Introducción a la Genética Médica

Historia de la Genética Médica

Hola. En esta conferencia, me gustaría darle una introducción al alcance de nuestro curso
de genética médica.
Comenzaremos estudiando medicina genética antes del siglo XXI. Anteriormente, no
teníamos casi tanta tecnología disponible. Estoy seguro de que eres consciente de
eso. Solía considerarse la detección y el tratamiento de algunas enfermedades
hereditarias exhibidas fenotípicamente. Bueno, ahora tenemos mucha más tecnología
disponible para nosotros con la secuenciación del genoma humano. Pero anteriormente,
utilizamos técnicas como el diagnóstico prenatal y perinatal , que por supuesto todavía
usamos hoy, así como el análisis de defectos de nacimiento una vez que nace un niño.
Además de eso, trataremos anomalías que se detectan durante el desarrollo. Pero, de
nuevo, la clave aquí es que tienen que tener una expresión fenotípica. Ahora, en el día
actual de la medicina, tenemos secuencias de ADN disponibles para nosotros y pruebas
genéticas.Debido a esto, hay un nuevo campo de genómica que entra en juego.
En genómica, ahora estamos descubriendo qué hacen cada una de las piezas del genoma
humano, qué hace cada gen. Como recordará de nuestro curso de genética molecular,
también debemos considerar qué hacen todas las proteínas o dónde vienen, por lo que el
campo de la proteómica ha entrado en juego. Ahora, con estos advenimientos y cada vez
más tecnología disponible, podemos personalizar la atención médica. Atención médica tan
personalizada, lo que significa que podemos hacer pruebas genéticas y descubrir cuáles
podrían ser las predisposiciones de las personas. Podemos predecir o agregar un poco
más de precisión a nuestro tratamiento de individuos porque a medida que aprendemos
más y más sobre el genoma, podemos obtener más información y tratamiento. Entonces
tenemos el concepto de previvorship.
Si tiene un individuo que ha elegido someterse a pruebas genéticas para detectar
condiciones, entonces posiblemente podamos intervenir.antes de que esa condición
incluso aparezca. Entonces tenemos la aplicación potencial también de tantas terapias
genéticas que están en juego, bajo investigación a medida que descubrimos más y más
sobre los genomas. Entonces, la conclusión es que con el advenimiento de la genómica y
la proteómica, estamos obteniendo muchas, muchas más herramientas para utilizar en
genética médica.
Entonces los dos campos van de la mano. Vamos a aplicar el análisis del genoma humano
y sus productos.
Así que en la genética actual, debemos considerar las interacciones genéticas, cómo un
gen afecta a otro gen y cómo se controla la expresión genética. Recordarán de nuestro
curso de genética molecular, que había muchas proteínas pequeñas, factores de iniciación
y factores de transcripción implicados en todo el proceso de expresar un gen.
Cada uno de ellos está codificado por genes. Entonces, comprender cómo cada uno de
esos genes interactúa entre sí se va a abrir mucho más en el campo de la medicina
genética. También tenemos diferentes variantes de cada gen, por lo que las variaciones
genéticas en toda la población y las variaciones genéticas entre, si tiene herencia materna
o paterna de un trastorno en particular. Además de eso, tenemos interacciones
ambientales para considerar.
La epigenética es un campo enorme que estamos entendiendo afecta la expresión génica
y, por supuesto, nuestro campo de genética médica.

Enfermedades genéticas: Categorías

A medida que avancemos en este curso, cubriré varias categorías diferentes de

enfermedades genéticas. La primera categoría que veremos son los trastornos
cromosómicos. Estos son trastornos en el nivel de todo el cromosoma que podemos ver al
visualizar el cariotipo de alguien.Luego también consideraremos trastornos de un solo
gen. Los trastornos de un solo gen son aquellos con los que probablemente esté más
familiarizado en su clase en biología general.
Veremos patrones de herencia clásicos, cosas que podemos predecir que podrían suceder
con un pedigrí.
Luego consideraremos los trastornos multifactoriales. Estamos entendiendo hoy con
nuestro advenimiento en las comprensiones degenómica que las condiciones genéticas
multifactoriales son la mayoría de las condiciones genéticas. Por ejemplo, estamos
aprendiendo mucho más sobre el cáncer de mama. Como entendemos que existe un
vínculo genético con el cáncer de mama, no necesariamente solo BRCA1 y BRCA2,
estamos entendiendo que el medio ambiente y muchos otros factores pueden afectar
cómo y cuándo se puede expresar ese trastorno. Entonces, las cosas se volverán mucho
más complicadas a medida que aprendamos más y más que las habilidades disponibles
para nosotros en medicina genética van a ser mucho más sólidas. Entonces, cuando
consideramos los trastornos cromosómicos, observamos mutaciones a gran escala en el
nivel cromosómico. Esto puede implicar tener una copia extra de ese cromosoma. Por
ejemplo, en trisomía 21, tenemos tres copias. La condición normal, solo tendríamos dos
copias. Eso proporciona la cantidad justa de producto genético. Pero con tres copias,
tenemos un producto genético excesivo. Entonces realmente estamos hablando de
extensiones o deficiencia en productos genéticos. No vemos la mutación de ningún gen
individual en este caso, solo todo este segmento de duplicaciones o eliminaciones o
duplicaciones o eliminaciones de cromosomas completos.
Entonces, cubriremos una serie de diferentes trastornos cromosómicos a medida que
profundizamos en el tema. La siguiente categoría que veremos son trastornos de un solo
gen. Estas son mutaciones localizadas de pequeña escala. Cosas como la adición de un
nucleótido extra que causa una secuencia de ADN sin sentido o sin sentido. De modo que
quizás tengamos un agregado de un aminoácido diferente o la sustitución de un
aminoácido diferente, como los casos que vemos en algunos de estos trastornos, como la
enfermedad de células falciformes o la fibrosis quística. Es probable que todos los que
haya escuchado en su curso de biología general sean trastornos de un solo gen. Todos
siguen un patrón de herencia mendeliano clásico , como los trastornos dominantes y los
trastornos recesivos o incluso los trastornos relacionados con la x. Puede verlos en pedigrí
y evaluar si estos trastornos se producirán al observar las personas historias familiares y
produciendo un pedigrí para hacer predicciones. Finalmente, pasaremos mucho tiempo
analizando los trastornos multifactoriales. Como mencioné antes, hay gran cantidad de
trastornos genéticos que resultan ser multifactoriales. Son realmente difíciles de precisar
porque llegan muchas cosas para afectar ese desorden.
La mayoría de ellos tiene un componente genético, por supuesto. De lo contrario, no
serían considerados genéticos, pero ese componente podría ser muy pequeño. Puede
haber muchas otras cosas que lo afectan, como el entorno en el que creció esa persona, la
situación familiar y los impactos epigenéticos que tiene esa persona ha experimentado
durante su vida. Entonces, naturalmente, estos no se ajustan a los patrones de herencia
mendelianos que esperaríamos ver con los trastornos de un solo gen. Hay tantas cosas
que influyen en los trastornos multifactoriales que a menudo es difícil entender lo que está
sucediendo. Pero a medida que profundicemos en el campo de la genómica y la
proteómica, podremos establecer más y más y habrá muchas más categorías u
oportunidades para el tratamiento de estos trastornos. Entonces, la conclusión es que hay
una base de datos en constante expansión de la variación genética humana. Nuestra
comprensión de la genómica conducirá inevitablemente a un amplio descubrimiento y
desarrollo en la salud pública y la disponibilidad de herramientas en la práctica de la
medicina. Entonces, el futuro de la medicina genética es enorme. Hay tantas
tecnologías disponibles. Es un momento tan emocionante. Entonces, espero que disfrutes
tu estudio de genética médica.

Revisión: Curso de Biología Celular y

Molecular
Entonces, antes de profundizar en el contenido de este curso, quería tomarme un
momento para recapitular parte de la información que cubrimos en el curso de biología
celular y celular que es relevante para la genética molecular porque hay muchas y muchas
material que no es necesariamente una genética médica, sino el contenido de la biología
celular y molecular.
Realmente no quería repetirlos aquí. Entonces, antes que nada, tenemos que entender
que el ADN es esta doble hélice y está empaquetado herméticamente. Está envuelto en
nucleosomas. Esos nucleosomas son como perlas en un collar. Se amontonan en un
pequeño tubo. Ese tubo es esta pieza que vemos aquí. Entonces eso se enrollará. Así que
esta cadena de cuentas que se empaquetan juntas se enrolla y luego vemos que se
superpone. Luego, más allá de la súper espiral, vemos que todo se compacta y se enrolla
un poco más y finalmente tenemos los cromosomas.
Entonces, eso es algo que hemos cubierto antes en los detalles de cómo todo se mantiene
unido. También hemos cubierto la estructura y función de genes. Recordarán que no solo
existe el gen y la parte codificante del ADN.
Pero hay un extremo 5-prime y un extremo 3-prime no traducido, así como toda esta caja
TATA al principio, donde tenemos la región promotora y muchas proteínas diferentes que
se unen allí para regular la expresión génica. Luego también vimos cómo la expresión
génica sucedía en muchos y muchos detalles.
Tenemos el ADN y esa plantilla de ADN se transcribe en ARN mensajero y luego el ARN
mensajero se traduce en el producto eventual que son las proteínas. Por supuesto,
recuerde, todas esas proteínas reguladoras que se unen a la caja TATA en la región del
promotor también se transcriben del ADN al ARN mensajero y se convierten en proteínas.
Entonces, tenemos multicapas de transcripción y traducción pasando y por lo tanto,
multicapas de control de la expresión génica y por lo tanto, multicapas de diferentes cosas
que podrían combinarse con genes que son fenotípicos como el color del pelo o
la drepanocitosis o que no son tan fenotípicos como en las proteínas
reguladoras. Entonces, también cubrimos muchas técnicas en biotecnología.
Algunos de ellos se muestran aquí donde observamos cómo sacamos genes, digamos,
células humanas. Estamos tomando el gen de la insulina humana tal vez. Estamos
tratando de ponerlo en un vector bacteriano. Entonces, usamos cosas como las enzimas
de restricción EcoRI para crear extremos pegajosos. Entonces podemos pegar ese ADN
extraño o el anfitrión, es decir, el ADN de la hormona, el ADN de la insulina en el
cromosoma bacteriano del vector. Entonces ese vector bacterial puede convertirse en
bibliotecas y así sucesivamente y así sucesivamente. Por lo tanto, algunas de estas
imágenes deberían serle bastante familiares en este momento. Las tecnologías que
cubrimos específicamente fueron ADN recombinante que usa enzimas de restricción para
unir diferentes pedazos de ADN. Analizamos la búsqueda de ADN, por lo que usamos
sondas para identificar y visualizar el ADN y luego pegar trozos de ADN que se han
visualizado en la clonación del ADN. Esa es la pieza donde colocamos el gen de la insulina
en el vector bacteriano para que la bacteria transcriba y traduzca y produzca insulina
humana. Entonces podemos avanzar y poner piezas específicas cortando el ADN de un
organismo completo en secciones y tenerlos en vectores. Así que están nuestras
bibliotecas de ADN y la electroforesis en gel, en las que podemos separar fragmentos de
ADN más grandes y más pequeños. Esa técnica se puede usar en parte para hacer
huellas dactilares de ADN.
También cubrimos FISH. Volveremos a ver FISH en este curso, pero eso es la hibridación
fluorescente in situ, así como la secuenciación de Sanger, la secuenciación didesoxi de
Sanger, cómo solíamos hacerlo con viales y tubos de ensayo. Ahora lo hacemos de
manera automatizada. Ahora, podemos secuenciar todo el genoma. Tenemos
cromosomas artificiales.
Entonces, crear nuestros propios cromosomas en lugar de usar una bacteria o un vector
viral para insertar el interesante pedazo de ADN como esta hormona insulina. También
analizamos las endonucleasas de restricción específicas llamadas Cas9 y el sistema
CRISPR que pueden dirigirse específicamente a dónde insertar el ADN. Esta es
probablemente la ruta de lanzamiento, creo que vamos a ser capaces de dirigir el ADN
específicamente a ciertas ubicaciones en ciertas células. De todos modos,
la secuenciación del genoma completo es una de las cosas que realmente nos ha
permitido avanzar en el campo de la genética médica porque, una vez más, hemos sido
capaces de trazar el camino de la genómica y demás.

Mapeo del genoma

En el curso anterior, también cubrimos el mapeo del genoma en el que analizamos los
patrones de herencia al verificar el cruce de las frecuencias entre ciertos genes que se
expresan fenotípicamente.
Podemos ver esas frecuencias de recombinación para estimar las distancias, por ejemplo,
entre A y B y entre B y C. Entonces podríamos hacer una cruz de tres puntos donde los
estimamos entre A y C.
Esto fue puramente al mirar a la progenie, la descendencia involucrada en cruces y nos dio
una distancia relativa.
Ahora, tenemos técnicas de mapeo más sofisticadas debido a la secuenciación del
ADN. Pero antes, solíamos colocar estos genes entre sí usando mapas citológicos, usando
patrones de bandas y puntos de referencia dentro del ADN para apilar piezas y ver dónde
pertenecían. Utilizamos sitios de etiquetas de secuencia de un segmento de ADN a otro
segmento de ADN. Esos sitios de etiquetas nos ayudan a alinear esas piezas. Entonces,
debes recordar toda esa información.
Ahora, de nuevo, tenemos las técnicas más sofisticadas. Verás primero nuestro dideoxy de
Sanger. Esta figura debería verse muy familiar. Luego hablamos sobre la secuenciación de
clonación por clonación. Entonces, todavía estamos usando esta secuencia de
Sanger pero estamos cortando el genoma en miles de piezas, millones de piezas, tal vez
incluso más. Los estamos alineando usando análisis de computadora. Entonces escopeta
fue más de cortar todo el genoma en lugar de cortarlo en trozos y luego pedazos más
pequeños, realmente solo dispararlo y cortar el genoma aleatoriamente en miles y
miles, millones de piezas y luego usar técnicas informáticas más sofisticadas para sumar
todas esas piezas y nos dan la secuencia del genoma completo. Entonces, la técnica de
secuenciación y mapeo del genoma es cada vez menos costosa. Comenzó siendo muy
caro, como miles de millones de dólares solo para una persona. Ahora, está bajando en el
barrio de $ 1000 por persona. Entonces, con esta tecnología, realmente estamos abriendo
la vanguardia de la genética. En nombre de la genómica, las cosas que hemos cubierto
anteriormente son antes que nada, buscar en el genoma para establecer, iniciar y detener
codones y dónde están los diversos genes. Pero luego tuvimos la pregunta de cuáles son
esos genes y en qué células realmente se expresan. Entonces, las etiquetas de secuencia
expresadas o EST son algo que usamos para ver qué partes del genoma se expresan
realmente, en comparación con qué partes son genes reales que no se
expresan. Entonces, cuando buscamos etiquetas de secuencia expresadas en una célula,
podemos decir que ese gen está siendo expresado. Luego miramos microarrays o usando
microchips, biochips, como quieras llamarlos para alinear todas las piezas y decirnos
cuándo se expresan. Entonces, antes que nada, ¿es esto un gen? Tiene un codon de
inicio o parada. Luego miramos diciendo si se expresa en esa celda en particular. Por
ejemplo, no necesitamos nuestro color de ojos expresado en nuestro cabello. Entonces, la
clave es cuándo se expresa para que podamos hacer un análisis mucho más detallado de
la composición genética de alguien y cómo eso podría estar asociado con la enfermedad.

Regulación epigenética
También hemos dedicado tiempo a observar la regulación epigenética. Epigenético es el
significado por encima de los genomas, por lo que cualquier cosa que no esté realmente
en el ADN mismo cambia la expresión genética. Técnicamente,
los cambios epigenéticos son cambios heredables. Pero a los efectos de este curso,
vamos a seguir con los tres cambios principales que pueden ser hereditarios. Esos son la
metilación del ADN, la modificación de las histonas y luego observar diversas variantes de
histonas. Por lo tanto, veremos modificaciones a las colas de histonas, así como podemos
ver variantes de histonas que pueden etiquetar o etiquetar nuestras cuentas en una
cadena como algo que podemos traducir. Así que ten en cuenta que cuando el ADN se
enrolla alrededor de estos núcleos de histonas, no se pueden expresar porque no está
disponible toda la maquinaria que necesita unirse al ADN para transcribir el gen para que
se traduzca en proteína. Entonces no puede entrar en ese ADN. La otra cosa es agregar
diferentes grupos metilo. Sabemos que eso también lo hace ilegible y también observa
estos cambios en las colas de las histonas que se aferrarán más al ADN o dejarán ir más
el ADN y permitirán que sea accesible a toda la maquinaria de la transcripción.
Entonces, vamos a visitar algunos de estos mecanismos de regulación epigenéticos a lo
largo de este curso mientras discutimos algunos de los cambios que suceden en
genética Algo con lo que también pasamos algún tiempo fueron los polimorfismos de
un solo nucleótido y observar cosas como esta, que es una imagen de HapMap con la que
puede estar familiarizado en nuestra última conferencia. HapMap es un lugar donde
podemos registrar todos los diferentes haplotipos o polimorfismos de un solo nucleótido
que vemos en los individuos. A menudo, estos están asociados con trastornos genéticos.
Entonces, los llamaremos marcadores genéticos. Aunque en realidad no son el gen en sí,
marcan que ese gen podría estar un poco aguas abajo. Por ejemplo, hemos examinado
este y su asociación con el cáncer de mama.
Entonces, no es importante que sea eso. Solo te mostramos aquí que la T podría ser una
A o podría ser una T.
Si tienes una variante de esa u otra podría marcar tu predisposición a alguna anomalía
genética.
Entonces, otras cosas que hemos visto son citogenética y patrones de herencia y análisis
de cromosomas.
Investigaremos un poco más profundamente en este curso porque obviamente en
genética médica, no se trata de la base o la raíz de esto, es el hecho de que estamos
estudiando el número y la estructura de los cromosomas. Hablamos de eso siendo una
especie de tecnología de pre-ADN para hacer genética médica. Por supuesto, todo
saldrá de eso a medida que aprendamos más sobre las secuencias específicas y las
ubicaciones y los tiempos de expresión de los genes.

