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Lactasa

Lactasa

Estructuras disponibles

PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

Estructuras enzimáticas[mostrar]

Identificadores

Símbolos LCT (HGNC: 6530) LAC; LPH; LPH1

Identificadores  OMIM: 603202


externos  EBI: LCT
 GeneCards: Gen LCT
 UniProt: LCT
Bases de datos de enzimas[mostrar]

Número EC 3.2.1.108

Locus Cr. 2 q21

Ontología Génica[mostrar]

Ortólogos

Especies Humano Ratón

Entrez 3938

UniProt P09848 n/a


RefSeq NM_002299 n/a
(ARNm)

PubMed(Búsqueda) [1]

PMC(Búsqueda) [2]

 v
 d
 e

[editar datos en Wikidata]

La lactasa, un tipo de β-galactosidasa, es una enzima producida en el intestino delgado y que se sintetiza
durante la infancia de todos los mamíferos. Su acción es imprescindible en el proceso de conversión de
la lactosa, azúcar doble (disacárido), en sus componentes glucosa y galactosa. La lactasa se produce en
el borde de cepillo de las células que recubren las vellosidades intestinales. Pertenece a la familia de
las disacaridasas, que son las enzimas que se encargan de romper los disacáridos en
los monosacáridos que los forman.
Algunos microorganismos, como las bacterias lácticas, producen lactasa. Esto les permite hidrolizar la
lactosa y metabolizar sus componentes: la glucosa vía glucólisis y la galactosa por la ruta de Leloir o la
ruta de la tagatosa-6-fosfato.
En los mamíferos, con la edad se produce un descenso fisiológico de la secreción de lactasa.1 No
obstante, en los seres humanos se han desarrollado mutaciones genéticas que permiten la secreción de la
lactasa durante la vida adulta,2 como parte de una adaptación evolutiva en las poblaciones que han
domesticado ganado lechero y han seguido consumiendo leche durante la edad adulta.23
Cuando no se produce suficiente lactasa, la lactosa no se digiere correctamente (maldigestión) y puede
provocar una malabsorción de lactosa. La intolerancia a la lactosa son los síntomas de esta
malabsorción.1 El consumo de productos lácteos por parte de personas con intolerancia a la lactosa no
produce daños en el tracto gastrointestinal, sino que se limita a síntomas transitorios.4 Una gran parte de
las persona que creen tener intolerancia a la lactosa no presentan en realidad malabsorción de lactosa,
por lo que sus síntomas gastrointestinales no tienen relación con el consumo de lactosa sino que se deben
a la presencia de enfermedades no diagnosticadas, tales como la enfermedad celíaca, la enfermedad
inflamatoria intestinal o el sobrecrecimiento bacteriano.5 Asimismo, la intolerancia a la lactosa con
frecuencia es confundida con una alergia a la leche, especialmente difícil de diagnosticar cuando es no
mediada por IgE.6

Índice
[ocultar]

 1Secreción de lactasa en los mamíferos


 2Anomalías
o 2.1Deficiencia primaria de lactasa
o 2.2Deficiencia secundaria de lactasa
o 2.3Deficiencia congénita de lactasa
 3Referencias
 4Enlaces externos

Secreción de lactasa en los mamíferos[editar]


En los mamíferos, con la edad se produce un descenso fisiológico de la secreción de lactasa.1 No
obstante, en los seres humanos se han desarrollado mutaciones genéticas que permiten la secreción de la
lactasa durante la vida adulta,2 como parte de una adaptación evolutiva.3 Estas mutaciones se han
producido durante la evolución humana varias veces de forma independiente, en diferentes zonas del
mundo, probablemente relacionadas con la domesticación del ganado lechero durante los últimos 10.000
años. Múltiples variantes han permitido a varias poblaciones modificar rápidamente la expresión del gen
que codifica la lactasa (LCT, por sus siglas en inglés ) y han sido fuertemente conservadas en las
poblaciones que consumen leche durante la vida adulta.2 La persistencia de lactasa se hereda como un
rasgo mendeliano dominante.2 Concretamente, la actividad de la lactasa se mantiene en la edad adulta en
Europa (centro y norte,7 con descenso de la prevalencia hacia el sur2), en África (norte7 y poblaciones de
pastores2) y Arabia7 (poblaciones de pastores2), donde se continuó ancestralmente la toma de leche tras
el destete.7 Por el contrario, en las culturas que no han tenido relación con animales productores de
leche, como la japonesa, la china, la india,7 la mayor parte de África (poblaciones de agricultores),2 etc.,
la proporción de intolerancia primaria a la lactosa es elevada.7

Anomalías[editar]
Cuando no se produce suficiente lactasa, la lactosa (el azúcar de la leche) no se digiere correctamente
(maldigestión) y puede provocar una malabsorción de lactosa. La intolerancia a la lactosa es la
manifestación clínica (los síntomas) de esta malabsorción, si bien no se produce en todos los casos.1 Los
síntomas que pueden aparecer incluyen dolor abdominal, distensión, borborigmos, diarrea21 e
incluso estreñimiento y vómitos.8
En función de su origen, existen tres formas de intolerancia a la lactosa:7
Deficiencia primaria de lactasa[editar]
Está causada por el descenso fisiológico de la secreción de lactasa que ocurre con la edad en todos los
mamíferos.1 No obstante, en los seres humanos se han desarrollado mutaciones genéticas que permiten
la secreción de la lactasa durante la vida adulta,2 como ocurre por ejemplo en la raza caucásica (blanca).1
En estos casos, la malabsorción de lactosa no siempre se acompaña de síntomas y suele responder a
dietas exentas o con bajo contenido de lactosa.1 Las personas sanas con deficiencia primaria o
permanente de lactasa son capaces de consumir al menos 12 g de lactosa por comida (la cantidad
contenida en una taza de leche) sin experimentar ningún síntoma o solo síntomas leves.591011 Esta
tolerancia mejora si la leche es consumida junto con las comidas, eligiendo leche baja en lactosa,
sustituyendo la leche por yogur o quesos curados, o tomando suplementos de lactasa.91011 Asimismo, el
consumo regular de alimentos lácteos por parte de personas con deficiencia primaria de lactasa puede
permitir una adaptación favorable de las bacterias del colon, que pueden ayudar a la descomposición de
la lactosa, permitiendo una tolerancia progresiva y mantenida a la lactosa.910
La intolerancia a la lactosa primaria está ampliamente sobre diagnosticada, especialmente en niños y
adolescentes. Frecuentemente, se interpretan como "normales" o primarias las formas de malabsorción
secundarias o adquiridas, lo cual desemboca en largos retrasos en el diagnóstico de enfermedades
subyacentes graves, causantes de la malabsorción, tales como la enfermedad celíaca o la enfermedad
inflamatoria intestinal. A esta confusión contribuye la extendida creencia de que la intolerancia a la
lactosa provoca retraso del crecimiento, fatiga y otros problemas. No obstante, estos signos y síntomas
no pueden ser explicados por la malabsorción de la lactosa.12
Deficiencia secundaria de lactasa[editar]
La malabsorción secundaria de lactosa se debe a una deficiencia de lactasa en las personas que
mantienen la secreción de lactasa en la vida adulta, como consecuencia de enfermedades que provocan
lesión de la pared intestinal.2 Una vez que el principal problema se resuelve, los productos lácteos a
menudo pueden ser consumidos normalmente, con lo que además se evita una exclusión innecesaria de
esta importante fuente de calcio.4
Entre las principales enfermedades que provocan deficiencia secundaria de lactasa cabe destacar:

 La enfermedad celíaca13 sin tratamiento,14 en la que suele aparecer


asociada una intolerancia a la lactosa transitoria por deficiencia
relativa de lactasa.15 Por esta razón, al comienzo de la dieta sin
gluten (DSG) es conveniente restringir la leche y sus derivados. Se
pueden introducir de forma gradual pasados entre 1 y 2 meses desde
la implantación de la DSG, ya que la intolerancia a la lactosa es
secundaria al gluten15 y suele desaparecer por completo durante los
tres primero meses de dieta estricta.14

 Enfermedad de Crohn.13

 Infección gastrointestinal.2 Se trata de un


episodio agudo de gastroenteritis infecciosa que lleva asociado un
daño en la mucosa del intestino.16 Generalmente, su duración es muy
corta, unos pocos días, y solamente se justifica retirar la lactosa en
niños malnutridos y con deshidratación.1

 Enteropatías sensibles a proteínas de leche de vaca. La tolerancia se


recupera rápidamente tras la retirada de las proteínas de leche de
vaca de la dieta, con normalización por lo general en un plazo de 4 a
6 semanas. La alergia a leche de vaca mediada por IgE no se
acompaña de enteropatía y en consecuencia, no presenta intolerancia
a la lactosa.1

 Medicamentos. Hay cierta gama de fármacos que pueden dar como


resultado un daño mucoso en el tracto gastrointestinal. Algunos de
éstos son: antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como
la aspirina y el ibuprofeno; antibióticos, etc.

 Otras: gastropatía diabética, síndrome carcinoide,13 cirugías


abdominales,2 giardiasis,131malnutrición, enteritis actínica, enteritis
regional, fibrosis quística, etc.
Deficiencia congénita de lactasa[editar]
La deficiencia congénita de lactasa es una enfermedad de la infancia extremadamente rara, de la que sólo
se han documentado aproximadamente 40 casos en todo el mundo, principalmente en Finlandia.21 Fue
descrita por primera vez en 1959 por Holzel y cols.1 No debe ser confundida con la deficiencia primaria
ni la secundaria.2
Se presenta de inmediato en el recién nacido, coincidiendo con la alimentación con leche materna o
artificial. Responde a la retirada de la lactosa y el bebé tolera adecuadamente la glucosa y sus
polímeros.1

