Candidiasis Invasiva

Dra Lourdes Rodríguez Piazze

Servicio de Medicina Interna/Infectología-VIH
Hospital Nacional Guillermo Almenara
 Candidemia/Candidiasis Invasiva

 Causa de sepsis tardia en pacientes expuestos a varios

factores y condiciones de riesgo por tiempo prolongado

 Ausencia de señales y síntomas específicos:

 Mayoria de casos presentan fiebre sin respuesta a antibióticos, en
pacientes de riesgo
 Difícil establecer diagnóstico precozmente

 Alta prevalencia en hospitales terciarios (Tipo IV)

 Alta mortalidad

Colombo AL et al J Clin Microbiol, 44(8): 2816-23, 2006

Colombo AL et al Drugs Today, 44:1-34, 2008
 Candidemias Hospitalarias
Tiempo promedio de hospitalización al
momento del diagnóstico

Análisis de 24.179
episodios de Infección
del Torrente
Sanguíneo
evaluados por
SCOPE-EUA

Wisplinghoff H et al, Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17

MORTALIDAD en SEPSIS por Candidemia
Sepsis Grave con IFI (N=60) vs Sepsis Grave (N=60)
Edad : 67.5 (52.25–75.75) vs 68 (54–74) p= NS
APACHE II: 20 (16.25–25) vs 20 (16.25–23.75) p=NS

Incremento 20%
P<0,02

Guo-Hao Xie et al, Critical Care 2008, 12:R5

 Mortalidad atribuida a la candidemia

70
n = 88 pares n = 108 pares
60
Mortalidad General

50
38% (26% - 49%) 49% (38% - 60%)
40
30
20
10
0
1983 - 1986 1997 - 2001

Casos Controles

Gudlaugsson et al, Clin Infect Dis 37:1172-7, 2003

Pacientes con candidemia en la UCI:
La tasa de supervivencia es menor!!

UCI (230) vs no UCI (263), p< 0,0001

Análisis post-hoc del ensayo clínico

Dupont BF et al, Critical Care 2009, 13:R159

 Complicaciones de la candidemia

 Durante la hospitalización
Prolongación de la estancia hospitalaria
Mortalidad atribuida: 38%

Wey et al. Arch Intern Med; 1988, 148:2642-5

 Complicaciones tardías
retinitis
meningitis
osteomielitis
Colombo AL Br J Infect Dis 4:113-118, 2000
Puertas de Entrada
 Puertas de entrada para candidemia

 Translocación Gastrointestinal

 Catéter intravascular

 Otras

Nucci & Anaissie

Clin Infect Dis,33:1959-1967, 2001
Fatores facilitadores de translocación
de microorganismos en el TGI

 Hipotensión
 Terapia con antibióticos
 Obstrucción intestinal
 Drogas citotóxicas
 Hiperpirexia
 Alimentación parenteral

Alexander et al.; Ann. Surg. 212(4): 496-512, 1990

Catéter venoso en posición central y candidemia

Cerca de 5 millones de CVCs son

Implantados en pacientes en los
EEUU anualmente

CVC establece “puente” entre la

aurícula derecha del paciente y el
ambiente hospitalario (animado e
inanimado)

20 a 70% de los profesionales de

salud son colonizados transitoriamente
por Candida spp en sus manos

Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev 17(2):255-267, 2004

Rangel-Frausto Clin Infect Dis 29:253-258, 1999
 Sepsis en Hospitales en E.U.A
Bacterias Gram-negativas
225.000 Bacterias Gram-positivas
Hongos

150.000
No de casos de Sepsis

75.000

25.000

15.000

10.000

5.000
0
1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001

Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003

 Tasas de Incidencia de Candidemia a nivel
mundial
Estudios de Población
Región Periodo No de casos por
Número de estudios 100,000 pers.
Rango (promedio)
Europa (6) 1995-2004 1.9 – 11 (4,8)

Estados Unidos (5) 1992-2000 6.0 – 24 (10,58)