Mutaciones puntuales
Otra cosa que cubrimos con bastante detalle son las mutaciones, las mutaciones
cromosómicas y las mutaciones puntuales.
Entonces, quería hacer una breve revisión aquí sobre el impacto que puede tener una
mutación puntual. Esto se encontraría más específicamente en trastornos de un solo
gen. Entonces las mutaciones puntuales implicarán cambiar un aminoácido en particular.
Aquí, puede ver una cadena, parte de la cadena de aminoácidos y los nucleótidos que la
codifican para la hemoglobina B. Puede recordar que la molécula de hemoglobina está
formada por dos subunidades alfa y luego dos subunidades beta. El problema puede estar
en la mutación asociada con la célula falciforme con solo una diferencia de nucleótidos.
Miramos esto en una gran cantidad de detalles antes de que veamos una sustitución de
valina por glutamina.
Cuando hacemos eso, cambia la forma de la hemoglobina de modo que las subunidades
beta se doblen o se doblarán en el pliegue del brazo porque tienen una valina que tiene
una electronegatividad diferente a la glutamina.
Eso causa que las moléculas de hemoglobina se acumulen. Las moléculas de
hemoglobina dentro de los glóbulos rojos hacer que hojeen así por aquí. Entonces, ese es
un ejemplo de una mutación puntual. Recuerde, hay algunos tipos diferentes de
mutaciones puntuales. Vamos a ver tres de ellos que involucran nucleótidos
únicos. Podrías tener una mutación silenciosa. Una mutación silenciosa es donde vemos
que el aminoácido no cambia en absoluto aunque se cambie uno de
los nucleótidos. Entonces, en este caso, una U se convirtió en C y luego podríamos tener
una mutación sin sentido en la que codifica un codón de parada. Entonces, en lugar de
tener una U en ese lugar, tenemos una A en ese punto. No tiene sentido porque no
tenemos más aminoácidos. Obviamente, eso va a tener un efecto fenotípico más
significativo o podríamos tener una mutación sin sentido que es como la mutación de la
hemoglobina B que acabamos de ver. Eso daría como resultado tener un aminoácido
diferente que puede tener una polaridad diferente. Dije electronegatividad antes. No quise
decir eso, pero una polaridad diferente a las moléculas, por lo que se pliega de manera
diferente y tiene algunos de los efectos fenotípicos.
Entonces, las mutaciones puntuales en realidad pueden resultar en una mutación de
cambio de marco. Por ejemplo, si insertamos una base particular o eliminamos una base
particular, entonces está cambiando el marco de lectura por un nucleótido o dos
nucleótidos o tres nucleótidos. Vamos a ver algunas situaciones donde se insertan tres
nucleótidos. Ese es el caso de la expansión de repetición tripleta. Eso es significativo para
un par de trastornos genéticos muy importantes. Entonces, si insertamos este CAG
repetimos y repite y por alguna razón desconocida, estas repeticiones se expandirán de
generación en generación en enfermedades como la enfermedad de Huntington y la X
frágil. Por lo tanto, la repetición triplicada surgirá como una mutación puntual que causará
no encaja del todo con los patrones de herencia mendelianos de los que hemos estado
hablando. Luego observamos las mutaciones cromosómicas. Nuevamente, hemos visto
esto antes. Pero van a entrar en juego de manera bastante significativa durante este curso
al observar las regiones que se eliminan. Terminamos con un cromosoma eso es
diferente. Podríamos tener una sección que está duplicada. A veces, esto ocurre debido al
cruce irregular durante la profase I de la meiosis. Pero también puede suceder de otras
maneras con elementos transponibles, translocaciones de piezas de genoma. Por lo tanto,
eliminaciones y duplicaciones, e incluso podríamos tener inversiones en las que una
pieza realmente se recorta y se mueve y se voltea al revés. Entonces, puedes ver que el
resultado son cromosomas diferentes a los que teníamos inicialmente. Si este tipo de
cosas suceden dentro de un gen, podemos ver una mutación puntual pero, en general,
vamos a ver mutaciones cromosómicas o duplicaciones, eliminaciones e inversiones en
una escala mucho mayor. Entonces, los llamamos mutaciones cromosómicas. La mutación
cromosómica final que haremos considerar las translocaciones recíprocas. Es entonces
cuando tenemos dos cromosomas que intercambian recíprocamente.
Sin embargo, no son cromosomas homólogos. Entonces, terminamos con productos
cromosómicos completamente diferentes. Puedes ver aquí, los cromosomas superiores e
inferiores son diferentes por alguna razón. Tal vez sea un cromosoma que contacta a otro
o tal vez hay un elemento transponible o algunas cosas se mueven y las piezas se
intercambian recíprocamente entre cromosomas no homólogos. Terminamos con
diferentes productos genéticos. El efecto que realmente tienen depende de dónde se
produce esta translocación. Veremos un ejemplo particular de translocación
Robertsoniana.
Veremos con mucho más detalle más adelante durante el curso. Entonces, muchas
gracias por escuchar.
Espero verlos mientras exploramos este tipo de mutaciones a lo largo del resto del curso.

Principio de Ricitos de Oro

Así que, llamo a esta conferencia el principio de Goldilocks porque todo tiene que ver con
Ricitos de Oro, la historia en la que tenemos tres cuencos de papilla y uno solo tiene que
estar bien. La expresión de genes es lo mismo. Tenemos demasiada expresión génica,
sobreexpresión o no tenemos suficiente expresión génica. Esa es la raíz de prácticamente
todos los trastornos genéticos. Entonces, ¿por qué no llamarlo el principio Goldilocks? La
clave aquí es tener la cantidad correcta de productos genéticos , pero ¿cómo es que
regulamos la cantidad de productos genéticos? Entonces, esta es una pregunta que
deberías poder responder al haber visto nuestras conferencias previas. Pero hay algunas
cosas más que consideraremos. Entonces, echemos un vistazo en lo que ya hemos visto,
cosas que ya sabemos. Sabemos que los factores epigenéticos ciertamente tienen un
impacto sobre si un gen puede expresarse o no. ¿El gen está oculto por su codificación
epigenética o somos capaces de transcribir y traducir realmente los genes? Ahora, los
factores epigenéticos a veces son hereditarios, estamos aprendiendo, pero a
veces, pueden aplicarse y eliminarse, como veremos en algunos ejemplos en esta
conferencia. También puede predecir que una de las cosas que reconoceremos que afecta
la cantidad de expresión génica o la cantidad de producto génico es la regulación de la
transcripción. Recuerde que hay toneladas de proteínas diferentes involucradas en la
moderación de ese proceso así como procesamiento y traducción de ARN. Por supuesto,
esos también están codificados por genes que producen proteínas.
Entonces, podría tener problemas con las proteínas reguladoras que realmente afectan la
expresión del gen en sí.
Entonces, tenemos el concepto multifactorial allí de nuevo. Pero todos estos lugares son
medios donde podríamos regular la cantidad de expresión génica y potencialmente afectar
la expresión fenotípica a menos que tenga algún trastorno genético.
También sabemos que hay muchos jugadores involucrados en los eventos
postraduccionales cuando retiramos una proteína y hacerlo en la forma que necesita para
hacer su trabajo. Entonces, las proteínas que regulan eso ciertamente tendrán un
impacto. Finalmente, podemos regular la cantidad de producto genético simplemente
regulando cuánto tiempo permanece.
Por ejemplo, ¿cuándo aparecen los sistemas de eliminación de thrash de los que hemos
hablado en nuestra clase celular y molecular, cuándo aparecieron y se tragaron las
proteínas y las eliminaron de un lugar? De cualquier manera, sabemos que cuando hay
demasiado o muy poco producto genético, los problemas entran en juego. Entonces,
la expresión desequilibrada es una de las razones principales por las que podríamos tener
un desequilibrio. Entonces, aparte de mirar nuestros problemas regulatorios
regulares, podríamos tener una expresión desequilibrada. Eso puede resultar bastante
aleatorio de la expresión de ambos alelos.
Empecemos por lo básico. Tenemos un cromosoma azul y un cromosoma rosa. Uno
proviene de la entrada materna.
Uno viene de la entrada paterna. En una situación normal, es de esperar que ambos alelos
se expresen con la misma velocidad. Por lo tanto, tenemos una cantidad igual de producto
genético que se ve en la parte superior derecha. Entonces, ¿qué sucede si un gen no se
expresa a la misma velocidad que el otro gen? Podríamos tener un desequilibrio en la
expresión génica.
A veces ese desequilibrio es el correcto. Pero a veces no está bien. Cuando no es
correcto, tenemos de nuevo un desorden genético que nos permite rastrear sus orígenes.

Expresión monoalélica

Ahora, también podemos tener expresión monoalélica. Eso es solo un alelo expresado. No
estamos hablando de la inactivación de X donde uno está arrugado. Pero por alguna razón
y podría ser aleatorio, solo podemos tener la expresión de un alelo. Entonces, veamos
algunas de las formas en que podríamos obtener la expresión monoalélica.
Antes que nada, podríamos tener una elección aleatoria como acabo de decir. Podría
suceder debido a la impresión genómica.
Echaremos un vistazo a ambos casos, así como también a la inactivación de X. Entonces
estos son tres formas distintas de que podamos terminar con un solo alelo expresado a
pesar de que ambos están realmente allí. Entonces, cuando consideramos que la
expresión monoalélica es una elección aleatoria, hay dos posibilidades que han
surgido. Uno de ellos es el silenciamiento alélico, donde literalmente un alelo es silenciado
por mecanismos epigenéticos.
Entonces, o tenemos metilación del ADN o modificación de histonas o uno de los
mecanismos epigenéticos que literalmente hace que el ADN sea inaccesible para el
proceso de transcripción. El otro medio que podríamos tener es por reordenamiento
somático.
Este es uno de esos lugares donde hablamos de tener una inversión. Digamos que la
inversión ocurrió justo dentro de un gen. Entonces, el punto de corte de uno de los
extremos de la inversión está justo en el medio del gen.
Esa pieza de ADN voltea y se inserta de nuevo. Ahora, hemos roto un gen. De manera
aleatoria, ese gen ya no puede ser expresado dejando solo un alelo o condición
monoalélica. Lo siguiente que tenemos que considerar es la impresión genómica. La
impresión genómica surgirá con mucho más detalle cuando la veamos en las
conferencias sobre trastornos de un solo gen. Debido a que la impresión genómica es algo
que le sucede a un cromosoma, está marcado epigenéticamente, por lo que se expresa de
una manera en un hombre que en una mujer. Entonces, echemos un vistazo rápido a
cómo eso pasa. Comenzaremos con la mitad superior de esta figura. Puedes ver que
tenemos un ovocito en el lado derecho. Ese ovocito ha sido fertilizado por un
esperma. Vemos que tiene un cromosoma rosa que indica que ese cromosoma proviene
del progenitor materno. Ahora, el esperma masculino viene y fertiliza el huevo. Trae un
cromosoma. Ese cromosoma, el azul es del padre masculino.
Entonces podemos seguir eso en ambas direcciones. Esos cromosomas en esas células
se mantendrán marcados de la misma forma en que son a medida que esas células pasan
por el crecimiento y el desarrollo y nos convertimos en adultos. Entonces, el adulto tendrá
exactamentelas mismas marcas cromosómicas de un cromosoma heredado por el padre y
un cromosoma heredado por la madre. Esas marcas se mantendrán a lo largo de la vida
de esa persona hasta que ellas mismas fabriquen gametos. Aquí es donde vemos la
versión atenuada de los cromosomas porque los marcadores epigenéticos se eliminan de
un cromosoma durante la formación de gametos o espermatozoides y óvulos, de modo
que pueden volver a etiquetarse como provenientes de un óvulo o de un
espermatozoide. Por lo tanto, cuando continuamos y tenemos la fertilización, se
etiquetan como materna o paternalmente heredados. Ahora, ¿por qué esto incluso
importa? Importa porque la expresión, hay algunas condiciones, una de las cuales
veremos específicamente con mucho más detalle más adelante, en la que tiene una
manifestación completamente diferente, ya sea que la mutación se haya heredado paternal
o materno.
Entonces, un individuo podría tener un resultado completamente diferente en función del
cromosoma o la mutación que proviene del padre, el padre o la madre. Sin duda es una
situación compleja, pero créanme, la investigaremos con mucho más detalle más
adelante. Tendrá mucho más sentido o tal vez se volverá más confuso.
Pero ciertamente es un caso interesante. Definitivamente es diferente de la inactivación X,
que es algo que hemos analizado antes de eso también afecta la expresión génica
dependiente del sexo. Pero es completamente diferente porque no depende de qué padre
proviene. X-inactivación, hemos considerado ciertamente antes. La compensación de
dosis es lo que tiene que suceder. Los hombres tienen un cromosoma X y una Y.
Aparentemente, en el caso del cromosoma X, esa es la cantidad perfecta. Las mujeres,
bueno, tenemos un poquito demasiado y entonces uno de ellos debe ser inactivado.
¿Cuál está inactivado? De hecho, es bastante aleatorio por lo que sabemos. Parece que
decimos que estas cosas son aleatorias todo el tiempo, pero probablemente solo signifique
que aún no sabemos realmente qué causa que se inactiven.
Entonces, se elige un cromosoma para ser inactivado. Se condensa. Por una
consecuencia o no, sucede que se modifica epigenéticamente para que tengamos la
metilación del ADN o modificaciones de histonas o cualquier cosa que ayude a que este
ADN se arrugue y sea inaccesible para los mecanismos de transcripción. Por lo tanto, la
progenie de cada una de estas dos células que podrían tener inactivado el rosa o el
cromosoma azul inactivado, todos ellos tendrán la misma progenie, todos los cuales tienen
el mismo cromosoma inactivado. Puede recordar del curso anterior que eso resulta en que
las mujeres en esencia son un mosaico. Entonces, mediante el mosaico, usamos el
ejemplo de un gato calicó en ese momento, pero incluso nuestras glándulas sudoríparas a
menudo son mosaico porque pueden estar ligadas al cromosoma X. Por lo tanto,
tendremos redes irregulares de glándulas sudoríparas Podría ser que más células tengan
el cromosoma heredado por la madre o más células tengan el cromosoma heredado por el
padre . Por supuesto, realmente depende de dónde se expresan esos genes, en qué
células están expresados. Por lo tanto, podemos ser un mosaico de muchas formas
diferentes debido a este concepto de compensación de la dosificación.
Una vez más, distinto de la impresión que vimos. Por lo tanto, mantenga esos distintos en
su mente. Examinaremos más condiciones que involucren esos mecanismos específicos
más adelante en el curso. Entonces, lo que necesitamos entender de esta conferencia es
que hay todo tipo de formas diferentes que nos permiten tener la cantidad justa de
ADN siendo expresados o productos proteicos resultantes del ADN. A menudo, los
cambios en el nivel de expresión génica pueden pasar desapercibidos. Pero en ocasiones,
incluso un cambio muy pequeño puede tener una gran consecuencia clínica. Ahí es
donde vemos las modificaciones genéticas que resultan en algunos de los trastornos
genéticos que vamos a ver a lo largo de este curso.
Entonces, estoy muy emocionado de pasar a la siguiente sección y ayudarnos a explorar
mutaciones cromosómicas. Muchas gracias por escuchar.

Trastornos cromosómicos
Sin disyunción

En esta conferencia, me gustaría presentarles los desórdenes cromosómicos. Es la

primera de tres conferencias.
Hablaremos sobre la no disyunción y las poliploidías autosómicas. Para empezar,
hagamos una revisión rápida de la estructura cromosómica y cómo hablamos sobre cada
una de las piezas del cromosoma. Eso nos dará una pequeña orientación sobre dónde se
encuentran algunos de estos trastornos. Para empezar, hablamos sobre los cromosomas
en función de la ubicación de los centrómeros. Aquí, tenemos un submetacéntrico. Lo
llamamos meta, significa medio.
Entonces, un cromosoma metacéntrico tiene los centrómeros justo en el medio. Es difícil
hablar de ellos porque no tienen un brazo largo o corto. En general, discutimos los
cromosomas al pensar en el brazo largo versus el brazo corto. Llamamos brazo corto p y
brazo largo q. Luego se discutirán las ubicaciones de varios trastornos a lo largo de un
cromosoma con relación al posicionamiento en el brazo q o en el brazo p.
Entonces, un cromosoma metacéntrico nuevamente tiene los centrómeros justo en el
medio.
Un cromosoma acrocéntrico, creo que el acróbata vuela por el cielo, los centrómeros están
ligeramente más lejos del centro o más lejos del suelo. Luego, telocéntrico, bueno,
sabemos que los telómeros están justo al final. Entonces, los cromosomas telocéntricos
tienen los centrómeros en la región telomérica.
Ahora que tenemos una orientación sobre cómo ubicamos las cosas en los cromosomas,
esas serán útiles a medida que avanzamos en las lecturas de los trastornos
cromosómicos. Pasando ahora a observar los trastornos cromosómicos en general o las
anomalías cromosómicas, tienen una frecuencia de aproximadamente 1 en 154
nacimientos, es decir, nacimientos vivos. Ahora, tenga en cuenta que del 40% al 50% de
las anomalías cromosómicas resultan en abortos espontáneos. Eso es porque nuestro
cuerpo tiene un sistema completo de controles y equilibrios para asegurarse de que el
embrión en desarrollo se encuentre en un estado saludable antes de que continúe. Ahora
bien, esto puede volverse muy importante cuando se habla de salud reproductiva y de
asesoramiento genético con pacientes porque, obviamente, lidiar con un aborto es
bastante difícil para una familia. Discutir el hecho de que nuestros cuerpos tienen este
sistema de controles y equilibrios para garantizar que tengamos un concepto saludable a
menudo puede ayudar a aliviar parte de ese estrés. Ahora, podemos dividir
nuestrasanomalías cromosómicas en dos clases básicas. Los primeros de ellos son
aneuploidies. Las aneuploidías tienen un número variable de cromosomas, técnicamente
cero. Pero veremos cómo se desarrollan estas aneuploidías. Otro término podríamos usar
poliploides para cromosomas adicionales. Pasaremos un tiempo en esta conferencia para
ver cómo se producen las aneuploidías o las poliploidías. Específicamente, exploraremos
el síndrome de Down con bastante detalle. La otra categoría o clase de anormalidades
cromosómicas son anormalidades estructurales.
Una vez más, aquí es donde podríamos ver inversiones o eliminaciones o rupturas en una
escala más pequeña.
Hay un pedazo parcial de cromosoma que ha sido cambiado. Puedes ver las
frecuencias de cada uno aquí. No sé si es particularmente importante que memorices esas
frecuencias pero acaba de hacerse una idea de cuán frecuentes son. Si cree que en
general, 1 de cada 154 nacimientos es bastante frecuente, el 0,65% de las concepciones
podría tener alguna anormalidad cromosómica. Pasemos ahora y veamos cómo resultan
las aneuploidías. Nuevamente, pensando en la meiosis en la que se crean nuestros
espermatozoides y óvulos. Tenemos dos, solo examinaremos solo dos cromosomas.
Tenemos un par homólogo que está alineado durante la meiosis I. Ese par homólogo se
separa durante la meiosis I, al menos deberían hacerlo. En este caso, se separan. Sin
embargo, durante la meiosis II, esta imagen muestra que uno de los productos de la
meiosis I tiene una segregación apropiada en la meiosis II.
Sin embargo, el otro no da como resultado que una célula tenga dos cromosomas, por lo
que en realidad son dos cromátidas hermanas y la otra no tiene ninguna. Entonces, los
productos de estos, si son fertilizados, terminarán en zigotos que son correctos,
propiamente diploides o podrían tener un triploide en el caso en que el producto de la
meiosis II terminara con dos cromosomas en la célula o un monoploide donde no
vimos ningún cromosoma en esa célula y el esperma lo introduce. Ahora, imaginemos que
aquí solo estamos tratando con el cromosoma 21. Podríamos tener un triploide o trisomía
21 o una monosomía. Ahora, la monosomía tiende a no sobrevivir De nuevo, recordemos
que hablamos de que existe la cantidad perfecta de producto genético.
En el principio Goldilocks, tenemos un tazón grande. Hay demasiado producto genético, no
funciona.
Muy poco producto genético no funciona. Pero la cantidad perfecta de producto genético
es lo que estamos buscando.
Resulta que la triploidía es uno de los aneuplodios del cromosoma 21. Es uno de los
pocos que puede persistir hasta el nacimiento y sobrevivir durante un período prolongado.
Ahora, la otra opción es que la meiosis I es donde vemos la no disyunción, la no
separación o no segregación de los cromosomas. Aquí es donde el par homólogo no se
segrega.
Entonces, vemos que dos productos podrían terminar teniendo dos cromosomas, dos
cromátidas hermanas que son iguales. Cuando vemos la fertilización, sucede lo
mismo. Terminamos con dos células triploides o dos células monoploides. Nuevamente, el
triploide en ciertas condiciones puede persistir.
Ahora, tenga en cuenta que estos gráficos muestran específicamente el desarrollo de
oocitos.
Pero lo mismo podría suceder durante el desarrollo de espermatocitos. Entonces, el
esperma podría ser aneuploide o poliploide. En ese caso, podríamos ver incluso un
aneuploid completamente, un embrión completamente vacío del cromosoma 21, digamos
que estamos hablando de eso, o podría ver que entra el huevo , el óvulo entra con un
cromosoma como debería y el esperma trae dos.
Entonces, podríamos desarrollar triploidía de esa manera. Ahora, tiende a ser mucho más
común en el desarrollo de oocitos. Parte de este razonamiento se debe a que debido a que
los ovocitos se estancan después de la meiosis nace yo como bebé. Así que muy
temprano en el desarrollo, una mujer nace con todos sus huevos, ¿verdad? Por lo tanto,
los espermatocitos se desarrollan a lo largo de la vida de los hombres.
Entonces, la no disyunción es un evento menos probable. Esa es solo una de las
hipótesis. Hay otros pero esa es una de las principales hipótesis en esa área.