Referencias[editar]
1. ↑ Saltar a:a b c d e f g h i j k l m n Vitoria, JC (enero-junio de
1999). «Intolerancia a la lactosa». Bol S Vasco-Nav Pediatr 33: 18-23.
2. ↑ Saltar a:a b c d e f g h i j k l m n ñ o Deng, Y; Misselwitz, B; Dai, N; Fox,
M (2015 Sep 18). «Lactose Intolerance in Adults: Biological
Mechanism and Dietary Management». Nutrients 7 (9): 8020-
35. PMID 26393648. doi:10.3390/nu7095380.
3. ↑ Saltar a:a b Itan Y, Powell A, Beaumont MA, Burger J y Thomas MG
(2009). «The Origins of Lactase Persistence in Europe». PLoS
Computational Biology 5 (8): e1000491. doi:10.1371/journal.pcbi.1000491.
4. ↑ Saltar a:a b Heyman, MB; Committee on Nutrition (2006
Sep). «Lactose intolerance in infants, children, and
adolescents». Pediatrics 118 (3): 1279-
86. PMID 16951027. doi:10.1542/peds.2006-1721.
5. ↑ Saltar a:a b Suchy FJ, Brannon PM, Carpenter TO, Fernandez JR,
Gilsanz V, Gould JB, Hall K, Hui SL, Lupton J, Mennella J, Miller NJ,
Osganian SK, Sellmeyer DE, Wolf MA (24 de febrero de 2010). «NIH
consensus development conference statement: Lactose intolerance and
health». NIH Consens State Sci Statements (Revisión. Documento de
Consenso Médico.) 27 (2): 1-27. PMID 20186234.
6. Volver arriba↑ Crittenden RG1, Bennett LE (diciembre de
2005). «Cow's milk allergy: a complex disorder». J Am Coll
Nutr (Revisión) 24 (6 Suppl): 582S-91S. PMID 16373958.
7. ↑ Saltar a:a b c d e f g Arroyo Villarino, M; Alcedo González, J (marzo
de 2004). «Intolerancia a la lactosa: diagnóstico y
tratamiento». JANO 66 (1.512).
8. Volver arriba↑ La Orden Izquierdo, E; Carabaño Aguado, I; Pelayo
García, FJ (jun 2011). «Situación actual de la intolerancia a la lactosa
en la infancia». Rev Pediatr Aten Primaria 13 (50): 271-8. ISSN 1139-
7632.
9. ↑ Saltar a:a b c Szilagyi A (13 de agosto de 2015). «Adaptation to
Lactose in Lactase Non Persistent People: Effects on Intolerance and
the Relationship between Dairy Food Consumption and Evalution of
Diseases». Nutrients (Revisión) 7 (8): 6751-
79. PMC 4555148. PMID 26287234. doi:10.3390/nu7085309.
10. ↑ Saltar a:a b c Silanikove N1, Leitner G2, Merin U3. (31 de agosto de
2015). «The Interrelationships between Lactose Intolerance and the
Modern Dairy Industry: Global Perspectives in Evolutional and
Historical Backgrounds». Nutrients (Revisión) 7 (9): 7312-
31. PMC 4586535. PMID 26404364. doi:10.3390/nu7095340.
11. ↑ Saltar a:a b Byers KG, Savaiano DA (2005). «The myth of increased
lactose intolerance in African-Americans». J Am Coll
Nutr (Revisión) 24 (6 Suppl): 569S-
73S. PMID 16373956. doi:10.1080/07315724.2005.10719505.
12. Volver arriba↑ Grimheden, P; Anderlid, BM; Gåfvels, M; Svahn, J;
Grahnquist, L (2012 Feb). «Lactose intolerance in children is an
overdiagnosed condition. Risk of missing intestinal diseases such as
IBD and celiac disease». Lakartidningen (Revisión) 109 (5): 218-
21. PMID 22458130.
13. ↑ Saltar a:a b c d Praveen K Roy (Actualizado: 14 de julio de
2015). «Lactose Intolerance». Medscape. Consultado el 7 de octubre
de 2015.
14. ↑ Saltar a:a b Rodrigo Sáez, L (2006). «La enfermedad celiaca en el
adulto». Rev Esp Enferm Dig98 (6). ISSN 1130-0108.
15. ↑ Saltar a:a b Rodrigo, L (2010). «Enfermedad celiaca». IT Sistema
Nacional Salud 34 (2): 52.
16. Volver arriba↑ Manuel Gómez-Gómez, Cecilia Danglot-Banck,
Leopoldo Vega-Franco: Intolerancia transitoria a lactosa: criterios y
procedimientos de diagnóstico. Revista Mexicana de Pediatría, vol 74,
nº 1, enero-febrero 2007.

Enlaces externos[editar]
 La tolerancia a la lactosa. SALUD. El Mundo. 28/08/2009.
Categorías:
 Genes del cromosoma 2
 EC 3.2.1
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¿Qué es y Cómo Funciona la Lactasa?


 Publicado por DieteticaExpress el junio 21, 2013 a las 6:24pm
 Ver blog

La lactasa es una enzima específica para digerir la lactosa que a


su vez es un azúcar principal que se encuentra en los productos lácteos.
La lactasa se encarga de la conversión de la lactosa y galactosa, dos azúcares simples que
componen la lactosa.
Además de utilizar está enzima en intolerancia a la lactosa, en cuyo caso sería
imprescindible, también será útil utilizarla para hacer más efectiva y fácil la digestión de los
lácteos.
Por ejemplo, se sabe que en el proceso biológico de envejecimiento la producción de esta
enzima se debilita y disminuye en nuestro organismo siendo interesante la
complementación de Lactasa.
La Lactasa debe estar presente en el estómago antes de la ingesta de un producto lácteo.
Cuando existe una intolerancia a la lactosa, deficiencia o ausencia total de la enzima
lactasa, al complementar con lactasa esta debe estar presente en el intestino delgado para
romper la lactosa o azúcar de la leche, que es un disacárido y convertirlo en monosacárido,
glucosa y galactosa, para facilitar su absoción.
Si no hay suficiente lactasa cuando ingerimos alimentos conteniendo lactosa, éstos se
harán indigestos. Las bacterias actuarán sobre el alimento fermentándolos y provocando los
síntomas de hinchazón, gases, diarrea y dolor.
Pudiera ser que una intolerancia a la lactosa proceda de una deficiencia enzimática
hereditaria aunque también puede ser que el daño en la mucosa intestinal causado por
enfermedad celíaca, gastroenteritis, diarrea infecciosa o colon irritable produzcan un estado
de deficiencia de lactasa.
La Lactasa puede ayudar en caso de:

 Intolerancia a la lactosa

 Cuando hay molestias tras tomar lácteos (gases, hinchazón, etc.)

 Gastroenteritis

 Colon irritable

 Personas de la tercera edad

 Enfermedad celíaca

 Diarrea infecciosa
Una buena fuente de obtención de lactasa es la fúngica por fermentación de Aspergillus
oryzae.
La ingesta de lactasa recomendada dependerá de la cantidad de lactosa que se ingiera en
la dieta, así coo la cantidad de lactasa que el organismo fabrica.

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Cinasa
Se ha sugerido que este artículo o sección sea fusionado con Proteína
quinasa (discusión).
Una vez que hayas realizado la fusión de contenidos, pide la fusión de historiales aquí.

Una proteína (azul) es fosforilada con un grupo fosfato donado por el ATP, reacción catalizada por una proteína
cinasa.

Las cinasas (también llamadas quinasas) son un tipo de enzima que modifica otras moléculas
(sustratos), mediante fosforilación. La fosforilación consiste en transferir un grupos
fosfatos desde ATP a un sustrato específico o diana. Todas las cinasas necesitan un ion metálico
divalente como el Mg2+ o el Mn2+ para transferir el grupo fosfato. Algunos ejemplos son: la cinasa
dependiente de AMP cíclico (PKA) y la cinasa dependiente de ARN de doble cadena (PKR). Según la
nomenclatura oficial son ATP(x)fosfotransferasas, donde (x)= molécula a la que se transfiere el grupo
fosfato
Las proteínas cinasas son un subtipo de cinasas, que actúan sobre una proteína activándola o
desactivándola. Las cinasas ocupan, por tanto, un lugar central en los mecanismos de señalización
celular, la cascada de respuesta ante una señal química que llegue a la célula: sirven de puente entre un
segundo mensajero (usualmente, AMPc), y las respuestas celulares al estímulo (activación o
desactivación de factores de transcripción, por ejemplo). Se calcula que hasta el 30% de todo
el proteoma celular es susceptible de variar su actividad por acción de una cinasa. El genoma
humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas cinasa, constituyendo cerca del 2% de
todos los genes.

Índice
[ocultar]

 1Clasificación de las cinasas


o 1.1Cinasas convencionales
o 1.2Cinasas atípicas
 2Referencias

Clasificación de las cinasas[editar]


Una clasificación actualmente en uso de la superfamilia de las cinasas las divide en: cinasas
convencionales (ePKs) y cinasas atípicas (aPKs).
Cinasas convencionales[editar]
Las cinasas convencionales se distribuyen en ocho familias:

 Familia AGC: abarca las cinasas enlazadas a proteínas G.


 Familia CAMKs: abarca las cinasas reguladas por calmodulina.
 Familia CMGC: abarca las cinasas dependientes de ciclinas.
 Familia CK1: abarca la caseína-cinasa.
 Familia RGC: abarca los receptores asociados a guanilato-ciclasa.
 Familia STE: abarca las MAP-cinasas.
 Familia TK (cinasa): abarca las tirosina-cinasas.
 Familia TKL: abarca las proteínas de tipo tirosina-cinasas.
Cinasas atípicas[editar]
Las cinasas atípicas no tienen una secuencia muy similar a la de las cinasas convencionales, pero tienen
actividad enzimática de cinasa. Comprenden:

 Familia alfa
 Familia PIKK
 Familia PDHK
 Familia RIO

Referencias[editar]
 Hanks, S. K. & Hunter, T. Protein kinases 6. The eukaryotic protein
kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and
classification. FASEB J., 1995 May, 9(8), 576-596.
Categorías:
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Los receptores acoplados a proteínas G

Todos estos receptores tienen la misma estructura, están constituidos por siete hélices
transmembranas, por ello también reciben el nombre de Receptores 7TM. Estos receptores, como
todos los receptores que forman parte de rutas de bioseñalización, interaccionan de forma específica
con un ligando ocasionando un cambio conformacional en el receptor que va a mediar como
interacciona esa proteína G que le da el nombre al receptor acoplado a proteína G.

Una proteína G es una proteína que tiene actividad GTPasa, de manera que puede hidrolizar GTP
hasta GDP. Esta proteína G en la mayoría de rutas de bioseñalización, está constituida por 3
subunidades que reciben el nombre de α, β y γ, este tipo de proteína G recibe el nombre de
heterotrimérica. Las proteínas G transmiten señales mediante su interacción con otras proteínas.

Se produce una diferencia en la afinidad de asociación del receptor a la proteína G a la que se


encuentra acoplado, de manera que pierde afinidad por la subunidad α, y lo que sucede es que
esa subunidad α se disocia del complejo y una vez que se disocia, pierde afinidad por unir el
nucleósido difosforilado (GDP). El GDP abandona la subunidad α y ahora ese sitio de unión a
nucleótido es ocupado por el nucleósido trifosforilado (GTP).

Este intercambio de GDP por GTP se da gracias a que en el citosol la concentración de GTP es
un orden de magnitud superior a la del GDP. De manera que cuando esta proteína pierde afinidad
por esta molécula, el GDP abandona el sitio de unión al nucleótido, ese sitio de unión que está
vacío va a ser ocupado por el GTP que se encuentra a una concentración un orden de magnitud
superior a la del GDP.

Una vez que une el GTP, esa subunidad alfa se activa, sufre una conformación y en esa
conformación activa, es capaz de modificar la actividad de enzimas efectoras que se encuentran
formando parte de la bicapa lipídica, esas enzimas efectoras son enzimas encargadas de la síntesis
de segundos mensajeros.

La interacción de la subunidad α activa de la proteína G con la enzima efectora no siempre induce


la síntesis de segundos mensajeros, también puede hacer todo lo contrario, puede inhibir la
síntesis de segundos mensajeros. Es decir, que el efecto de la subunidad α en la proteína G
activada puede dar lugar a una activación o a una inhibición en la actividad de la enzima efectora.

- Activación y desactivación de proteínas G


La subunidad alfa y beta forman un dímero y están siempre asociadas. La subunidad alfa es la
que puede asociarse o disociarse de ese dímero, pues bien, existen distintas combinaciones de
este dímero con distintos tipos de subunidades α, de manera que, si la subunidad α es de
naturaleza inhibidora, cuando interaccione con la enzima efectora, inhibirá la síntesis de
segundos mensajeros, y si es de naturaleza activadora pues activará la síntesis de segundos
mensajeros.