Canadá (1) 1999-2004 2.8

Australia (1) 2001-2004 1.81

Pfaller MA and Diekma DJ Clin Microb Rev 2007; 20(1):133-163

Chen S et al Emerging Infect Dis 2006; 12(10):1508-1516
 Tasas de Candidemia en diferentes países:
América Latina vs EEUU/Europa
Autor, año, país Tasa por 1,000
Admisiones
Richet, 1998, Francia 0.17
Viudes, 2002, España 0.76
Marchetti, 2003, Suiza 0.27
Banerjee, 1991, USA 0.44
Pittet,1995, USA 0.96
Wisplinghoff, 2002, USA 0.46
Paganini, 2002, Argentina* 1.09
Colombo, 2006, Brazil (11 centros - 9 ciuds) 2.49
Colombo, 2007 , S Paulo (4 centros – S P) 1.66
Pacheco-Rios, Mexico* 4.70
Agentes etiológicos de 20.978 episodios de infección del torrente
sanguíneo em 49 hospitales de los EUA: 1995-2002

Porcentaje de Bacteremia/Fungemia
Bactere/ Total UCI Otros
Patógenos 10.000 ad. N=20.978 N=10.515 N=10.442
S coag -neg 15,8 31,3 (1) 35,9 (1) 26,6 (1)
S aureus 10,3 20,2 (2) 16,8 (2) 23,7 (2)
Enterococcus 4,8 9,4 (3) 9,8 (4) 9,0 (3)
Candida spp 4,6 9,0 (4) 10,1 (3) 7,9 (4)
E. coli 2,8 5,6 (5) 3,7 (8) 7,6 (5)
Klebsiella spp 2,4 4,8 (6) 4,0 (7) 5,5 (6)
P. aeruginosa 2,1 4,3 (7) 4,7 (5) 3,8 (7)
Enterobacter 1,9 3,9 (8) 4,7 (6) 3,1 (8)
Serratia spp 0,9 1,7 (9) 2,1 (9) 1,3 (9)

Wisplinghoff et al, Clin Infect Dis39: 309-17, 2004

Tasas de Infección del Torrente Sanguíneo
en USA y Brazil (por 1,000 admisiones)

Patógeno Brazil EUA

Staf. Coagulasa negativo 11.97 1.58

S. aureus 7.31 1.03

P. aeruginosa 3.68 0.43

Klebsiella sp 2.92 0.48

Candida spp. 2.49 0.46

Colombo et al. J Clin Microbiol 2006 (in press)

Wisplinghoff et al. Clin Infect Dis 2004;39:309-17
Gérmenes Aislados en Hemocultivos
Hospital Almenara 2009-2010
n(%)

Cocos gram positivos 193 (43)

Enterobacterias 122 (27)

No fermentadores 68 (15)

Candida spp. 61 (14)

Otros 3 (1)

Total 447 (100)

Dr. Wilfredo Flores: Antibiograma Hospitalario del HNGAI: 2009-2010

 Aislamientos más frecuentes en
Hemocultivos (+): HNGAI 2009-2010
N (%)
Estafilococo Coagulasa Negativo 88 (20)
Candida spp. 61 (14)
Staphylococcus aureus 52 (12)
Klebsiella pneumoniae 40 (9)
Escherichia coli 39 (9)
Pseudomonas aeruginosa 33 (7)
Acinetobacter baumannii 21 (5)
Streptococcus Grupo Viridans 20 (5)

Enterobacter spp. 20 (5)

Enterococcus faecalis 19 (4)
Enterococcus faecium 6 (1)
Otros 49 (10.9)
TOTAL 447 (100)
Dr. Wilfredo Flores: Antibiograma Hospitalario del HNGAI:2009-2010
 Hemocultivos en la UCI del Hospital
Guillermo Almenara: Año y medio (2009-
2010)
Tabla 2.5. Microorganismos en hemocultivo
n (%)
Candida spp. 49 (20)
Estafilococo Coagulasa Negativo 45 (18)
Escherichia coli 22 (9)
Staphylococcus aureus 22 (9)
Klebsiella pneumoniae 18 (7)
Pseudomonas aeruginosa 16 (7)
Acinetobacter baumannii 14 (6)
Enterococcus faecalis 12 (5)
Enterobacter spp. 11 (5)
Enterococcus faecium 8 (3)
Stenotrophomonas maltophilia 8 (3)
Streptococcus Grupo Viridans 6 (2)
Acinetobacter lwoffii 2 (0.8)
Cryptococcus laurentii 2 (0.8)
Providencia stuartii 2 (0.8)
Citrobacter freundii 1 (0.4)
Morganella morganii 1 (0.4)
Otros 5 (2)
Total 244 (100)
Dr. Wilfredo Flores: Antibiograma Hospitalario del HNGAI:2009-2010
 Relación del APACHE II con la
mortalidad de 1.125 pacientes con candidemia

