3.2.

Kelompok yang tidak terpapar kebisingan dan tidak diobati

PL-pO2 menunjukkan penurunan signifikan dari -11,4 +/- 8% nilai awal selama
eksposur 30 menit dan selanjutnya -32,4 +/- 9% hingga 90 menit setelah terpapar, dan -25,5
+/- 7% pada akhir periode rekaman, 180 menit setelah penghentian kebisingan (Tabel 2;
Gambar. 1A; Gambar. 7A). Sebaliknya, CoBF tidak mengalami perubahan secara signifikan
hingga 30 menit pasca-paparan, tetapi kemudian sejajar dengan penurunan pada PL-pO2
hingga 90 menit (-26,6 +/- 10%), dan 180 menit (-31,6 +/- 12%) pasca pajanan (Tabel 1;
Gambar. 1A; Gambar 7A). Parameter kardiovaskular perifer tidak menunjukkan perubahan
signifikan. Amplitudo CMs, CAP dan ABRs (gelombang III) di telinga yang terbuka
menunjukkan penurunan yang signifikan -37,1 +/- 12%, -30,1 +/- 15%, dan -25,7 +/- 11%,
dan tidak pulih pasca-paparan pada periode waktu tertentu (Tabel 3-5; Gambar. 1B; Gambar.
7B). Amplitudo gelombang I dan III di telinga yang tidak terpapar tidak mengalami
perubahan yang signifikan.

3.3. Saline isotonik (NaCl)

3.3.1. Tidak terpapar, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang tidak terpapar (n = 6), semua parameter yang diukur menunjukkan
tidak ada perubahan yang signifikan selama dan setelah penggabungan (Tabel 1-5), kecuali
hematokrit, yang menunjukkan sedikit perubahan tetapi secara statistik menurun dari 35,8 +/-
1% menjadi 31,7 +/- 2%.

3.3.2. Terpapar kebisingan, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang terpapar kebisingan, tidak ada perbedaan nilai yang signifikan yang
diamati untuk semua parameter antara perlakuan NaCl (n = 13) dan yang tidak diobati.
menunjukkan tidak ada efek terapeutik NaCl (Tabel) 1-5; Gambar 2A, B; Gambar 7A, B).
Mirip dengan yang tidak terpapar, hematokrit secara signifikan turun dari 36,4 +/-2% hingga
32,1 +/- 1%; Namun, itu tidak berpengaruh pada CoBF, PL-pO2, CM, CAP, dan ABR

3.4. Antagonis reseptor H1 histamin

3.4.1. Tidak terpapar, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang tidak terpapar (n = 5), MAP dan CoBF menunjukkan penurunan
yang signifikan -15,6 +/- 3% dan -15,2 +/- 5%, 20 menit setelah penghentian pemberian, dan
tidak meningkat hingga 110 menit setelah pemberian (Tabel 1). Namun, hal ini tidak begitu
tepat, PL-pO2 (Tabel 2) yang tetap konstan, mirip dengan parameter kardiovaskular perifer
lainnya. Amplitudo CM juga secara signifikan menurun sebesar -18,9 +/- 14% dan tidak
mengalami perbaikan hingga 110 menit setelah pemberian (Tabel 3), sedangkan CAP dan
ABR tidak berubah secara signifikan (Tabel 4 dan 5).

3.4.2. Terpapar kebisingan, kelompok yang dirawat

Seperti pada hewan yang tidak terpapar, MAP pada hewan yang terpapar kebisingan
mengalami penurunan -13,2 +/- 17% setelah pengobatan dengan antagonis reseptor histamin
H1 (n = 6), sedangkan semua parameter kardiovaskular lainnya tidak menunjukkan
perubahan signifikan. Sebaliknya untuk hewan yang tidak terpapar, tidak ada efek yang
merusak CoBF dan CM setelah pemberian obat (Tabel 1 dan 3; Gambar. 3A, B; Gambar 7A,
B). Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam nilai PL-pO2, CoBF, CM, CAP,
dan ABR yang diamati antara kelompok ini dan kelompok yang tidak diobati (Tabel 1-5;
Gambar. 3A, B; Gambar. 7A, B), menunjukkan tidak ada efek terapeutik antagonis reseptor
histamin H1 pada hewan yang terpapar bising.