Este tipo de rutas de bioseñalización son las más comunes junto con las de que están disparadas
por receptores tirosin kinasa.

El sistema vuelve a la situación de reposo cuando esta subunidad α que es activa, digamos que
tiene la capaz de hidrolizar el GTP, de manera que al mismo tiempo que se une a la enzima
efectora y modifica su actividad (la inhibe o activa para que sintetice un segundo mensajero)
hidroliza el GTP.

En el momento en el que hidroliza GTP, ya lo que hay en el sitio de unión a nucleótido es GDP
lo que ocasiona un nuevo cambio conformacional en la proteína que hace que ahora se encuentre
en su forma inactiva. Cuando une GDP puede volver a asociarse a ese dímero que forma la
subunidad βγ, y aparecemos en la situación inicial en la que el trímero se encuentra asociado al
receptor de membrana.

Una vez que se hidroliza el GTP, es un temporizador intrínseco por la parte de la propia molécula
de la subunidad α ya que al asociase a ella, de forma espontánea la reinicia, de manera que pasa
de su forma activa a su forma inactiva y puede volver a formar parte del complejo que forma con
el receptor 7TM, de modo que el ciclo de activación puede comenzar otra vez.

El mecanismo de amplificación de la señal que opera en este caso es que un mismo complejo
ligando-receptor, una vez que interacciona el mismo complejo ligando-receptor es capaz de
activar a numerosas proteínas G formadas por estas subunidades α, β y γ, de manera que esto
supone un primer paso de amplificación de la señal.

Además, tenemos como una misma subunidad α puede dar lugar a la activación o inhibición de
diversas enzimas efectoras dependiendo del tipo celular en el que nos encontremos. Hay enzimas
efectoras, como la adenilato ciclasa, que están activadas por la subunidad α de la proteína G, que
lo que hacen es sintetizar AMPc, o la fosfolipasa C, que sintetiza otros segundos mensajeros
distintos como el triacilglicerol o el inositol trifosfato.

+ Apagado y desensibilización

El apagado de esta ruta de bioseñalización sucede cuando baja la [ligando] que se encuentra en
contacto con el receptor 7TM. La sensibilidad de estos receptores es del orden de picomolar, pero
tiene un límite, no es capaz de detectar concentraciones extremadamente pequeñas de la molécula
señalizadora. Aunque estos sistemas de desensibilización también operan cuando la
concentración de ligando se mantiene en el tiempo.

Cuando la concentración de ligando se mantiene constante y alta, lo que sucede es un proceso de


internalización del receptor de manera que se forman vesículas (caveolas) que secuestran en el
interior de la célula el receptor asociado al ligando, de esa manera se apaga el interruptor.

----------

- Qué son las proteínas y sus fuentes

----------

Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, estudiante de Biología en la Universidad de


Málaga.
Publicado por Derecho en Red en 0:05
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Etiquetas: Biología, Proteínas G, Receptores

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Concepto de biología
□ Concepto de biología

El origen de la vida y su evolución


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□ Significados del término 'evolución'
□ El origen de las especies
□ Teorías modernas sobre la evolución
□ Apoyos a la teoría de Darwin
□ Evolución de los primates (I): introducción
□ Evolución de los primates (II): de la musaraña al ser humano
□ Evolución de los primates (III): primates inferiores y superiores
□ Evolución de los primates (IV): la evolución humana

Bioquímica estructural
□ Introducción y biomoléculas
□ El agua: concepto, propiedades y funciones
□ Sales minerales y oligoelementos
□ Glúcidos
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□ Aminoácidos
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□ Proteínas y enzimas (I): concepto y funciones
□ Proteínas y enzimas (II): niveles de organización o estructura de las proteínas
□ Proteínas y enzimas (III): tipos de proteínas
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□ Vitaminas
□ Hormonas (I): concepto y clasificación
□ Hormonas (II): hormonas vegetales

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□ El complejo o aparato de Golgi
□ Los lisosomas y peroxisomas
□ Las mitocondrias
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□ El núcleo celular
□ La célula vegetal
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Genética
□ Concepto de gen, genotipo, fenotipo, locus génico e ingeniería genética
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□ La transmisión de la herencia
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Diversidad biológica
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□ La taxonomía
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Las angiospermas: características generales


Darwin-Wallace: la teoría de la selección natural
¿Qué es la biología?

La biología es una disciplina científica que tiene como objeto el estudio de toda forma viva,
ya sea desde el punto de vista de la estructura orgánica y de su evolución ya sea desde el de
la relación intrínseca con el ambiente y con los otros organismos.
Nacida como ciencia descriptiva, la biología moderna abarca hoy áreas de investigación
aplicada particularmente importantes, por ejemplo la biología molecular o celular.

Más concretamente, la biología se ocupa de la descripción de los organismos y de sus partes


(anatomía, histología y citología), de su clasificación (sistemática), de su estructura interna
(bioquímica y biología molecular), del funcionamiento de los procesos vitales (fisiología y
patología), del desarrollo y de la evolución de la especie (embriología, ciencia de la evolución
y genética).
Biología | 2011 – 201

COMO YA MENCIONAMOS, en el caso de los receptores membranales, el


hecho de que la hormona pueda o no atravesar la membrana es
intrascendente. El factor crucial para desencadenar el efecto es la
interacción hormona-receptor. Se debe considerar ahora que para los
receptores localizados en la membrana plasmática, dicha interacción
ocurre en el exterior de la célula y que los efectos tienen lugar en el
interior. En otras palabras, la membrana es una barrera, no tanto de
permeabilidad, cuanto de flujo de información.

Una pregunta importante es: ¿qué sucede para que se desencadene el


efecto una vez que el receptor se activa? Dado que la hormona (el
mensajero) no necesita penetrar a la célula, se establece la imperiosa
necesidad de que se genere alguna señal en el interior de ésta para que
se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos que los receptores
son proteínas que atraviesan la membrana plasmática, de tal suerte que
la interacción hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio
conformacional (es decir, un cambio en la forma, en el espacio) del
receptor, que puede afectar la parte extracelular, la zona o zonas
transmembranales (que atraviesan la membrana) y las zonas
intracelulares. A estas zonas de los receptores las podemos llamar
también "dominios". Es posible imaginarnos estos cambios si pensamos
en una de nuestras manos con los dedos hacia arriba esperando la
llegada de una pequeña pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se
adapta a la forma de la pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma
en nuestra mano afectó a todos nuestros dedos e incluso a la palma.
Así, al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de
éste cambia, y cambia no sólo en las zonas inmediatamente cercanas a
la hormona, sino en zonas más alejadas. Estos cambios
conformacionales son los que detetminan que un receptor esté activo o
en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de receptores.

A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G

A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma


en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el
proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su
estructura, también se los llama receptores de los siete dominios
transmembranales. Empecemos por describir su estructura general
antes de pasar a su funcionamiento.

Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos


imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas.
Cada perla representa un aminoácido, los ladrillos con que se forman
nuestras proteínas. Esta larga hebra atraviesa la membrana plasmática
en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de
la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la
hebra, penetra en la membrana por el primer segmento
transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera
formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así
sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y
quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, en el
interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentos
transmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular
como en la intracelular (tres en cada caso, véase la figura 5). Así
observamos a estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos
esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la
membrana plasmática, podremos imaginar su aspecto mirando al
receptor desde afuera de la célula (ver figura 5), como lo vería la
hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se
forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona se une
en muchos de los casos. Recordemos por un momento el ejemplo de la
mano que recibe a la pelota.

Figura 5. Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a


proteínas G o de los siete dominios transmembranales. En la parte superior (A)
se ilustra una representación de estos receptores, en plano, sañalando su
topología. En la parte inferior (B), se ilustra una representación del receptor
en tres dimensiones, visto desde la cara extracelular y señalando la zona de
interacción con la hormona.
Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para
muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas
hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay
receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina,
la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.

Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora


entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender
su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética se han
podido producir cambios en lugares específicos de la estructura de
algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles
aminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores.
Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es
notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y
autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen
en contacto con el mundo externo también tienen esta estructura de
siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que se
encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina,
también tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los
receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los
receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es
realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado
ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy
diversos fines.

Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se


comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas
señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las
enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular
se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo
desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del
segundo mensajero se le llama transducción, porque es la
transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal
extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajeros son los
encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la
propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos
fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de
transducción mejor conocidos.

B) EL SISTEMA DE LA ADENILIL CICLASA

Durante los años sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores


llegaron a la conclusión de que bajo la acción de algunas hormonas,
como la adrenalina o el glucagon, se formaba un compuesto en el
interior de las células hepáticas que era el responsable de los efectos
producidos por las hormonas anteriormente mencionadas. Poco tiempo
después, el mismo grupo, en colaboración con otro, identificó este
compuesto como el AMPcíclico y no pasaron muchos años sin que se
contara con métodos para cuantificarlo en las células; incluso se
identificó a la enzima que los sintetiza, la adenilil ciclasa, y la reacción
en la que esto se lleva a cabo. Toda una década, o quizá un poco más
(de 1965 a 1975 aproximadamente), estuvo ocupada por el estudio
del AMP cíclico; se mejoraron las técnicas para cuantificarlo, se
establecieron criterios para determinar si un efecto era mediado por este
segundo mensajero o no, y se asoció la acción de muchísimas hormonas
y neurotransmisores a este segundo mensajero. De hecho, se exageró
notablemente; si se revisa la bibliografía científica publicada durante
esos años, se notará que casi todos los fenómenos se atribuían a
cambios en los niveles de AMP cíclico. Era la moda. La ciencia, como
todas las actividades humanas, está sujeta a cambios. De pronto, algo
surge como importante y miles de investigadores en todo el mundo
tratan de determinar la relación que este hecho tiene con el problema
que están estudiando. Es la moda, sí, pero también es un esfuerzo
honesto por avanzar en el conocimiento. A todo avance técnico o
conceptual sigue una explosión de publicaciones científicas. El tiempo y
sólo el tiempo nos da su valor real. Con el AMP cíclico sucedió
exactamente esto: una explosión. Pero una explosión que en
aproximadamente 20 años ha permitido tener un conocimiento bastante
detallado del sistema. El esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido
con el premio Nobel en Fisiología y Medicina. Desafortunadamente
Sutherland falleció poco tiempo después de recibir este reconocimiento.

