respuesta a la penetración

de un antígeno extraño
INTRODUCCION
Los Linfocitos B corresponden a un tipo celular que cumple múltiples funciones

en la inmunidad , tanto en la respuesta inmunitaria en su participación como
célula presentadora de antígeno ( APC) . Los linfocitos B se originan y
maduran en medula ósea pero una vez que han completado estos cambios se
ubican en los ganglios linfáticos, donde se activan en presencia de un antígeno
extraño, con la cooperación de otro tipo celular, los Linfocitos T CD4 + o
Linfocitos T helper; aun cuando bajo ciertas circunstancias pueden hacerlo en
ausencia de estos. Los linfocitos B o células B durante su maduración
expresan diferentes moléculas de superficie que son útiles tanto para su
identificación como conocimiento de su capacidad funcional. Esta revisión es
una guía para el conocimiento acerca del origen, maduración y activación de
los Linfocitos B , así como una sucinta revisión de la respuesta inmunitaria
humoral .
MADURACION
La maduración linfocitaria , incluye los procesos y cambios irreversibles

linfocitos funcionalmente activos a partir de una célula madre
pluripontencial.
En el hígado fetal y en la médula ósea después del nacimiento existe una

célula madre hematopoyética pluripotencial o Stem Cell , de la cual se
derivan todas las células de la sangre. Un grupo de estas células se
encuentran en la fase (G0) del ciclo celular , para mantener así un número
constante, aunque los mismos descienden con la edad. A partir de estas se
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originaran las células del linaje correspondiente linfoide y mieloide que dará
origen respectivamente a los diferentes grupos celulares que posteriormente
poblaran la circulación y los diferentes tejidos de acuerdo a su localización , asi
se originaran eritrocitos, granulocitos en sus diferentes tipos , mononucleares
de la línea monocito-macrófago , linfocitos T y linfocitos B .
La proliferación y diferenciación de estos grupos celulares están controladas

por proteínas inductoras de proliferación, tales como los Factores de
Crecimiento para las Células Pluripotenciales (Stem Cell Factor),GM-CSF
( Factor estimulante de colonias de granulocito-monocito) Interleucina 3 (IL-3)
entre otras citocinas . Fig No. 1
Fig No. 1: Hematopoyesis .
La maduración de los linfocitos B comprende un proceso en los cuales los

progenitores de los linfocitos B Ig-negativos se convierten en linfocitos B
maduros que expresan en su membrana moléculas de IgM e IgD y que
posteriormente abandonaran la medula osea para poblar los tejidos linfáticos
periféricos donde emplearan sus Ig de membrana para el reconocimiento de los
antígenos extraños y de esta forma responder frente a los mismos . Se estima
que en los seres humanos , el desarrollo de un linfocito B maduro a partir de un
progenitor linfocítico dura entre dos (2) a tres(3) días.
Los acontecimientos principales en la maduración de los linfocitos B son:
1. Reordenamiento y expresión de genes de inmunoglobulina (Ig) en un

orden preciso.
2. Proliferación celular (de linfocitos inmaduros)
3. Selección del repertorio maduro
1. Reordenamiento y expresión de genes Ig
El linfocito B maduro, expresa en su membrana Ig específica (receptor) para

reconocer un antígeno (Ag) en particular, estos linfocitos B maduros que
tienen el mismo receptor para el Ag se les denomina clon. Un adulto normal
presenta entre 10 9 y 10 15 colonias de linfocitos B, por lo tanto se deducen
que existen 10 9 y 10 15 Ig con distinta afinidad. Como las Ig son proteínas,
cabe pensar que existen millones de genes para codificar semejante cantidad
de moléculas distintas. Si esto fuese cierto la mayor parte de nuestro genoma
estaría destinado a producir exclusivamente Ig. Ello no es así, la capacidad de
cada sujeto de generar esta extraordinaria diversidad de Ig ha evolucionado de
tal forma que no se requiere un número igualmente elevado de genes
codificantes.
La explicación de esto , es un proceso llamado “Recombinación somática”,

que se lleva a cabo por un complejo enzimático cuyo nombre es Recombinasas
V(D)J en la médula ósea. La recombinación somática es un proceso por el cual
diferentes segmentos de ADN se mezclan al azar para formar un gen, de este
modo se explica cómo unos pocos segmentos al combinarse de todas las
maneras posibles produce dicha cantidad de Ig.
2. Proliferación celular
Durante su maduración, el Linfocito pasa por diversos estadios desde la célula