3.5. Natrium diklofenak

3.5.1. Tidak terpapar, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang tidak terpapar (n = 7), CoBF dan PL-PO2 menunjukkan penurunan
-15,4 +/- 8% dan -34,6 +/- 13%. CoBF mengalami perbaikan, tetapi PL-pO2 menurun
hingga -50,3 +/- 4% hingga 110 menit setelah penghentian pemberian (Tabel 1 dan 2).
Parameter kardiovaskular perifer,CMs, CAP, dan ABR tidak berubah secara signifikan
(Tabel 3-5) meskipun hipoksia koklea berat diinduksi oleh diklofenak

3.5.2. Terpapar kebisingan, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang terpapar kebisingan, tidak ada perbedaan yang signifikan dari nilai CoBF,
yang diamati antara kelompok yang mendapat diklofenak (n = 8) dan kelompok yang tidak
diobati (Tabel 1; Gambar 4A; Gambar. 7A). Seperti pada hewan yang tidak terpapar, nilai
PL-pO2 pada hewan yang terpapar kebisingan menjadi lebih buruk 20 menit setelah
penghentian pemberian dan selanjutnya menurun secara signifikan dibandingkan pada hewan
yang tidak diobati sampai akhir dari periode penelitian (Tabel 2; Gambar. 4A; Gambar. 7A).
Parameter kardiovaskular perifer tidak mengalami perubahan signifikan. Amplitudo CM,
CAP, dan ABR meningkat secara signifikan setelah perawatan diklofenak dengan pemulihan
ABRs (Tabel 3-5; Gambar. 4B; Gambar. 7B). Singkatnya, ada efek terapeutik yang signifikan
pada natrium diklofenak di fungsi pendengaran, meskipun secara signifikan mengalami hasil
yang buruk pada hipoksia koklea dan koklea iskemia yang mirip dengan hewan yang terpapar
kebisingan dan tidak diobati.

3.6. Prednisolone (2,5 mg)

3.6.1. Tidak terpapar, kelompok yang dirawat

Mirip dengan natrium diklofenak, 2,5 mg prednisolon

menginduksi signifikan penurunan PLpO2 sebesar -14,7 +/- 9% dari nilai awal pada hewan
yang tidak terpapar (n = 4) (Tabel 2). Penurunan CoBF kurang jelas (Tabel 1), sementara PL-
pO2menunjukkan signifikan menurun menjadi -32,9 +/- 14% hingga 110 menit setelah
pemberian (Tabel 2). Periferal parameter kardiovaskular dan amplitudo CMs,
CAP, dan ABR tidak berubah secara signifikan (Tabel3-5).

3.6.2. Terpapar kebisingan, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang terpapar kebisingan, tidak ada perbedaan yang signifikan dari nilai
untuk CoBF yang diamati antara kelompok prednisolon dosis rendah (n = 9) dan kelompok
yang tidak diobati (Tabel 1; Gambar. 5A; Gambar 7A). Mirip dengan hewan yang diobati
diklofenak, PL-pO2 menunjukkan penurunan yang jauh lebih besar dibandingkan dengan
nilai-nilai dalam hewan yang terpapar dan tidak dirawat sampai akhir
periode penelitian (Tabel 2; Gambar. 5A; Gambar. 7A). Parameter kardiovaskular perifer
tidak berubah secara signifikan. CM dan amplitudo ABR tidak berbeda secara signifikan dari
kelompok yang tidak diobati, tetapi CAP mengalami perbaikansetelah 110
menit setelah pemberian (Tabel 3-5; Gambar. 5B; Gambar. 7B). Singkatnya, ada efek
terapeutik yang signifikan pada pemberian prednisolon dosis rendah di CAP saja, sementara
itu secara signifikan mengalami hasil yang buruk pada hipoksia koklea dan koklea iskemia
yang mirip dengan hewan yang terpapar kebisingan dan tidak diobati.