Papas et al Clin Infect Dis 37:634-43, 2003

 El retraso 15%

del inicio del

tratamiento
para
Candidemia
está Garey et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31

asociada
con alta tasa 20%
de
mortalidad

Morrell et al. AAC 2005;49:3640-5

DIAGNÓSTICO
 Diagnóstico de candidiasis invasiva
en la cabecera del paciente
• Coriorretinitis
• Mayoría: SOLO FIEBRE
• Menos frecuente: Endoftalmitis
• Lesiones de piel < 10%
• ¡Llamar al oftalmólogo!
Lesiones de piel: candidiasis diseminada aguda

39 años, cáncer y candidiasis Biopsia de piel:

hematogénica Presencia de levaduras
 Factores de riesgo para candidemia en pacientes
hospitalizados en UCI

Microbiota colonizante Tiempo de hospitalización

 Uso de antibióticos  Tiempo de exposición a múltiples
 Colonización por Cándida factores de riesgo

Inmunodepresión Procedimentos médicos

invasivos
 Quimioterapia
 Catéter intravascular
 Corticoides
 Ventilación mecánica
 Cáncer
 Cirugía
 Neutropenia
 Hemodiálisis
 Prematuridad
 Nutrición parenteral

Eggimann, Garbino & Pittet Lancet Infect Dis 3:685 - 702, 2003
 Optimizando los resultados de Hemocultivos
para el diagnóstico de candidemia

 Adulto: colectar por lo menos 2 sets de 20/30ml por

episodio de sepsis
 Frecuencia: diario si el resultado es persistentemente
negativo
 Sitio: 2 diferentes sitios (CVC si vaso periférico no está
disponible)
 El Uso de Sistemas automatizados es MANDATORIO
 Sistema de diagnóstico BACTEC tiene limitaciones para C
glabrata con las botellas aeróbicas (es necesario utilizar
botellas para hongos)
Cuenca Estrella M et al Clin Microbiol Infect 18(suppl 7):9-18, 2012
 Candidemia: diagnóstico de laboratorio
 Hemocultivos (30-50% positivos)
 Métodos no dependientes de cultivo:
Investigación de antígeno/PCR
Limitaciones de sensibilidad/especificidad
β-glucano: buen rendimiento pero tiene falsos
positivos (antibióticos, bacteremia) y CARO!!!
PCR: Falta de estandarización internacional
No están disponibles comercialmente
Sensibilidad y especificidad: variable
Pontón & Quindóz Medical Mycology 1a Ed. Churchill Livingstone, 2003
Elleopola ANB & Morrison CJ J Microbiology 43:65-84, 2005
Seen et al Clin Infect Dis 46:878-85, 2008
 1-3 -D-Glucano en el Diagnóstico de
Infecciones Fúngicas
Componente de la pared celular de diferentes
géneros de hongos: Valor pronóstico negativo
muy alto!!!

Sensibilidad (cut off 60 pg/ml)

Candidiasis – 83%
Aspergilosis – 80%
Fusariosis – 100%
Zigomicosis – 0%
Criptococosis – 25%

Ostrosky-Zeichner et al. Clin Infect Dis;41:654-9 2005

Seen et al Clin Infect Dis 46:878-85, 2008
Perspectiva Futura: 1-3 -D-Glucano puede ser
detectado antes que el hemocultivo
Alto poder predictivo NEGATIVO!!

Odabasi et al. CID 2004

 Categorías Diagnósticas y
Estrategias Terapéuticas en IFI
Diagnóstico microbiológico y luego terapia: Alta
mortalidad
– Terapia específica
– Terapia empírica
– Terapia anticipada (early therapy, preemptive therapy)
– Terapia profiláctica