Síndrome de Down: Trisomía 21

Lo bueno es que solo tres poliploidias cromosómicas persisten hasta el nacimiento.

El primero de los cuales consideraremos es el síndrome de Down. También existe el
síndrome de Edwards, que es la trisomía de 18 y el síndrome de Patau, que es la trisomía
del cromosoma 13. Ahora, vamos a pasar mucho tiempo mirando el síndrome de Down y
también a algunas técnicas o técnicas de visualización que usar en genética para evaluar
el síndrome de Down y su apariencia. Aquí, estamos con el síndrome de Down, trisomía
21. Puedes ver en esto cariotipo claramente. Hay tres cromosomas 21. Echemos un
vistazo a una de las técnicas de visualización que podríamos utilizar durante el diagnóstico
de preimplantación o periimplantación o la amniocentesis.
Aquí hay un gráfico de FISH, hibridación fluorescente in situ. Aquí los cromosomas se
tiñeron, 21 se tiñeron en fluorescencia roja y el cromosoma 13 se tiñó en fluorescencia
verde.
Puedes ver claramente que hay tres cromosomas 21. Después de la muestra de
amniocentesis, los cromosomas pueden analizarse. Si vemos que hay trisomía de 21,
entonces hay opciones eso podría ser hecho por esa madre o pareja de padres. Aquí hay
otra técnica que podría usarse ahora que tenemos muchos más detalles en la
secuenciación de ADN y microarrays. Examinamos la técnica de microarrays y FISH en
nuestras conferencias anteriores sobre genética molecular y series de biología celular.
Aquí, se puede ver claramente que hay una sobreexpresión de las secuencias
encontradas en el cromosoma 21 exhibidas por la flecha aquí. Entonces el cromosoma 21
tiene extra. Podemos decir entonces que probablemente haya una trisomía del cromosoma
21. Puede que no sea el cromosoma completo. Pero veremos cómo se manifiesta aquí en
breve. Aquí hay otra manera en que podemos verlo ahora que toda la secuenciación del
genoma está disponible, de nuevo a partir de la amniocentesis o el diagnóstico de
preimplantación, muestra de vellosidades coriónicas.
Veremos esas técnicas más adelante en la serie de conferencias. Pero podemos ver
claramente aquí en este espectro normalizado que el cromosoma 21 tiene más producto
genético que el resto de los cromosomas.
Puedes ver en el área gris ese tipo de expresión normal. En esta barra violeta, puedes ver
que ciertamente hay una expresión más alta del cromosoma 21. Estas son tres técnicas
que podríamos usar para diagnosticar no solo la trisomía 21, sino cualquiera de estos
desórdenes cromosómicos en los que estamos viendo trozos más grandes de cromosoma,
poliploides completos o poliploidias parciales. Probablemente hayas escuchado que
cuanto más vieja es una madre, más probable es que veamos estas anormalidades
cromosómicas.
Una vez más, eso se debe a que la no disyunción es más probable en celdas más
antiguas con aparatos más antiguos.
En general, veremos 1 de cada 850 niños que nacen con síndrome de Down. Sin
embargo, puede ver por este gráfico que aumenta mucho más cuando observamos a las
madres mayores de 35 años. Vemos un aumento exponencial tal que cuando una mujer
llega a los 50 y un feto llega a un nacimiento vivo, hay casi una de cada diez posibilidades
de que el niño tenga síndrome de Down, que es un riesgo muy alto. Es por eso que
deberíamos hacer un diagnóstico de preimplantación o amniocentesis y pruebas de
vellosidades coriónicas si a los padres les gustaría saber cuáles son las posibilidades o si
tienen un concepto que tiene uno de estos trastornos. Nuevamente, todas esas técnicas
pueden usarse no solo para la trisomía sino también para muchos trastornos
cromosómicos. Curiosamente, con los sistemas de controles y equilibrios, nuestro
cuerpo abortará espontáneamente la mayoría de las situaciones cromosómicas
anormales. Incluso dicen que solo del 20% al 25% de los conceptuses del síndrome de
Down realmente nacen. Los sistemas en general están funcionando.
Por lo tanto, no es del todo común que veamos estos trastornos, aunque la trisomía 21 es
más común.
Persiste y sobrevive a través de una especie de vida media en los años 30, tal vez incluso
40 años, incluso más a medida que avanza nuestro sistema médico. Por lo tanto, daremos
un vistazo específico a algunos de los diagnósticos clínicos, las características que
podríamos ver en un niño con síndrome de Down. Son realmente como esta bonita gráfica
aquí de nuestro niño con síndrome de Down.
Pero en general, veremos una cabeza más pequeña, una cara más pequeña, cabello
bastante escaso, así como algunos cambios en los ojos.
Vemos que hay pestañas bastante cortas, así como manchas brillantes de Brushfield, que
son pequeñas manchas blancas alrededor del iris del ojo. También podríamos ver que las
orejas son pequeñas y bastante más bajas, además de tener algunas anormalidades en el
paladar. El paladar está ligeramente arqueado y a menudo notaremos una lengua
sobresaliente.
Una vez más, no todos estos síntomas se mostrarán necesariamente, pero el síndrome de
Down tiene una manifestación bastante consistente, que incluye este cuello más ancho y
corto. Entonces, las demoras en el desarrollo son bastante variadas en el síndrome de
Down. Por lo tanto, podría ser muy extremo o podría ser bastante ligero. No estamos del
todo seguros Por qué es eso, pero de nuevo, muchas condiciones son
multifactoriales. Entonces, tal vez el ambiente y la nutrición, y tal, tengan un impacto en
eso. También notamos que los pacientes con síndrome de Down tienen músculos
hipotónicos, lo que significa que no desarrollan una fuerza de contracción completa.Luego,
aquí hay un clásico bastante o un par de imágenes clásicas de cómo se manifiesta el
Síndrome de Down. Es una apariencia bastante característica.
Una vez más, la trisomía 21 es algo con lo que ciertamente deberíamos estar
familiarizados para los exámenes USMLE porque es una trisomía o trastorno cromosómico
bastante común.

Síndrome de Down: Variaciones

Ahora, voy a comenzar a hablar sobre algunas situaciones menos comunes, pero el
síndrome de Down nos da una buena posición para mirarlos. Esto solo ocurre en
aproximadamente el 2% de los casos de síndrome de Down.
Pero también puede ocurrir en otros trastornos cromosómicos o genéticos. Podemos ver
mosaicismo aparecer, mosaicismo cromosómico, donde algunas células tienen tres
cromosomas y algunas células solo tienen dos.
Ahora, ¿cómo podría pasar esto realmente? Ciertamente lo hemos visto suceder con los
cromosomas sexuales.
Es normal que con el cromosoma X se forme un cuerpo de Barr. Ciertamente hemos
discutido la idea del mosaicismo de las características relacionadas con el cromosoma
X. Vamos a profundizar más en eso en el futuro.
Pero aquí, tenemos una situación donde algo sucede temprano en el desarrollo. Una de
las células es capaz de deshacerse del cromosoma adicional. No estamos muy seguros de
cómo sucede eso. Pero algunas células pueden hacer eso, o correcciones de trisomía, o
podrías hacer que algo continúe como una translocación Robertsoniana.
Mencioné eso en una conferencia anterior. Por lo tanto, ahora es el momento de
profundizar en lo que es una translocación robertsoniana.
Aunque es bastante raro como causa del síndrome de Down, es una gran oportunidad
para mencionarlo.
Entonces, ¿qué es una translocación Robertsoniana? Para empezar, son dos cromosomas
acrocéntricos que pueden tener algún tipo de evento de translocación entre ellos, de modo
que los dos brazos largos se unen y los dos cortos se unen. Dependiendo de cómo esto
funcione en la división celular, ya que los cromosomas se segregan entre sí, podrías
terminar con algunas células que tienen una situación equilibrada en la que tienen todos
los genes que habrían estado en ambos cromosomas. Podrías tener algunas células que
salen que no están balanceadas ya que no tienen todos los productos. Entonces, de esta
manera, podríamos terminar con un mosaico de síndrome de Down, pero también
podríamos ver esto suceder durante la o génesis o la espermatogénesis. Incluso podemos
ver que algunos pacientes con síndrome de Down podrían tener, por recuento de números
de cromosomas, uno menos o, en realidad, una cantidad normal de 46 cromosomas.
Entonces, la translocación Robertsoniana es algo que debes entender y cómo podría
prestarse para tener el mismo número de cromosomas, aunque no coincidirán y se
emparejarán correctamente.
Entonces 45 o 46 es posible y el mosaicismo es posible. Otra forma en la que
potencialmente podríamos terminar con síndrome de Down y, nuevamente, no es común,
de hecho, es bastante poco común, pero podríamos tener una trisomía parcial. En este
caso, podríamos tener una expresión variable del síndrome de Down porque tenemos un
cromosoma 21 adicional parcial en lugar de tener tres cromosomas 21 completos.
Una vez más, todos estos son ejemplos que usan el síndrome de Down que podría ocurrir
a cualquier cantidad de cromosomas diferentes.
Podrías tener una trisomía parcial de otros cromosomas múltiples, incluidos los que no son
clásicos, los que llegan a término. Algunos de los otros cromosomas que no sean 18, 21 y
13 podrían ser viables con trisomías parciales. Como mencioné, solo tres poliploidías
autosómicas son viables.
Pero el síndrome de Down es el único que es viable y puede sobrevivir en la Edad Media.
síndrome de Edwards y síndrome de Patau, sin duda debe saber es trisomía 18 y trisomía
13, respectivamente.
Sin embargo, no vamos a cubrir los detalles porque los detalles de las manifestaciones,
cómo se muestra clínicamente son bastante similares y son mucho más severos. Debido a
que no sobreviven generalmente más de un año, obviamente la dosificación cromosómica
es demasiado y no los vamos a examinar.
Necesitas saber de nuevo, respectivamente, que son trisomía 13 y 18, pero no tanto de los
detalles.
En ese sentido, cubrimos nuestras poliploidías cromosómicas completas. En la próxima
conferencia, vamos a seguir adelante y observar algunas de esas anomalías
cromosómicas parciales. Así que estoy deseando verte entonces.

Autosomas: anormalidades estructurales

En esta conferencia, pasaremos a analizar las anomalías estructurales de los
autosomas. Para comenzar, veamos cómo ocurren algunas de esas
anomalías. Deberíamos estar bastante familiarizados con el hecho de que podría
haber duplicaciones de regiones del cromosoma, así como supresiones de regiones del
cromosoma.
También hemos visto que esto podría suceder a través de translocaciones, intercambio de
piezas entre cromosomas.
Ahora, introduzcamos una nueva terminología. ¿Cómo expresamos? Hemos hablado
sobre el principio de Goldilocks con un tazón grande, un tazón pequeño y la cantidad
justa. La sobreexpresión es cuando tenemos demasiado.
Eso está claro. Luego, hay otro término, haploinsufficiency. Significa tener la mitad de la
información genética que uno debería. Aunque esto puede ocurrir en eliminaciones o
adiciones cromosómicas completas, aneuploidías y poliploidías, también podemos ver
sobreexpresión o haploinsuficiencia para genes codificados en las secciones eliminadas o
duplicadas o translocadas. Veamos primero, una situación de eliminación.
Cri-du-chat es una condición que se le pediráque sepa. Cri-du-chat recibe su nombre
porque las personas que lo padecen tienen un llanto de gato específico. Obviamente, así
es como obtuvo su nombre. Es el resultado de una deleción en la región p del brazo corto
del cromosoma 5. Entonces, llamamos a eso 5p. Puedes ver los números de
megabase indicados allí. No necesita conocer esos específicamente. Sin embargo, la
ruptura del cromosoma puede ser muy variable. Eso significa que la expresión de este
trastorno es muy variable. La ruptura podría implicarun intersticial, por lo que una región en
el medio de ese brazo corto o podría ser una eliminación terminal, una eliminación
terminal corta o una eliminación terminal más larga. Se puede ver en rojo en estas
secciones que el retraso mental es un gran componente del cri-du-chat. Pero si la ruptura
es más terminal, habrá menos retraso mental. Esa es una característica que es muy
variable en la expresión de cri-du-chat.
Los síntomas, por supuesto, nos falta una porción, así que tenemos la mitad de los
productos genéticos debido a la haploinsuficiencia. Una de las cosas interesantes sobre
cri-du-chat es que no se debe necesariamente a una condición hereditaria. De hecho, es
un trastorno genético, pero surge de novo el 90% del tiempo.
Entonces, es la primera incidencia que se ve de eso. La incidencia es bastante infrecuente
en relación con las trisomías que hemos visto anteriormente. Estos son algunos de los
síntomas. Tenemos hipertelorismo, hiper significado sobre o más espacio entre los ojos o
un gran puente de la nariz. Otra característica es epicanto.
En esta imagen, puede ver que los pliegues epicánticos están marcados, que es el pliegue
epicántico normal que vemos en algunos individuos, no en todos los individuos. Pero aquí
estamos hablando de epicanto, que es el doblez vertical que se ve a cada lado del puente
de la nariz. Puedes verlo en cada una de estas imágenes. Así que epicanto, la condición
es tener este pliegue vertical a cada lado del puente de la nariz, por lo que un pliegue
adicional.
Otra característica importante es la retrognatia, que es un mentón corto, más pequeño y
más retroceso.
Cri-du-chat, aquí hay una secuencia de imágenes de desarrollo de cri-du-chat,
representación bastante clásica de un niño de cuatro años, nueve años y doce años, el
mismo individuo que se remonta en la vida.
Entonces, puedes ver las características generales de este síndrome.

Translocación
Vamos a ver una condición de translocación. Cuando trasladamos dos cromosomas, habrá
algunos problemas sobre cómo se alinean esos cromosomas durante la división celular,
específicamente en la formación de los gametos sobre qué gametos podrían
formarse. Para que los cromosomas se apareen como homólogos, en realidad tienen que
formar esta formación cuadrivalente. Eso puede formar gametos balanceados o
desequilibrados. Cuando los gametos están desequilibrados, veremos que los gametos
terminan produciendo algunas anormalidades cromosómicas que podrían tener
características.
Ahora, pasamos de cri-du-chat, una situación totalmente diferente aquí con
translocaciones de un cromosoma a otro. Múltiples trastornos podrían terminar a partir de
estas translocaciones. Entonces, la primera situación aquí es si forman el cuadrivalente,
solo pueden formarlo de una manera. Si esos cromosomas se dividen en el eje horizontal,
entonces terminamos con gametos desequilibrados. Los gametos desequilibrados,
de nuevo vas a tener algunas repercusiones que aparecerían en el concepto que resulta.
Si se dividen en el eje vertical, los homólogos que están dispuestos en formación
cuadrivalente se dividen en el eje vertical, también tendríamos gametos desequilibrados
desarrollados a partir de eso.
Ahora, hay una condición en la que podríamos terminar con la translocación en la
formación de gametos equilibrados.
Entonces, formamos el cuadrivalente pero ahora, entre las divisiones, vemos que las dos
piezas van en diagonal. Entonces esas dos piezas terminarán en un gameto. Las otras dos
piezas terminarán en otro gameto. Por lo tanto, formamos un gameto normal y otro
equilibrado. Entonces, cada una de esas situaciones tiene toda la cantidad correcta de
información genética. Entonces, estamos en esa zona justa.
Pero con la situación equilibrada, podríamos terminar con un poco de
repercusión. El resultado de las translocaciones equilibradas , aquí hay una translocación
recíproca. De nuevo, hemos translocado y la translocación equilibrada, la formación de
gametos da como resultado aproximadamente 1 en 2.000 recién nacidos. Si está
equilibrado genéticamente, generalmente, no tendremos ninguna alteración fenotípica
particular. Sin embargo, a veces verá que específicamente donde se produjo la
translocación interrumpió un gen. En ocasiones, puede ver algunas repercusiones debido
precisamente a dónde ocurrió la división, aunque tienen un complemento completo de
información genética. Ahora bien, estas translocaciones equilibradas podrían terminar
formando gametos desequilibrados en la generación F2. Por lo tanto, el individuo con la
translocación balanceada está bien, pero su descendencia probablemente sea el resultado
de gametos desequilibrados porque los gametos F1 terminarían siendo
desequilibrados. Por lo tanto, estos gametos terminan siendo fecundados por un
espermatozoide o por un huevo, cualquiera sea el camino que llegue y terminará con un
desequilibrio genómico en la generación F2, que podría ser fatal o podría persistir en
cualquier dirección.

Segregación de cromosomas con inversiones

La siguiente situación, así que hemos tratado con nuestras eliminaciones y hemos tratado
con nuestras translocaciones.
La otra condición fue que podríamos tener una inversión en la que se invirtió todo un
segmento de un cromosoma . Todavía tiene el complemento completo de información
genética. Sin embargo, esa información genética se ha vuelto en su cabeza. Podría
terminar siendo expresado perfectamente bien y no tener problemas, excepto si los puntos
de interrupción interrumpieron un gen en particular. La segregación de las
inversiones generalmente termina bien. Sin embargo, si hay un cruce dentro de ese bucle
de inversión como veremos en esta imagen, aquí tenemos el primer conjunto de
cromosomas. A la izquierda de la inversión, vemos A, B, C, D y en lugar de A, C, B, D, se
ha volteado. Para emparejar estos cromosomas, durante la meiosis es necesario formar un
ciclo. Ahora, cuando forman un bucle y se segregan, todo está bien a menos que haya un
evento de cruce dentro de ese bucle. Si el evento de cruce pasa a ser una inversión
paracéntrica, terminamos con un resultado versus un pericentro, paracéntrico, al lado del
centrómero versus pericéntrico, alrededor del centrómero, ¿verdad? Digamos que
este evento de cruce ocurre en una inversión paracéntrica, tendremos algunos resultados
de cromosomas balanceados.
Como ya hemos explorado, los cromosomas balanceados a menudo pueden terminar sin
expresión fenotípica, excepto tal vez donde se produjo la ruptura. Pero, con mayor
frecuencia, la ruptura no va a estar dentro de un gen.
Sin embargo, con el evento de cruce dentro del ciclo, probablemente desarrollaremos
algunos gametos inviables porque los cromosomas en ellos, puedes ver aquí los
inviables. El primero que vemos tiene dos centrómeros que se muestran en verde. El
segundo no tiene centrómeros en absoluto. Eso es lo que los hace inviables.
Si el evento de cruce pasa dentro del ciclo, entonces terminamos con un 50% de gametos
viables y 50% de gametos inviables. Termina buscando como si no hubiera problema. Ni
siquiera sabríamos que sucedió el evento cruzado, ¿verdad? Digamos que la inversión
ocurre de forma pericéntrica, es decir , alrededor del centrómero y que el cruce ocurre en
ese ciclo. Si ocurre un cruce en ese circuito, veremos aparecer algunos gametos
balanceados y algunos gametos desequilibrados.
En cuyo caso, tendremos una anomalía genética debido a los gametos desequilibrados.
Los gametos balanceados generalmente producirán descendencia que está bien. Tendría
que hacer un poco análisis genético para descubrir que había incluso un problema,
mientras que los gametos desequilibrados probablemente produzcan algunos efectos
fenotípicos, incluso si el feto quizás llega a término.
Entonces, Inversions nuevamente puede terminar con algunas situaciones complicadas
pero generalmente no tanto.