3.7. Prednisolone (25 mg)

3.7.1. Tidak terpapar, kelompok yang dirawat

Pada hewan yang tidak terpapar (n = 5), 10 kali lebih tinggi dosis prednisolon (25 mg)
memicu perubahan serupa pada semua parameter yang sebanding dengan dosis lebih rendah
yang telah didapatkan di atas. PL-pO2 menurun secara signifikan sebesar -40,8 +/- 6% dari
nilai awal, sementara CoBF, CM, CAP, ABR, dan parameter kardiovaskular perifer tidak
berubah signikan hingga 110 menit setelah pemberian (Tabel 1-5).

3.7.2. Terpapar kebisingan, kelompok yang dirawat

 Berbeda dengan hewan prednisolon dosis rendah dan diklofenak, tidak ada perbedaan
nilai yang signifikan untuk PL-pO2 diamati antara kelompok prednisolon yang diobati
dengan dosis tinggi (n = 14) dan kelompok yang tidak diobati (Tabel 2; Gambar. 6A;
Gambar. 7A). Ini juga berlaku untuk Nilai CoBF (Tabel 1; Gambar. 6A; Gambar 7A) dan
parameter kardiovaskular perifer. Koklea yang diinduksi kebisingan iskemia dan hipoksia
tidak dapat dinilai setelah pengobatan dengan prednisolon 25 mg; Namun, efek terapeutik
erjadi signifikan pada fungsi pendengaran. Amplitudo secara signifikan meningkat dengan
sebagian pemulihan pada CM dan pemulihan penuh CAP dan ABR setelah 50 menit setelah
penghentian pemberian (Tabel 3-5; Gambar. 6B). Amplitudo CAP menunjukkan peningkatan
lebih dari +40.4 +/- 16% dari nilai awal hingga 110 menit setelah perawatan, sementara CM
dan ABR tidak dinilai lebih lanjut (Tabel 3-5; Gambar. 6B; Gambar. 7B).

Pembahasan

Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa NIHL akut secara efektif dapat diobati
dengan obat anti-inflamasi, seperti sintetis glukokortikoid (prednisolon), dan natrium
diklofenak. Sebaliknya, histamin Antagonis reseptor-H1 dan saline isotonik tidak memiliki
efek terapeutik pada NIHL. Sangat penting untuk dicatat bahwa tidak ada obat yang dapat
diaplikasikan untuk meredakan hipoksia koklea progresif dan iskemia pasca trauma.