Decíamos anteriormente que bajo la acción de algunas hormonas se


incrementan los niveles de AMP cíclico en las células, y que este
compuesto continúa llevando el mensaje hasta que se produce el efecto
(esto se verá detalladamente más adelante). Tiempo después se
observó que algunas otras hormonas, a través de sus receptores,
producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los niveles de este
segundo mensajero. En otras palabras, se reconoció que muchas
hormonas, neurotrasmisores o autacoides, actúan como moduladores;
esto es, aumentando o disminuyendo los niveles de AMP cíclico en el
interior de la célula. Pero, ¿cómo es que la acción de una hormona puede
producir estos efectos? Al estudiar a la enzima que genera al AMP cíclico
se observó que ésta se localiza en las células de mamíferos,
preferentemente en la membrana plasmática. ¡Vamos, igual que el
receptor! Se pensó entonces que cada receptor tenía una enzima adenilil
ciclasa asociada; múltiples experimentos mostraron que la activación
simultánea de varios tipos de receptores que estimulan a la enzima no
resultaba en una acumulación aditiva del segundo mensajero. Esto
sugería que los receptores capaces de activar la adenilil ciclasa
comparten una poza común de la enzima, con la cual interactúan al
desplazarse en la membrana plasmática. Ahora sabemos que no se trata
de una adenilil ciclasa sino de una familia de enzimas, capaces de
catalizar la formación de AMP cíclico. Hemos aprendido que las adenilil
ciclasas de la mayoría de los eucariontes son enzimas membranales
realmente grandes formadas por dos porciones similares unidas. Cada
una de estas porciones tiene seis segmentos transmembranales y una
gran asa citoplásmica; es decir, la enzima tiene doce segmentos
transmembranales y dos grandes asas citoplásmicas (además de las
pequeñas asas que unen a los segmentos transmembranales). Es en
esas grandes asas donde parece residir la actividad catalítica. Vale la
pena mencionar que en algunas células, especialmente en
microorganismos, existen adenilil ciclasas con un solo segmento
transmembranal e incluso algunas citoplásmicas.

C) PROTEÍNAS G

Pero, volvamos ahora a la regulación de la actividad de la adenilil ciclasa


membranal. Martin Rodbell, investigador de los Institutos Nacionales de
Salud de Estados Unidos, y su grupo agregaron un tercer elemento al
sistema de la adenilil ciclasa. Usando preparaciones de membrana
observaron que las hormonas no eran capaces de activar a la ciclasa a
menos de que se agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucleótido de
guanina) al ensayo. Este investigador sugirió entonces que no sólo se
requerían al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la
activación de dicha enzima, sino que participaba un tercer elemento
igualmente localizado en la membrana: una proteína, que acopla al
receptor con la adenilil ciclasa. Estas proteínas acopladoras han recibido
el nombre de proteínas G (también han sido llamadas proteínas N y
G/F), por requerir para su funcionamiento nucleótidos de guanina. El
trabajo pionero de Rodbell fue continuado por estudios detallados que
han conducido a la purificación, reconstitución funcional, donación y
determinación de la estructura de las diversas proteínas G. Varios
grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgo del
grupo del doctor Alfred G. Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el
Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1994.

Así como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa, se
ha demostrado que hay variedades de proteínas G: unas que actúan
sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs ( "s"
por stimutation = estimulación), y otras que lo hacen en forma
inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibición). En la figura 6 se presenta un
modelo actual del sistema de la adenilil ciclasa. Se tratará de explicar,
en forma sencilla, su funcionamiento. Al acoplarse un agonista a su
receptor, este último sufre una modificación conformacional, de modo
que ahora ya es capaz de interactuar con su respectiva proteína G; si se
trata de un agente que activa a la adenilil ciclasa, su receptor se asociará
con Gs; mientras que si se trata de uno que inhibe a la ciclasa, su
receptor lo hará con Ci. Esto necesariamente implica que existe un
reconocimiento selectivo en la membrana plasmática; unos receptores
actúan sobre Cs y otros con Ci. La interacción del receptor activado con
la proteína G respectiva hace que ésta pase a la forma activada y a su
vez modifique, ya sea que active o inhiba, a la enzima adenilil ciclasa.
Figura 6. Representación de la modulación de la actividad de la adenil ciclasa
por hormonas (H) que interactúan con receptores de siete dominios
transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa lo hacen a
través de Gs y los que la inhiben a través de Gi. Nótese que las proteínas G
están formadas por tres componentes o subunidades. (ATP=adenosina
trifosfato.)

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active; éste,


una vez activado, hace que la proteína G también se active, y son
precisamente estas proteínas las que, en última instancia, regulan la
actividad de la adenilil ciclasa, estimulándola o inhibiéndola, según se
trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen varias isoformas de las
proteínas Gs y Gi. No sabemos con precisión por qué o para qué existe
esta diversidad. Sin embargo, en estudios muy elegantes, en que se ha
bloqueado la expresión de alguna de las isoformas de estas proteínas,
ha sido posible ver que la acción de ciertas hormonas o
neurotransmisores se bloquea parcial o totalmente. Esto indica que esta
heterogeneidad tiene significado fisiológico, es decir, que algunos
receptores "prefieren" a ciertas proteínas G respecto a otras. Aún no
entendemos completamente, pero con más investigación esto se irá
aclarando en los próximos años. Ciertamente es cuestión de afinidades
relativas, pero ¿cuáles son las "parejas" de cada receptor?

Una característica de las acciones hormonales de este tipo es que las


señales se producen en segundos y desaparecen también en forma
relativamente rápida. La separación del agonista de su receptor hace
que gran parte del proceso se revierta y cese el efecto. El mismo
segundo mensajero, el AMP cíclico se transforma en AMP (no cíclico) por
una enzima llamada fosfodiesterasa, este AMP lineal no es activo en el
sistema y de este modo se suspende la señal intracelular.

Las proteínas G han sido muy estudiadas en los últimos años. Algunas
toxinas bacterianas han constituido una herramienta de gran utilidad
para su estudio. Las bacterias, a través de millones de años de
experiencia, han diseñado métodos muy refinados para atacar a las
células animales.

El cólera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio


cholerae. Tristemente ha reaparecido en nuestro país y en otros de
nuestro continente, donde las condiciones higiénicas y de distribución
de agua y alimentos son muy deficientes. Esta bacteria se instala en el
tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando por resultado una
deshidratación tan grave que, de no corregirse a tiempo, ocasiona la
muerte. La bacteria no causa directamente daño al paciente, es decir,
no lo invade, simplemente produce una toxina que se encarga de alterar
el funcionamiento intestinal. Dicha toxina viaja por la luz del intestino
grueso y se fija a las células de la mucosa; lentamente penetra la
membrana plasmática y una vez dentro hace lo siguiente: con la
utilización de una de las sustancias de la célula, el NAD, pega una parte
de esta molécula (la fracción ADP-ribosa) a la proteína Gs. Esto carecería
de importancia si no fuera porque la proteína queda en forma
permanentemente activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las células
intestinales. El enorme aumento en el AMP cíclico que ocasiona la toxina
al modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las células de la
mucosa intestinal, impidiendo que absorban los líquidos intestinales
(una de las principales funciones del intestino grueso), dando como
resultado la terrible diarrea.

Sin embargo, hay otros enemigos que nos son más familiares y que
tienen un modus operandi parecido. La Escherichia coli es una de las
bacterias que normalmente se encuentran en nuestro intestino; algunas
cepas, sin embargo, producen una toxina que actúa en forma similar a
la del cólera y que parece ser, en parte (ya que esta bacteria también
produce otras toxinas), responsable de los cuadros diarreicos de algunos
lactantes infectados con este germen, y de la llamada "diarrea de los
turistas".

En la naturaleza, estas toxinas sólo afectan a las células de la mucosa


intestinal, puesto que no pasan al torrente circulatorio; pero se las
puede administrar a células aisladas y observar los efectos que se
producen. Bajo estas condiciones, las células desquician su
funcionamiento al acumular grandes cantidades de AMP cíclico; por otro
lado, los agentes, que estimulan a la ciclasa, ya ejercen muy poco o
ningún efecto adicional. Estos experimentos han ayudado a establecer
el papel acoplador de la proteína Gs. Pero, no queda ahí la ayuda que
nos han prestado las toxinas; también nos han auxiliado a identificar a
las proteínas Gs en la membrana. Utilizando membranas aisladas de
células y NAD radiactivo se ha podido demostrar cuál de todas las miles
de proteínas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se
mencionó anteriormente, la toxina rompe el NAD y une una parte de la
molécula a Gs; dado que la parte unida está radiactiva, se puede buscar
a la proteína que contiene la radiactividad y ésta es Gs.

Como puede observarse en la figura 6, las proteínas Gs y Gi están


formadas por tres partes o subunidades, como las llamamos
técnicamente; éstas son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las
toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa. Hace algunos años se
pensaba que eran estas subunidades alfa las únicas que tenían una
acción para continuar la señal, ahora sabemos que tanto las
subunidades alfa como los complejos que forman las subunidades beta
y gamma son importantes para la acción global que se produce al
activarse las proteínas G.

La toxina pertussis actúa en una forma similar a la toxina del cólera, es


una proteína producida por el germen que causa la tosferina:
la Bordetella pertussis. Esta toxina, al igual que la del cólera, se fija a la
membrana de las células, penetra y, utilizando el NADdel citoplasma
celular, produce la ADP-ribosilación de una proteína G, sólo que en este
caso el blanco de la toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilación
de Gi conduce al bloqueo de su acción, es decir, se bloquea toda
inhibición hormonal de la adenilil ciclasa.

Mencionaremos aquí que otra proteína de transducción, la transducina


(llamada también Gr), participa en el proceso de la visión. Cuando la luz
penetra en el ojo, a través de la pupila, llega a la retina y ahí excita a la
rodopsina, una proteína que está en los bastones (la opsina de los
bastones). Esta proteína activa a la fosfodiesrerasa del GMP cíclico y así
se inicia el proceso de la visión. Es muy interesante el hecho de que la
rodopsina no se asocie directamente con la fosfodiesterasa, sino que lo
haga a través de la transducina. La transducina (véase la figura 7)
también está formada por tres subunidades que se denominan alfa, beta
y gamma, y es atacada tanto por la toxina del cólera como por la
toxina pertussis en su subunidad alfa. Nótese la semejanza funcional de
los sistemas de transducción en los diferentes tipos celulares. En el caso
de la visión, el "mensajero" es la luz y el" receptor es la rodopsina, la
cual se acopla con una enzima, la fosfodiesterasa, a través de una
proteína G acopladora, la Gr o transducina. No puede uno dejar de
asombrarse y considerar nuevamente la posibilidad de que, en un
momento de la evolución, las células primigenias diseñaran mecanismos
de transducción para las señales extracelulares y que éstos se hayan ido
especializando, pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en función de
las necesidades particulares de cada tipo celular.

Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se va


a asociar con una proteína acopladora G, la cual pasa la información a
la adenilil ciclasa. Si el receptor es activador, se unirá con Gs y ésta
activará a la ciclasa, resultando en un aumento en la producción
de AMP cíclico por la célula; si por el contrario, el receptor es de tipo
inhibidor, se unirá a Gi, la cual inhibe a la ciclasa, y por tanto, la
producción de AMP cíclico por la célula disminuye.

Figura 7. Similitud entre la actividad de la adenilil ciclasa (parte superior de la


figura) por una hormona y la activación de la fosfodiesterasa del GMP ciclíco por
la luz (parte inferior de la figura). Nótese que los receptores para la hormona
y la luz pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales, que
interactúan con proteínas G con tres subunidades (tranductoras y que éstas a
su vez modulan la actividad de enzimas (efectores). Nótese también que en un
caso (adenilil ciclasa la enzima es integral de la membrana, y en el otro
(fosfodiesterasa) es una enzima que se asocia a la membrana.