Identificación de factores de Riesgo y luego

terapia: Muy alta frecuencia de terapia
innecesaria, efectos colaterales y alto costo.
 Estrategias Terapéuticas en IFI
 Terapia profiláctica: Terapia protectora o preventiva que se
instala a cualquier paciente perteneciente a una “clase definida”
(vg: pacientes con TPH con riesgo muy alto de candidiasis
invasiva).
 Terapia anticipada: Terapia que se instala para detener una
infección que se “anuncia”; los pacientes elegidos se monitorizan
estrechamente y la terapia se inicia cuando hay evidencia precoz
que sugiere presencia de la infección (vg: cultivos positivos para
Candida en lugares no estériles, presencia de 1-3 -d-glucano)
con el objetivo de prevenir su desarrollo completo.
 Terapia empírica: Terapia guíada por la experiencia clínica en
pacientes con cuadro clínico de proceso infeccioso cuya etiología
incluye la sospecha de IFI (vg: pacientes con neutropenia que
cursan febriles a pesar de varios días de terapia antibiótica de
amplio espectro).
 Terapia dirigida: Terapia iniciada con la evidencia clínica o de
laboratorio que indica presencia de la infección (vg: hemocultivo
positivo para Candida spp).
 Importancia de las Terapias Tempranas
(Profilaxis vs Terapia Anticipada)

 Candida es la cuarta causa de bacteremia en

UTI (primera en la UCI del HGAI)
 Mortalidad atribuida permanece alta
 Baja sensibilidad de métodos diagnósticos
 Diagnóstico de cultivo demora 2-3 días
 La terapia precoz puede reducir mortalidad
Bone Marrow Transpl 16:675-81, 1995
Gudlaugsson et al Clin Infect Dis 37:1172-7, 2003
Morrell et al, Antimicrob Agents Chemother, 49(9):3640-45, 2005
Colombo et al J Clin Microbiol 44(8):2816-23, 2006
 Factores de riesgo para candidemia en pacientes
hospitalizados en UCI

Microbiota colonizante Tiempo de hospitalización

 Uso de antibióticos  Tiempo de exposición a múltiples
 Colonización por Cándida factores de riesgo

Inmunodepresión Procedimentos médicos

invasivos
 Quimioterapia
 Catéter intravascular
 Corticoides
 Ventilación mecánica
 Cáncer
 Cirugía
 Neutropenia
 Hemodiálisis
 Prematuridad
 Nutrición parenteral

Eggimann, Garbino & Pittet Lancet Infect Dis 3:685 - 702, 2003
Estrategias para identificación de pacientes
de riesgo para candidemia en UCI

Son 3 las estrategias más utilizadas:

Índice de colonización (Pitet)
Puntuación (Score) de Leon (España)
Factores de Riesgo validados por
Ostrosky-Zeichner et al (MSG)

Lepak A & Andes D Crit Care Clin 27:123-147, 2011

 Índice de colonización de Pitet para
identificación de pacientes de riesgo
para candidemia
Colecta seriada y diaria de cultivos de sitios no
estériles (ex: orina, herida quirúrgica, esputo,
etc..,) en pacientes de UCI
Indice calculado por la división del número de
sítios colonizados por Candida/sitios cultivados
Si IC > 0,5: altamente predictor de candidemia
Sensibilidad de 100% y especificidad de 55%

Pittet D et al, Ann Surg 220 (6):751-8, 1994

 Factores de riesgo para candidemia en UTI
Estudio caso-control
(Puntuación de León)
Variable OR IC-95%

Cirugía 2,69 1,76-4,10

Uso de NPT 6,46 3,48-11,98

Sepsis 8,63 5,49 – 13,56

Colonización 3,20 1,85 – 5,53

León et al, Crit Care Med 34(3): 730-37, 2006

 Puntuación de León: Riesgo de Candidemia
(Puntuación  2,5 = dar terapia)

Variable Puntos

Cirugía 1

Uso de NPT 1

Colonización 1
multifocal
Sepsis grave 2

Importante: la validación presentó una sensibilidad de 81% y especificidad 70%!!!!

 Reglas del MSG
Tiempos
Al MENOS UNA DE LAS SIGUIENTES:
Uso de antibióticos Específicos
Presencia de un catéter venoso central

Y AL MENOS DOS DE LO SIGUIENTE:

Uso de nutrición parenteral
Algún tipo de diálisis
Alguna cirugía mayor/vent.mec.
Pancreatitis
Esteroides sistémicos
Otros agentes inmunosupresores sistémicos

Ostrosky-Zeichner, et al. European J Clin Microbiol Infect Dis 26(4):271-6, 2007.