madre hasta el Linfocito B maduro, esta diferenciación se caracteriza por la
expresión de genes y receptores. La célula madre comienza expresando
moléculas propias de la estirpe B como CD19 y CD10, esta célula se
denomina célula pro-B, que no expresa ningún gen de Ig. La célula pre-B
representa el siguiente estadio de desarrollo, esta es la primer célula de la
serie que expresa un gen de Ig, la cadena pesada μ. Esta proteína es
principalmente citoplasmática, pero en bajos niveles se lo encuentra en la
membrana unida con cadenas ligeras sustitutivas que reemplazan estructural
pero no funcionalmente a las cadenas kappa o lambda (no sintetizadas aún)
este complejo recibe el nombre de receptor de la célula pre-B. Esta no puede
reconocer ni responder a los Ag, porque para esto hace falta que las Ig de
membranas estén completas, es decir con las cadenas ligeras y pesadas
correspondientes .
En la siguiente fase de la maduración se expresan las cadenas kappa o lambda

(por inducción de la cadena pesada μ), las que se unen a la cadena pesada μ
y forma la IgM, expresándose ahora en la membrana como receptor específico
junto con las moléculas asociadas como Ig α e Ig β, este nuevo estadio se
llama Linfocito B inmaduro . Esta célula pueda reconocer un Ag específico no
puede proliferar ni diferenciarse frente a éste.
Tras el estadio de expresión de IgM en la membrana encontramos el último

estadío, en donde la célula pasa a llamarse Linfocito B maduro. Este coexpresa
las cadenas pesadas µ y d junto con k o l , por lo tanto produce IgM e IgD de
membrana, ambas Ig poseen la misma región V (variable), cambiando su

cadena pesada; es por esto que ambas son específicas para el mismo Ag.
La coexpresión de IgM e IgD se acompaña con la competencia funcional de la
célula B y es la expresión de la culminación de las etapas de maduración del
linfocito B .
El proceso de maduración de los linfocitos B en la médula requiere de la

presencia de células estromales que interactúan con las células proB y preB y
secretan IL7 lo que permite el proceso de maduración . La interacción entre
célula estromal y célula B se lleva a cabo con la participación de las moléculas
VLA4 y su ligando VCAM 1 presentes en células B y estromales,
respectivamente. También en este proceso intervienen la molécula c Kit que
interactúa con otra molécula presente en las células estromales, el factor de
células madre o SCF . Fig.No.2
Fig No. 2 : Maduración del Linfocito B .
3. Selección del repertorio
Durante la maduración, los marcadores de Linfocitos B establecen

interacciones con células y Ag propios, si las células B reaccionan frente a
estos Ag se inicia la apoptosis (muerte celular programada ). Este fenómeno
de eliminación de células que no reconocen los Ag propios y el mantenimiento
de las que sí lo hacen, se llama selección positiva de los linfocitos . De ello
depende que estos Linfocitos no completen su maduración, de otra manera
serían perjudiciales para el organismo, debido a que las células encargadas de

las defensas no distinguen lo propio de lo extraño reaccionando de esta forma
contra su propio cuerpo y generando reacciones llamadas autoinmunitarias .
Además de la apoptosis (como mecanismo de eliminación de células

autoreactivas) existen otros procesos tales como la edición del receptor. Se
podría considerar como una segunda oportunidad, porque aquí se induce una
nueva recombinación de la cadena ligera, lo que permite a la célula expresar
una nueva Ig no reactiva, para continuar de este modo con su maduración
ACTIVACION
Los Linfocitos B participan en la Inmunidad humoral, esta se caracteriza por la

producción y secreción de anticuerpos con el fin de destruir los Ag los cuales
determinaron su origen . El rol principal de las células B, en esta respuesta es
la producción de una amplia gama de anticuerpos a través de células B
efectoras o su diferenciación a células de memoria.
Los Ag que inducen la activación de los Linfocitos B pueden ser de diferente

naturaleza y esto determina la diferenciación conocida de antígenos timo
dependientes y timo independientes , los primeros requieren de la participación
de los linfocitos T cooperadores en la respuesta y los segundos no .
Para la comprensión de la activación de los Linfocitos B puede dividirse en :
1. Reconocimiento del Ag por los Linfocitos B