Esta explicación es una gran simplificación de lo que sucede en la célula,


ya que, aunque de hecho Gs y Gi interactúan con la adenilil ciclasa, no
significa que sea lo único que se lleve a cabo en la realidad. Hace algunos
años se pensaba en sistemas totalmente lineales en la comunicación
celular; esto es, un receptor activa una proteína G que modula a un
efector membranal como la adenilil ciclasa. Hoy sabemos que esto sólo
es parcialmente cierto. Si pensamos en un receptor, éste puede
interactuar con varios tipos de proteínas G y éstas a su vez modular la
actividad de diversos efectores, como la misma adenilil ciclasa,
fosfolipasas, canales iónicos, etc. Es claro que ahora ya no debemos
pensar en señalamientos lineales en la transducción, sino en el
encendido de redes de transducción. Por lo tanto la acción de una
hormona en una célula determinada depende del tipo de receptores, el
tipo de proteínas G y el tipo de efectores que expresa. Desde luego hay
parámetros generales que se aplican a muchísimos tipos celulares, pero
en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y como ya hemos visto,
esto puede variar según las condiciones fisiológicas o experimentales.

D) EL SISTEMA FOSFOINOSÍTIDOS-CALCIO
La membrana plasmática en su porción lipídica está formada
básicamente por fosfolípidos. Estos son lípidos que contienen glicerol,
dos ácidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente aminado. Uno
de estos fosfolípidos es el fosfatidilinositol (PI) el cual puede ser
fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositol
bifosfato (PIP2). Hace unos 30 años, por allá de la primera mitad de los
años cincuenta, Mabel y Lowell Hokin descubrieron que al estimular
algunas células con hormonas se producían cambios muy importantes
en la síntesis y degradación de un fosfolípido: el fosfatidilinositol. Otros
muchos investigadores lograron observar efectos semejantes, con una
gran variedad de agentes y en múltiples modelos celulares. Sin
embargo, este hallazgo permaneció sólo como descripción, ya que no se
había encontrado una explicación para el fenómeno. ¿Para qué hacía la
célula algo así? En 1975, Bob Michell, un investigador inglés, hizo una
revisión de los hallazgos en el campo. Pero no se limitó a hacer un mero
inventario; durante su revisión encontró una asociación estrecha entre
el recambio (síntesis y degradación) del fosfatidilinositol y las
variaciones en la concentración del calcio libre en el citoplasma de la
célula (el calcio libre citosólico ya era considerado como un segundo
mensajero). Entonces propuso que el mecanismo de transducción para
un gran número de mensajeros involucra, como paso inicial, un aumento
en el recambio de fosfoinosítidos, el cual, a su vez, conduce a cambios
en la concentración intracelular de calcio libre. Resultará innecesario
explicar la revolución que esto causó en el campo; se publicaron muchos
trabajos a favor y en contra de esta hipótesis. Aunque todavía hay
lagunas importantes en el conocimiento de los pasos que se llevan a
cabo en este proceso, el mecanismo que parece ser el más viable es el
que se explicará a continuación. La figura 8 nos ayudará a entenderlo
más fácilmente.

Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete


dominios transmembranales, estos últimos activan a algunas proteínas
del grupo Gq (Gq, G11, G14, y otras, que constituyen un grupo de la
familia de las proteínas G). Dichas proteínas a través de sus subunidades
alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar la actividad de una
enzima: la fosfolipasa C, específica para el fosfatidilinositol bifosfato
(PIP2), a la que también en algunos trabajos se le llama fosfoinositidasa,
de éstos se generan productos como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3)
y los diacilglicéridos. Es interesante mencionar que existen diversas
isoformas también de la fosfolipasa C y que para este sistema las
isoformas beta son las importantes. Más adelante, cuando se hable de
los receptores fosforiladores se mencionará que ellos son capaces de
activar este sistema de transducción por un mecanismo diferente y
utilizando otras isoformas de la fosfoinositidasa.
Figura 8. Representación del sistema de transducción de los fosfoinosítidos y
el calcio. (PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG =diacilglicérido;PLC =
fosfolipasa C.)

Regresemos en este momento a la generación de los segundos


mensajeros, el IP3 y el diacilglicerol. El IP3 es una molécula hidrofílica
que es liberada por la fosfoinositidasa al citosol. Antes de mencionar qué
relación tiene el IP3 con el calcio en el citoplasma debemos mencionar
lo siguiente: la concentración de calcio libre que normalmente hay en el
citoplasma de las células es muy baja, unas 10 000 veces menor que la
concentración que existe en el exterior de la célula. El cuidado que tiene
la célula en mantener bajo su calcio citosólico opera mediante la
expulsión del catión al exterior y el secuestro en vesículas intracelulares.
Ambos procesos cuestan energía a las células en forma de ATP. Dicho lo
anterior, regresemos al IP3. Al ser liberado este segundo mensajero,
difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en esas
vesículas encargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son
receptores canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que
el calcio salga de las vesículas y difunda al citosol. Además, a través de
mecanismos no totalmente explicados, parece que este mismo
mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la
apertura de proteínas canal de la membrana plasmática, que dejan
entrar más calcio al citoplasma. El resultado de estos eventos es que se
incrementa tres, cuatro o más veces la concentración de calcio en el
citoplasma celular, dando lugar a la propagación del efecto en el
citoplasma.

Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su acción


han sido hechos por Mike Berridge, quien estudia principalmente la
glándula salival de la mosca. Hay que pensar que esto no hubiera sido
posible hacerse en México, ni aun contando con el genio de Mike
Berridge, pues si a dicho investigador o a alguno otro, en nuestro México
lindo y querido, se le hubiese ocurrido solicitar apoyo económico para
estudiar cómo escupen las moscas, le habría sido negado de inmediato.
¡No faltaba más!... Triste incomprensión para la ciencia básica;
afortunadamente, las cosas parecen estar cambiando. Lo que es claro,
es que la glándula salival de la mosca permitió realizar avances sin
precedente, aplicables a muchísimos otros modelos. Es posible que
Berridge y Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus
contribuciones al conocimiento.

Ahora bien, con la hidrólisis del PIP2 se generan no sólo el IP3 sino
también diacilgliceroles, que habíamos dejado olvidados por un
momento. Estas moléculas son de naturaleza lipídica y parecen
permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas. Lo interesante es
que también participan en el proceso de propagación intracelular de la
señal, como veremos en un momento. Resumiendo, en este sistema de
transducción no se genera un mensajero sino dos: el IP3 y los
diacilglicéridos. El IP3 libera al calcio, que podemos también considerar
como segundo (en realidad tercer) mensajero o factor de acoplamiento.

Receptores acoplados a proteínas G y su desensibilización

J Adolfo García Sáinz*

* Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México.

Durante los últimos cuarenta años los receptores para hormonas, neurotransmisores,
autacoides (hormonas locales) y factores de crecimiento han pasado de ser conceptos
abstractos a ser entidades químicas perfectamente definidas. Los elementos esenciales
de sus estructuras, localización celular, funcionamiento y regulación se han ido
aclarando a lo largo de los últimos veinte años. Hoy sabemos que los receptores para
estos elementos de comunicación intercelular son proteínas. Como todas las proteínas,
la información para su síntesis se encuentra codificada en nuestro ADN y sujeta al
proceso evolutivo. Gracias a los avances en bioquímica y biología estructural hoy
estamos muy cerca de conocer en detalle a los diversos receptores (estructuras
primaria, secundaria, terciaria e incluso cuaternaria, en los casos que hay
subunidades). Además, la genética molecular nos está permitiendo conocer las
variantes naturales de los receptores (polimorfismos) y analizar su relevancia funcional
(susceptibilidad e incluso resistencia a diversos padecimientos). La biología molecular
nos permite manejar al ADN y lograr expresar en modelos celulares e incluso en
organismos completos a receptores nativos y mutantes para avanzar en el
conocimiento; además podemos modificar la abundancia o presencia de receptores
(transgénesis, bloqueo en la expresión [''knockout'' en inglés] o disminución de la
misma, [''knockdown'']).

Por su localización, los receptores hormonales se han dividido en dos grandes grupos:
los que se integran a la membrana plasmática y desde allí ejercen sus acciones y los
que se encuentran solubles en citoplasma y núcleo. Estos últimos son
fundamentalmente factores moduladores de la transcripción regulados por su
asociación con ligandos (hormonas como las hormonas sexuales masculinas y
femeninas, glucocorticoides, mineralocorticoides, la forma activa de la vitamina D, las
hormonas tiroideas o el ácido retinoico, entre muchas otras). Los receptores de
membrana plasmática han sido divididos en tres grupos fundamentales: lo receptores
canal (o canales iónicos modulados por ligando), los receptores con actividad
enzimática o que se asocian a enzimas itinerantes y los receptores acoplados a
proteínas G, motivo de esta nota.

Los receptores acoplados a proteínas G tienen una estructura muy peculiar. Están
constituidos por una cadena de aminoácidos cuyo extremo amino-terminal se localiza
en la porción extracelular de la célula y el extremo carboxilo en el citoplasma; la
cadena atraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones (Figura 1). Como puede
apreciarse, las zonas transmembranales se unen por tres asas intracelulares y tres
asas extracelulares. Por sus características estructurales a estos receptores se les
denomina también receptores con siete dominios transmembranales y, por su
semejanza con los ofidios, receptores serpentinos. En la figura 1, se ha ilustrado al
receptor extendido en la membrana (dibujo de la izquierda) pero en realidad en la
bicapa lipídica, los receptores adoptan una forma muy distinta, agrupada o aglutinada,
como se presenta en la misma figura (dibujo de la derecha).

Los receptores acoplados a proteínas G son denominados así porque ejercen su acción
fundamentalmente asociándose a una familia de proteínas heterotriméricas (formadas
por subunidades alfa, beta y gama) que tienen la capacidad de unir e hidrolizar GTP
(3). Estos receptores al activarse por las diferentes hormonas y neurotransmisores,
sufren cambios conformacionales que transmiten a las proteínas G, las cuales inician
un ciclo de activación-inactivación asociado a la unión e hidrólisis de GTP (3). Las
formas activas de las proteínas G pueden modular positiva o negativamente a
diferentes canales iónicos (principalmente para potasio o calcio) y a enzimas
generadoras de segundos mensajeros (Figura 2). Ejemplos clásicos se estas enzimas
son la adenilil ciclasa, que cataliza la formación del AMP cíclico y la fosfolipasa C
(fosfoinositidasa), que cataliza la formación de dos segundos mensajeros: el inositol
1,4,5 trisfosfato y el diacilglicerol. Estos sistemas de receptores acoplados a proteínas
G están formados por los receptores transmembranales, las proteínas G y los efectores
(enzimas o canales iónicos). El receptor recibe el mensaje (la hormona o
neurotransmisor, es decir, al primer mensajero) en la cara extracelular de la
membrana plasmática e induce la producción, degradación o el cambio de
concentración de metabolitos o iones (segundos mensajeros o factores de
acoplamiento como el calcio iónico) que permiten que la señal se propague en el
interior de la célula (Figura 2).