Setelah dengan pengobatan prednisolon atau natrium diklofenak dosis rendah, nilai
PL-pO2 secara signifikan lebih buruk jika dibandingkan dengan kelompok sampel yang
terpapar kebisingan, atau yang tidak diobati. PL-pO2 yang buruk juga terlihat pada hewan
yang tidak terpapar, bahkan setelah dosis prednisolon tinggi. Hasil CoBF tidak terpapar dan
terpapar tidak dapat dibedakan dari kontrol yang tidak diobati, mekanisme prednisolon- dan
diklofenak menyebabkan penurunan dari PL-pO2. Melihat dari mekanisme peranan oksigen,
oleh glukokortikoid yang bertindak memobilisasi asam amino untuk glukoneogenesis dan
mengubah pemanfaatan glukosa (McMahon et al., 1988), dapat menjelaskan penurunan PL-
pO2. Hal Ini juga berlaku untuk gangguan natrium diklofenak dengan aktivitas enzim, seperti
NADPH oksidase dan proses fosforilasi oksidatif (Brooks dan Day, 1991), yang mungkin
juga terjadi di koklea. Setelah penggabungan antagonis reseptor histamin H1, PL-pO2 pada
kelompok yang tidak terpapar dan terpapar, tidak dapat dibedakan dari kelompok yang tidak
diobati, menunjukkan tidak ada kerusakan dan tidak ada efek terapeutik. Sebaliknya, CoBF
pada hewan yang tidak terpapar menunjukkan penurunan signifikan setelah pemberian
antagonis reseptor histamin H1. Ini mungkin disebabkan oleh penurunan tekanan darah
secara bersamaan. korelasi kuat antara kedua parameter ini telah ditetapkan sebagai hasil dari
berbagai eksperimen (Miller dan Dengerink, 1988; Miller dan Nuttall, 1990; Brown dan
Nuttall, 1994; Miller et al., 1995). Namun, pada hewan yang terpapar kebisingan, antagonis
reseptor histamin H1 gagal untuk menghasilkan efek pada CoBF, mirip dengan hasil dengan
penggunaan prednisolon dan natrium diklofenak. Prednisolone, antara lain, menghambat
ekspresi gen siklo-oksigenase, sedangkan natrium diklofenak secara langsung menghambat
siklo-oksigenase dan lipoxygenase, enzim yang terlibat dalam biosintesis dan pembebasan
eikosanoid, seperti prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, dan leukotrien (Todd dan Sorkin,
1988; Baulieu dan Mester, 1989; Campbell, 1990; Haynes, 1990; Insel, 1990; Munck et al.,
1990; Brooks and Day, 1991; Barnes dan Adcock, 1993). Dalam jaringan non-koklea yang
rusak dan / atau yang mengalami hipoksia, jumlah patologis dari eikosanoid menginduksi
sejenis lumen pembuluh darah yang tidak beraturan dan distribusi sel darah merah yang tidak
normal, seperti yang diamati setelah berbagai eksposur suara di koklea (untuk referensi, lihat
Bagian 1). Beberapa dari ini perubahan vaskular juga bisa dikaitkan dengan gangguan
pelepasan histamin, yang terjadi oleh hipoksia jaringan(Garrison, 1990). Namun, nilai CoBF
yang didapat dari paparan kebisingan, reseptor histamin H1 antagonis memberikan efek yang
kurang signifikan sehingga tidak dapat dibedakan dengan kelompok yang tidak diberikan H1
Antagonis. Bisa saja ada dua alasan untuk ini. Reseptor H1 tidak diekspresikan dalam
pembuluh darah koklea, atau pelepasan histamin yang tidak normal dan tidak berkontribusi
pada iskemia koklea progresif pasca-trauma. Selanjutnya, muncul pertanyaan apakah
biosintesis patologis dan pembebasan eikosanoid terlibat, karena penghambatan dari
prednisolon atau natrium diklofenak juga gagal meredakan iskemia. Penelitian lebih lanjut
sangat penting untuk memperjelas efek noise-induced yang tertunda pada CoBF untuk
mendapatkan pengobatan yang efektif.