Recomendaciones para el diagnóstico de infecciones
invasivas por Candida spp

 Identificar el paciente de riesgo

 Buscar colonización en focos no significativos de mucosas
accesibles (respiratorio,faringe, recto, piel, estómago) orina y
heridas quirúrgicas
 Tomar muestras representativas del foco de infección
(punción percutánea o cirugía en abscesos intraabdominales)
 Extraer al menos dos grupos de hemocultivos
 Indicar al laboratorio de microbiología la necesidad de buscar
levaduras
 Hacer un examen de fondo de ojo por un especialista
 Valorar la utilidad de extraer dos muestras semanales de
sangre para la determinación del (1→3) β-d-glucano
Conociendo al enemigo
 Diversidad de especies de Candida
causantes de enfermedad en humanos
Cerca de 20 diferentes especies de Candida fueron
ya identificadas como patógeno humano
La lista de levaduras médicamente importante está
creciendo rápidamente debido a:
Desarrollo de nuevas intervenciones médicas
Incremento del número de pacientes inmunodeficientes
 Mejoramiento de los métodos para detección y
diferenciación de levaduras
Correia et al Int J Systematic Evolutionary Microbiology 56:313-317, 2006
Pfaller et al J Clin Microbiol 47:1, 117-123, 2009
 Susceptibilidad
Fluco Vori Itra Equin Anfo
C. albicans S S S S S

C. tropicalis S S S S S

C. parapsilosis S S S S (I?) S

C. glabrata Sdd-R S-I Sdd-R S S-I

C. krusei R S-I Sdd-R S S-I

C. lusitaniae S S S S S-R
CID 2009; 48: 503
Distribución de especies aisladas de
Candidemia en Chile

Silva et al. Med Mycol 2004;42:333-9

 Vigilancia Epidemiológica de
Candidemia en H. Almenara 2012-2013
n: 59

13.5%

Rodriguez, Lourdes y Col . Resultados preliminares.

Latin American Candidemia Network
Nov-2008 – October-2010
Casuistica: 672 episodios (21 centros-7 paises)

Argentina Nora Tiraboschi

Chile María Elena Santolaya
Luis Thompson Moya
Ecuador Jeanette Zurita
Colombia Jorge Cortés
Venezuela Manuel Guzmán-Blanco
Honduras Tito Alvarado Matute
Brazil Arnaldo Colombo
Flávio Queiroz Telles
Marcio Nucci

Nucci, Colombo et al
PLOS ONE 8(issue3):e59373, 2013
 Distribución de especies de Candida:
672 episodios de candidemia en Latino América

Species Brasil Chile TOTAL

N=190 N=38 N=672
C albicans 77 (40.5%) 16 (42.1%) 253 (37.6%)
C parapsilosis 49 (25.8%) 11 (28.9%) 178 (26.5%)
C tropicalis 25 (13.2%) 4 (10.5%) 118 (17.6%)
C guilliermondii 3 (1.6%) 1 (2.6%) 44 (6.5%)
C glabrata 19 (10%) 3 (7.9%) 42 (6.3%)
C krusei 9 (4.7%) 3 (7.9%) 18 (2.7%)
Otros 8 - 19

Nucci, Colombo et al
PLOS ONE 8(issue3):e59373, 2013
La importancia de especies No-albicans en
América Latina
 Mortalidad en América Latina
672 episodios

Nucci M, Quieroz Tellez F, Alvarado T, Tiraboschi IN, Cortés JA, et al. Plos One 2013; 8(3): e59373
 Mortalidad por candidemia en
América Latina

70

60

50

40
15 d
30 d
30

20

672 episodios
10

0
Neonatos Lactantes Niños mayores Adultos Ancianos Todos

Nucci M, Quieroz Tellez F, Alvarado T, Tiraboschi IN, Cortés JA, et al. Plos One 2013; 8(3): e59373
Mortalidad en América Latina

Nucci M, Quieroz Tellez F, Alvarado T, Tiraboschi IN, Cortés JA, et al. Plos One 2013; 8(3): e59373
Kollef et al. Clin Infect Dis 2012; 54: 1739
Tendencias geográficas en la distribución de
Candida spp: candidiasis invasiva
5,346 cepas (sangre y otros sitios normalmente estériles)

Pfaller et al J Clin Microbiol 46(1): 150-156, 2008

 Epidemiología de candidemia: 10 años de recolección de datos
Hospital de Clínicas “José de San Martín” (Buenos Aires)
Distribución de Especies por año (porcentaje)

C. albicans sigue siendo el patógeno

más común ( 76 al 41%) pero no-
albicans están aumentando

C.glabrata 35,2%

Tiraboschi et al, 2009

 Especies de Cándida en Hemocultivos
Hospital Almenara 2009-2010
N (%)

Candida albicans 22 (36)

Candida parapsilosis 19 (31)

Candida guilliermondii 12 (20)

Candida tropicalis 5 (8)

Candida lipolytica 2 (3)

Candida glabrata 1 (2)

TOTAL 61 (100)

Dr. Wilfredo Flores: Antibiograma Hospitalario del HNGAI:2009-2010

 Especies aisladas de Cándida en
Hemocultivos totales INSN.
Enero-Diciembre 2009.