Es importante señalar que los receptores acoplados a proteínas G constituyen una


enorme familia. Hay receptores de este tipo para la luz (rodopsina), receptores para
olores y sabores, un sensor de calcio, receptores para muchos de los principales
neurotransmisores (como la adrenalina, la dopamina, la serotonina, la histamina,
opiáceos y canabinoides, entre otros) y muchas hormonas generales y locales (la
angiotensina, la vasopresina, el glucagón, la ACTH, gonadotropinas, prostaglandina y
muchas otras). Sabemos por la información de los mamíferos de los que conocemos el
genoma (el hombre incluido) que estos receptores pueden corresponder entre el 3 y
5% de las proteínas codificadas. Es decir, que tenemos una enorme cantidad de
receptores de esta clase. No sorprende, por ello, que existan varios subtipos de
receptores para una sola hormona; por ejemplo, la adrenalina y la noradrenalina
comparten 9 receptores (tres alfa-1, tres alfa-2 y tres beta). La existencia de subtipos
de receptores con expresión diferencial en los distintos tejidos resulta posiblemente del
proceso de presión de selección en la evolución y que pudiera haber otorgado ventajas
adaptativas por regulación diferencial. Además, abre una enorme ventana de
posibilidades para el tratamiento farmacológico de diversas enfermedades. No es
extraño, por ello, que se estime que los receptores acoplados a proteínas G son el
blanco terapéutico de por lo menos un 40% de los fármacos utilizados en la práctica
médica. Es muy probable que también un muy alto porcentaje de los fármacos de uso
odontológico y veterinario actúen sobre estos receptores. Es importante señalar que
existen una gran cantidad de receptores cuyos agonistas naturales no se conocen (se
han denominado receptores huérfanos) y constituyen un área enorme de investigación.

Las acciones de las hormonas y neurotransmisores a los que me he referido tienen en


general un inicio casi instantáneo y un apagamiento también rápido. Es bien conocido
el hecho de que cuando se aplica un agonista, por ejemplo, aminas presoras del tipo
de la adrenalina o la dopamina, se presenta una acción inmediata intensa que decae
con el tiempo; si se tiene que aplicar una segunda dosis, frecuentemente la respuesta
es menor y las aplicaciones posteriores tienden a tener aún menor efecto. A este
proceso se le denomina desensibilización o taquifilaxia y es de observación cotidiana,
principalmente en las áreas de cuidados intensivos de los hospitales. Por ello, se ha
pensado que es un efecto exclusivamente farmacológico. Esto no es así. Se trata de un
proceso fisiológico de ajuste de sensibilidad, que ocurre continuamente en nuestras
células. Estudios en células en cultivo han permitido establecer varias etapas en la
desensibilización. En una etapa inicial, que toma unos cuantos minutos, se producen
cambios en el estado de fosforilación del receptor que lo ''congela'' en un estado
inactivo o de poca actividad, posteriormente el receptor es internalizado en vesículas lo
que disminuye el número de receptores en la membrana (llamado ''downregulation'' en
la literatura en inglés). Este proceso se inicia en minutos pero puede tomar muchas
horas. Los receptores internalizados pueden ser degradados o bien reciclados a la
membrana plasmática (Figura 3). Si la estimulación es muy prolongada o intermitente
con alta frecuencia, se producen cambios incluso en la síntesis de los receptores.

Trabajo experimental de los últimos diez años ha mostrado que la fosforilación y


desfosforilación de los receptores ocurre en forma continua, principalmente en la cola
carboxílica y en la tercera asa intracelular. Estas fosforilaciones constituyen puntos a
los que se asocian diversas proteínas, las beta-arrestinas entre ellas, que permiten que
se formen complejos macromoleculares para la internalización de los receptores. Así,
por ejemplo, todos percibimos que al entrar a un lugar pobremente iluminado, como
un teatro o cine una vez iniciada la función, tenemos que esperar unos segundos o
minutos para poder ver con cierta claridad; igualmente, al entrar a un sitio con muy
alta iluminación, no logramos ver con precisión hasta pasados unos minutos. Estos
ajustes en la sensibilidad a la luz ocurren en nuestra retina, en los conos y bastones,
donde el receptor a la luz, la rodopsina es fosforilada y desfosforilada.
Los estudios actuales en este campo están centrados en conocer la regulación por
fosforilación de los diversos receptores, las proteínas cinasas que participan en la
fosforilación así como las fosfatasas que los desfosforilan, los sitios específicos que son
afectados (principalmente residuos de serina, treonina y tirosina), así como los eventos
moleculares que participan en el apagamiento de la señal y en su recuperación. No hay
duda que los próximos años traerán avances tanto en los aspectos estructurales como
funcionales de esta familia de receptores.

REFERENCIAS

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in receptor desensitization and signaling. Pharmacol Rev 2001; 53: 1-
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Med Res 1995; 26: 205-212. [ Links ]

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coupled receptor-receptor tyrosine kinase crosstalk. Regulation of receptor sensitivity
and roles of autocrine feedback loops and signal integration. Current Signal
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whom. Br J Pharmacol 2008; 153(Suppl 1): S167-176. [ Links ]

Nota

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EN ESTE CAPÍTULO revisaremos el caso de algunos receptores hormonales


que poseen actividad enzimática. Existen ya diversos subtipos entre
ellos y seguramente se encontrarán más en un futuro no muy distante.
Estos receptores se dividen en varios subgrupos: a) los receptores
fosforiladores, es decir que tienen actividad de proteína cinasa; b) los
receptores que tienen actividad de proteína fosfatasa, y c) los que tienen
actividad de guanilil ciclasa.

A) RECEPTORES FOSFORILADORES

Durante los últimos años se ha reportado que algunos receptores como


el de la insulina o el del factor de crecimiento epidérmico poseen, en su
estructura, actividades enzimáticas de proteína cinasa; es decir, que
tienen la capacidad de fosforilar a otras proteínas y aun a sí mismos.
Aunque la evidencia es incompleta, es muy posible que esta actividad
de fosforilación sea fundamental para la propagación intracelular de la
señal. Las hormonas, al activar al receptor, aumentan su actividad
enzimática de proteína cinasa causando, en muchos casos, la
fosforilación del mismo receptor (autofosforilación). Como discutimos en
el capítulo anterior, la función básica de los segundos mensajeros es
activar a proteínas cinasas, las cuales, a su vez, fosforilan a otras
proteínas para modificar su actividad, realizándose así la propagación
intracelular de la señal. Así, en el caso de estos receptores, con actividad
de proteína cinasa, parecería que la naturaleza se saltó el paso de la
generación del segundo mensajero. Aquí el agonista activa directamente
a una enzima fosforilante: el mismo receptor.

Pero veamos con mayor detalle a estos receptores con algunos ejemplos
de los mejor estudiados. Debo mencionar aquí que existen receptores
con actividad de tirosina cinasa, es decir, que fosforilan a proteínas en
residuos de tirosina, otros con actividad de serinaltreonina cinasa, es
decir que fosforilan a las proteínas en estos aminoácidos. Además voy a
incluir aquí a unos receptores que no tienen propiamente actividad
enzimática pero que parecen unirse a proteínas cinasas itinerantes que
están libres en el citoplasma.

Dentro de los receptores con actividad de tirosina cinasa podemos


mencionar a los receptores de la insulina, del factor de crecimiento
epidérmico y del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). Estos receptores tienen una porción extracelular con
la que fijan al ligando, una zona transmembranal y la porción
citoplásmica. En el caso de los receptores para el factor de crecimiento
epidérmico y del derivado de plaquetas, se trata de una sola cadena
polipeptídica. En el caso del receptor de la insulina, éste está formado
por dos cadenas denominadas beta (parecidas a los receptores
mencionados anteriormente) y dos subunidades alfa localizadas en el
exterior celular; estas cuatro cadenas están unidas por puentes disulfuro
(unión a través de dos átomos de azufre).

Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir que


un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares. Al
fosforilarse ese dominio es como si le cambiase la cara a la zona;
después de fosforilarse adquiere una enorme afinidad por una serie de
proteínas que se fijan al receptor formando un enorme complejo (véase
la figura 10). Estos lugares han sido identificados y corresponden a
dominios llamados SH-2. Entre las proteínas que se han identificado
están una proteína cinasa citoplásmica llamada Src, la fosfolipasa C
gamma y otras proteínas sin actividad propiamente dicha pero que
permiten que otras nuevas proteínas se acoplen al complejo (como por
ejemplo la proteína p85 que permite que se acople a la subunidad
catalítica de la fosfatidilinositol-3-cinasa). El grado de complejidad que
se presenta parece ser muy importante y la descripción detallada de
cada paso rebasa los objetivos de este libro. Baste, pues, quedarnos con
la idea de que al activarse este tipo de receptores se autofosforilan en
algunas de sus tirosinas, que estas tirosinas fosforiladas son críticas para
que se una, directamente o por medio de otras proteínas intermedias,
una serie de enzimas que aumentan su actividad y que así conducen a
los efectos finales.

Es importante mencionar que en ciertos casos vamos entendiendo cómo


se producen los efectos de estas hormonas. Así, ahora sabemos que una
de las proteínas que participa en este complejo de activación es la
fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al estimular su actividad. Ello
conduce a un aumento en el sistema de transducción de los
fosfoinosítidos, que revisamos anteriormente, por un proceso diferente.
Otra de las proteínas que se activa por la formación de estos complejos
es la MAP cinasa (Mitogen Activated Protein Kinase) que viaja al núcleo
para favorecer la expresión de algunos genes de respuesta rápida.
Recuérdese que los receptores de los que hemos estado hablando,
incluyendo el de la insulina, corresponden a receptores para mensajeros
que son factores de crecimiento.
Figura 10. Representación de algunos receptores con actividad de tirosina
cinasa (A) y del mecanismo de acción más aceptado (parte inferior,
B). EGF, factor de crecimiento epidérmico; PDGF, factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.

Parece increíble, pero aunque se descubrió la insulina a principios del


siglo, tomó muchos años conocer a su receptor. Ahora que ya
conocemos muchos de los detalles estructurales del receptor y que el
gen que lo codifica ha sido donado, expresado y mutado, prácticamente
al gusto, apenas nos empezamos a asomar al funcionamiento detallado
del mismo y sus implicaciones en la salud y en la enfermedad. Sin duda,
éste es otro campo que aún necesita mucho trabajo y en el que los
descubrimientos tendrán importancia para conocer las alteraciones que
se producen en padecimientos tan distintos como la diabetes o el cáncer.

