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ar

CAPITULO 28

FARMACOS UT ILIZADOS
PARA EL T RATAMIENTO DEL ASMA

William E. Serafin

El asma es una enfermedad muy común; en Estados Unidos es la causa de 1 a 3% de todas

las visitas al médico, de 500 000 hospitalizaciones al año y de más admisiones a hospitales
de pediatría que cualquier otra enfermedad aislada. En dicho país, cada año más de 5 000
niños y adultos fallecen de crisis asmáticas. En los últimos 10 años, se han hecho progresos

r
.a
notables en los conocimientos de la fisiopatología del asma. No puede ser considerado ya
simplemente como obstrucción reversible o "hiperirritabilidad" de vías respiratorias; más

om
bien habría que considerarla como una enfermedad inflamatoria, con hiperreactividad bron­
quial y broncospasmo, como resultado. El criterio anterior ha generado modificaciones
notables en las recomendaciones de la prevención y el tratamiento de ese trastorno. Los

s.c
ensayos clínicos recientes que comparan los beneficios de los antiinflamatorios con los de
los broncodiJatadores solos han mostrado la utilidad de tratar el componente inflamatorio
como problema fundamental, reservando los broncodilatadores más bien para alivio sinto­
ico
mático.
En este capítulo, se analizan los datos que identifican a la inflamación como el proceso
ed
fisiopatológico primario de la broncoconstricción asmática. Se elabora un resumen de la
terapéutica contra la broncoconstricción en sí, que incluye el uso de agonistasf3-adrenérgicos
e ipratropio (véanse también caps. 7 y 10). En este capítulo, se revisa también lo referente a
m

fármacos utilizados para combatir la inflamación asmática de base, entre ellos los corticos­
teroides y compuestos similares a cromolín (cap. 59). Se exponen las bases farmacológicas
s

para tratar la rinitis alérgica y la neumopatía obstructiva crónica (COPD) por las seme­
te

janzas que guardan con el tratamiento del asma. También se incluyen las metilxantinas
relegadas a segundo plano en la terapéutica del asma, pero con énfasis especial en los usos
un

nv farmacológicos de la cafeína y las metilxantinas adicionales, en el café y otras bebidas.

Se describe también el empleo de las metilxantinas en el tratamiento de la apnea de los
ap

prematuros.
w.

ASMA COMO ENFERMEDAD detectadas en el líquido de lavado bronco alveolar en asmá­

ww

PREDOMINANTEMENTE INFLAMATORIA ticos alérgicos.

La identificación de que la constricción de las vías respi­
ratorias en el asma, es decir, en la fase intercrítica y duran­
te las exacerbaciones, se debe a inflamación, se basa en
hallazgos de dos tipos de estudios en seres humanos. En el
líquido de lavado broncoalveolar de asmáticos, se han iden­
tificado cantidades mayores de células inflamatorias que
incluyen eosinófilos, macrófagos y linfocitos, en compa­
ración con lo observado en sujetos normales. Incluso los
asmáticos con función pulmonar basal normal y sin exa­
cerbaciones recientes de su mal presentan mayor número
de eosinófilos y otras células de inflamación en sus vías
respiratorias, situación que es válida en los enfermos cuyo
problema es de origen alérgico y en quienes su trastorno
no es alérgico. Después de estimulación con alergenos,
aumenta todavía más el número de células inflamatorias
I Además del lavado broncoalveolar, se han realizado
biopsias de pulmón en sujetos normales y en asmáticos.
En comparación con los primeros, los segundos muestran
mayor grosor de las vías respiratorias y del flujo de célu­
las inflamatorias hacia el interior de tejidos pulmonares.
No se sabe a ciencia cierta cuál es la explicación de dicha
inflamación. En promedio, 50% de los niños pero un por­
centaje mucho menor de adultos tienen contactos perfec­
tamente definidos con alergenos que quizá guarden rela­
ción con su cuadro asmático. En dichos pacientes, la
exposición a los alergenos es la causa (en parte o en grado
importante) de la inflamación asmática, a través de reac­
ciones de hipersensibilidad inmediata. Es probable que tales
reacciones se encuentren a nivel "subclínico" o quiescen­
te, de modo que la inflamación sea continua, en un nivel
leve o moderado pero sin broncoconstricción manifiesta.