Trastornos autosómicos e impresión

genómica

Prometí esto en una conferencia anterior. Vamos a volver a visitar la impresión genómica.
La impresión genómica puede ser bastante difícil de entender.
Y estas son dos condiciones que ciertamente necesitaremos conocer para los exámenes
USMLE, el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman.
Nuevamente, la impresión genómica ocurre cuando la expresión de una eliminación es
diferente dependiendo del padre del origen.
Entonces, ambos síndromes son el resultado de una microdeleción en el cromosoma 15.
Sin embargo, la expresión es completamente diferente según el padre del que se haya
heredado el cromosoma.
Entonces, antes de sumergirnos hasta el final, quería hacer una revisión rápida del
escenario de impresión genómica. Así que revisaremos esto.
Esta figura debería ser bastante familiar. El padre de origen es lo que debemos considerar
aquí.
Entonces empezaremos de nuevo con la parte superior de la figura.
Estamos mostrando un ovocito, en el lado central derecho que tiene un cromosoma rosa.
Ese cromosoma está marcado como procedente de la madre y tiene determinada región
que está impresa, epigenéticamente modificada para que no se exprese cierta región de
ese cromosoma.
Y cuando ese óvulo es fecundado por un esperma, será fertilizado por un
espermatozoide que también tiene un cromosoma que ha sido marcado como el del padre,
por lo tanto del esperma.
Y tiene una región que también ha sido modificada epigenéticamente para marcarla como
región no expresada de ese cromosoma.
Ambos cromosomas terminarán en el embrión. Y están marcados como heredados por el
padre o por la madre.
Y luego esas células continuarán dividiéndose y un adulto llevará los mismos cromosomas
marcados.
Entonces, ¿está claro? Con esos mismos cromosomas marcados, el adulto tendrá células
germinales.
Y esos cromosomas marcados no se marcan.
Entonces se eliminan los marcadores epigenéticos, la hipermetilación de esas regiones
específicas.
Y luego, a medida que se forman los gametos, se vuelven a marcar como el padre de
origen como se ve aquí ilustrado por los dos cromosomas que se vuelven rosados,
teniendo la región inexpresada materna impresa o hipermetilada, o hipermetilada la región
paternalmente no expresada.
Ahora, están marcados específicamente en una región diferente por hypermetilación para
la no expresión de esa región.
Entonces estás conmigo en eso porque vamos a complicarnos un poco más.
Veamos esto con un poco más de detalle. Aquí en la parte superior, tenemos el
cromosoma número 15.
La región en azul está marcada como la región que se expresa en el cromosoma
paterno, no en la región que está hipermetilada.
La región del síndrome de Prader-Willi lleva el nombre del síndrome porque fue
descubierto por el síndrome. Así que es un poco al revés. Verás.
La región de Prader-Willi se expresa en el cromosoma paterno. Y es por eso que lo
tenemos representado en azul.
Y luego la región del síndrome de Angelman solo se expresa en el padre materno.
Las regiones congruentes en el otro cromosoma van a estar hipermetiladas.
Entonces, tenemos la región expresada en el cromosoma paterno que está hipermetilada
en el cromosoma materno. Y esa hipermetilación es lo que es la impronta. Entonces, para
mí, esto siempre ha sido algo opuesto.
Uno pensaría que se imprimió para expresar como cuando pensamos en imprimir, es
escribir, se expresa. Pero es lo opuesto a eso.
Por lo tanto, si puede tener en cuenta que la región de Prader-Willi se expresa realmente
solo por el cromosoma paterno y la eliminación de esa región en el cromosoma paterno va
a resultar en la no expresión de esa región.
Así que, hice un resumen de diapositivas aquí para poner todo junto porque te lo prometí.
Al pasar por Angelman's y Prader-Willi y tratar de resolverlos, es probable que te
confundas.
Al menos, lo hago, con bastante frecuencia cuando voy a dar una conferencia sobre este
tema.
Entonces, el primer punto es que los genes expresados están solo en el cromosoma
paterno y el cromosoma materno. Esas son las áreas marcadas en rosa y azul.
La segunda parte de esto es que cada región que está hipermetilada, esta es la pieza de
impresión o la pieza apagada. Entonces, hipermetilación, impresión, apagado, la misma
palabra en el cromosoma opuesto.
Entonces, cuando tenemos una deleción en la región que se expresa en el cromosoma
paterno o materno, no se expresará ninguno de esos genes.
Y así tendrá Angelman o Prader-Willi dependiendo de qué cromosoma tenga la
eliminación. ¿Me tienes? Porque lo juro, tengo que envolver mi cabeza una y otra vez.

Síndrome de Prader-Willi
Observando específicamente el síndrome de Prader-Willi, con suerte, esto le dará más
sentido. Pero si te pierdes, vuelve a esas diapositivas porque te juro que todo está
perfectamente alineado.
Debería poder ponerlo nuevamente en la caja de entendimiento correcta. Si he hecho un
trabajo realmente bueno en esto, no estarás perdido en absoluto. Echemos un vistazo al
cromosoma paterno y materno.
Ambos tienen estas regiones. Sin embargo, voy a agregar algunos resaltados aquí para
mostrar que la región que es síndrome de Prader-Willi está impresa o apagada,
hipermetilada en el cromosoma materno , ¿verdad? Entonces, si el cromosoma paterno
tiene una deleción en esa misma región, esta es la región que comúnmente se eliminaría,
entonces no hay genes para Prader-Willi expresados porque el padre, el cromosoma
paterno no los tiene porque se eliminan y el cromosoma materno, se apagan. Entonces, en
toda la región, no existe una dosificación de los genes asociados con el síndrome de
Prader-Willi. Ahora, debido a que ninguna de estas cosas se expresa, terminamos con el
fenotipo que hacemos con Prader-Willi. Entonces, no hay expresión de genes del
síndrome de Prader-Willi, entonces tenemos el síndrome de Prader-Willi. Una vez más, el
síndrome de Prader-Willi es muy diferente en su expresión que Angelman porque, como
puedes ver, son genes diferentes. Las principales características fenotípicas de Prader-
Willi que debe comprender, diré que lo primero y más importante es que los niños Prader-
Willi tienden a ser bastante obesos porque realmente tienen un apetito completamente
insaciable. Hay algo que se altera en el hipotálamo en cuanto a la saciedad y simplemente
nunca se sienten satisfechos. Pero curiosamente como bebés, tienen dificultad para
alimentarse. Por lo tanto, no pueden alimentar ni amamantar adecuadamente. Es solo
cuando se desarrollan en la niñez, tienen hiperfagia y obesidad y nuevamente, necesidad
súper descontrolada de comer.
Siempre están, siempre con hambre. También vemos hipotonía. Los músculos
nuevamente no se contraen con toda su fuerza, algún deterioro cognitivo, no una gran
cantidad de deterioro cognitivo, sino un poco de deterioro cognitivo. Generalmente son de
baja estatura y a menudo tienen manos y pies más pequeños.
Estos son solo síntomas generales, imágenes de cómo se puede ver el síndrome de
Prader-Willi. Es importante aconsejar a los padres con niños de Prader-Willi que
consideren o entiendan que en realidad nunca están satisfechos con el apetito. Entonces,
mucho de esto tiene que ver con tener que entrenar hábitos alimenticios sin estar
satisfecho.
Creo que eso suena como una condición terrible.
Síndrome de Angelman

Elsíndrome de Angelman es una expresión completamente diferente porque es el

resultado de una microdeleción en el cromosoma materno. Veamos el esquema
nuevamente. Ambos padres tienen ambos cromosomas.
Sin embargo, en el cromosoma materno, vemos que se expresa la región del síndrome de
Angelman, la región roja. Sin embargo, en el cromosoma paterno, esa región está impresa,
lo que significa que está apagada e hipermetilada, por lo que la impresión se
apagó. Ahora, si el cromosoma materno tiene una microdeleción que abarca esa región del
cromosoma 15, entonces ella no tiene los genes del síndrome de Angelman expresado o
no tiene el síndrome del gen Angelman expresado. Por lo tanto, el individuo no tiene
genes expresados en esa región del síndrome de Angelman del cromosoma 15 y
desarrollan el síndrome de Angelman. Elsíndrome de Angelman es una imagen en el lado
derecho de la pantalla aquí de cómo se ve un individuo y aquí hay algunos más. Echemos
un vistazo a algunas de las características fenotípicas de Angelman.
Una vez más, verán que son bastante distintos de los que vemos en el síndrome de
Prader-Willi a pesar de que la eliminación se encuentra en la misma región del
gen. Angelman es uno de los investigadores que identificaron este gen.
Pero antes de su tiempo, este síndrome era conocido como el síndrome de marioneta
feliz. Podría ayudarlo a recordar los síntomas de Angelman porque estos niños tienden a
sonreír y reírse mucho.
Son muy felices, aunque bastante gravemente discapacitados intelectualmente. También
tienen movimientos bastante espasmódicos y estatura baja, y a menudo presentan
convulsiones. No hablan mucho. A menudo, hay retrasos en el desarrollo. Las
discapacidades intelectuales son mucho más severas de lo que ves en Prader-Willi.
Otra característica es que a menudo tienen dientes bastante espaciados. Pero en general
para mí al recordarlo, tenemos la marioneta feliz como Angelman y luego una seria
necesidad de comida en el síndrome de Prader-Willi. Esas serían las grandes
características generales para recordar para mantener estos síndromes en mente.
Ahora, el síndrome de Prader-Willi y Angelman se deriva principalmente de estas
deleciones en el brazo Q del cromosoma 15. Específicamente, puedes ver los números de
la megabase, pero eso no es realmente algo tan importante para que lo recuerdes. Voy a
presentar un concepto completo aquí.
Algunas de las demás condiciones provienen de una disomía uniparental. Si tienes, en
este caso, dos cromosomas maternos que tienen la región de Prader-Willi
hipermetilada, entonces no tendrían ningún producto del gen Prader-Willi y desarrollarían
así el síndrome de Prader-Willi.
Lamayoría de las veces, vemos el síndrome de Angelman derivado de una disomía
uniparental paterna.
Veremos cómo sucede esto en solo un momento. Debido a que ambos cromosomas están
hipermetilados en la región del síndrome de Angelman, desarrollarían el síndrome de
Angelman.
Entonces, ¿qué es la disomía uniparental y cómo llegamos allí? Parece un término
bastante extraño.
Echemos un vistazo a la meiosis de nuevo. Aquí, tenemos dos cromosomas. Vamos a
revisar su pareja homóloga. Digamos que tenemos no disyunción durante la meiosis I.
Luego, en la siguiente división, meiosis II, vemos que cada oocito resultante es disómico,
lo que significa que tiene ambas copias. En este caso, iremos con el cromosoma 15. El
esperma llega y fertiliza el huevo. Ahora, es triploide.
Pero una cosa que puede suceder que mencioné en una conferencia anterior es que
puedes tener un rescate de trisomía donde el zigoto resultante reconoce que tiene tres
copias de este cromosoma y patea uno. Entonces, ahora tenemos un cigoto que tiene dos
cromosomas, pero ambos son de origen materno en esta situación. Esto puede suceder de
otra manera. Aquí, se llama heterodisomía donde los tenemos a ambos de un
padre. Ahora, veamos la isodisomía. Digamos que la meiosis sucede bien, pero la meiosis
II no ocurre del modo que debería. Tenemos la no disyunción de las cromátidas hermanas,
lo que da como resultado un óvulo disómico que luego podría ser fecundado por un
espermatozoide que no tiene cromosoma porque no tiene disyunción propia o puede tener
un cromosoma que también se rechaza en el rescate por trisomía. De cualquier manera,
tenemos dos cromosomas que son del mismo huevo en esta situación, derecho y tan
isodisomy. Heterodisomía, tenemos dos cromosomas diferentes. Creo que me equivoqué.
Heterodisomía, tenemos dos cromosomas diferentes del mismo padre. Isodisomía,
tenemos dos de exactamente el mismo cromosoma, por lo que las cromátidas hermanas,
copias exactas una de la otra, isodisomía.
Entonces, disomía, dos cromosomas, un padre; iso, ambos son exactamente lo mismo.
Así que de nuevo, aunque esto no es común, menciono esto para que puedan entender el
concepto de disomía uniparental y cómo puede manifestarse en ciertas condiciones
genéticas.
Al concluir esta conferencia, espero verte en la próxima conferencia, donde tenemos
algunas condiciones realmente emocionantes para ver estos cromosomas sexuales.

Cromosomas sexuales

Por lo tanto, guardélo mejor para el último en lo que respecta a los trastornos
cromosómicos. En esta conferencia, exploraremos los trastornos de los cromosomas
sexuales, poliploidías completas, aneuploidías y desórdenes estructurales de los
cromosomas. Los cromosomas sexuales funcionan de una manera ligeramente
diferente. Por lo tanto, parece apropiado ponerlos por completo. La primera pregunta que
tenemos que considerar es cómo los cromosomas sexuales realmente determinan el sexo
de un individuo.
Resulta que no es tan simple como tener una X y una Y. Podemos tener individuos XY que
no parezcan masculinos en absoluto. De hecho, alguien ha dicho eso, un autor ha
dicho que hay hasta siete sexos diferentes cuando se consideran todos los pasos a lo
largo del camino en los que se puede determinar el sexo. Hay cuatro pasos discretos en la
determinación del sexo final de un individuo. En primer lugar, está la determinación del
sexo cromosómico, ya sea que tenga una X y una X, o una X y una Y. Entonces tenemos
que considerar la determinación del sexo gonadal, qué tipo de gónadas va a tener
uno. ¿Van a tener ovarios o un testículo u ovotestis o uno de cada uno? Todas esas son
posibilidades. Entonces tenemos la diferenciación de los genitales externos. Una vez que
las gónadas se han desarrollado, ¿qué ocurre entonces para tener los genitales, genitales
internos y externos? convertirse en hombre o mujer o una mezcla de ambos? Finalmente,
son el desarrollo de características sexuales secundarias. En el camino, pueden ocurrir
muchos errores diferentes.
De hecho, si tuviéramos que hablar sobre la química del cerebro, podríamos discutir la
exposición a diferentes estímulos ambientales que realmente impactan algunos de los
desarrollos cerebrales asociados con estos trastornos también. Pero no vamos a entrar en
tantos detalles.
Pero ese es un campo fascinante para mí. El primer cromosoma al que te presentaré es el
cromosoma Y. Probablemente estés muy familiarizado con el hecho de que es un
cromosoma masculino.
El cromosoma Y, aunque X e Y son cromosomas no homólogos, todavía son un par de
cromosomas. Resulta que realmente tienen emparejamiento y cruce en la región
pseudoautosomal. Pseudoautosomal porque no es un autosoma, es un cromosoma
sexual. En el cromosoma Y, eso se encuentra en el mismo extremo.
Es la región azul en la punta de este cromosoma en la que Y podría cruzar con la X.
En ocasiones, sí. Entonces, en ocasiones, las cosas se arruinan un poco y se cruzan en
algún lugar de la región no pseudoautosomal. Ahí es cuando veremos movimiento de los
genes masculinos determinantes y tal. Exploraremos eso pronto.
La pieza clave del cromosoma masculino y algunos podrían argumentar que es la
única pieza realmente importante allí es el gen SRY, SRY, que significa la región
determinante del sexo del cromosoma Y.
El gen SRY produce un producto que se llama factor determinante de testículo. Es muy
bueno que mantengamos los nombres bastante simples para estos trastornos. El factor
determinante del testículo es el producto producido por el gen SRY que eventualmente
puede terminar causando el desarrollo de testículos y tal vez todas las demás aguas abajo
de allí. Pero por supuesto, porque estamos hablando de genética médica, vamos a
analizar algunos trastornos asociados con los cromosomas sexuales. Hay múltiples
regiones que puede ver delineadas en el cromosoma sexual que están asociadas con los
DSD, que son trastornos del desarrollo sexual. DSD, trastornos del desarrollo sexual,
exploraremos una serie de diferentes.
Pero antes que nada, veamos cómo funciona Y en la determinación del sexo. Para
empezar, le haré saber que el sexo predeterminado es femenino. Si no ocurre nada, esta
gónada ambigua o gónada primordial es ambivalente, y si no ocurre nada, se convertirá en
un ovario. Todos los respectivos downstream las cosas sucederán después de que el
ovario secrete estrógeno, y así sucesivamente. Veremos eso.
Pero esta gónada primordial tiene un conducto paramesonéfrico y un conducto
mesonéfrico. Los nombres más antiguos son conductos mullerianos y wolfianos basados
en las personas que los describieron por primera vez. Estos dos conductos, el conducto
mesonéfrico se mantendrán si una de las llaves está allí o el conducto paramesonéfrico.
Entonces, uno de ellos será reducido. Veremos ambos ejemplos aquí en breve. Aquí
estamos a las seis semanas en el útero donde comienza todo lo relacionado con la
determinación del sexo. Antes de muchas otras cosas Han sucedido, veremos que hay
migración de células y producción de esta gónada primordial ambivalente . Ahora, si hay
un cromosoma Y presente y ese cromosoma Y tiene un gen SRY que está funcionando,
entonces podemos obtener el factor determinante del testículo a partir de eso. Eso puede
terminar dándonos testículos o dando testículos individuales, que tal vez secreten
testosterona. También se creará una hormona antimullerianaque causará la recesión de
los conductos de Müller y el crecimiento o soporte de los conductos de
Wolff. Eventualmente, podemos obtener genitales masculinos.
Con suerte, si nada más, este esquema completo te dice todos los diferentes pasos en el
camino en el que algo podría ir mal, por eso digo que podría. A veces, cuando pienso en
esto, honestamente pregunto, ¿cómo es que realmente conseguimos que un varón surja
porque hay tantos pasos en el camino y el paso femenino es tan simple? Si nada de esto
sucede, terminamos con una mujer.
En el caso de que no haya cromosoma Y, o que no haya SRY, o que el factor
determinante del testículo no suceda, o que no ocurra la hormona anti Mulleriana,
entonces cuando lleguemos a las ocho semanas, se desarrollarán los ovarios, el estrógeno
es secretado, y los conductos mesonéfricos son compatibles porque no tenemos la
hormona anti mesonéfrica o Mulleriana. Tenemos genitales femeninos. Aquí vamos, el
desarrollo femenino desde el ovario a través de los genitales externos, bastante
fácil; desarrollo de Y, bastante complejo. Probablemente hayas escuchado esto en varios
cursos diferentes porque definitivamente es un componente de la anatomía y la
fisiología. Pero aquí, estamos viendo dónde las cosas podrían alterarse con la genética,
¿adivinen qué? Todas estas cosas, incluido el estrógeno, están codificadas por genes que
producen proteínas que las hacen o las hacen, por lo que el factor determinante de los
testículos y si el gen SRY está en su lugar o no. Entonces, ese es uno de los componentes
críticos.

