ANTIFUNGICOS

ANTIFUNGICOS

Después de su absorción, el itraconazol se distribuye ampliamente pero sólo en los

tejidos lipófilos. Los medios acuosos del organismo muestran unas concentraciones del
fármaco prácticamente inapreciables. El itraconazol se excreta en la leche materna. El
itraconazol se acumula en el estrato córnea aumentando sus concentraciones cuando
se administran dosis repetidas. Se pueden detectar dosis terapéuticas de itraconazol
en las uñas hasta 6-8 meses después de un tratamiento terapéutico.

KETOCONAZOL

Mecanismo de acción:
De la misma manera que otros antifúngicos imidazólicos, el ketoconazol ejerce su
efecto alterando la síntesis de la membrana celular de los hongos. El ketoconazol
inhibe la síntesis de ergosterol al interaccionar con la 14-alfa-desmetilasa, una enzima
del citocromo P-450 que es necesaria para la conversión del lanosterol al ergosterol,
un componente es esencial de la membrana de los hongos. Por el contrario, la
anfotericina B, un antibiótico antifúngico se fija al ergosterol una vez que este ha sido
sintetizado. La inhibición de la síntesis de este compuesto produce una inestabilidad
de la membrana con aumento de la permeabilidad celular y fugas del contenido de las
células. En el ser humano, el ketoconazol no afecta la síntesis del colesterol. Otros
mecanismos de acción de los antifúngicos imidazólicos incluyen la inhibición de la
respiración endógena, la interacción con los fosfolípidos de la membrana y la
inhibición de la transformación de los hongos en micelas. También parece ser que
efectan a la captación de las purinas y alteran la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos.
In vitro el ketoconazol previene la formación de las seudo hifas de las Candidas e
incrementa la fagocitosis de los hongos. En el hombre, el ketoconazol inhibe la síntesis
de los esteroles, incluyendo la aldosterona, el cortisol y la testosterona. En dosis de
200 a 400 mg/día, el ketoconazol ya inhibe la secreción de testosterona y en dosis de
400 a 600 mg/día las del cortisol.

Farmacocinética

por vía oral, el ketoconazol se disuelve en las secreciones gástricas pasando a

clorhidrato antes de absorberse rápidamente en el estómago. Su biodisponibilidad
depende del pH gástrico, siendo necesario un medio ácido para su absorción. La
administración del ketoconazol con las comidas favorece su absorción, debido a un
aumento de las secreciones biliares, a un retraso en el vaciado del estómago, o a un
aumento de su solubilización. Después de una dosis oral de 200 mg a voluntarios sanos
en ayunas, las máximas concentraciones plasmáticas se observan a las 1-4 horas con
unos valores entre 1.5 y 6.2 µg/ml. La biodisponibilidad de la forma farmaceútica del
ketoconazol en suspensión es mayor que la de los comprimidos. Sin embargo, existe
una amplia variabilidad interindividual después de las dosis orales del ketoconazol,
 tanto en las concentraciones plasmáticas como en las áreas bajo la curva. El
ketoconazol experimenta un metabolismo saturable de primer paso tal como se
deduce al comparar la biodisponilidad de dosis bajas y altas, biodisponibilidad que es
pequeña con las dosis bajas.

El ketoconazol se distribuye ampliamente por todo el organismo, si bien su

penetración en el sistema nervioso central es muy variable e impredecible. En los
animales de laboratorio, atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche. El
ketoconazol se une a las proteinas del plasama en un 84-99%, en particular a la
albúmina. La farmacocinética del ketoconazol muestra un perfil bifásico, con una semi-
vida inicial de unas dos hors y una semi-vida de la fase terminal de unas 8 horas. Se
desconoce como las disfunciones renal o hepática afectan la farmacocinética del
ketoconazol.

Toxicidad:

el potencial carcinogénico del ketoconazol tópico se ha evaluado en un estudio de

carcinogénesis dérmica de 2 años en ratones CD-1. La aplicación tópica de ketoconazol
gel en dosis de hasta 80 mg de ketoconazol/ kg/día (76 veces la dosis humana) no
mostró ninguna evidencia de efectos tumorigénicos dérmicos o sistémicos atribuibles
a ketoconazol o el vehículo del gel. Un estudio a largo plazo en ratones albinos suizos y
en ratas Wistar en el que el ketoconazol se administró en la dieta no mostró evidencia
de actividad oncogénica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Después de su absorción, el itraconazol se distribuye ampliamente pero sólo en los

tejidos lipófilos. Los medios acuosos del organismo muestran unas concentraciones del
fármaco prácticamente inapreciables. El itraconazol se excreta en la leche materna. El
itraconazol se acumula en el estrato córnea aumentando sus concentraciones cuando
se administran dosis repetidas. Se pueden detectar dosis terapéuticas de itraconazol
en las uñas hasta 6-8 meses después de un tratamiento terapéutico..
 ITRACONAZOL

Es un antimicótico con una gran efectividad que puede emplearse como tratamiento
de apoyo para enfermos con SIDA o padecimientos oncológicos cuyos sistemas
inmunes están comprometidos. Tanto en personas inmunodeficientes como en
personas sin este problema, es efectivo para el tratamiento de infecciones micóticas
como blastomicosis e histoplasmosis. También es efectivo contra otras infecciones
micóticas de la piel que no responden a otros medicamentos y contra infecciones
micóticas sistémicas.