2. Mecanismo de activación por Ag T dependientes
3. Mecanismo de activación por Ag T independientes
4. Diferenciación a células Plasmática o productora de Ac
5. Diferenciación a células de memoria
1.Reconocimiento de los Ag por los Linfocitos B
El reconocimiento de los antígenos , se lleva a cabo por la unión del Ag a una

molécula de Ig de membrana (IgM o IgD) especifica, que representan el
receptor del Linfocitos B.
Como ya se menciono , si bien el receptor para el Ag son moléculas de IgM e

IgD, estas no pueden enviar señales al interior de la célula, es por esto que
junto a ellas se encuentran otro tipo de Ig mencionadas , las llamadas Igα e
Igβ . Este complejo se denomina Complejo receptor del Linfocito B
Complejo Receptor del Linfocito B ( BCR )
El receptor del Ag de las células B (BCR) está formado por Igs de membrana
(mIgs) que son las moléculas que poseen la capacidad de reconocer a los
antígenos pero que dada su escasa proporción citoplásmática son otras
moléculas asociadas, las encargadas de transmitir las señales de activación al

interior celular. Para ello las mIgs que se encuentran asociadas de forma no
covalente a un complejo de dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por
enlaces disulfuro con las Ig α e Ig β que poseen residuos tirosina .
Los residuos de tirosina de las colas citoplasmáticas de los componentes del
BCR pueden fosforilarse por enzimas proteín tirosín cinasas (PTK) que son de
importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la
célula tras la unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se encuentran las
moléculas lyn, fyn y blk entre otras.
El correceptor de la célula B es un complejo de tres proteínas : CD19, CR2

(CD21) y TAPA 1 (CD81). La proteína CD19 es un miembro de la superfamilia
de las inmunoglobulinas tiene una cola citoplasmática larga y tres dominios
extracelulares . El componente CR2 es un receptor de C3d , un producto del
catabolismo del sistema de complemento y el cual es un mecanismo efector
importante para la eliminación de invasores. El CR2 actúa también como
receptor para una molécula de membrana y la proteína transmembranal
TAPA-1.
Este complejo receptor después de la unión al Ag inicia una cascada de

fosforilaciones con el fin de activar a factores de transcripción para inducir la
expresión de nuevos genes necesarios para la activación del Linfocito B
Una vez que se reconoce al Ag y se expresan los genes necesarios, las células
B se preparan para la proliferación y diferenciación por medio de varios
acontecimientos: 1) las células que se encuentran en la fase Go del ciclo
celular pasan a la fase G1. 2) Supervivencia de las células por expresión de
genes antiapoptoticos. 3) Expresión de las moléculas de clase II del Complejo
mayor de histocompatibilidad (MHCII) y moléculas coestimuladores, para
activar a los linfocitos 4)Aumento de receptores para citoquinas.
El primer suceso que ocurre en la activación, ya sea por Ag T dependientes o

Ag T independientes, es la Expansión clonal ,este es un aumento del número
de células por mitosis, luego cada una tendrá un destino distinto.
2. Mecanismo de activación por Ag T dependientes
Los Ag proteicos no pueden inducir por si solos la activación de los Linfocitos

B, si no que requieren la estimulación de los Linfocitos T CD4 +
Las células B especificas para el Ag, lo unen a su receptor, lo internalizan y lo

procesan en vesículas endosomicas. Estas proteínas endocitadas son
degradadas por enzimas presentes en los endosomas y lisosomas para
generar pequeños péptidos (15 a 30 aa) que podrán unirse a las moléculas del
MHCII. Estas son sintetizadas en el Retículo endoplasmico rugoso y luego son
transportadas al endosoma donde se unen a los péptidos. Luego este complejo
péptido-MHCII se expresa en la membrana y junto con estos se expresan otras
proteínas coestimuladoras. Finalmente en la membrana de Linfocito B se
encuentran el péptido unido a la molécula del MHCII y sus coestimuladores,

cuyo fin es poder presentar el Ag a los linfocitos T .
Los Linfocitos T presentan en su membrana receptores para el MHCII y