Sexo cromosómico y gonadal:

inconsistencias

Hagamos una pregunta simple. Obviamente, podemos tener inconsistencias entre el sexo
cromosómico y gonadal.
Veremos algunos de esos ejemplos. ¿Pero es posible que un humano pueda ser un
hermafrodita completo? Voy a dejar esa pregunta contigo mientras piensas en esto y lo
que realmente significa hermafrodita.
Regresaré para responder esa pregunta al final o quizás puedas. Hermafrodita realmente
significa que la persona o el individuo pueden reproducirse consigo
mismos. Probablemente ya tengas una pequeña idea de la respuesta.
Pero echemos un vistazo a dónde pueden surgir algunos de estos problemas con
inconsistencias entre el sexo cromosómico y el sexo gonadal, por lo que las mujeres XY y
los hombres XX. Parece que eso no sería posible y resulta que es mucho posible. Aquí
tenemos una versión ampliada de los cromosomas X e Y.
Tenemos la región pseudoautosomal donde podría ocurrir un cruce. Pero si el cruce
sucede fuera de la región pseudoautosomal, eso significa que todo lo que es importante en
el cromosoma Y para el desarrollo del sexo masculino y las características sexuales podría
terminar en el cromosoma X, que presentará algunas situaciones interesantes. Aquí,
tenemos una situación en la que el gen SRY ha sido trasladado a través de un evento de
cruce al cromosoma X, lo que significa que el cromosoma X ahora porta el gen SRY y
puede producir un factor determinante del testículo.
Tenemos una X que podría terminar convirtiendo a XX individuo masculino. Entonces
podríamos tener un individuo de 46 XY que sale femenino en el cromosoma
correspondiente. Ahora tenemos un cromosoma Y que no tiene un SRY y tiene algunos de
los genes en él de una X. Esos no son un gran problema, pero la parte SRY no es lo más
importante allí. Echemos un vistazo a algunas de las inconsistencias que surgen, estos
DSD, trastornos del desarrollo sexual. Así es como los verá presentados con bastante
frecuencia. Claramente, existen múltiples oportunidades para que las cosas salgan mal y
tengan un DDS o un trastorno del desarrollo sexual.
Podemos ver cualquier cosa desde la disgenesia gonadal completa, lo que significa que
tiene un individuo XX que en realidad se ha desarrollado como un individuo XY,
¿verdad? Tan lleno de hombres, capacidad reproductiva completa, fertilidad y las obras,
pero los cromosomas dicen que son mujeres. Le daremos una idea de cómo cuando
realmente llamamos a alguien hombre o mujer. ¿Se trata de la X y la X o se trata del
desarrollo sexual? Muchas preguntas diferentes para considerar allí. También podría
haber una disgenesia gonadal mixta que significaría uno de cada ovario y
testículo. Dependiendo de la batalla entre las hormonas y muchos otros factores que
quizás terminarían creando un ovario y un testículo, o la situación de ovotestis, o
podríamos llegar a tener genitales completamente ambiguos.
Entonces, sale un bebé. Tiene, no sé qué sexo es el bebé. Buena pregunta. Solía ser que
reasignamos, no nosotros porque no estábamos cerca entonces, pero los médicos
reasignarían genitales ambiguos para ser siempre una mujer. Eso fue porque,
francamente, creo que es más fácil hacer una mujer de aspecto funcional que en realidad
no sea funcional. Ahora, dedicamos un poco más de tiempo a evaluar dónde pueden haber
ido las cosas mal. Entonces, hay muchos pasos diferentes en el camino para considerar
de qué sexo podríamos terminar deseando hacer al individuo. A veces se deja un poco
más tarde para que los padres puedan tener tiempo para decidir. Definitivamente, muchos
pasos diferentes para considerar en el camino.

46, XY Cariotipo: Trastornos

Comenzaremos mirando el cariotipo 46, XY que puede estar presente en cualquier parte
del espectro, desde masculino a inclinado hacia femenino. Algo ha ido un poco
mal. Entonces XY, una de las cosas que podemos tener es disgenesia completa. Vemos
que el 15% de eso ocurre por la eliminación del gen SRY, que tiene sentido porque no hay
SRY allí, no hay factor determinante de los testículos, y luego no hay testículos, y no hay
testosterona, y así sucesivamente. Pero este es el quid de la realidad, la mayoría de ellos
tienen un SRY normal. Entonces, es importante entender que el rol de SRY no es la única
pieza del rompecabezas, porque si SRY no lo hace, en realidad si tiene una mutación y no
produce el factor determinante del testículo, entonces no vamos a obtener los testículos,
¿verdad? Podría haber muchas otras cosas a lo largo de este camino entre el desarrollo
de un varón completo a través del cromosoma a los genitales externos y la capacidad
reproductiva completa.
Tenemos que considerar qué más podría estar pasando. Una de las cosas que destacaré
es nuestro síndrome de insensibilidad a los andrógenos . El síndrome de insensibilidad a
los andrógenos podría surgir si digamos que tenemos un gen funcional SRY y produce un
factor determinante del testículo que convierte a la gónada primordial en un testículo y el
testículo logra secretar testosterona, ¿verdad? Tenemos muchos pasos en el camino
claramente que las cosas podrían salir mal.
Pero aquí, incluso si se fabrica testosterona, esa testosterona puede no tener efecto en el
sitio objetivo. Por lo tanto, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos es una de las
situaciones más comunes en las que tenemos un desajuste entre el cariotipo XY y el
fenotipo XY o una falta de coincidencia de eso. Hay dos versiones de eso.
Hay un síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos que es completamente
insensible. Luego, hay un síndrome de insensibilidad a los andrógenos parcial , lo que
significaría que la testosterona podría tener algún efecto.
Ahora, hay una historia realmente interesante que nunca olvidaré de mi primera clase de
biología de la universidad.
Muchos de estos trastornos que analizaremos más adelante son de los que probablemente
ya haya escuchado antes, pero los destacamos aquí para que pueda recordarlos para sus
exámenes.
Pero recuerdo la historia sobre una condición llamada guevedoce que significa literalmente
huevos a los 12 años, donde sería un síndrome de insensibilidad parcial a los
andrógenos. Era muy común que este síndrome existiera en una región particular del
mundo. No recuerdo exactamente dónde está pero quiero decir que no, ni siquiera voy a
decirlo porque es posible que no lo haga bien. Pero solo estoy recordando la historia de
niños están creciendo o las niñas están creciendo como niñas pequeñas, corriendo y
haciendo las cosas que hacen. Se consideró completamente normal en esta cultura a los
12 años para las niñas a veces se convierten en niños.
Esto tiene que ver con el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos en el cual la
forma activa de la testosterona, la DHT , no se convierte en realidad, quiero decir, no
obtenemos que la testosterona se convierta realmente en esa forma activa.
Entonces, tiene un efecto mucho más suave. Hay suficiente testosterona solo en la
pubertad cuando hay otra explosión de producción de testosterona para estimular el
desarrollo completo de los genitales externos masculinos.
Por supuesto, tendrían hipospadias y algunas otras anormalidades. Pero en el momento
de la pubertad, se convertirían en mucho más hombres. Siempre me imagino lo difícil que
era pasar por la pubertad.
Luego tiene que pasar por la pubertad y cambiar de una niña a un niño podría ser una
situación completamente diferente.
Pero eso sería un ejemplo de una hormona insensible a los andrógenos parcial frente a la
insensibilidad completa a los andrógenos en la que en realidad no se logra el desarrollo de
los genitales externos masculinos en absoluto. Los testículos suceden, la testosterona
sucede, pero en realidad no es producto final de los genitales externos de ser masculino.
Hay un par de ejemplos famosos de personas con insensibilidad a los
andrógenos. Tienden a ser más altos y más delgados, pero definitivamente son
definitivamente femeninas.

46, XX Cariotipo: Trastornos

Ahora, consideremos los trastornos asociados con un cariotipo XX. Cromosómicamente, el

individuo es XX pero puede no aparecer fenotípicamente. Sobre todo, como era de
esperar, veremos que hay una translocación del gen SRY del cromosoma Y al cromosoma
X.
Si el cromosoma X tiene un gen SRY tal como se esperaría del desarrollo sexual
normal, la gónada primordial se convertirá en un testículo porque existe el gen SRY que se
expresa como el factor determinante del testículo. Veremos desarrollo de testículos e
idealmente testosterona y luego producción de genitales externos masculinos. En los
casos en que tenemos un gen SRY, generalmente todo procede como desarrollo sexual
masculino normal. Sin embargo, los llamamos XX DSD testiculares porque vemos que hay
testículos en desarrollo. Ahora bien, hay algunos casos en los que no vemos ningún gen
SRY presente. Por lo tanto, no se translocó del cromosoma Y al cromosoma X. En
esencia, tenemos dos cromosomas X normales. Algunos de estos pacientes
tienen genitales ambiguos que sugieren evidencia de desarrollo sexual masculino. ¿Pero
cómo es eso posible cuando no hay un gen SRY? Esa es una gran pregunta, un campo de
investigación bastante activo en la actualidad.
Pero la evidencia que vemos es que a pesar de que los genitales pueden ser
ambiguos, ellos tienen criptorquidia. Por lo tanto, definitivamente hay testículos pero no
están descendidos o hipospadias en los que la uretra no ha recorrido todo el camino a
través del pene. Entonces, está ubicado justo debajo del pene y simplemente no es
normal. El desarrollo masculino parece ambiguo. Uno de esos quién sabe qué. Otra
afección que vemos, incluso un porcentaje menor, tendrá tanto tejido testicular como
ovárico. Entonces, aquí es donde podemos responder la pregunta sobre el verdadero
hermafroditismo porque seguramente si tienes un ovario y un testículo, se ve
hermafrodita.
Pero el problema es que nosotros, en realidad como humanos, como saben no pueden
reproducirse con nosotros mismos para tener una descendencia donde te
autofertilices Deja eso para otros organismos.
Pero es completamente posible que tengamos la gónada, la una y la otra del otro lado o
podríamos tener un ovotestis en el que el testículo está formado por tejido ovárico y
testicular.
Otro medio que podría ayudar a que esto suceda. Entonces, hay un par de cosas
diferentes que podrían estar pasando. Como dije, hay mucha investigación sobre cómo
este cariotipo SRY XX no tiene características masculinas. Podría ser el resultado de
demasiados productos de otros genes. No necesitas conocer esos genes. En este
momento, estamos obteniendo tipo de muchos detalles, pero esos otros genes que
realmente pueden anular el SRY. Claramente, a medida que aprendemos más, sabemos
que hay más cosas involucradas en la determinación del sexo, SRY es muy
importante. Pero si hay demasiados de estos otros genes, entonces quizás podamos
estimular accidentalmente el desarrollo masculino.
Un área sobre la que tenemos un poco más de comprensión es CAH o hiperplasia
suprarrenal congénita en la que tenemos una interrupción en la producción de hormonas
sexuales que resulta en una interrupción en la producción de hormona sexual de modo
que podamos obtener más andrógeno producción y así desarrollo de testículos.
Si eso sucede durante períodos críticos en el desarrollo, es completamente posible tener
una pantalla individual XX, al menos parcialmente como un hombre debido a la
sobreproducción de hormonas particulares en ciertos puntos durante el desarrollo.

Aneuploidies sexuales del cromosoma

Lo más importante aquí para entender es que pueden surgir muchas condiciones
diferentes, aunque cromosómicamente un individuo puede parecer hombre o
mujer. Muchas cosas podrían suceder en el camino. Todas esas cosas que hemos
considerado anteriormente son cambios estructurales cromosómicos. Ahora, entraremos
en las aneuploidías o poliploidías del cromosoma sexual . Lo interesante es que las
aneuploidías y poliploidías cromosómicas sexuales pueden tolerarse mucho más
fácilmente que las aneuploidías de autosomas. Parece que la dosis, la cantidad justa de
producto genético no es un problema tan grande. Bueno, estoy seguro de
que probablemente puedas responder la pregunta por qué en este punto. Piensa para ti
mismo, ¿qué es eso diferente? los cromosomas sexuales que los autosomas? En primer
lugar, usted sabe que hay una X y una X, y una X y una Y. Ciertamente ya hemos hablado
de la idea de la compensación de la dosis.
Lasaneuploidías de los cromosomas X son bastante comunes en realidad debido a la
pieza de compensación de la dosis, ¿no? Entonces, recordará que debido a que un
hombre tiene una X y una Y y las mujeres tienen X y X, para hacer que la dosis sea similar
entre los sexos, el exceso de equipaje o lo que sea en el cromosoma X debe ser
hipermetilado y condensado. Se condensa en un cuerpo Barr. Ciertamente hemos hablado
de esto varias veces. Pero es debido a esta compensación de dosis que el cromosoma
X las aneuploidías o poliploidías de hecho podrían tolerarse mucho más
fácilmente. Porque lo que sucede, como puedes ver en estas imágenes es el número de X
inactivas, así que digamos que tenemos una poliploidía, tenemos tres X o incluso cuatro X
porque la ausencia de disyunción ocurrió dos veces. De hecho, podemos ver hasta seis u
ocho X y tener un niño viable nacido. Eso es debido a esta compensación de dosis y la
formación de cuerpos de Barr. Puede ver en la figura que tenemos etiquetas de histonas
marcadas con FISH, pantallas FISH etiquetadas con variantes de histonas para recoger
cromosomas X inactivos. Lo que ves en estas imágenes es que en la parte superior
izquierda, puedes ver que hay una etiquetada. Entonces eso significa que hay uno
inactivo cromosoma y dos cromosomas inactivos, tres cromosomas inactivos, cuatro
inactivos.
Entonces, este individuo en la parte inferior derecha tiene 49 cromosomas, pero la mayoría
de las células tienen o todas las células tienen al menos cuatro de esas inactivadas. De
nuevo, aquí puede ver la posibilidad de patrones de tipo de mosaico múltiple.
Claramente, cuando pensamos en las aneuploidías y poliploidías del cromosoma X, va a
tener un mayor impacto en las características relacionadas con X que en cualquier
otro. Pero creo que es muy interesante que podamos tolerar tantas X distintas y que todas
se conviertan en cuerpos de Barr. Ahora, podríamos preguntar, "Bueno, ¿podemos tener
un solo cromosoma X?" La respuesta a esa pregunta es correcta, podemos hacerlo.
Pero resulta que dos X's, es una situación viable, pero se necesitan dos X para el
mantenimiento de los ovarios durante el final de los años reproductivos. Entonces,
cualquiera que solo tenga un cromosoma X como veremos con la situación del síndrome
de Turner aquí en breve, no será fértil en general. Debe tener desactivada al menos una
de las X inactivadas o todas las X adicionales para tener un desarrollo normal.
Si se expresan dos X, vemos que el desarrollo no es normal.

Anomalías cromosómicas sexuales

¿Cuáles son las aneuploidías sexuales cromosómicas más comunes? Pensé que
echaríamos un vistazo a algunos de esos.
Aunque hay otros, estos son sin duda los más comunes y en realidad aparecen con
bastante frecuencia.
Hay cuatro condiciones que consideraremos aquí y las compararemos con cierto
detalle. No entraré demasiado, demasiado detalle porque es más importante que
comprenda que todas estas personas son bastante normales en apariencia. Las únicas
cosas que realmente aparecen, hay algunas. Veremos una mesa.
Pero en su mayoría son personas con apariencia normal. Estas personas no
necesariamente aparecerían con un trastorno como tal hasta los años de la pubertad
cuando una mujer no ha alcanzado el ciclo menstrual a la edad de dieciséis años o en
años reproductivos cuando un varón es quizás azoospérmico. Él no produce esperma ni
produce menos esperma del que se requiere para la fertilización. El primer síndrome es el
síndrome de Klinefelter.
Es un XXY, entonces 47 cromosomas. Hay una X adicional. No resulta ser un
problema porque la X adicional se convierte en un cuerpo de Barr y todo sale
bien. Entonces podríamos tener una trisomía X, entonces una persona con tres
cromosomas X. De nuevo, un poco más de un problema porque hay cosas extra pero dos
de ellos se convertirán en cuerpos Barr. Ya hemos hablado de las opciones para múltiples
no-uniones, no- disyunción en el esperma y no-disyunción en el huevo. Podríamos tener
muchas X adicionales.

01:46Entonces consideramos 47, XYY. En 47, XYY, solía llamarse supermacho porque
tienes cromosoma Y extra.

01:58En general, las personas con Y adicional tienden a estar más enojadas. Hicieron
algunos estudios de prisión y descubrieron que muchas de estas personas muy enojadas
tenían XYY, 47, XYY. Entonces, ellos eran supermachos y por eso.
02:15Pero resulta que también hay algunas otras características o cosas de
desarrollo. Estos niños tienden a tener más acné y tal. Tal vez es más una cuestión
ambiental. Se los hace más divertidos en la escuela.

02:30Entonces, se vuelven más enojados y combativos. Resulta que los estudios no

fueron realmente concluyentes.

02:36Entonces, hemos dejado caer el título supermale. La otra situación muy viable es XO,
entonces 45 cromosomas.

02:45Tenemos una X y luego nada más. Nuevamente en esta situación, los ovarios no se
pueden mantener muy bien.

02:52Usualmente vemos infertilidad. Entonces, el síndrome de Turner, se podía ver

prácticamente a cualquiera de estos individuos y no saber de nuevo que algo estaba mal
genéticamente. Aquí hay una gran tabla que puedes encontrar en tus materiales
descargables que resume algunas de estas diferencias. No creo que sea importante que
memorices todo específicamente, pero reconoces que todos son bastante normales en la
presentación.

03:24Notarás que los Klinefelters son infértiles ya que el síndrome de Turner es

infértil. Pero de lo contrario, básicamente todo es normal. Hacen algunas menciones de
capacidades educativas y pruebas de coeficiente de inteligencia.

03:44No estoy seguro de que esas sean las cosas más concluyentes, así que
definitivamente no las tomaría en serio.

03:49Pero en resumen, tenemos muchas aneuploidías cromosómicas diferentes que

podrían desarrollarse. Hemos resaltado los principales de los que sería
responsable. Finalmente, debemos considerar la incidencia de estas anormalidades en los
cromosomas sexuales. Como mencioné anteriormente, son mucho más comunes que
las anormalidades autosómicas porque pueden llegar a término debido a la compensación
de la dosis y demás.

04:20Entonces, vemos tanto como 1 en 300 hombres. Creo que es sorprendente cuán
frecuentes son estas anomalías cromosómicas.

04:29Uno de cada trescientos hombres podría tener una anormalidad cromosómica en

cuanto a los cromosomas sexuales.

04:35Entonces 1 de cada 650 mujeres podría tener una de estas anormalidades. Ahora, le
doy estadísticas aquí solo para que pueda reconocer que es una ocurrencia bastante
regular en relación con algunos de los otros trastornos.

04:51No quiero que te envuelvas en los números reales porque los diferentes
autores reportan diferentes números por todos lados. Así que, por favor, realmente
tómenlo por los términos de que es muy frecuente o es muy infrecuente, anormalidades
comunes contra anomalías raras. Al concluir nuestra discusión de las anomalías
cromosómicas sexuales, me gustaría recordar que podemos tener varias aneuploidías o
poliploidías diferentes en los cromosomas sexuales. Luego también, cuando consideramos
las anomalías estructurales, la mayoría de las anomalías estructurales se relacionan con el
desarrollo sexual y una gran cantidad de genes diferentes a SRY.
05:37Pero SRY es el principal, puede entrar en juego en el desarrollo sexual
especialmente en el desarrollo sexual masculino y el sexo predeterminado es
femenino. En ese sentido, me encantaría terminar con nuestras anomalías
cromosómicas. Espero verte en nuestras próximas conferencias. Gracias.

Desórdenes de un solo gene

Resumen de terminología y contenido

Ahora, cambiamos de marcha y pasamos a tres conferencias sobre trastornos genéticos

individuales. Los trastornos de un solo gen muestran patrones de herencia
mendelianos. Entonces, hay un libro que recomiendo. En realidad, es una gran
herramienta de referencia para cuando estás en práctica. Pero es un clásico que enumera
todos los trastornos conocidos de un solo gen.

00:24Se llama Herencia Mendeliana en el Hombre por Victor McKusick, probablemente no

sea algo que dije que necesitas para tus exámenes, pero que te gustaría ver en el
futuro. Hagamos una recapitulación rápida de la terminología antes de comenzar con los
detalles de los trastornos de un solo gen. Probablemente estos son términos que ya
eres familiarizado con, al menos la mayoría de ellos. Primero, echemos un vistazo a este,
el locus 1.