Especie de Cándida Nº %
C. parapsilosis 18 30,0
C. albicans 17 28,3
C. albicans y/o dubliniensis 8 13,3
C. spp 7 11,7
C. tropicalis 7 11,7
C. lusitaniae 2 3,3
C. Glabrata 1 1,7
TOTAL 60 100
Ormeño A y Candela J. Rev Peru Pediatr 65 (2) 2012
Distribución de Especies de Cándida en las
Infecciones de Torrente Sanguíneo en
Sudamérica

44%

23%
17%

3%
2%

Nucci et al. Clin Infect Dis 2010;51:561-70

Rangos etarios en 756 episodios
de candidemia

40%

Nucci et al. Clin Infect Dis 2010;51:561-70

 Prevalencia de Candidemia en Pacientes
< 1 años: Latinomérica vs. Europa

Autor, año Región / País N° de Tasas de

candidemias Prevalencia

Tortorano et al, 2004 6 países 2,089 7.6 %

Tortorano et al, 2002 Italia 645 6.5 %

Per Sandven et al, 2006 Noruega 1,415 5.9 %

Arendrupt at al, 2005 Dinamarca 272 2.0 %

Almirante et al, 2005 España 345 9.0 %

Red de Micosis de Latinoamérica 756 21%*

Latinoamérica (Nucci y col)

* 74% neonatos
Distribución de Especies por
Rangos Etarios

Nucci et al. PLOS ONE 2013

Períodos de Intervención y tipos de
Terapia
Dirigida

Empírica
Infección

Síntomas específicos Anticipada

Fiebre refractaria Profiláctica

Síntomas inespecíficos ± marcadores

precoces

Terapia supresora

Enfermedad basal

Progresión
Tratamiento Antifúngico
 ¿¿La Anfotericina B todavía puede ser
considerada el Estándar de Oro de la terapia
para candidemia??
“El lado oscuro” de la Anfotericina B

 Nefrotoxicidad ( 50% creatinina basal) ocurre

en (30%) de los pacientes que reciben 0,5 a 1 g
de AnfoB-D
Battes et al. Clin Infect Dis;32:686-93, 2001

Alteraciones discretas de creatinina sérica (

0,5 mg/dL) en pacientes hospitalizados
aumentan en 6,5 el riesgo de muerte
Chertow J Am Soc Nephrol 16:3365-3370, 2005
 Impacto en las tasas de mortalidad
y costo de la pérdida de la función renal
Análisis del incremento de Creatinina sérica en 9.210 pacientes hospitalizados
con diferentes enfermedades de base con 2 ó más medidas de cretinina

 Creatinina vs Muerte  Creatinina vs Costo

90 40000
80 35000
70
Riesgo de Muerte

30000

US$ (US, 1998)

60
25000
50
20000
40
15000
30
20 10000

10 5000
0 0
0,3 - 0,4 0,5 - 0,9 1,0 - 1,9 >=2,0 0,3 - 0,4 0,5 - 0,9 1,0 - 1,9 >=2,0
Alteración de Creatinina sérica (mg/dL) Alteración de Creatinina sérica (mg/dL)

Chertow and Bates, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005

¿Fluconazol es alternativa eficaz y segura?
 Fluconazol vs Anfotericina B
en el tratamiento de la candidemia

DISEÑO DEL ESTUDIO Rex –1994 Nguyen – 1995 Anaisse –1996 Phillips-1997
Randomizado Observacional Cohorte Randomizado