ligándos para los coestimuladores, que interactúan con estos y activan a los
linfocitos T . Una vez activados estos secretan citocinas para estimular la
proliferación y diferenciación del Linfocito B. Las citocinas no son especificas
para cada Ag, aunque hayan sido secretadas por la activación de un Linfocito
Th especifico.Las citocinas desempeñan dos funciones principales: 1)
Estimulan la proliferación y diferenciación de los Linfocitos B. 2) Determinan
que tipo de Ig se producirá por la activación de las células B( cambio de
isotipo).
Para una adecuada activación de los linfocitos B se requiere además del

reconocimiento de un determinado antígeno por el BCR (primera señal), la
presencia de linfocitos T, que facilitarían una segunda señal necesaria para una
óptima activación de los mismos. Los linfocitos B, al igual que los linfocitos T,
también precisan de al menos dos señales para su activación. Las dos señales
serian:
Primera señal: Esta señal es dada por el TCR de los linfocitos T , como
consecuencia de su unión al antígeno( o mejor dicho del péptido alojado en la
hendidura del CMH-II en el Linfocito B como célula presentadora de antígeno)
Debido a esto se pondrá en marcha toda la cascada de segundos mensajeros
en estos linfocitos. Sin embargo esta señal por si solo no es suficiente para una
activación de los linfocitos B. Para ello son necesarias al menos una segunda
señal .
Segunda señal: Esta segunda señal esfacilitada por los linfocitos T es
mediada por s citocinas que propiciarían la proliferación y diferenciación de las
células B una vez que estos han sido estimulados por un Ag. Efectivamente,
tanto los linfocitos B como las células T, que han reconocido antígeno,
expresan en su membrana transitoriamente moléculas de activación, con
ligandos recíprocos, cuya interacción es necesaria para la activación de estas
células. Así:
Las células B expresan las moléculas de activación CD80( B7.1) y CD86( B7.2)
que interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una buena activación
de los primeros y que es de gran importancia que las moléculas CD40L se
unan a CD40 presentes en linfocitos T y B respectivamente para que estos
últimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada.
4. Mecanismo de activación por Ag T independientes.
Si bien a la mayoría de los Ag a los que nos vemos sometidos son Ag

proteicos, existen otros tipos que pueden ser: polisacáridos, glucopeptidos y
ácidos nucleicos. Estos Ag no son internalizados, si no que ejercen su acción
por señalizaciones intracelulares producidas por el receptor del Linfocito B.
Generalmente la respuesta producida por este tipo de Ag, se compone de Ac

de escasa afinidad y un repertorio de células de memoria bajo. La importancia
práctica de este tipo de reacción, es que muchos Ag de las paredes
bacterianas son polisacáridos y este es el mecanismo principal de la activación
de los Linfocitos B en la inmunidad frente a las infecciones bacterianas.
Por otra parte, sabemos que estos antígenos en ausencia de células T pueden
producir una respuesta de linfocitos B. Este tipo de Ags se denominan
antígenos T independientes y pueden ser de dos tipos: Antígenos de paredes
bacterianas, como es el LPS, que inducen diferenciación de células B sin llegar
a interaccionar con el BCR y antígenos que corresponden con estructuras
repetitivas, normalmente hidratos de carbono, que son reconocidos por el BCR
provocando el puenteo (unión) de varias moléculas de receptor dando lugar a
la activación de células B sin necesidad de la interacción con las T.
Diferenciación a célula plasmática
Parte de las células B que han proliferado en respuesta al Ag y a la

colaboración de los Linfocitos T CD4+ se diferencia a células plasmáticas.
En consecuencia a las citocinas liberadas por los LTh y a los
coestimuladores, los Linfocitos B llevan a cabo dos procesos: a) El cambio
de isotipo o clase de cadena pesada. b) La maduración de la afinidad.
a). Cambio de isotipo de cadena pesada
Constitutivamente el linfocio B expresan IgM e IgD, como es conocido ,estas

poseen dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, el isotipo de cadena
pesada de la IgM es μ y de la IgD es δ. En este momento el Linfocito solo
puede expresar esta Ig, pero poseen los segmentos génicos para todas la Ig
(IgA, , IgM, IgD, IgE, IgG ). Una vez que el Linfocito es activado puede cambiar
de isotipo de cadena pesada M o D por cualquier otra ( A , G , E ), lo que
determinara el tipo de Ig que se producirá. Hay que aclarar dos cosas. Uno, lo
que se cambia es el isotipo de la cadena pesada y no el segmento variable, por
lo tanto cambia el tipo de Ig pero no la afinidad. También se debe entender que
el tipo de Ig a producir depende de la estimulación del Linfocito.
b) Maduración de la afinidad.
Este es un proceso por el cual las Ig aumentan su afinidad por un Ag