00:53Estás familiarizado con el locus como el lugar donde un gen está en el

cromosoma. En este locus, tenemos genotipo grande A, poco a y que es
heterocigoto. Este individuo es heterocigoto para los genes en ambos loci, por lo que
tenemos locus A, locus B, locus 1, locus 2 y es heterocigoto. El haplotipo es lo que se
muestra en un cromosoma. Haplo significa la mitad y probablemente también estés
familiarizado con eso. El que puede ser nuevo es el término compuesto heterocigoto. Un
heterocigoto compuesto es un individuo que parece serhomocigótico, pero los dos alelos
mutantes provienen de un entorno diferente. Entonces, son mutantes de una manera
ligeramente diferente, pero se unen para formar un recesivo. En general, descubriremos
que los alelos recesivos son bastante poco comunes. Muy a menudo, cuando una
mutación ocurre en un determinado lugar, ocurre en múltiples lugares
diferentes. Probablemente recuerdes eso desde que miramos HapMap en nuestra serie de
genética molecular. Heterozigoto compuesto es probablemente el único término realmente
nuevo en esta lista para usted, por lo que dos mutaciones diferentes para la misma cosa,
origen diferente. Una excepción a esto sería la endogamia o la consanguinidad en la que
usted tiene dos individuos de la misma familia que tienen la misma mutación exacta en los
genes. Entonces, otro concepto para recapitular, pleiotropy.

02:39Aunque estamos lidiando con trastornos de un solo gen que vienen en un gen, un
gen, que ya hemos aprendido, pueden tener múltiples efectos. Hemos explorado eso en
detalle con el gen de la beta globina drepanocítica que tiene efectos en múltiples
lugares. Otro par de conceptos para recapitular son penetrancia versus
expresividad. Ahora bien, estos son particularmente importantes porque van a
tenerdificultades o, en general, les es difícil detectar los impactos ambientales y
los derivados de la penetrancia y la expresividad porque ambos afectan la relación y el
grado de expresión de estos tipos de genes individuales. . Algo que tiene penetrancia
variable significa que a pesar de que todos estos cuadrados en esta imagen tienen el
genotipo para ese trastorno en particular, solo algunos de ellos expresalo. Expresamos
eso como un porcentaje. Algo puede tener una conocida penetración del 90%.

03:45Probablemente puedasdescubrirlo en el libro de McKusick. La expresividad variable

significa que hay un grado variable de expresividad. Podría ser una dominancia incompleta
o podría ser que el heterocigoto, uno tiene un mayor impacto en la expresión versus el
homocigoto tiene menos impacto en la expresión o viceversa. Se pueden ver grados
variables de expresión.

04:17A veces, por supuesto, vemos los grados variables de expresión, así como la
penetrancia, ¿verdad? Entonces, las cosas se complican aún más. Una gran parte del
tiempo en asesoramiento genético estamos haciendo pedigríes e intentando predecir los
resultados. Debido a la penetrancia y la expresividad, es posible que no siempre sea
capaz de predecir el resultado o caracterizar la enfermedad que existe en esa
familia. Estos son dos conceptos para tener realmente en cuenta al considerar el
asesoramiento genético.

El pedigrí
Lo que nos lleva al pedigrí, que una vez más es una especie de base para el
asesoramiento genético.

00:07Ahora, tenemos muchas más técnicas además del pedigrí para que podamos
entrar incluso en la evaluación del genoma completo. Pero, históricamente, el pedigrí es
donde se encuentra la base.

00:20Quiero cubrir rápidamente algunos de estos símbolos sin pasar por todos los
símbolos hasta aquí. Estoy seguro de que estás bastante familiarizado con algunos de
ellos. Un nuevo término puede ser el probando. El probando es la persona afectada
relacionada más cercana al consultante.

00:39El consultor está indicado por una flecha. Algunas veces el consultor es el
probando como se indica en este caso. El consultor es la persona que ha acudido a una
consulta con el asesor genético o su médico. Aquí, podemos ver que la consulta se
indica simplemente con la flecha. Luego, cuando tenemos un matrimonio, normalmente
usamos una sola barra para conectar a los dos, hombres y mujeres, para que tengan
descendencia. Puede ver que usamos una línea vertical para conectarlos a su
descendencia. Cuando tenemos personas afectadas, utilizamos un cuadrado lleno, por lo
que todo depende de si hablamos de recesivo o dominante. Si se ven afectados, si
muestran el fenotipo, Tendrán un ícono completamente lleno, mientras que si alguien es
portador, significa que no están afectados, pero sabemos que están portando el alelo. Esto
se muestra comúnmente con un círculo o cuadrado medio lleno.

01:52Puede ser con un punto en el medio o literalmente un círculo o cuadrado medio

lleno. Luego, cuando diseñamos nuestros pedigríes, los etiquetamos como generación I, II
y III en números romanos en el costado.

02:09Luego, en la horizontal, utilizaremos los números arábigos 1, 2, 3, 4, 5, tantos como

se crucen en esa capa.

02:17De esa forma, podemos referirnos a las personas según su posición en el

pedigrí. Por lo tanto, volveremos a tomar consanguinidad utilizando dos barras para
conectar los cuadrados en lugar de un matrimonio o unión entre dos personas no
relacionadas. Eso aparece ocasionalmente en pedigríes. Aquí hay un ejemplo de un
pedigrí que muestra muchas cosas diferentes. No es realmente un pedigrí real, pero
estamos mostrando muchos de los símbolos.

02:48Te reto a que tomes un momento y mires este pedigrí y selecciones a un individuo
para discutirlo.

02:56Para empezar, pensemos qué significa esta flecha? ¿Quién es esta persona con la
flecha? La persona con flecha es, en este caso, una persona afectada que es el probando
y el consultante, ¿no? De lo contrario, el probando sería el pariente más
cercano. Entonces, si estuviéramos mirando digamos el número individual IV, el número
romano IV y el número arábigo 4, entonces diríamos su probando, si fueran elconsultante,
su probando sería el número romano III, el número arábigo 5 individual que está en este
caso el probando. Para que sepamos cómo utilizar esas terminologías, uno de los trabajos
principales de un consejero genético es construir nuevos pedigríes. Pero ahora tenemos
más y más técnicas robustas , podemos llevarlo aún más lejos. Patrones de herencia, ya
que probablemente ya estés familiarizado dependen de si provienen de autosomas o si
provienen de cromosomas sexuales o consideraremos más adelante la herencia
mitocondrial. Claramente, esto proviene de la madre porque, como saben, el huevo es el
único que contiene las mitocondrias. Los espermatozoides no llevan ninguna mitocondria
con ellos. Entonces tenemos alelos dominantes versus recesivos.

Herencia recesiva autosómica

En esta conferencia, visitaremos tanto la herencia autosómica recesiva como la herencia
autosómica dominante. Primero, cubriremos la herencia recesiva. Ahora, las
enfermedades autosómicas recesivas ocurren en individuos que tienen dos alelos
mutantes. Probablemente estés familiarizado con eso. Por lo general, las enfermedades
autosómicas recesivas son la pérdida de enfermedades funcionales. En ocasiones o
regularmente en el heterocigoto, hay alguna compensación. Pueden tener la mitad del
producto del gen, pero en el caso de la drepanocitosis, por ejemplo, tendrá una
compensación. El individuo porta el alelo de células falciformes, la mitad de
su hemoglobina será de la variedad de células falciformes. La mitad será de la variedad
regular. Esto es suficiente para salir adelante.

00:54Entonces, eso es lo que queremos decir con compensación. Tener dos alelos
recesivos en ese caso es fatal.

01:02Pero no siempre es fatal. Es solo la condición recesiva que expresa el fenotipo real.

01:09En este tipo de emparejamientos, terminamos teniendo individuos no afectados,

individuos portadores. Puedes ver tanto al hijo como a la hija en el medio. Las personas
afectadas, generalmente ¼ se verán afectadas en un apareamiento entre dos
heterocigotos. Echemos un vistazo a tres posibles acoplamientos. En primer lugar, podría
tener ambos padres heterocigotos como acabamos de ver en el último gráfico. Aquí en la
plaza Punnett, podemos ver que damos como resultado, de hecho, ¼ individuos
afectados. Ahora, no tenemos suficiente descendencia como Mendel hizo con los
guisantes para realmente considerar que ¼ de los descendientes tendría esto. Entonces,
si tenemos que lidiar con 1,000 plantas de guisantes, eso es una cosa. Pero como
individuos o padres, tal vez tenemos la suerte de tener cuatro.

02:06Puede ver que uno de cada cuatro se ve afectado. Lo llamamos una probabilidad de
¼ de que tenga un hijo afectado.

02:16Podemos trabajar con probabilidades porque también hay una posibilidad de un

hijo. De todos modos, profundizaremos en eso a medida que analicemos el vínculo
sexual. El siguiente escenario que podemos ver es tener un padre heterocigoto y un padre
homocigoto, en cuyo caso, la mitad de ellos se verían afectados en el estado homocigótico
recesivo.

02:43La última forma en que podríamos haber afectado a la descendencia, por supuesto,
es entre dos individuos homocigotos recesivos. En ese caso, la probabilidad de que tengan
un hijo homocigoto recesivo es del 100%.

02:57Están bastante garantizados; entonces tres formas diferentes Los pedigríes

autosómicos recesivos tienen un aspecto característico. Entonces, cuando ha tomado un
árbol genealógico y está observando el pedigrí, puede predecir qué tipo de patrón de
herencia es y luego quizás hacer más pruebas para discernir precisamente cuál es ese
patrón de herencia o cuál es el genotipo detrás de él. En general, lo que ves es en este
caso, ambos padres son portadores. Podemos predecir que se trata de un patrón de
herencia recesivo porque vemos que aproximadamente uno de cada cuatro descendientes
se ve afectado. Han mostrado seis aquí. Pero el objetivo es mostrar también que los
hombres y las mujeres se ven afectados por igual. De nuevo, es una probabilidad. Podrías
ver más o no podrías ver ninguno. La probabilidad podría ser de uno de cada cuatro
afectados. Entonces veamos un ejemplo.

04:04La fibrosis quística es probablemente una condición con la que está familiarizado. La
fibrosis quística resulta de tener una proteína de transporte mutante con la que no estés
tan familiarizado. Esta proteína de transporte de cloruro, cuando funciona, actúa
transportando cloruro fuera de la membrana celular. Digamos que estamos viendo
el pasaje respiratorio. El cloruro se transporta fuera de las membranas celulares y al
pasaje respiratorio.

04:42Ese cloruro actúa para extraer líquido de las células y mantener la superficie
bastante bien lubricada.

04:49Ahora, en el caso de que tengamos una proteína de transporte rota o que no llegue a
la membrana, la proteína está hecha pero no se fija correctamente a la membrana y no
transporta los iones cloruro entonces tenemos una batalla osmótica en la que el cloruro no
está allí.Entonces, es hipotónico por ahí.

05:11Terminamos teniendo mucha más mucosidad y moco más grueso y, por lo tanto, los
efectos que vemos con la fibrosis quística, por lo que la proteína de transporte de fibrosis
quística, CFTR. Uno de cada dos mil niños aproximadamente se ve afectado por el
problema del transporte o la proteína de la fibrosis quística, que es bastante frecuente pero
en realidad no demasiado frecuente, teniendo en cuenta que una de cada veintitrés
personas son portadores silenciosos. Entonces, son portadores porque es una condición
autosómica recesiva, no expresan la condición. Si lo piensas, una de cada veintitrés
personas parece mucho. Pero esta en dos mil estadísticas se basa en si tiene una de cada
veintitrés personas, ¿cuál es la probabilidad de que esa persona se una a uno de cada
veintitrés del otro sexo y produzca una descendencia? Esa estadística resulta ser
aproximadamente uno de cada dos mil incidentes. Cuando se calcula este tipo de
resultados, se debe considerartanto la probabilidad de tener el alelo como la probabilidad
de toparse con otra persona en la población con ese alelo y reproducirse con ellos. Esa es
una especie de misión de usar análisis de pedigrí para el campo del asesoramiento
genético. En ocasiones, veremos que los trastornos autosómicos tienen influencia
sexual. Del mismo modo que podríamos tener problemas de penetrancia y expresividad,
hay más cosas nublar nuestra visión sobre lo que realmente está pasando. Traigo esto a
colación porque la hemocromatosis hereditaria es uno de esos trastornos que se expresa
casi exclusivamente en varones y muy raramente lo vemos en las mujeres, como de cinco
a diez veces más probable en un hombre. También menciono esto porque probablemente
sea el trastorno hereditario más común aunque se exprese principalmente en hombres. No
estamos del todo seguros de por qué, pero lo que este trastorno es es una mayor
absorción de hierro para que haya demasiado hierro en el sistema.

07:48Eso causa una sobrecarga de hierro que causa la coloración de ciertos órganos. Se
vuelven muy pigmentados con pigmento de hierro.

07:57Eso causa un daño grave en algunos órganos. Algunos órganos solo están
pigmentados. Otros órganos como el corazón, el hígado y el páncreas sufren daños
graves. Por supuesto, si sabemos que alguien tiene este trastorno , podemos tratarlo y
mantener bajos los niveles de hierro en la dieta y no afectar los órganos.

08:18Aquí hay un destello rápido de órganos que se ven afectados por la cromatosis, el
color. Pero nuevamente, solo el corazón, el hígado y el páncreas tienen una condición
realmente grave. Hemocromatosis hereditaria, uno de los trastornos autosómicos
recesivos más comunes o trastornos hereditarios de los autosomas.

08:42Tenga eso en mente para sus exámenes de seguro.

Trastornos autosómicos recesivos

Pensé en armar una diapositiva que cubra algunos de los principales trastornos
autosómicos recesivos que usted será responsable de conocer. No es necesario que
conozca todos los detalles, pero sí que pueda reconocerlos como autosómicos
recesivos. En primer lugar, la anemia de células falciformes.

00:20Creo que hemos cubierto ese montón y probablemente entiendas sobre

eso. Acabamos de cubrir la fibrosis quística como un gran ejemplo de un trastorno
autosómico recesivo en el que estamos engrosando el moco debido a un transportador de
cloruro roto. Albinismo, ese es bastante fácil de explicar. Todo pigmentado las áreas
terminan blancas o sin pigmentar. Luego, la fenilcetonuria, probablemente hayas oído
hablar de ella. Pero los niños, cuando nacen, reciben un pinchazo en el pie para tomar una
muestra de sangre. La prueba de esto ha existidodurante mucho, mucho tiempo,
probablemente desde los años 40. Lo que esto es es que provoca una acumulación de
fenilalanina.

01:09Hace que eso esté en la orina, pero la fenilalanina resulta ser muy tóxica en dosis
altas.

01:15Entonces la fenilalanina no se convierte a triptófano. Entonces, si tenemos una gran

acumulación de eso, es un problema. Pero una de estas condiciones, si la prueba, es muy
fácil de tratar. Puedes eliminar la fenilalanina que se encuentra en cosas como la dieta
Coke y la mayoría de las proteínas desafortunadamente.

01:37Pero eso terminará no causando el retraso mental que vendría si hubiera una
acumulación de fenilalanina. La enfermedad de Tay-sachs es una deficiencia de
hexosaminidasa A, lo que significa que el almacenamiento lisosómico, básicamente los
lisosomas de basura que están dentro de las células, terminan llenándose de basura y no
se descomponen. Entonces, la hexosaminidasa A es lo que romperá las cosas para poder
deshacerse de ellas. La enfermedad de Tay-sachs es realmente triste y termina siendo un
desorden fatal.

02:24No es tratable en este momento. Hemocromatosis, ya hemos cubierto. Luego hay

varias deficiencias diferentes de almacenamiento de glucógeno que también son
trastornos autosómicos recesivos. La enfermedad de Tay-sachs cae bajo enfermedades
de almacenamiento lisosomal. Hay otras enfermedades de almacenamiento lisosomal. No
necesariamente es necesario conocerlos a todos por su nombre. Pero nuevamente, debe
conocerlos como trastornos recesivos homocigotos o trastornos autosómicos
recesivos. Tenga esto en cuenta porque es importante saberlo.

03:01Ahora, te encontrarás con una gran cantidad de desórdenes diferentes. Esta es una
pista que siempre he pasado por alto es que casi todas las enfermedades que aparecen
durante la infancia serán trastornos autosómicos recesivos.

03:22La forma en que pensaré en eso es que es más fácil recordar esta lista bastante
breve de trastornos autosómicos recesivos que recordar todos los otros trastornos. Por lo
tanto, si puede tener en cuenta esas cosas, estará en excelente forma porque luego puede
obtener una pregunta que tal vez diga: "¿Qué es esto?". Y no la tiene en su lista de
autosómica recesiva. Puede adivinarlo como un trastorno autosómico dominante o incluso
más de un tipo de trastorno ligado al cromosoma X, de todos modos, así que hay una
pequeña sugerencia para usted.

Herencia autosómica dominante

Dicho esto, ahora pasamos a la herencia autosómica dominante. Puedes ver aquí que
tiene un patrón de expresión diferente. Si llevas el alelo, el alelo dominante, estás
afectado.

00:18Es por eso que se considera dominante. Aquí, puedes tener un

transportista. Tenemos la misma cruz, madre portadora, padre portador. En este caso,
afectarán principalmente a los niños porque cualquiera que tenga el alelo que es ¾ de la
familia terminará con ese trastorno. En ese sentido, estos son trastornos mucho más
frecuentes. Aquí hay dos tipos de apareamientos que podrían llevar a la descendencia
afectada.

00:53Tenga en cuenta que cada vez que hay D en mayúscula, el individuo se ve

afectado. En nuestra primera cruz aquí, donde tenemos un padre heterocigoto y un padre
homocigoto recesivo, veremos que el 50% de las personas se ven afectadas, por lo que
tenemos una probabilidad de que el 50% de la descendencia se vea afectada.

01:19En esta próxima cruz, piensa en esto si ambos padres son heterocigóticos como lo
fueron en la figura anterior.

01:27Tenemos una posibilidad de? O un 75% de que la descendencia se vea afectada por
este trastorno en particular.

01:36Ahora, de nuevo, hay una serie de trastornos diferentes, pero todos exhiben esto
muy común Patrón de herencia mendeliana. Las condiciones dominantes en general
tienen una mayor incidencia.

01:49No porque esos alelos sean necesariamente más frecuentes, es porque si tienes la
letra mayúscula, el alelo dominante, entonces vas a expresar la enfermedad. Habrá
más alelos dominantes en la población. De lo contrario, no se llamarían el alelo dominante,
¿verdad? Un ejemplo que podemos ver aquí es la enfermedad renal poliquística. En
ciertas poblaciones, podríamos ver una frecuencia más alta de los alelos. Uno de cada mil
individuos en los Estados Unidos mostrará enfermedad renal poliquística pero no
hipercolesterolemia familiar. Nosotros tenemos hipercolesterolemia pero en los Estados
Unidos, no es necesariamente tan familiar. Pero en las poblaciones Afrikaners de
Sudáfrica, vemos una incidencia de uno en cien porque la frecuencia de ese alelo en la
población es mucho mayor que en, por ejemplo, los Estados Unidos o Europa. Entonces,
debemos considerar la frecuencia de los alelos. Eso seguramente surgirá en futuras
conferencias cuando analicemos el cálculo de la frecuencia alélica y las poblaciones. Aquí,
solo quería llamar su atención sobre el hecho de que podríamos tener una frecuencia
diferente en diferentes poblaciones para los patrones de herencia autosómica dominante.

03:20Podríamos tener diferentes frecuencias para los otros patrones de herencia también,
pero especialmente autosómica dominante.

03:27Aquí hay un pedigrí para el desorden dominante puro. Cubriremos con mucho más
detalle en una conferencia posterior la enfermedad de Huntington. Es una enfermedad
puramente dominante. Una de las características de la enfermedad puramente
dominante es que aparecerá en cada generación y de nuevo, por igual entre los
sexos. Cuando ve aparecer un pedigrí en cada generación, sabe que es un patrón de
herencia autosómico dominante.

04:00Además, en la herencia dominante, podemos tener un dominio

incompleto. Recordarán que cuando observamos la genética mendeliana eso, tal vez
recuerden, hubo un dominio completo, dominio incompleto, codominancia. Aquí, estamos
viendo un dominio incompleto.

04:24Algo que quizás recuerdes son las flores rosadas y el fenotipo intermedio.