Natrium diklofenak diinduksi secara restorasi parsial CM dan amplitudo CAP dan
ABR restorasi penuh . Di ikuti dosis prednisolon yang tinggi, pemulihan parsialCMs dan
restorasi penuh CAP dan ABR bisa diamati. Efek ini secara signifikan kurang jelas jika
diberikan dosis prednisolon yang rendah. Sangat menarik untuk dicatat bahwa sebagian
fungsi pendengaran, hingga, sepenuhnya dapat pulih meskipun hipoksia koklea dan iskemia
terus berlanjut. Mirip dengan hewan yang tidak terpapar, hipoksia koklea, setelah pemberian
prednisolon dan diklofenak, tidak memiliki efek merusak pada CM, CAP, dan ABR.
Selanjutnya, pada hewan yang terpapar kebisingan, pemulihan dapat berlangsung secara
normal (yaitu 50 menit setelah pemberian obat-obatan), dan tetap stabil selama satu jam
sampai akhir periode penelitian. Tanda-tanda ini menunjukkan adanya efek seluler secara
langsung dari kedua obat di dalam koklea. Berbagai kerusakan sel ultrastructural
intracochlear, faktor-faktor mekanis, proses biokimia yang terganggu dan regulasi
osmolaritas terganggu dapat terlibat di dalam NIHL akut (lihat baru-baru ini). ulasan di
Saunders et al., 1991 dan Borg et al.,1995). Beberapa dari temuan awal ini mungkin penting
untuk interpretasi hasil kami, meskipun, kemungkinan hanyalah dugaan. Karena itu, itu
masih tetap tidak jelas apakah salah satu dari perubahan akibat-suara menyebabkan
penurunan CM, CAP, dan amplitudo ABR seperti yang ditemukan dalam penelitian ini. Hal
Ini juga berlaku untuk mekanisme yang terlibat dalam pemulihan NIHL yang diinduksi oleh
obat. Natrium Diclofenac mengganggu dengan sejumlah suatu proses membran plasma,
termasuk interaksi protein-protein di dalam lipid bilayer, masuknya ion transmembran, dan
ikatan sel-sel, yang semuanya telah dipahami saat ini (Brooks and Day, 1991). Selain itu,
natrium diklofenak dan glukokortikoid menghambat pembentukan dan pembebasan
eikosanoid, sebagaimana dibahas di atas. Meski menunda proses iskemia koklea secara
progresif meskipun hal ini tidak begitu jelas, tidak dapat dikecualikan bahwa efek ini
berkontribusi di mekanisme lain yang terlibat dalam pemulihan NIHL. Ini
juga menyangkut efek glukokortikoid lainnya dengan transkripsi gen sitokin yang menekan
efek seluler pada jaringan yang rusak atau hipoksia menetralkan (Haynes, 1990). Barnes dan
Adcock, 1993). Glukokortikoid juga memengaruhi metabolisme karbohidrat, seperti yang
dibahas di atas, dan dalam metabolisme protein juga meningkatkan proses transkripsi gen
yang spesifik, seperti ditunjukkan dalam peningkatan jumlah mRNA spesifik (Baulieu dan
Mester, 1989; Haynes, 1990; Munck et al., 1990; Barnes and Adcock, 1993). Hal Ini juga
berkontribusi untuk pemulihan intracochlear yang terkait dengan pemulihan fungsi
pendengaran. Akhirnya, dapat disimpulkan bahwa prednisolon berikatan dengan afinitas yang
sama terhadap glukokortikoid dan reseptor mineralokortikoid (Haynes, 1990; Barnes dan
Adcock, 1993). Reseptor mineralokortikoid secara jelas banyak berada di dinding lateral
koklea (Rarey dan Luttge, 1989; Pitovski et al., 1993a; Furuta et al., 1994), dan dalam sel
ganglion spiral (Furuta et al., 1994). Diikat oleh reseptor mineralokortikoid (antara lain
efeknya berupa ) aktivasi enzim Na, K-ATPase (Haynes, 1990; Pitovski et al., 1993a, b,
1994), yang didistribusikan secara luas di koklea, termasuk pangkalan sel rambut luar dan
dalam, saraf, dan spiral sel ganglion (Ten Cate et al., 1994b; Zuo et al., 1995b; Erichsen et
al., 1996b). Aktivasi enzim oleh prednisolon dapat berkontribusi untuk pemulihan
osmolaritas seluler yang telah terganggu, gradien elektrokimia, dan konduksi saraf, yang
mungkin terlibat di dalam kerusakan koklea secara seluler dan fungsional yang disebabkan
oleh suara, seperti yang dibahas di atas. Apakah peningkatan amplitudo CAP setelah
pemberian dosis prednisolon yang tinggi terkait dengan salah satu mekanisme ini, hsl ini
masih belum jelas.

Satu dari banyak pertanyaan membutuhkan lebih banyak informasi tentang dasar
biologis NIHL yang menyangkut mekanisme molekuler dimana glukokortikoid dan obat anti-
inflamasi non-steroid diklofenak natrium bertindak untuk mengembalikan fungsi
pendengaran.