determinado. Este mecanismo va seguido de la supervivencia de las células B
que pueden hacerlo y las que no lo logren mueren por apoptosis. Este
cambio se produce solo frente a los Ag proteicos.. Las recombinaciones
somáticas de este fenómeno no se conocen bien.
6 .Diferenciación a células de memoria.
El otro camino que pueden seguir las células B activadas es evolucionar a

células B de memoria . Este tipo celular adquiere la capacidad de sobrevivir
largos periodos de tiempo ( por lo general mayor de 10 años).
Estas células ya han madurado su afinidad y cambiado los isotipos de cadena

pesada, pero no secretan Ig . El fin de ellas es crear una memoria
inmunológica, que sean capaces de reconocer más rápido y eficazmente al
mismo Ag en una reexposición.
Los linfocitos B de memoria, se caracterizan por permanecer largo tiempo en

el organismo y cuando se activan son productoras de las inmunoglobulinas IgG
o IgA o IgE que como sabemos son propias de la respuesta secundaria
caracterizada porque ante un segundo estímulo con el mismo antígeno estas
células respondan de manera muy rápida y eficiente.
La mayoría de los linfocitos B memoria además de haber perdido la mIgD, en

virtud de los mecanismos de recombinación de la parte constante de de los
genes de las Igs.
Teoría de selección clonal

Una vez que los linfocitos B se activan éstos se diferencian hasta células de
memoria y células plasmáticas. Sin embargo no todos los linfocitos B se activan
frente a un antígeno, sino que lo hacen sólo aquellos que lo reconocen. Esto es
de lo que trata la teoría de selección clonal de Burnet .
De acuerdo con esta teoría, los receptores de los linfocitos B estarían
distribuidos clonalmente, esto es, cada uno de los diversos tipos de linfocitos
sólo reconocería y en consecuencia se estimularía por un determinado tipo de
antígeno. De esta manera, tras el contacto con el antígeno, los linfocitos B se
activarían y diferencian a células secretoras de inmunoglobulinas, las cuales
tienen una especificidad casi idéntica, a la expresada en la membrana de las
células B que originariamente reconocieron al antígeno.
Respuesta Primaria y Secundaria.
Las respuestas inmunitarias varían de acuerdo a que se trate de activación de

linfocitos T vírgenes lo cual corresponderá a la Respuesta Primaria o a
linfocitos de memoria que corresponderá a la respuesta Secundaria.
Las células B de memoria quedan en reposo (G0) durante muchos años

(incluso persisten durante toda la vida).
La respuesta secundaria posee una serie de importantes diferencias con

respecto a la respuesta primaria:
• se inicia más rápidamente

• alcanza más intensidad (100 o 1000 veces mayor)
• dura más tiempo, como se comprueba por la fase de meseta más
prolongada y su declive más lento.
• ocurre cambio de clase, produciéndose preferentemente IgG, aunque
también IgA e IgE
• Tiene lugar la maduración de afinidad por hipermutación somática y

selección de los linfocitos con receptores de mayor afinidad.
Fig No 3 .
Fig No. 3 Respuestas Primaria y Secundaria .
LA RESPUESTA HUMORAL
Puede resumirse en la siguiente secuencia de eventos :
1. La célula B (virgen o de memoria) reconoce al antígeno , internaliza

este Ag y lo procesa, presentando algunos de los péptidos
resultantes en sus moléculas MHC-II.
2. Un linfocito TH virgen o de memoria entra en contacto con una APC,
que le presenta un péptido antigénico alojado en la hendidura del
MHC-II; ello provoca la activación y proliferación clonal del linfocito
TH correspondiente
3. El linfocito TH reconoce por su TCR al péptido -MHC-II en la
superficie del linfocito B , formándose el llamado conjugado CPA
(Linfocito B)- Linfocito T CD4+., asimismo se contactan las moléculas
coestimulatorias B.7 y CD28, y luego el contacto CD40-CD40L
4. Estas señales son enviadas al interior del linfocito B, lo que provoca
cambios en el patrón de expresión génica. Las proteínas producidas
por estos genes inducidos provocan la proliferación clonal del
linfocito, y finalmente la diferenciación hasta células plasmáticas
secretoras de anticuerpos y células B de memoria. (La célula B que
no reciba estas señales del TH quedará anérgica).
RESPUESTA HUMORAL IN VIVO
La respuesta humoral se desencadena en distintos órganos dependiendo de la

vía de entrada del antígeno:
• si el antígeno entra por la sangre, será presentado en el bazo;