04:30Entonces, a veces en estos desórdenes humanos como en la acondroplasia, vemos

este dominio incompleto donde un individuo que es heterocigoto puede no ser tan
afectado, ¿verdad? Los individuos que son heterocigotos muestran el rasgo, pero no es un
rasgo letal ni nada. Es un enanismo de extremidades cortas caracterizado por una cabeza
más grande. Se debe a una mutación en el factor de crecimiento de fibroblastos.

05:04Ahora, si eres autosómico recesivo por este trastorno, resulta ser fatal.
05:11Como puedes ver en este pedigrí, el individuo en la parte inferior derecha, así que el
número romano individual III, el número arábigo 3 ha fallecido porque eran homocigotos
para esta condición.

05:25Una vez más, vemos otra forma en que las proporciones o proporciones o
probabilidades se pueden alterar debido a la diferencia en la expresión, para ir junto con la
penetrancia y la expresividad y todas las otras cosas que debemos tener en
cuenta. Veamos ahora otra manifestación para agregar más complejidad a cómo se
heredan las cosas. Los rasgos autosómicos dominantes pueden tener sexo limitado.

05:59En este caso, tenemos la pubertad precoz masculina porque es otro trastorno que
debes saber.

06:05No sé si ya te has enterado. Pero a medida que recorremos todos estos diferentes
tipos de anomalías, me gustaría mencionar cosas que tal vez se cubrirán en sus
exámenes.

06:17pubertad precoz masculina limitada aparece en hombres solamente. Puedes ver que
es dominante porque está en cada generación. Sin embargo, solo está en los hombres,
pero ¿cómo sabemos que en realidad no es un rasgo ligado a X, ¿verdad? ¿Cómo
discernimos esto de un rasgo ligado a X? Una de las formas en que podemos discernirlo a
partir de un rasgo vinculado a X es que vemos que hay una transmisión de hombre a
hombre.

06:52Eso significa que es autosómico y no vinculado a X. También vemos estas dos

cosas, ¿verdad? También vemos que hay transmisión a través de una operadora femenina
que no lo está mostrando, ¿verdad? Porque es dominante, si lo tiene, debe
mostrarlo. Esas dos cosas en combinación nos permiten saber que este árbol
genealógico exhibe algo que está dominado por X dominante pero limitado por sexo, así
que de nuevo, más complejidad para agregar a la historia. Espero que estés manteniendo
todo esto en orden. Comprender la herencia claramente puede volverse muy
complicado. Como he mencionado antes, tenemos penetrancia incompleta y expresividad
variable así como todas estas otras condiciones, vínculos sexuales o sexo limitado que
debemos tener en cuenta.

07:54Necesitamos tener en cuenta todas estas cosas en nuestro asesoramiento

genético. Entonces puede ver lo difícil que es reunir un árbol genealógico para comprender
completamente los desórdenes que existen.

08:09Probablemente sea por eso que ha surgido todo el campo del asesoramiento
genético. Afortunadamente en estos días, los médicos tienen que hacer una cantidad
limitada de asesoramiento genético. Luego se lo entregamos a los asesores
genéticos para que hagan el trabajo específico. Además, somos mucho menos
dependientes de la construcción de pedigrí en estos días porque tenemos muchas más
técnicas genéticas avanzadas, como la secuenciación del genoma y la exploración de
genes particulares. Podemos buscar marcadores genéticos, etc., etc.

08:45En general, necesitamos entender los pedigrí para los exámenes. Pero la verdad es
que a medida que avanzamos y las cosas se expanden exponencialmente, nuestras
técnicas se vuelven mucho más robustas.
Trastornos autosómicos dominantes
Echemos un vistazo rápido a algunos de los trastornos autosómicos dominantes de los
que debe rendir cuentas.

00:10Los cubriremos con más detalle en futuras conferencias. Pero la hipercolesterolemia

familiar puede no ser tan prevalente en nuestra sociedad como lo es en la sociedad o
población Afrikaners. Pero sin duda es algo que se hereda de manera autosómica
dominante. También vemos la enfermedad de Huntington. Cubriremos eso con más detalle
en una conferencia futura. Neurofibromatosis, es posible que no cubramos con mucho
detalle, pero sí necesita saber que es una afección autosómica dominante. Termina, hay
fibromatosis o tumores que forman en los nervios e interferir con la transmisión
nerviosa. Hay múltiples resultados diferentes y expresiones de neurofibromatosis. También
vemos el síndrome de Marfan. El síndrome de Marfan es un problema de tejido
conectivo. Estas personas tienen un momento bastante difícil en la movilidad, tal vez
incluso ponerse de pie dependiendo del grado de expresión de este trastorno. Podríamos
ver porfiria aguda intermitente.

01:26Ahora, traigo esto porque es muy poco frecuente y con frecuencia se diagnostica
erróneamente. Si alguna vez tiene un paciente que ingresa con espasmos intermitentes o
dolores agudos y agudos en el abdomen pero a través de cualquier otra técnica, no puede
encontrar ninguna evidencia fenotípica de ello. y parece que podrían estar locos, podría
ser una porfiria intermitente aguda que es bastante grave.

02:05Entonces, realmente quieres tratarlo. En este día y edad, podemos hacer pruebas
genéticas para saber si está presente.

02:13Puede ser tratado y tendrá un menor impacto en la vida de esa persona. De nuevo,
hemos analizado la enfermedad renal poliquística, muchos quistes en los riñones, también
un trastorno autosómico dominante.

02:27Estos son ciertamente trastornos que debes tener en cuenta para asegurarte de que
entiendes nuestros trastornos autosómicos dominantes y tener una comprensión básica de
lo que son sin entrar en demasiados detalles. Esta es una pregunta que me gusta
considerar. Viniendo desde una perspectiva más evolutiva, alelos autosómicos
dominantes, como ¿por qué persisten en la población? Uno pensaría que si algo es
perjudicial y autosomalmente dominante, entonces ¿por qué se mantendrían en la
población? ¿No sería seleccionado en contra en la selección natural? La respuesta a esta
pregunta realmente se establece cuando aparecen los síntomas. Anteriormente, mencioné
que los trastornos autosómicos recesivos aparecen durante la infancia. La mayoría de las
condiciones autosómicas dominantes aparecen en la edad adulta, la mayoría, no
todas, aparecen en la edad adulta. Porque están sucediendo después de años
reproductivos, se mantienen en la población Entonces, antes de que aparezcan los
síntomas, las personas pueden reproducirse, tener descendencia, tener hijos y transmitir
esa anomalía a sus hijos. Entonces, los alelos se mantienen en la población.

03:49Eso es solo una pequeña nota lateral evolutiva. Pero, en resumen, me gustaría hacer
un resumen rápido.

03:57Hemos hablado sobre nuestros trastornos autosómicos recesivos y los trastornos

autosómicos dominantes.
04:03Te he dado algunas incidencias de cómo aparecen en los pedigríes, así como
algunos trastornos importantes que debes tener en cuenta para tus exámenes. Espero con
interés seguir con usted en la próxima conferencia.

Herencia ligada a X

En esta conferencia, exploraremos patrones de herencia vinculados a X. Ahora, estoy

seguro de que todos hemos cubierto los patrones de herencia vinculados a X. Por lo tanto,
me gustaría que pienses por un momento, tal vez anotes algunas de las cosas que
recuerdas sobre la herencia ligada a X. Luego pasaremos a la conferencia.

00:23Esto debería ser bastante familiar. Cuando considera la herencia ligada al

cromosoma X, tal vez pensó en el hecho de que los hombres tienen un cromosoma X y un
Y y que las mujeres tienen dos X o incluso una ceguera al color rojo-verde o la hemofilia A
me vino a la mente. Esos son trastornos relacionados con X. Ciertamente considérelos con
más detalle a medida que avanzamos en la conferencia. Tiene razón al considerar que
el componente X e Y de un hombre hace surgir el concepto de hemicigoto, es decir, que
tiene la mitad del material genético para ese cromosoma en particular porque tenemos
solo una X y la hembra tiene dos X.

01:14Pero debido a que la hembra tiene dos X, hay múltiples opciones para la
expresión. Podemos tener un tipo salvaje homocigótico, es decir, el tipo normal o
podríamos tener homocigosis para la condición mutante que es realmente bastante raro,
especialmente si ambos alelos son del mismo lugar. Discutiremos eso con un poco más de
detalle más adelante. Además, una mujer podría ser un portador. Ellos son
heterocigotos. Podrían tenerlo escondido en una X y expresado en la otra, aunque resulta
que no es tan simple.

01:56Exploraremos algunas de esas situaciones más adelante. Entonces, finalmente,

tienes la opción de ser heterocigoto compuesto.

02:05Esa es la condición en la que tenemos dos alelos mutantes pero tienen un origen
diferente.

02:12Ahora, ese es un concepto que presenté en una conferencia anterior. Entonces, solo
quería cubrirlo de nuevo.

02:19Miremos una condición particular que exhibe algunas de las cosas que se vuelven un
poco confusas acerca de la herencia vinculada a X. Clásicamente, hablamos de las
características dominantes y recesivas ligadas a X.

02:38Pero en esta conferencia, quizás reconozcas que no es realmente así de simple. De

hecho, algunas personas han hablado sobre dejar de hablar sobre el dominio y la
recesividad con los rasgos ligados al cromosoma X porque es bastante complejo. Cuando
se considera la expresividad y la penetrancia incluso en condiciones autosómicas, se
nubla la imagen un poco. Pero echemos un vistazo ahora a lo que sucede cuando se
considera el mosaicismo, ¿verdad? Como recordará, tenemos dos cromosomas X en la
condición femenina. Uno de ellos se convertirá en un cuerpo de Barr.
03:17Veamos estas micrografías de fluorescencia para la distrofia muscular de
Duchenne. En primer lugar, distrofia muscular de Duchenne, lo consideramos una afección
recesiva ligada a X. Es causado por la falta de una proteína distrofina. La distrofina es una
proteína que rodea las células de la fibra muscular y las mantiene intactas, las mantiene
juntas. En el caso del homocigoto X, el homocigoto femenino, ella muestra la
distrofina alrededor de cada una de las células aquí. Como puede predecir, un hombre que
tiene el alelo distrofina regular muestra o un alelo distrofina mutante no mostrará distrofina
alrededor de las células musculares, como puede ver aquí en esta imagen. Ahora, se nos
presenta un caso diferente cuando consideramos un operador femenino.

04:18Esto es solo para mostrar el rango de expresiones que puede ver en un operador
femenino. Aquí, tenemos algunas células que muestran la proteína distrofina a su
alrededor y otras células que no muestran la proteína distrofina. Sí tienes razón. Eso es
porque alternativamente, uno de los cromosomas X ha formado un cuerpo de
Barr. Entonces, tiene mosaicismo, parches de tejido muscular que tienen la proteína
distrofina intacta y parches de tejido muscular que tienen distrofina, la distrofina
alterada. Entonces las células no permanecen intactas. Estamos viendo un continuo del
efecto en una mujer heterocigótica dependiente de donde el cromosoma X
correspondiente se ha convertido en un cuerpo de Barr. Tal vez no está en el tejido
muscular en absoluto.

05:18Tal vez esté en algún tejido muscular y no en otro tejido muscular. Entonces,
definitivamente podemos ver un amplio rango de expresión en estos personajes vinculados
al X. Ahora, ¿ese heterocigoto muestra dominio? Quizas lo es.

05:34Una vez más, ahí es donde se vuelve un poco nublado. Aquí hay un pedigrí del
trastorno recesivo ligado a X.

05:44Son fáciles de reconocer. Tal vez podría tomarse un momento y considerar dos
cosas que son características de un patrón de herencia recesivo ligado a X. Aquí, la
imagen se muestra como hemofilia A, que es un trastorno clásico ligado a X con el que
probablemente ya esté familiarizado. Tiene que ver con la falta factor de coagulación factor
VIII y por lo tanto, la sangre no se coagula adecuadamente. La gente históricamente se
desangró hasta la muerte.

06:15Puedes recordarlo como el desorden de coagulación real porque la reina Isabel lo

tuvo y se lo pasó a muchos de sus descendientes masculinos. Lo primero que notará es
que todos los hombres que reciben el alelo expresan el alelo porque solo tienen una
copia. No hay nada que compensar en el otro cromosoma X. También notará a menudo
que omite una generación o hay un patrón de omitir la generación porque las mujeres
serán portadoras. Tienen una copia extra del factor VIII en general. Por lo tanto, no están
afectados por el trastorno de la coagulación. Reconocer fácilmente cuando se trata de un
elemento distintivo un personaje como este pero no siempre tan fácil de reconocer si
tenemos problemas de penetración, etcétera.

Herencia recesiva ligada a X

Aquí hay una pregunta. Solo para hacerlo un poco más interesante mientras cavamos un
poco más profundo. Si un abuelo tenía hemofilia y la abuela no era portadora ni nada,
¿podría esa hemofilia aparecer en descendientes de sus hijos? Intenta abarcar tu cabeza
con eso. Sé que parece una de esas preguntas del examen, problemas de palabras y
tal. Pero echémosle un vistazo. Primero que nada, dibujate sobre su cuadrado. Pongamos
al abuelo en la parte superior y la abuela a un lado.

00:45Llamamos al abuelo como afectado. Entonces él es X, pequeña h, y una Y. La

abuela no está afectada y no un transportista. Entonces, tiene X grande H, X grande H.
Adelante y tómese un momento para completarlo.

01:01Veamos qué se nos ocurre. Vea si puede responder la pregunta. ¿Sus nietos se
verían afectados? De acuerdo, para completar esto, notamos que todos sus hijos ni
siquiera llevarían el alelo recesivo.

01:20Por lo tanto, ni siquiera es posible transmitir el desorden a ninguno de sus

descendientes varones o nietos.

01:31Por supuesto, los nietos tal vez podrían recoger un alelo en otro lugar y transmitirlo
en las generaciones futuras.

01:38Pero en sus nietos, no vamos a verlo viajar por la línea paterna. Tiene que pasar
por una operadora femenina. Acabamos de examinar esta cruz. Puedes ver claramente
que todas las mujeres serán portadoras y todos los hombres no se verán afectados. ¿Qué
tal un caso diferente? Ahora, tenemos un padre varón que no es portador o no está
afectado y tenemos una mujer que es portadora. Podemos ver que tenemos una relación
de uno a uno. Te desafío ahora antes de revelar cuál es la redacción en el lado
derecho. Tómese un momento para ver si puede nombrar estos diferentes fenotipos.

02:30Por ejemplo, ¿cuál es el primero en la esquina superior izquierda? Comenzaremos

con eso como una mujer no portadora y lo tomas desde allí. Ahora que se ha tomado un
momento para eso, vemos que tenemos un 25% de probabilidades de tener una mujer
portadora. Tenemos un 25% de posibilidades de tener un hombre normal.

02:57También tenemos un 25% de probabilidades de tener un varón afectado. Si los

tienes bien, tienes la verborrea abajo. Ahora, tiene herencia vinculada a X o herencia
recesiva cubierta. Entonces, consideremos cómo una mujer podría verse afectada por un
trastorno recesivo ligado al cromosoma X. Claramente cubrimos uno de ellos, así que
dejamos que se vaya enseguida. En primer lugar, podrían ser homocigotos.

03:33Sin embargo, ser homocigoto para un rasgo que es recesivo es muy, muy poco
probable. Entonces tendríamos para ser generalmente heterocigoto compuesto. Los dos
alelos mutantes diferentes en el mismo tipo de locus provienen de diferentes orígenes. Son
mutaciones ligeramente diferentes. Esa es la mutación para la hemofilia A o lo que sea,
probablemente haya surgido varias veces y esas dos se hayan unido. Para ser
verdaderamente homocigoto, lo más probable es que sea consanguinidad. Ahora, aquí hay
otra situación para complicar las cosas un poco. Digamos que tienes una mujer que tiene
dos X. Algunas de las X o una X se convertirán en un cuerpo de Barr.

04:28¿Qué pasa si, echemos un vistazo a la imagen superior aquí, al principio del
desarrollo, la división es bastante igual a la que esperaríamos, 50/50. Algunos tienen esta
X. Algunos tienen esa X. A medida que las células se dividen y proliferan, veremos
básicamente un equilibrio 50/50. Sin embargo, en ocasiones, veremos que un individuo no
tiene una distribución igual porque tal vez el alelo no fue favorable para la división celular,
el alelo mutante.
05:02Entonces, vemos una inactivación X sesgada porque la progenie de una célula tuvo
más éxito con una copia de la X que con la otra copia. Nuestras células de alguna manera
mágicamente, aún no lo sabemos, son capaces de hacer este tipo de controles y
equilibrios para asegurarse de que las cosas estén bien.

05:23Podemos tener un heterocigoto de manifestación resultante de una expresión

desequilibrada.

05:31Podríamos ver, una vez más, una variación en la apariencia dominante o recesiva.

Trastornos recesivos ligados a X

Ahora, antes de continuar, voy a cubrir algunos de los trastornos recesivos ligados al
cromosoma X que debes comprender para tus exámenes. No necesitamos conocerlos a
todos por una posibilidad remota. No necesita saber todos los detalles de cada uno de
estos. Pero definitivamente debe estar familiarizado con la idea de que estos
son trastornos recesivos ligados al cromosoma X y ser capaz de reconocerlos como
tales. En primer lugar, ya hemos cubierto la distrofia muscular de Duchenne. Luego
tenemos el síndrome de Lesch-Nyhan, que comúnmente se conoce como gota
juvenil. Tenemos una sobreabundancia de ácido úrico en los tejidos. Por lo general, esto
sucede en personas mayores, pero esto se manifestará en la primera infancia. Ahora
HGPRT, ni siquiera voy a decirlo.

00:58Esa es una de esas sustancias químicas de trabalenguas. No necesita poder decir

toda la palabra.

01:04Pero la deficiencia de HGPRT, básicamente nos falta una enzima que ayuda a
eliminar el ácido úrico.

01:10Otra condición es el desorden metabólico de la glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa. Puede recordar la glucosa-6-fosfato, probablemente una de las que debe
recordar. ¿Dónde surge eso? Bueno, como sabemos, surge en el metabolismo de la
glucosa. En este trastorno, afecta principalmente a los glóbulos rojos.

01:35Entonces, los glóbulos rojos se lisarán o se romperán temprano. Entonces, vemos

esencialmente los efectos de la anemia debido a la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Ahora, también sabemos la hemofilia A y la hemofilia B.

01:54Estamos familiarizados con el daltonismo. El daltonismo rojo-verde es un rasgo

ligado a X. Otro a considerar es la enfermedad de Menkes. La enfermedad de Menkes es
una enfermedad de malabsorción de cobre por lo que el cobre no puede ser transportado a
las células donde es particularmente necesario. Algunas de esas son las células
cerebrales.

02:15Por supuesto, eso tiene un gran efecto. Es una enfermedad

neurodegenerativa. También tiene algunos fenotípicos manifestaciones en textura y color
de cabello muy interesantes. También se le conoce como enfermedad del cabello
acerada, por lo que la enfermedad de Menkes, enfermedad del cabello acerada. Tiene
muchos nombres diferentes, pero ese es el que utilizaré para recordarlo. Otra cosa es la
deficiencia de ornitina transcarbamilasa, transcarb amino amilasa, lo que significa que
tenemos una acumulación de amoníaco porque las proteínas no se digieren
correctamente. Eso resulta en toxicidad, afectando de nuevo el sistema nervioso.

03:00Entonces, finalmente, uno importante a tener en cuenta es X-SCID, que es una

inmunodeficiencia combinada severa que está ligada a X.

03:11Esto tiene que ver con problemas con las células T y las células asesinas
naturales. Sin ellos, las células B no funcionan correctamente, por lo que es un trastorno
de las inmunoglobulinas. Eso es algo a tener en cuenta. De nuevo, no es tan
importante que conozcas todos los detalles de estos. Te doy algunas características para
que tengas alguna forma de recordarlas. Lo que recomiendo ahora es que detenga el
video y anote todos los que pueda recordar, porque la verdad es que se trata de algo de
memorización.