TOTAL DE PACIENTES 206 294 90 103

PACIENTES NEUTROPÉNICOS NO SI SI NO
% de C. albicans 59% 51% 51% 71%
MORTALIDAD CON Anfo-B 40% 30% 16% 43%
MORTALIDAD CON FLUCO 33% 27% 11% 46%
ANÁLISIS ESTADÍSTICO NS NS NS NS
 Resistencia a Fluconazol y Voriconazol en los
aislamientos de C. glabrata en cuatro regiones
geográficas: ARTEMIS 2001-2005
Agente N°de % de
Región Antifúngico casos resistencia
Asia-Pacífico Fluconazol 3,775 14.7
Voriconazol 3,644 8.1
Europa Fluconazol 8,642 16.0
Voriconazol 8,492 9.9
América Latina Fluconazol 1,472 14.0
Voriconazol 1,434 9.6
Norteamérica Fluconazol 2,106 20.5
Voriconazol 2,098 15.3
Pfaller et al, unpublished data
 Resistencia cruzada entre Fluconazol y
Voriconazol en muestras de Candida spp

Pfaller et al, Diagn Microbiol Infect DIs 48: 201-205, 2004

 Variables independientes relacionadas al riesgo de
infección por Cándida SDD/resistente a FLUCO
(Análisis Multivariado)

Variables Fluco-S Fluco SDD/R OR

n=679 n=33 (95% CI)
Enfermedad 3% 9%* 2.9 (1.4-5.9)
Maligna
Uso de 4% 11%** 3.8 (1.7-8.2)
Fluconazol
*p valor = 0.005 ** p valor = 0.001

Colombo et al. J Clin Microbiol 44(8):2816-2813, 2006

 Equinocandinas en candidemia
Caspofungina vs Anfotericina B
Igual, menos tóxico
Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002;347:2020-9

Micafungina vs Anfotericina B-Liposomal

Igual, menos tóxico
Kuse, Ernest-Rüdiger et al. Lancet 369:1519-27, 2007

Anidulafungina vs Fluconazol
Igual, menos interacciones
Reboli et al. N Engl J Med 356:2472-82, 2007
 Meta-análisis
Efectividad- anfotericina

Gafter Gvilli et al. Mayo Clin Proceed, 2008; 83: 2011-21

 Meta-análisis
Efectividad - equinocandinas

Gafter Gvilli et al. Mayo Clin Proceed, 2008; 83: 2011-21

 Meta-análisis en pacientes con
neutropenia: Anfotericina B no fue
significativamente mejor

Kanji et al. Leukemia & Lymphoma, 2013;

 Meta análisis
Eventos adversos

Gafter Gvilli et al. Mayo Clin Proceed, 2008; 83: 2011-21

 Meta análisis
Eventos adversos

Gafter Gvilli et al. Mayo Clin Proceed, 2008; 83: 2011-21

 Principios clave del organismo
 Es útil conocer las diferencias en virulencia
 (el más virulento, el más susceptible): C. albicans, parapsilosis, tropicalis,
dubliniensis
 (intermedio): C glabrata
 (menos virulento, menos susceptible: C krusei)
 Siempre se identifica con rapidez la C. albicans
 Es el que tiene “tubo germinal”
 Conocer las especies es muy útil
 P = plástico = parapsilosis. Evalúe el catéter
 Patrones de resistencia
• C glabrata & C krusei: Los azoles pueden ser riesgosos. Los nuevos
azoles son mejores
• C parapsilosis: A veces las equinocandinas son más débiles
• C lusitaniae: La resistencia a anfotericina es frecuente
• C guilliermondii: Las CIMs para azoles y candinas son mayores
 Las pistas acerca del paciente
• C glabrata y C krusei son débiles. Cuando están presentes expresan 77
mucho sobre el tipo de paciente
 Guía de Practica Clínica para el Manejo de
Candidemia: IDSA 2009
Terapia Antifúngica
Condición o Primaria Alternativa Comentarios
Grupo de
tratamiento
Candidemia: Fluconazol 800 mg (12 Formulación lipídica Elegir una equinocandida
mg/kg) como dosis de de anfotericina: 3-5 para cuadros
Adultos no carga, luego 400 mg (6 mg/kg; o Anf. B moderadamente severos o
neutropénicos mg/Kg) / día o una deoxicolato 0.5 - 1 severos y en pacientes con
equinocandina (A-I). mg/kg/d; o voriconazol exposición reciente a azoles.
Existen 400 mg (6 mg/kg) El descalamiento a fluconazol
recomendaciones c/12h (dos dosis), y después de una candina
especie-específicas luego 200 mg (3 inicial es apropiado en
mg/kg) c/12h (A-I) muchos casos. Si es posible
retire el catéter EV. Tratar por
14 días después del primer
hemocultivo negativo y si
hay resolución de los signos
y síntomas asociados a la
candidemia. Se recomienda
evaluación por oftalmología
en todos los pacientes
IDSA guidelines. CID 2009; 48: 503
 Guía de Practica Clínica para el Manejo de
Candidemia: IDSA 2009