• si entra por tejidos, es captado por algún ganglio linfático regional;
• si se introduce por los epitelios internos, suele ir al tejido linfoide
asociado a mucosas (MALT).
ACTIVACION DEL GANGLIO LINFATICO
El ganglio linfático está diseñado para atrapar y retener antígenos que llegan
por alguno de los vasos linfáticos aferentes. El antígeno puede llegar solo, en
forma soluble, o bien transportado por células "en vela" (que es la forma que
adoptan las células de Langerhans de la piel al pasar a la circulación linfática),
o por células dendríticas intersticiales de los tejidos, o bien por macrófagos.
Por otra parte ,los linfocitos pueden acceder al ganglio por dos rutas distintas:
por los linfáticos aferentes, o desde la sangre, por extravasación pasando a
través del endotelio alto venular (HEV) postcapilar.
Las interacciones iniciales tienen lugar en la paracorteza.

• Las células dendríticas interdigitantes, interaccionan simultáneamente
cada una con unos 200 linfocitos TH, presentándoles péptidos
procesados en la hendidura del MHC-II, con lo que se provoca una gran
activación y proliferación clonal de esos linfocitos.
• Por su parte, los linfocitos B en reposo internalizan antígeno específico,
y lo procesan.
• Las células TH activadas interaccionan con las células B, induciendo en
éstas las primeras fases de la activación.
• Algunas de estas células B de la paracorteza siguen su activación,
proliferación y diferenciación hasta células plasmáticas secretoras de
IgM e IgG, con lo que se suministra una primera descarga de
anticuerpos circulantes. Luego migran a la médula ósea.
• Pero otras células B se quedan a mitad de su activación, y emigran a la
corteza, a los folículos primarios, donde van a seguir una ruta especial
que da origen a los centros germinales de los folículos secundarios.
El folículo secundario es el ambiente especial para que las interacciones entre

células B y células dendríticas foliculares conduzcan a la generación de
grandes cantidades de células B y células plasmáticas con anticuerpos de alta
afinidad (por maduración de afinidad tras hipermutación somática) en esta
secuencia de eventos :
Cuando la célula B procedente de la paracorteza entra en el folículo primario

comienza a dividirse activamente: estas células B en rápida proliferación se
denominan centroblastos, y son ellas las que dan lugar al centro germinal del
folículo, que ahora se llama folículo secundario. Los centroblastos se
caracterizan por su rápida división (una vez cada 6 horas) y porque carecen de
inmunoglobulinas de membrana (mIg).
• La zona oscura del centro germinal está llena de centroblastos, todos
ellos descendientes de un solo linfocito B, por lo tanto tienen la misma
especificidad antigénica que el linfocito B que originalmente internalizó
el Ag que ha originado la respuesta. Es en esta fase de centroblastos
donde ocurre la hipermutación somática de las porciones variables de
los genes reordenados de cadenas pesadas y ligeras.
• Al cabo de unos días los centroblastos dan origen a los centrocitos,
células más pequeñas que no se dividen, y que vuelven a tener mIg en
sus membranas Estos centrocitos ocupan la zona clara del centro
germinal. Debido a la previa hipermutación somática, cada centrocito,
aunque miembro del mismo clon, tendrá una variante aleatoria distinta
de la inmunoglobulina original. .Dentro de estos centrocitos se
encuentran unos con mIg dotada de mayor afinidad hacia el Ag original
y centrocitos con mIg de menor afinidad.
• Este proceso previo da origen al proceso de selección de esa población
de centrocitos: aquellos que tengan mIg de mayor afinidad serán
seleccionados para sobrevivir en base a su capacidad de interaccionar
con mayor afinidad con el antígeno nativo dispuesto en la superficie de
las células dendríticas foliculares.
Los centrocitos están programados para morir por apoptosis al cabo de unos
pocos días, a menos que su mIg interaccione con el antígeno retenido en la
superficie de las células dendríticas foliculares.
Los centrocitos con receptores (mIg) de baja afinidad tienen que competir en
desventaja con los de mayor afinidad e incluso con anticuerpos libres de alta
afinidad: estos centrocitos con mIg de baja afinidad pueden encontrarse con el
hecho de que los determinantes del antígeno estén ya ocupados por receptores
de centrocitos de alta afinidad o por anticuerpos.
El resultado es que todo centrocito que al cabo de unos días no se haya unido
por su mIg al Ag en la superfice de la célula dendrítica folicular, al no recibir la
señal de rescate, muere por apoptosis, y sus restos son destruidos por los
macrófagos de cuerpos tingibles. Este es el destino de la inmensa mayoría de
los centrocitos (90%).
• Los centrocitos que tienen mIg de alta afinidad que logran unirse a la
célula dendrítica, reciben una señal que induce en ellos la expresión
del gen bcl-2( antiapoptotico ), y es esto lo que les salva de la
apoptosis.
• Los centrocitos con mIg de baja afinidad, al no unirse con la célula
dendrítica, siguen su programación a la muerte, ya que al no inducirse
el gen bcl-2 no producen la señal que interrumpa dicha programación
letal.
• Estos centrocitos seleccionados se diferencian en la zona clara en
células B de memoria y plasmoblastos .
Los plasmoblastos abandonan el centro germinal y pasan a médula del