03:49Para mí, no sé ustedes, la memorización es la parte más difícil. Tómese un

momento, pausa, escríbalos.

03:58Entonces continuaremos.

Herencia dominante ligada a X

Ahora, pasemos a la herencia dominante ligada a X. Una vez más, enfatizaré que puede
ser difícil distinguir especialmente debido a los conceptos de penetrantes, cuántas
personas realmente expresan el genotipo y el fenotipo. Algunas veces hay problemas con
la expresividad. ¿Se está expresando realmente el trastorno en su rango completo o existe
un continuo de expresión? Resulta que, debido a las características que ya hemos
discutido, puede haber un gran rango de expresión. Pero en las relaciones dominantes
clásicas para X-linked, si tienes un padre que se ve afectado como ves aquí, notarás
que ninguno de los hijos de un varón afectado se ve afectado. Mira esto. Puedes ver que
solo las hijas de los hombres afectados se ven afectados. Eso es porque la transmisión de
hombre a hombre es imposible porque el hombre le da el cromosoma Y. Si el trastorno
está en alguna parte de las dos X de una mujer, lo expresarán. Ahora, vamos a examinar
algunas complejidades más o cosas que ponen la llave en la situación. ¿Es posible que un
rasgo dominante ligado a X se exprese solo en una hembra? Ahora, como acabamos de
revisar, sin duda puede aparecer en los hombres. Pero, ¿hay condiciones en las que
solo aparece en las mujeres? La respuesta es, por supuesto, porque cualquier cosa puede
suceder. El ejemplo aquí es de letalidad masculina. Si la condición es letal antes del
término, el feto será abortado espontáneamente y solo las hembras aparecerían. Ese es el
caso del síndrome de Rett, que examinaremos con un poco más de detalle más
adelante. Pero el síndrome de Rett es un inicio rápido de los síntomas. Está en las
mujeres porque es letal en los hombres. Solo vemos el síndrome de Rett en mujeres. Está
dominado por X pero no hay hombres que aparezcan con él. Esta es una
condición. Probablemente verá algún tipo de preguntas sobre el síndrome de Rett. Es por
eso que nos hemos tomado un tiempo extra para eso. Ahora dijimos que podemos
tenerlo solo en las mujeres. No tenemos transmisión de hombre a hombre. Esa es una de
las grandes características de los rasgos dominantes ligados a X. No lo ves pasar de
hombre a hombre porque el hombre está dando la Y.
03:18Pero, por supuesto, siempre hay excepciones a las reglas. ¿Puedes adivinar lo que
es este? Bueno, lo tienes.

03:27Ya has visto la palabra, pseudoautosomal. Recuerda esas pequeñas piezas en las
puntas del cromosoma X e Y, donde en ocasiones podemos ver un poco de cruzar,
¿verdad? En esa región, podemos transferir un alelo mutante de una X a una Y y, de
hecho, incluso en un patrón de herencia dominante que está vinculado a X, podríamos ver
que pasó de hombre a hombre. Ahora, por supuesto, tenemos que darle un nuevo nombre
a este nombre porque realmente no se ajusta a las reglas y, una vez más, a cómo es difícil
discernir dominante de recesivo. Llamamos a esto un patrón de herencia pseudoautosomal
porque está en el región pseudoautosómica del cromosoma X e Y La discondrosteosis es
una enfermedad que es pseudoautosomal.

04:24Es una displasia esquelética dominantemente heredada que tiene una prevalencia
mucho más alta en las mujeres.

04:31Tiene una prevalencia mucho más alta en las mujeres porque está ligada a X y es
dominante. Pero debido a que se encuentra en la región pseudoautosomal, en ocasiones
vemos cruzar en esa región. Por lo tanto, en ocasiones, aparece en los
hombres. Nuevamente, viola las reglas generales de no pasar de un hombre a un hombre.

04:56Por lo tanto, es una excepción a esa regla, lo que significa que realmente no hay
reglas, ¿verdad?

Trastornos dominantes vinculados al

cromosoma X
Algunos trastornos dominantes vinculados al cromosoma X, por el simple hecho de
llamarlos desórdenes dominantes vinculados al cromosoma X, clásicamente necesitarás
saber con seguridad el síndrome de X frágil. Ahora, no voy a entrar en detalles sobre el
síndrome de X frágil en esta conferencia porque es una repetición en expansión
triplete. Voy a cubrir eso en la próxima conferencia.

00:24Dominante vinculado a X, Fragile-X, definitivamente necesitas saber eso. El

raquitismo hipofosfatémico es otro que debes saber junto con el síndrome de Rett. De
nuevo, el síndrome de Rett solo aparece en las mujeres.

00:40Otra clave que debes tener en cuenta con el síndrome de Rett es que se ve como
algunos otros trastornos.

00:47Se parece mucho al síndrome de Angelman, por lo que a menudo se puede

diagnosticar erróneamente como síndrome de Angelman.

00:54Solía ser considerado uno de los trastornos del espectro autista. Dado que el alelo se
localizó para estas características específicas que aparecen en el síndrome de Rett,
incluida la escoliosis y dicha neurodegeneración, se ha eliminado del espectro del
autismo. Pero existe cierto grado de retraso mental que ocurre allí y algunos movimientos
clásicos como las manos que se llevan a la boca y el retorcimiento de las manos. que deja
que se destaque de esos otros trastornos. Estos son tres puntos que sin duda debe tener
en cuenta cuando consideramos trastornos dominantes vinculados al cromosoma
X. Hemos cubierto muchos patrones de herencia diferentes.

01:50A veces descubrirlos a todos puede ser un poco difícil, especialmente con las
complejidades de la penetrancia, la expresividad, la letalidad y la manifestación de
heterocigotos y todas esas cosas. Hablando de eso , ¿por qué no te tomas un momento y
anotas todas las excepciones a los patrones de herencia normales que puedas
recordar? Ahora, volviendo a los patrones de herencia normales, aquí veremos un
diagrama de flujo.

02:27Junté esto porque creo que es bastante útil. Digamos que ha afectado a personas
que tienen un padre afectado en comparación con no tener un padre afectado. Ese es
realmente el punto que quieres comenzar.

02:39Si tienen un padre afectado, eso significa que se transmite de generación en

generación. Por lo tanto, es más probable que sea un rasgo dominante. Ahora, ¿tiene
transmisión de hombre a hombre? Ahora, cubrimos algunas excepciones.

02:55Pero en general, ¿tiene transmisión de hombre a hombre? Si su respuesta es

afirmativa, entonces es probablemente autosómica dominante porque en el enlace X, el
hombre le dará una Y a su hijo y no pasará ningún enlace X.

03:11Pero tenemos excepciones a todas las reglas. Si no se transmite de hombre a

hombre, es probable que sea un rasgo dominante ligado a X a menos que haya una
excepción. Todas las hijas del hombre afectado también se ven afectadas? Si la respuesta
es no, entonces debemos volver a que sea autosómica dominante. Este último soporte lo
ayuda a determinar si es autosómico o vinculado a X en el caso dominante. Ahora, si la
respuesta es sí, entonces sabemos que es un dominante ligado a X. Si todas las hijas de
un varón afectado también se ven afectadas, entonces definitivamente es dominante
ligada a X.

03:59Ahora, ¿qué pasa si no tenemos un padre afectado con las personas? La respuesta
es no.

04:09Luego pasamos a una clase completa de opciones recesivas. Ahora, necesitamos

saber si está vinculado a X o si es autosómico.

04:17Tómese un momento y piense, ¿cuál es la división? ¿Eso podría decirnos si está

vinculado a X o autosómico? La pregunta aquí es si todos los hombres están afectados o
casi todos porque siempre hay excepciones, ¿no? Si lo son, entonces es un trastorno
recesivo ligado a X. Si no lo son, estamos estudiando un trastorno autosómico recesivo.

04:49Con suerte, este diagrama de flujo es útil para ayudarlo a separar los trastornos. Al
tomar tus exámenes, a menudo te dirán los patrones de herencia. ¿Quien lo tiene? Quién
no? Entonces, quizás pueda resolverlo en lugar de solo memorizar por los síntomas que le
dan si mantiene este cuadro en mente.

05:13Si puede escribir antes de concluir sus pensamientos sobre esta conferencia,
dedique un momento y resuma esta tabla.

05:23Vea si puede anotar los sí y los no y hacer que un mapa mental para usted mismo se
mantenga en línea para sus exámenes.
05:31Muchas gracias por escuchar. Espero verte en la próxima conferencia.

Expansiones y la enfermedad de Huntington

En nuestra conferencia final sobre la herencia genética individual, analizaremos las
expansiones y la herencia mitocondrial.

00:10Ahora, ¿qué son expansiones? Los mencioné muy brevemente en una conferencia
anterior. Las expansiones de repetición de trinucleótidos son de lo que estamos
hablando. Si no recuerda nada acerca de las expansiones anteriores, probablemente
pueda obtener del título trinucleótido, tres nucleótidos y repita, continúan repitiéndose y
siguen expandiéndose. Estas son mutaciones dinámicas. Cambian de generación en
generación.

00:42A medida que se transmite de un padre a su descendencia, la cantidad de

repeticiones casi en general aumentará.

00:52Realmente no nos damos cuenta cuando está disminuyendo. Están expandiendo

repeticiones. Las repeticiones son normales en la población, número regular. En cierto
número, se vuelven anormales y ocasionan algunos problemas fenotípicos. De nuevo, se
están expandiendo a medida que van de generación en generación. Puede recordar muy
fácilmente del título exactamente lo que está sucediendo porque se nombran
apropiadamente. Hay dos enfermedades principales que consideraremos: la enfermedad
de Huntington, que es una enfermedad de la poliglutamina, lo que significa que obtenemos
muchos más residuos de glutamina en un gen en particular de los que nos gustaría tener.

01:38Luego, Fragile X, mencioné esto cuando hablábamos de los trastornos relacionados

con el cromosoma X porque, de hecho, es un trastorno ligado al cromosoma X. Echemos
un vistazo primero a la enfermedad de Huntington, una enfermedad de poliglutamina.

01:55Es una repetición en expansión. Es una repetición en expansión de C, A y G, por lo

que CAG, CAG, CAG. Es normal tener alrededor de 25 repeticiones de esto en el gen de
Huntington que está en el cromosoma 4. No es una enfermedad relacionada con el sexo.

02:14Esta es una enfermedad autosómica heredada. El CAG por cruces irregulares o

desde translocaciones quizás, pero de cualquier manera, la repetición de CAG, la
replicación causa estas repeticiones adicionales. Una vez que un individuo tiene más
de 40 repeticiones, vemos expresión de la enfermedad de Huntington. Lo que las
repeticiones terminan haciendo es agregar múltiples glutaminas a la cadena. Esas
glutaminas terminan formando una proteína de Huntington disfuncional.

02:55Hablaremos mucho más sobre las manifestaciones de la enfermedad de Huntington

en las lecturas del envejecimiento donde veremos los desórdenes del envejecimiento. Pero
por aquí, solo veremos esta repetición de CAG en expansión que causa múltiples
glutaminas. Ahora, la anticipación es el concepto de mostrar la enfermedad
progresivamente más temprano y más temprano en la línea familiar. Cuanto más larga es
la repetición, más temprano se expresa la enfermedad.

03:38Por lo tanto, se anticipa de generación en generación. También notamos un sesgo de

transmisión paternal.

03:45Si un individuo tiene más de 25 pero menos de 40, lo llamamos premutación. Esa
premutación se llama premutación porque puede continuar expandiéndose a medida que
se transmite de generación en generación.

04:03Un sesgo de transmisión paternal significa que se transmite y alarga más a través de
la línea paterna que a través de la línea materna. Un padre que tiene una premutación
podría transmitir un alelo que se mutaría en la próxima generación. No es que no pueda
sucederle a una madre, pero es parcial hacia el padre masculino que tiene la premutación
se convierte en una mutación completa. Nuevamente, es cuando llega a unas 40
repeticiones CAG secuenciales diferentes. Demasiadas glutaminas causa una proteína
disfuncional.

04:47Aquí hay un pedigrí que muestra la enfermedad de Huntington. Debajo, puedes ver
un análisis de Southern blot.

04:56Recordemos que en Southern blotting, como hablamos en genética molecular,

implica mover proteínas o ADN a través de un gel y luego hacer una impresión radioactiva
de eso. Cuanto más lejos se muevan los fragmentos a través del gel, más cortas serán las
piezas porque las cosas más cortas pasarán más rápido. Aquí puedes ver que el número
individual 2 completamente a la derecha en la primera generación de homocigotos tiene
solo un fragmento de longitud para la duración normal de las repeticiones de CAG, que es
aproximadamente 25. También puede ver eso para el individuo 3. Ahora, verá notado
debajo de cada individuo la cantidad de repeticiones que tienen.

05:50Por un momento, sabiendo lo que sabe, cuanto mayor es la repetición, cuanto antes
se muestra la afección, ¿ qué persona en este pedigrí probablemente muestre la
enfermedad de Huntington a una edad más temprana? De acuerdo, tienes razón. El que
tiene 103 debajo, generación 2, número 5 individual, tendrá el inicio más temprano y
quizás los síntomas más severos de la enfermedad de Huntington. Eso es lo que
llamamos la penetrancia dependiente de la edad Como se nota en el momento de este
pedigrí, el individuo con 42 repeticiones a la edad de 50 años aún no mostró Huntington,
pero se espera porque tiene más de 40 que mostrará los síntomas de Huntington más
adelante en la vida. Eche un vistazo a esta figura y piense por un momento qué
muestra. Es realmente una gran figura porque resume todo lo que he hablado con la
enfermedad de la poliglutamina de Huntington. Puedes ver en el eje X, estamos hablando
del número de repeticiones CAG y la edad y lo que está pasando en esta área azul. ¿Por
qué no vemos nada aquí en el lado izquierdo? No vemos nada porque necesitamos tener
40 repeticiones. Una vez que tenemos 40 repeticiones o alrededor de 40, podemos tener
expresión. Sabes que cuantas más repeticiones tenemos, más temprana es la edad de la
expresión. Este gráfico hace un muy buen trabajo de resumir los conceptos que hemos
aprendido en la enfermedad de Huntington. Es bueno tenerlo en cuenta.

Síndrome de X frágil: CGG Repetición en

expansión
Entonces consideraremos el otro trastorno que es una repetición de trinucleótidos en
expansión como el síndrome X frágil.

00:09Recordarás que he discutido Frágil X previamente. ¿Qué tipo de patrón de herencia

tiene Fragile X? Bueno, eso es correcto. Si has dicho el patrón de herencia dominante
ligado al X, entonces lo has engarzado.

00:26Estas recordando las cosas realmente bien. El síndrome X frágil es un síndrome en

el que vemos una región frágil, un sitio frágil en el cromosoma X. En general, causa alguna
discapacidad intelectual moderada.

00:42A menudo se puede considerar como parte del trastorno del espectro autista, por lo
que es ese tipo de retraso mental.

00:51Hay un sitio frágil que vemos debido a la metilación de citosina adicional. Recuerde
que la metilación ocurre en residuos de citosina en el ADN. Debido a que es extra
metilado, no se condensa adecuadamente.

01:13Entonces, no solo tenemos esta región frágil, sino que la metilación no se produce
cuando el ADN se desenrolla.

01:23Entonces, veremos el silenciamiento de genes. El silenciamiento de genes significa

que los genes en esa región no se expresan realmente no solo porque esa región en
realidad cae más fácilmente de todos modos, sino que vemos que los genes en esa
región no se expresan. Esta repetición en expansión es mucho más grande que la
repetición de Huntington. Cualquier individuo en el rango normal sería menor a 50 pero
una premutación puede ser de hasta 200 repeticiones. Tenemos
una frecuencia relativamente alta de premutaciones. La razón por la que destaco que es 1
de cada 200 mujeres es porque en realidad solo se sabe que se expande cuando se pasa
de una mujer. Es lo contrario de lo que vimos en Huntington, ¿verdad? En esta figura,
puede ver el número de repeticiones a lo largo del eje X y con qué frecuencia se ampliará
de una premutación a una mutación completa. Puedes ver, obviamente, cuantas más
repeticiones hay, es más probable que se expanda a una mutación completa. Una de cada
doscientas mujeres lo llevan. Los machos también pueden llevarlo.

02:50Pero es mucho menos probable que veamos la expansión de una premutación. Solo
las mujeres realmente pueden pasar de una premutación. De todos modos, las personas
afectadas pueden tener más de 200 hasta miles de repeticiones en esto.

03:10Así que es una repetición en expansión mucho más grande que la que vemos en la
enfermedad de Huntington y una especie de expansión o atenuación sesgada por las
mujeres .

Herencia de ADN mitocondrial

La siguiente pieza en la que debemos movernos es la herencia mitocondrial. Como estoy
seguro de que sabes, las mitocondrias tienen ADN y tenemos que hablar de cómo se
hereda. Probablemente ya sepa que las mitocondrias son heredadas del padre
femenino. En el ADN mitocondrial, hay 37 genes diferentes que pueden codificar las
enzimas que participan en la fosforilación oxidativa.
00:35Sabemos que las mitocondrias son la fuente de energía, ¿verdad? La glucólisis, el
ciclo de Krebs, la cadena de transporte de electrones , todo eso sucede alrededor de las
mitocondrias a medida que producimos ATP. Fosforilación oxidativa fue esa pieza de la
cadena de transporte de electrones que ocurre dentro de las mitocondrias. Tenemos ARN
allí que es necesario para traducir y hacer todas las enzimas involucradas en ese proceso.

01:07Las mitocondrias luego vienen del huevo. Aquí puedes ver un bonito gráfico que
muestra las mitocondrias, los pequeños puntos rojos dentro de nuestro óvulo y el esperma
nadando a lo largo. Probablemente recuerdes que las mitocondrias no están incluidas
dentro de la cabeza del esperma. Pero necesita mucha energía para hacer su trabajo y
nadar hacia su objetivo. Él tiene mitocondrias pero están fuera de la región nuclear y no
llegan al huevo. Las mitocondrias provienen de una línea interna de herencia.

01:44No veremos ningún paso de genes mitocondriales de un macho a su

descendencia. Aquí hay un árbol genealógico que muestra la herencia mitocondrial de un
trastorno que probablemente también deba conocer, que es la neuropatía óptica
hereditaria de Leber, que es el trastorno ocular degenerativo de inicio temprano, por lo que
la pérdida de la vista.

02:11Es claramente heredado por el ADN mitocondrial. Puedes reconocer esto en el árbol
genealógico cuando ves que el padre afectado no se lo pasa a ninguno de sus
descendientes, mientras que una madre afectada se lo pasa a la mayoría de los
hijos. Ahora, ¿por qué no todo? Podría ser algo. Podría ser ninguno, como resulta.

02:37Aquí está la respuesta a por qué no a todos. Porque cuando las células se dividen,
las mitocondrias se dividen de forma aleatoria entre las células hijas. Puedes ver que en el
caso aquí arriba a la izquierda, podría haber todos los alelos mutantes versus todo el lado
derecho, podrías tener muy pocos alelos mutantes. Ahora, obviamente, va a haber algo de
expresividad progresiva o un continuo de expresividad para los trastornos mitocondriales
porque algunas células van a contener muchos alelos que causan enfermedades en la
mitocondria. Algunos contendrán mitocondrias que prácticamente no tienen
ninguno. Cuanto menos exista, menos expresión tendrá, por ejemplo, la miopatía óptica de
Leber. De todos modos, en esa nota, en esta conferencia, hemos cubierto las repeticiones
de expansión de la enfermedad de Huntington y del síndrome de X frágil. Te desafío a
sentarte muy rápido y tomar algunas notas. Cierra tus libros. Pausa el video Asegúrese de
comprender las distinciones entre el síndrome de Huntington y el síndrome de X frágil, así
como comprender cómo funciona la herencia mitocondrial y reconocer esos pedigríes. De
todos modos, muchas gracias por escuchar.

04:16Espero verte en la próxima conferencia.