MODO DE ADMINISTRACION:

Cápsulas: tragar enteras y administrar inmediatamente después de comer.

Solución oral: tomar sin alimentos y no comer durante mínimo 1 hora después de la
administración. En candidiasis oral y/o esofágica, mover la solución durante 20
segundos y tragar después; no enjuagar la boca.

ADVERTENCIAS Y PRECAUSIONES:

Hipersensibilidad a azoles, ancianos, niños, I.R., I.H. monitorizar. Valorar riesgo

beneficio en ICC o con historia de la misma, monitorizar e interrumpir el tto. si
aparecen signos/síntomas de ICC. Riesgo de hepatotoxicidad, monitorizar; suspender
tto. y realizar PFH si aparece hepatitis (instruir al paciente de los signos). Suspender
tto. si aparece neuropatía. Notificada pérdida transitoria o permanente de audición.
Observado descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo
izdo. Concomitancia con: bloqueadores canales Ca por aumento del riesgo de ICC;
inductores CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina,
hipérico, isoniazida) por riesgo de reducir biodisponibilidad, no usar hasta pasadas 2
sem de suspender tto. con inductor. Se recomienda tomar itraconazol oral
convencional con refresco de cola en caso de aclorhidria o tto. supresor de secreción
gástrica (antagonistas H2 o inhibidores de bomba de protones por ej.). Antes de iniciar
tto. de candidiasis sistémica comprobar sensibilidad a itraconazol ante sospecha de
cepas de Candida resistentes a fluconazol. No recomendado vía oral como tto. inicial
de micosis sistémicas potencialmente mortales. Precaución en: inmunodeprimidos o
pacientes con SIDA.

REACCIONES ADVERSAS:

Dolor abdominal, náuseas; exantema. Además IV: hipopotasemia; dolor de cabeza,

mareos; disnea; vómitos, diarrea, estreñimiento; hepatitis, ictericia,
hiperbilirrubinemia, incremento de enzimas hepáticas; prurito; edema, pirexia.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Se recomiendan de 200 y hasta 600 mg en micosis refractarias como dosis única por
día en los adultos. En los niños de 3 a 16 años se han empleado 100 mg/día.
 PRECAUCIONES GENERALES:

El medicamento debe administrarse al menos durante tres meses hasta que

desaparezca la infección. Las personas que son alérgicas a este producto pueden serlo
a medicamentos similares como ketoconazol, miconazol o fluconazol. Por lo tanto, no
debe administrarse en caso de hipersensibilidad a cualquiera de ellos.

MECANISMOS DE ACCION:

Otros imidazoles antifúngicos, el itraconazol ejerce su efecto alterando la membrana

celular del hongo. El itraconazol inhibe la síntesis del ergosterol interaccionando con la
14-a-desmetilasa, una enzima del citocromo P450 que es necesaria para la conversión
del lanosterol a ergosterol. Al ser este un componente esencial de la membrana del
microorganismo, su déficit produce un aumento de la permeabilidad de esta con la
subsiguiente pérdida del contenido celular. El mecanismo de acción del itraconazol es,
por tanto, diferente del de la amfotericina B que se fija al ergosterol una vez que ha
sido sintetizado. El itraconazol no afecta a las enzimas humanas implicadas en la
síntesis del colesterol. Adicionalmente, se han propuesto para los antifúngicos
imidazólicos o triazólicos efectos sobre la respiración endógena, interacciones con los
fosfolípidos de la membrana celular y la inhibición de la formación de micelas.

FARMACOCINETICA:

El itraconazol se administra por vía oral e intravenosa. Debido a su poca solubilidad en

medios acuosos el itraconazol parenteral se prepara formando un complejo con
ciclodextrinas, unos oligosacáridos cíclicos que son polares en su superficie exterior y
lipófilos,la biodisponibilidad del itraconazol es de un 40-55% si se administra con el
estómago vacío aumentando hasta el 90-100% cuando se ingiere con alimentos o con
un refresco de cola. Por el contrario, cuando el itraconazol se administra en solución
oral en ayunas, la biodisponibilidad es del 72%, reduciéndose hasta el 55% cuando se
ingiere con alimentos. Por este motivo, las dosis de itraconazol en cápsulas o en
solución oral no son intercambiablesn su interior.la solución oral se debe administrar
en ayunas mientras se recomienda que las cápsulas sean ingeridas con los alimentos.
Esto se debe a que el itraconazol requiere para su absorción un medio ácido, de
manera que el fármaco es susceptible de interacciones por parte de medicaciones que
modifican el pH del tracto digestivo. Después de su absorción, el itraconazol se
distribuye ampliamente pero sólo en los tejidos lipófilos. Los medios acuosos del
organismo muestran unas concentraciones del fármaco prácticamente inapreciables.
El itraconazol se excreta en la leche materna. El itraconazol se acumula en el estrato
córnea aumentando sus concentraciones cuando se administran dosis repetidas. Se
pueden detectar dosis terapéuticas de itraconazol en las uñas hasta 6-8 meses después
de un tratamiento terapéutico.