ganglio , donde terminan su diferenciación hasta células plasmáticas
secretoras de anticuerpos. Las células plasmáticas carecen de
inmunoglobulinas de membrana, y son células que mueren a las dos
semanas. (El hecho de que tengan una vida limitada es un factor que
contribuye a que la respuesta inmune esté autolimitada). Secretan grandes
cantidades de anticuerpos que tienen la misma especificidad que el centrocito
correspondiente del que proceden. Los anticuerpos salen por los linfáticos
eferentes y entran luego en circulación sanguínea, de donde son distribuidos
a todo el organismo.
Cuando entra el antígeno por 2ª vez parte de las moléculas pueden unirse a
anticuerpos persistentes procedentes de la respuesta primaria, de modo que
se forman complejos Ag-Ac.
.
Las células B de memoria generadas durante la respuesta primaria que
tengan mIg de alta afinidad compiten eficazmente con los anticuerpos
circulantes para unirse con el Ag , procesan el antígeno y se lo presentan
(en la hendidura de MHC-II) a linfocitos TH específicos. Se forma el
conjugado TH:B, con lo que la célula B se activa y prolifera (como
centroblastos) en el centro germinal, hasta que al 4º o 5º día se diferencia a
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
Al igual que en la respuesta primaria, la proliferación de centroblastos va
acompañada de hipermutación somática seguida de selección darwiniana
sobre los centrocitos resultantes en base a su capacidad de unión al
antígeno atrapado en las células dendríticas.
Como se puede ver, el centro germinal durante la respuesta secundaria difiere

en dos aspectos importantes del de la respuesta primaria:
1. La previa disponibilidad de anticuerpo circulante incrementa la eficacia

de las células dendríticas foliculares para atrapar antígeno, lo cual
supone una amplificación de la señal a las células B.
2. El anticuerpo preexistente compite con los centrocitos para unirse con el
antígeno en la superficie de las células dendríticas. Ello asegura que en
la respuesta secundaria sólo van a contribuir a la producción de
anticuerpos células plasmáticas procedentes de células B dotadas de
receptores de mayor afinidad que los de la respuesta primaria. Conforme
avanza la respuesta, aumenta la concentración de anticuerpos al tiempo
que disminuye la de antígeno, por lo que se seleccionan centrocitos con
afinidades cada vez más altas, capaces de funcionar con
concentraciones de antígeno cada vez más bajas. Fig 4-5-6.
FigNo.4. Proliferación de los Linfocitos B
Fig.No.5 Activación del Ganglio Linfático

Fig No.6 Ganglio Linfático .
Bibliografía Consultada :
1. Abbas A et al. Cellular and Molecular Immunology.6th Edition. Editorial

Saunders .Elsevier .2.007.566pp.
2. Goldsby R y col. Inmunología. 5ta Edición. Editorial McGrawHill. Mexico.
2.004.665pp.
3. Janeway Ch et al. Inmunobiología .El Sistema Inmunitario en
Condiciones de Salud y Enfermedad. 2da. Edición. Masson.
2.003.731pp.
4. Iañez P,E: Curso de Inmunologia General . Capitulo 12. La Respuesta
Inmune Humoral Especifica . Dpto de Microbiologia . Universidad de
Granada .España.
5. Inunologia en línea.es/index.Activación de los Linfocitos B. Linfocitos b
como presentadores de antígenos.