Los receptores para los factores de crecimiento y transformación beta


(TGF ) son quizá de los mejor conocidos entre los receptores con
actividad de serinaltreonina cinasa. Estos factores, como su nombre lo
indica, participan en la regulación del ciclo celular de muchas de
nuestras células, controlando su proliferación y su diferenciación. Son
proteínas enormemente especializadas y de las cuales no se sabía
prácticamente nada hace unos años. De hecho el mecanismo propuesto
para su acción, que mencionaré a continuación, fue publicado en 1995
(véase la figura 11)

Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y


transformación , cada uno de ellos con acciones diferentes. El receptor
tipo III o beta-glicano no tiene actividad, se ha propuesto que sirve como
"antena" que captura a los factores y los pasa a los otros receptores.
Tanto los receptores tipo I como los tipo II son proteínas que atraviesan
la membrana en una ocasión; tienen por lo tanto un dominio
extracelular, uno transmembranal y un dominio citoplásmico. El receptor
II que tiene actividad de serina/treonina cinasa, fija al
mensajero (TGF ). Esta fijación aparentemente no activa al receptor,
pero permite que se forme un puente receptor tipo II-TGF -receptor
tipo I, en la superficie de la célula, lo cual hace que exista la distancia
adecuada para que el receptor II fosforile al I y así se inicie el
procesamiento de la señal en el interior. No sabemos aún qué pasos
siguen para conducir a los efectos finales, lo cual convierte a este
aspecto en un terreno de estudio enormemente atractivo. Seguramente
en los próximos años se aclarará mucho más. Al ver el mecanismo de
acción de estos receptores no deja uno de pensar que se parecen a
nuestros políticos. Pensemos en dos de ellos que reciben un documento,
lo toman y se abrazan, felicitándose (en la superficie), para enviarse
patadas (fosforilaciones) por debajo de la mesa.

Figura 11. Representación de los receptores tipo I y II para el factor de


crecimiento y transformación B (TGF B) y su mecanismo de acción propuesto.

Existen algunos receptores como los de la prolactina o los de la hormona


de crecimiento que están formados, como en los casos anteriores, por
una porción extracelular que fija a la hormona, una transmembranal y
una intracelular. Sorprendentemente, la porción intracelular es bastante
pequeña y no se le ha podido detectar actividad enzimática alguna. Sin
embargo, cuando purificamos el receptor se encuentra asociado con una
actividad de proteína cinasa. La interpretación que se ha hecho de estos
hallazgos es la suposición de que estos receptores se asocian con
proteínas cinasas itinerantes, que se encuentran libres en el citoplasma,
como esperando ser llamadas por los receptores activos. Como podrá
suponer el lector es mucho lo que falta aún por aclararse sobre la acción
de estos receptores.

B) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE PROTEÍNA FOSFATASA

Las fosfatasas de proteína son las enzimas encargadas de quitar el


fosfato que colocaron las proteínas cinasas en las proteínas. Las
fosfatasas también se han especializado, y existen fosfatasas que quitan
el fosfato en residuos de serina y treonina y otras que lo hacen en
residuos de tirosina. Nos interesan particularmente estas últimas.

Existen fosfatasas de tirosina solubles y otras que se encuentran


ancladas a la membrana. Sin embargo lo que ha resultado
particularmente interesante es que algunas de las fosfatasas de tirosina
membranales tienen una estructura que parece corresponder a un
receptor. Así, el antígeno común de los leucocitos, llamado CD45 parece
tener la estructura propia de un receptor. Este antígeno CD45 es una
glucoproteína abundante en células hemotopoyéticas, consiste en un
largo segmento extracelular, una porción corta trasmembranal y un
segmento largo intracelular con la actividad de proteína fosfatasa de
tirosina. En este momento aún no sabemos con precisión qué papel
juega este receptor ni cuál es su activador natural. Por estudios con
mutantes, carentes de esta fosfatasa, sabemos que en estas células se
altera la respuesta a antígenos, proceso importantísimo en el sistema
inmune. Se ha propuesto la posibilidad de que no sea un ligando soluble
el que interactúe con el CD45, sino una molécula de la superficie de
otras células, es decir, que pudiera participar en un tipo de comunicación
yuxtacrina. La asociación física entre células del sistema inmune parece
jugar un papel muy importante en los procesos de diferenciación celular
y procesamiento de los antígenos, por lo que esta posibilidad, aunque
todavía especulativa, resulta de gran interés.

C) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE GUANILIL CICLASA Y EL


SISTEMA DEL ÓXIDO NÍTRICO (NO)

A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras moléculas


similares podían funcionar como segundos mensajeros. Así, fue
descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido de activar a
una proteína cinasa, la proteína cinasa G. Esto causó una gran
emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes que asociaban
cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la acción de muy
diversas hormonas.
Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa en la
que resultaba muy difícil establecer la correlación entre los niveles
de GMP cíclico y la acción de determinados agentes. Muchos
investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Una de las mayores
complicaciones resultaba la existencia de diversas formas de guanilil
ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana plasmática.

Receptores guanilil ciclasa

Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son


receptores. Antes debemos decir que el corazón no es sólo la bomba
que, los cardiólogos nos dicen, sostiene la circulación de nuestra sangre;
es también una glándula. Sí, una glándula. En la aurícula se producen y
secretan una serie de péptidos conocidos como factores natriuréticos
auriculares. Estos péptidos reciben el nombre de natriuréticos porque
favorecen la eliminación urinaria de sodio. Además de esta función, son
poderosos vasodilatadores ya que inducen relajación de la capa
muscular de los vasos. Pronto se logró obtener evidencia de que al
activar a las células musculares con estos factores natriuréticos
auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares
de GMP cíclico y que si se metía GMP cíclico exógeno a las células, se
producían los mismos efectos que los que causaba el factor natriurético
auricular. Agua pasa por mi casa... Todo señalaba pues, que el factor
natriurético activaba a su receptor y esto conducía de alguna manera a
la activación de la guanilil ciclasa y que era el GMP cíclico el segundo
mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se
comunica el referido receptor con la mencionada guanilil ciclasa? Lo más
interesante es que por estudios de purificación se observó que los
receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y resultaba
imposible el separar a uno de la otra. Estos datos sugerían la posibilidad
de que ambos fueran la misma cosa, es decir, que el receptor tuviese la
actividad de guanilil ciclasa. La obtención del gen para el receptor y su
expresión fueron fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy
sabemos que los receptores de este tipo poseen una larga porción
extracelular con la que interactúan con estos factores, una breve zona
transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la
guanilil ciclasa (véase la figura 12).

Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar requiere


la interacción de un péptido con su receptor en el espermatozoide; dicho
receptor es también una guanilil ciclasa y fue importantísimo donar el
gen que codifica para este receptor del espermatozoide del erizo de mar,
para posteriormente poder hacer lo mismo con el receptor del péptido
natriurético de los mamíferos.

Existe una guanilil ciclasa membranal en el cerebro que responde a un


péptido llamado "factor natriurético cerebral" y cuyas funciones se están
estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba mencionar que
existe otra guanilil ciclasa membranal que se asocia a algunos
componentes del citoesqueleto, y que se encuentra presente en las
células intestinales. Allí es activada por la toxina estable (SE) de la
Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción sobre esta guanilil
ciclasa, participa como una de las causas de la diarrea de los turistas,
que ya mencionamos en capítulos anteriores. No sabemos mucho más,
pero queda claro que esa guanilil ciclasa no está allí por si llega la toxina;
lo más probable es que exista un mediador natural, aún no claramente
identificado, indicando que lo que hace la toxina para causar el mal es
abusar de un sistema de comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho
por investigar, ¿no es cierto?

Guanilil ciclasas solubles

Pero ¿qué función tiene entonces la guanilil ciclasa soluble? Aquí han
coincidido dos líneas de investigación que al integrarse han resultado un
interesantísimo sistema de comunicación paracrina. Por un lado, desde
hace mucho se sabe que algunos compuestos con grupos nitro (como la
nitroglicerina) son potentes vasodilatadores ya que inducen relajación
muscular. Los médicos, desde hace muchos años, recetan a algunos de
sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias
coronarias y mejorar la circulación cardiaca. Este tipo de compuestos
activan la guanilil ciclasa citoplásmica. Por supuesto, la madre
naturaleza no se ha preocupado en poner allí a esa enzima para que sea
activada por los medicamentos que los médicos receten. Debe tener una
función natural, algo que la active. Pero... ¿qué?

Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había


observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajación de
vasos sanguíneos, pero que esto sólo ocurre si el endotelio (la capa de
células que recubre por dentro a los vasos) está intacto. De tal suerte,
que se pensó que un factor del endotelio salía de estas células para
actuar sobre las células musculares de los vasos e inducir su relajación.
Pasó un muy buen número de años antes de que se descubriera que el
óxido nítrico (NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente
inestable y rápidamente desaparece de la circulación.

Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas


hormonas, el endotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células
musculares para activar a la guanilil ciclasa, produciéndose GMP cíclico
que, al activar la proteína cinasa G, conduce a los efectos observados
(véase la figura 12). Debo mencionar que este sistema de comunicación
paracrino (NO-guanilil ciclasa) no sólo participa en el control de la
circulación, sino que tiene importantes funciones en muy diversos
territorios de nuestro organismo.
Figura 12. En la parte superior (A) se encuentra una representación de la
activación de la guanilil ciclasa membranal (receptor para el factor natriurético
auricular, ANF) y en la parte inferior (B) la activación paracrina de la guanilil
ciclasa citoplásmica por el óxido nítrico (NO), NOS representa a la enzima que
sintetiza al NO.

4. Receptores De Membrana
Ligados A Enzimas

4. Receptores De Membrana Ligados A Enzimas


Los receptores de membrana ligados a enzimas tienen la particularidad de tener actividad de
receptor en el dominio extracelular de su molécula, y actividad enzimática en el dominio intracelular
o citosólico. Generalmente, están constituidos por una sola cadena peptídica y presentan dos
estados conformacionales; en ausencia de molécula de señalización, el enzima está inactivo, en el
otro estado, la unión al mediador produce un cambio conformacional en el receptor que activa a la
enzima.
Hay cuatro tipos de receptores, receptores con actividad tirosina-kinasa, receptores con
actividad tirosina-fosfatasa, receptores con actividad serina/treonina-kinasa y receptores con
actividad guanato-ciclasa, siendo los más importante, con diferencia, el grupo de receptores tirosina-
kinasa.

Ligandos y receptores
Tipos de moléculas señalizadoras y los receptores a los que se unen en las células diana. Receptores
intracelulares, canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteína G y receptores
tirosina quinasa.
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Introducción}}}
Así como un viaje de miles de millas comienza con un solo paso, la
compleja vía de señalización dentro de una célula empieza con un solo
suceso clave: la unión de una molécula señalizadora, o ligando, a la
molécula que lo recibe o receptor.

Los receptores y ligandos son de muchas formas, pero todos tienen algo
en común: vienen en pares combinados en los que un receptor solo
reconoce uno o algunos ligandos específicos y un ligando que solo se une
a uno o algunos receptores diana. La unión del ligando al receptor
cambia su forma o actividad, lo que le permite transmitir una señal o
producir directamente un cambio dentro de la célula.
Etapas de la transduccción de señales: unión ligando-receptor,
transmisión de señal, respuesta.

Este artículo se enfoca en la primera etapa (recepción de la señal).

En esta sección veremos diferentes tipos de receptores y ligandos, y


examinaremos cómo interactúan entre ellos para convertir la información
proveniente del exterior celular en un cambio dentro de la célula.