Terapia Antifúngica
Condición o Primaria Alternativa Comentarios
Grupo de
tratamiento
Candidemia: Una equinocandina o Fluconazol 800 mg Se prefiere una
formulación lipídica de (12 mg/kg) como equinocandina o una
Paciente anfotericina B 3 -5 dosis de carga, luego formulación lipídica para la
neutropénico mg/kg/d. Existen 400 mg (6 mg/kg) / mayoría de los pacientes. Se
recomendaciones día; o voriconazol 400 recomienda fluconazol para
especie-específicas mg (6 mg/kg) c/12 h los pacientes sin exposición
por dos dosis; luego reciente a azoles y que no
200 mg (3 mg/kg) c/12 estén críticamente enfermos.
horas (B-III) Se recomienda voriconazol
cuando se requiera cobertura
adicional para hongos
filamentosos. Se recomienda
retiro del catéter EV pero
existe controversia.

IDSA guidelines. CID 2009; 48: 503

 Candida no
Uso previo azol, 
neutropenia C. no albicans

Estable (y no ha usado azoles)

Inestable

Fluconazol Equinocandina

Id + susceptibilidad

C. glabrata
Sens Fluco Voriconazol
sens vori

IDSA guidelines. CID 2009; 48: 503

 Recomendaciones del ESCMID
Tratamiento de Candidemia
 Nível de recomendación  Elección de Antifúngico
A) Recomienda fuertemente
B) Recomienda moderadamente
C) Recomienda marginalmente Equinocandinas: A-I
D) Contrario a su uso Anfo. liposomal: B-I

 Calidad de la
Fluconazol: C-I
recomendación
I. Estudo randomizado ABLC: CII
II. Estudo bien delineado, no randomizado
III. Opinión de experto
Anfo B conv.: D-I
Andrew Ullman et al ESCMID, Maio-2011, Roma
 Candidemia en pacientes no
neutropénicos

1. Equinocandina (A-I)
 Anidulafungina
 Caspofungina
 Micafungina
2. Fluconazol considerado para terapia secuencial en pacientes estables,
no expuestos previamente a azólicos en servicios de baja endemicidad
de C. glabrata y C. krusei (B-I)
Centros médicos con incidencia > 10% de especies R a fluconazol no
deben utilizarlo antes de la identificación del agente (C-III)
3. Anfo. B convencional: evitar por nefrotoxicidad (A-I)
4. Anfo. lipídica: Endocarditis (BII), Meningitis (BII), Mala respuesta a
candinas (CIII)
Colombo, Guimarães et al Br J Infect Dis, 16(Suppl 1), 2012
 Condiciones Clínicas en donde las
Equinocandinas no son Primera Opción
Endocarditis
Anfotericina B lipídica

Retinitis
Anfo + 5FC
Fluconazol o Voriconazol

Meningitis
Anfotericina B lipídica (3-5mg/kg/dia)
Pappas PG et al Clin Infect Dis 48:503-35, 2009
Guery BP et al Intensive Care Medicine 35: 206-214, 2009
Meta análisis de candidemia

Andes et al. CID, 2012; 54: 1110

 Candidemia: ¿Qué molécula
usar?
ECIL-3 IDSA ESCMID GUIA
(Conferencia (2009) (2011) BRASIL
Europea de
(2012)
Infecciones en
Leucemia)

Candidemia con Candinas Candinas Candinas Candinas

neutropenia Anfo. lipídica Anfo. lipídica (mica o caspo) A-I
Anfo. Lipídico B-II

Candidemia sin Candinas Candinas Candinas A-I Candinas

neutropenia Anfo. Lipídica Fluconazol (en Anfo. Lipídica B-I Anfo. Lipídica
Fluconazol o casos no Vorico B-I Fluconazol o
voriconazol (en severos y sin voriconazol (en
casos no profilaxis con casos no severos y
severos y sin azoles) sin profilaxis con
profilaxis con azoles)
azoles)
GRACIAS