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Linfocitos B y Respuesta Inmunitaria Humoral .Dr. José Luis Castillo F Profesor Asociado .

UNIVERSIDAD DEL ZULIA

LINFOCITOS B y RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL

1. Describir los diferentes estadios de maduración de los linfocitos B

5. Describir la activación del ganglio linfático en respuesta a la penetración

Los Linfocitos B corresponden a un tipo celular que cumple múltiples funciones

La maduración linfocitaria , incluye los procesos y cambios irreversibles

En el hígado fetal y en la médula ósea después del nacimiento existe una

La proliferación y diferenciación de estos grupos celulares están controladas

Fig No. 1: Hematopoyesis .

La maduración de los linfocitos B comprende un proceso en los cuales los

Los acontecimientos principales en la maduración de los linfocitos B son:

1. Reordenamiento y expresión de genes de inmunoglobulina (Ig) en un

3. Selección del repertorio maduro

1. Reordenamiento y expresión de genes Ig

El linfocito B maduro, expresa en su membrana Ig específica (receptor) para

La explicación de esto , es un proceso llamado “Recombinación somática”,

Durante su maduración, el Linfocito pasa por diversos estadios desde la célula

En la siguiente fase de la maduración se expresan las cadenas kappa o lambda

Tras el estadio de expresión de IgM en la membrana encontramos el último

membrana, ambas Ig poseen la misma región V (variable), cambiando su

El proceso de maduración de los linfocitos B en la médula requiere de la

Fig No. 2 : Maduración del Linfocito B .

3. Selección del repertorio

Durante la maduración, los marcadores de Linfocitos B establecen

serían perjudiciales para el organismo, debido a que las células encargadas de

Además de la apoptosis (como mecanismo de eliminación de células

Los Linfocitos B participan en la Inmunidad humoral, esta se caracteriza por la

Los Ag que inducen la activación de los Linfocitos B pueden ser de diferente

Para la comprensión de la activación de los Linfocitos B puede dividirse en :

1. Reconocimiento del Ag por los Linfocitos B

1.Reconocimiento de los Ag por los Linfocitos B

El reconocimiento de los antígenos , se lleva a cabo por la unión del Ag a una

Como ya se menciono , si bien el receptor para el Ag son moléculas de IgM e

Complejo Receptor del Linfocito B ( BCR )

moléculas asociadas, las encargadas de transmitir las señales de activación al

El correceptor de la célula B es un complejo de tres proteínas : CD19, CR2

Este complejo receptor después de la unión al Ag inicia una cascada de

El primer suceso que ocurre en la activación, ya sea por Ag T dependientes o

2. Mecanismo de activación por Ag T dependientes

Los Ag proteicos no pueden inducir por si solos la activación de los Linfocitos

Las células B especificas para el Ag, lo unen a su receptor, lo internalizan y lo

encuentran el péptido unido a la molécula del MHCII y sus coestimuladores,

Los Linfocitos T presentan en su membrana receptores para el MHCII y

Para una adecuada activación de los linfocitos B se requiere además del

4. Mecanismo de activación por Ag T independientes.

Si bien a la mayoría de los Ag a los que nos vemos sometidos son Ag

Generalmente la respuesta producida por este tipo de Ag, se compone de Ac

Diferenciación a célula plasmática

Parte de las células B que han proliferado en respuesta al Ag y a la

a). Cambio de isotipo de cadena pesada

Constitutivamente el linfocio B expresan IgM e IgD, como es conocido ,estas

Este es un proceso por el cual las Ig aumentan su afinidad por un Ag

6 .Diferenciación a células de memoria.

El otro camino que pueden seguir las células B activadas es evolucionar a

Estas células ya han madurado su afinidad y cambiado los isotipos de cadena

Los linfocitos B de memoria, se caracterizan por permanecer largo tiempo en

La mayoría de los linfocitos B memoria además de haber perdido la mIgD, en

Teoría de selección clonal

Respuesta Primaria y Secundaria.

Las respuestas inmunitarias varían de acuerdo a que se trate de activación de

Las células B de memoria quedan en reposo (G0) durante muchos años

La respuesta secundaria posee una serie de importantes diferencias con