Tipos de receptores
Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos
categorías principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro
de la célula (en el citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie
celular, que se localizan en la membrana plasmática.
Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se
encuentran al interior de la célula, generalmente en el citoplasma o en el
núcleo. En la mayoría de los casos, los ligandos de los receptores
intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que odian el agua),
ya que deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus
receptores. Por ejemplo, los receptores principales de las hormonas
esteroideas hidrofóbicas, como las hormonas sexuales estradiol (un
estrógeno) y testosterona, son intracelulares.^{1,2}1,2start superscript, 1,
comma, 2, end superscript

Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que
este cambie de forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona
entre al núcleo (si no se encontraba ya ahí) y regule la actividad génica.
La unión de la hormona expone regiones del receptor que pueden unirse
a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se encuentran junto a
ciertos genes en el ADN celular y, cuando el receptor se une ellas, altera
sus niveles de transcripción.
[¿Qué es la transcripción?]

1.
2.
Diagrama de una vía de señalización que involucra a un receptor
intracelular. El ligando atraviesa la membrana plasmática y se une al
receptor en el citoplasma. El receptor se mueve entonces hacia el núcleo,
donde se une al ADN para regular la transcripción.
Crédito de imagen: "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 3", de OpenStax College,
Biología (CC BY 3.0).

Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores


intracelulares como de superficie celular, producen cambios en la
transcripción de los genes. Sin embargo, los receptores intracelulares son
únicos porque provocan dichos cambios de manera directa, al unirse al
ADN y alterar la transcripción por sí mismos.

Receptores de superficie celular


Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la
membrana que se unen al ligando en la parte exterior de la célula. En este
tipo de señalización, el ligando no necesita cruzar la membrana
plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas (incluyendo a las
grandes moléculas hidrofílicas "que aman el agua") pueden actuar como
ligandos.

Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o


regiones protéicas: un dominio extracelular ("fuera de la célula") que se
puede unir al ligando, un dominio hidrofóbico que se extiende a través de
la membrana y un dominio intracelular ("dentro de la célula") que
transmite la señal. El tamaño y la estructura de estas regiones puede
variar mucho de acuerdo al tipo de receptor y la región hidrofóbica puede
constar de varios tramos de aminoácidos que entrecruzan la membrana.
[Ver una ilustración]

GPCR with seven transmembrane domains. N-terminus is outside the cell


and C-terminus is inside.

Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo


veremos tres tipos comunes: canales de iones activados por ligando,
receptores acoplados a proteínas G y receptores tirosina-quinasa.
Canales iónicos activados por ligando
Los canales de iones activados por ligando son canales de iones que
abren en respuesta a la unión de un ligando. Para formar un canal, este
tipo de receptores de superficie celular tiene una región que atraviesa la
membrana con un canal hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal
permite que los iones crucen la membrana sin tener que tocar el centro
hidrofóbico de la bicapa de fosfolípidos.

Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura


de la proteína cambia de tal manera que los iones de un tipo en
particular, como el \text{Ca}^{2+}Ca2+C, a, start superscript, 2, plus,
end superscript o el \text{Cl}^-Cl−C, l, start superscript, minus, end
superscript, pueden pasar a través de él. En algunos casos sucede al
contrario: el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace
que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la célula
pueden cambiar la actividad de otras moléculas, como las enzimas que se
unen a iones y los canales sensibles a voltaje, para generar una respuesta.
Las células nerviosas, o neuronas, tienen canales activados por ligando
que se unen a neurotransmisores.
Diagrama de un canal de iones activado por ligando. Cuando el ligando
se une a un canal de iones cerrado en la membrana plasmática, el canal se
abre y los iones pueden pasar a través de él, y se mueven hacia el interior
o el exterior de la célula (en la dirección de su gradiente de
concentración).
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 4", de OpenStax
College, Biología (CC BY 3.0).

Receptores acoplados a proteína G


Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia
de receptores de superficie celular que comparten una estructura y
métodos de señalización similares. Todos los miembros de la familia
GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la
membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de
proteína llamada proteína G (ve más adelante para más detalles).

Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes.


Una clase particularmente interesante de GPCR son los receptores
olfativos (de olor). Hay alrededor de 800800800 de ellos en los humanos
y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un químico
particular en un perfume o cierto compuesto producido por el pescado en
descomposición, y produce una señal que se envía al cerebro, ¡lo que nos
hace percibir los olores!^33start superscript, 3, end superscript.

Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G


espera inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el
receptor inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador,
una proteína G^44start superscript, 4, end superscript.

Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido


trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para
formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa o "encendida",
mientras que si está unida a un GDP, estará inactiva o "apagada". Las
proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres
subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se
unen a un receptor inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un
GDP).
Diagrama del ciclo de señalización del GPCR.

1. Cuando una molécula señalizadora se une al GPCR, la subunidad alfa de


la proteína G cambia el GDP por GTP.

2. La subunidad alfa se disocia de las subunidades beta y gama e interactúa


con otras moléculas, lo que finalmente desencadena una respuesta celular
(en algunos casos, las subunidades beta y gama también participan en la
señalización).

3. El GTP se hidroliza a GDP y la molécula señalizadora se desprende del


receptor.
4. La subunidad alfa vuelve a unirse al receptor y a las subunidades beta y
gama.

El ciclo puede repetirse cuando ocurre una nueva unión entre el ligando y
el receptor.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 5", de OpenStax
College, Biología (CC BY 3.0).

Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se


activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G
activada se divide en dos partes (una de ellas se denomina subunidad α,
la otra consta de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las
subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena
una vía de señalización que conduce a una respuesta.

Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la


proteína G. Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad
de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza
receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra
vez en respuesta a la unión con el ligando.

Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el


cuerpo humano y la alteración de la señalización por GPCR puede
provocar enfermedades.
[La señalización por GPCR y el cólera]

Receptores tirosina-quinasa
Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular
con dominios intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el
dominio intracelular del receptor es realmente una enzima que puede
catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un
dominio intracelular que interactúa con una enzima^55start superscript,
5, end superscript.

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores


ligados a enzimas que se encuentran en humanos y muchas otras
especies. Una quinasaes una enzima que transfiere grupos fosfato a una
proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina cinasa transfiere
grupos fosfato específicamente al aminoácido tirosina.

¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las


moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares
de dos receptores tirosina cinasa vecinos. Los dos receptores se unen o
dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los
dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada
puede transmitir la señal a otras moléculas en la célula.
.-
Diagrama del receptor tirosina-quinasa que muestra la unión de un
ligando y la autofosforilación del receptor.

Cuando las moléculas señalizadoras se unen a dos receptores cercanos,


los receptores se dimerizan (forman una pareja).

La pareja de receptores fosforila mutuamente sus residuos de tirosina en


el dominio intracelular (la región de la proteína que está dentro de la
célula).

Los receptores fosforilados pueden interactuar con otras proteínas en la


célula para desencadenar vías de señalización que generen una respuesta.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 7", de OpenStax
College, Biología (CC BY 3.0).

En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma


de acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión
específica. Varias proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una
de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización
corriente abajo que genera una respuesta celular^{6,7}6,7start superscript,
6, comma, 7, end superscript.

Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de


señalización en seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de
crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven la división y
supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran
el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en
la sanación de heridas, y el factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya
provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de
neuronas^88start superscript, 8, end superscript. Debido a su función en
la señalización por factor de crecimiento, los receptores tirosina-quinasa
son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en
equilibrio: los receptores de factor de crecimiento demasiado activos se
asocian son algunos tipos de cáncer.

Tipos de ligandos
Los ligandos, que son producidos por células señalizadoras e interactúan
con los receptores al interior o exterior de las células diana, son de
muchos tipos diferentes. Algunos son proteínas, otros son moléculas
hidrofóbicas como los esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas
pequeñas como el óxido nítrico. En esta sección veremos algunos
ejemplos de los diferentes tipos de ligandos.

Ligandos que pueden entrar a la célula


Los pequeños ligandos hidrofóbicos pueden atravesar la membrana
plasmática y unirse a receptores intracelulares en el núcleo o en el
citoplasma. En el cuerpo humano, algunos de los ligandos mas
importantes de este tipo son las hormonas esteroideas.

Entre las hormonas esteroideas comunes están la hormona femenina


estradiol, que es un tipo de estrógeno, y la hormona masculina
testosterona. La vitamina D, una molécula que se sintetiza en la piel
mediante la energía luminosa, es otro ejemplo de hormona esteroidea.
Debido a que son hidrofóbicas, estas hormonas no tienen problema para
atravesar la membrana plasmática, pero deben unirse a proteínas
acarreadoras para viajar por el torrente sanguíneo acuoso.
Estructuras químicas del estradiol y la testosterona. Ambas tienen cuatro
anillos de carbohidratos fusionados. La diferencia entre ellas se encuentra
en el patrón de enlaces dobles en los anillos y en los grupos funcionales a
los que están unidos.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 8", de OpenStax
College, Biología (CC BY 3.0).

El óxido nítrico (NO) es un gas que actúa como ligando. Al igual que las
hormonas esteroideas, puede atravesar la membrana plasmática de
manera directa por difusión gracias a su pequeño tamaño. Una de sus
funciones principales es activar una vía de señalización en el músculo
liso que rodea los vasos sanguíneos, aquella que relaja los músculos y
permite que los vasos sanguíneos se expandan (dilaten). De hecho, el
medicamento nitroglicerina trata las enfermedades cardíacas mediante la
liberación de NO, lo que dilata los vasos sanguíneos para restablecer el
flujo de sangre hacia el corazón.

El NO se ha vuelto más conocido en tiempos recientes debido a que la


vía que afecta es uno de los objetivos de los medicamentos de
prescripción para tratar la disfunción eréctil, como el Viagra.

Ligandos que se unen al exterior de la célula


Los ligandos solubles en agua son polares o cargados y no pueden
atravesar la membrana plasmática con facilidad, así que la mayoría de
ellos se une a los dominios extracelulares de los receptores de superficie
celular y permanece en la superficie exterior de la célula.

Los ligandos peptídicos (proteínas) son la clase más grande y diversa de


ligandos solubles en agua. Por ejemplo, los factores de crecimiento, las
hormonas como la insulina y ciertos neurotransmisores entran en esta
categoría. Los ligandos peptídicos pueden tener desde unos pocos
aminoácidos de largo, como las encefalinas analgésicas, hasta cien o más
aminoácidos de longitud^99start superscript, 9, end superscript.

Encefalina: un pequeño ligando peptídico de secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-


Met.

Como se mencionó anteriormente, algunos neurotransmisores son


proteínas. Muchos otros, sin embargo, son moléculas orgánicas pequeñas
e hidrofílicas (que aman el agua). Algunos neurotransmisores son
aminoácidos estándar, como el glutamato y la glicina, y otros son
aminoácidos modificados o no estándar.

Receptor tirosina quinasa


(Ver tirosina quinasa)
Estructuras disponibles

PDB Estructuras enzimáticas[mostrar]

Identificadores

Identificadores Bases de datos de enzimas[mostrar]


externos

Número EC 2.7.10.1

Ontología Génica[mostrar]

Ortólogos

Humano Ratón
Especies

[1]
PubMed(Búsqueda)

[2]
PMC(Búsqueda)

 v
 d
 e

[editar datos en Wikidata]

En biología celular y molecular, un receptor de tirosina quinasa es un receptor


celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la
familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer
como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento
de fibroblastos, neurotrofinasy a otros factores tróficos. Las características moleculares del
receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal
individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de
tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína
G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-
quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada
interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por
mediación de mensajeros secundarios.
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