707
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708 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la injlamación

La mayoría de los asmáticos adultos y, en promedio, la
mitad de los niños con el trastorno no tienen componentes
alérgicos fácilmente identificables en su asma. Sin embar­
go, con base en datos de estudios epidemiológicos que
demuestran una correlación entre los mayores valores de
inmunoglobulina E y la prevalencia de asma (Burrows y
tacto con el alergeno. La inmunoglobulina E con especifi­
cidad de alergeno se liga a la célula mencionada, por me­
dio de los receptores Fe. Cuando el alergeno se pone en
contacto con la inmunoglobulina comentada, la célula ce­
bada se activa y libera un gran número de mediadores de
inflamación. Los mecanismos incluven liberación del con-
-

col., 1989) ha sido posible saber que la mayoría de los
casos con asma en realidad poseen un componente alérgi­
co que no se identifica fácilmente con métodos habituales,
como las cutirreacciones o la medición de IgE con especi­
ficidad de antígeno en sangre.
El asma alérgica se ha utilizado como modelo en el es­
tudio general dé la enfermedad, en parte porque las crisis
tenido de gránulos, síntesis de diversas moléculas deriva-
das de los lípidos de membrana, y producción de citocinas
después de iniciar la transcripción de su mRNA; la carac­
terística principal de dicho esquema es que se libera una
enorme variedad de mediadores y cada uno posee varios
efectos potentes en la inflamación de las vías respiratorias
(cuadro 28-1).

r
asmáticas pueden ser desencadenadas de manera "planea­ El resultado de la vasodilatación, la mayor permeabili­

.a
da", por exposición a los alergenos a&cuados. El estudio dad vascular y el incremento de la adherencia endotelial a
de los mecanismos del asma alérgicd ha generado conoci­ los leucocitos, es la entrada de células de inflamación des­

m
mientos de las bases de los métodos terapéutiéos actuales de la circulación a los tejidos. Predominan en ese despla­
zamiento linfocitos, eosinófilos y macrófagos. Una vez que

.co
contra el asma, en términos generales. La figura 28-1 se­
ñala la activación de células cebadas por exposición o con- e.stas células recién reclutadas llegan al pulmón, descar-
,

gan sus propios mediadores y ágravan los efectos inflama-

s
torios (cuadró 28-2). La inflamación de origen asmático
co
se caracteriza por hiperreactividad bronquial, y por ello
difiere de la que surge en otros cuadros como la neumo­
nía. 'Los 'resultados a largo plazo incluyen edema de vías
i
ed
respiratorias, hipertrofia de músculo liso, exfoliación de
epitelio' e hiperreactividad bronquial a estímulos inespecí­
ficos como olores intensos, aire frío, contaminantes am­
m

bientales e histamina. La inflamación asmática de vías res­

piratorias puede ocasionar hipertonía parasimpática y, por
es

consecuencia, constricción de bronquios.

El esquema expuesto prevé que un fármaco que modifi­
nt

qué ¡¡un solo mediactor quizá no brinde beneficio sustan­

cial, porque intervienen en el fenómeno innumerables
pu

mediadores. Por ejemplo, se libera histamina durante las

reacciones asmáticas alérgicas (Mtirray y col., 1986), pero
.a

los antihistamínicos proporcionan escaso O nulo beneficio

en dichos cuadros (Holgate, 1994), Es posible saber tam­
I I
w

LlBERACION MEDIADORES PRODUCCION bién con anticipación que los fármacos que "combaten"
DEL CONTENIDO I DE LlPIDOS I DE CITOCINA:
ww

en forma más amplia la inflamación asmática quizá gene­

DEL GRANULO: DERIVADOS DE
I LA MEMBRANA: I ren mayor beneficio terapéutico, que las sustancias que se
I I orientan sólo contra la broncoconstricción.
I I
I I
TRATAMIENTO DEL ASMA
I I
histamina I I El cuadro 28-3 incluye un resumen de algunos de los me­
prostaglandinas interleucinas
I I dicamentos disponibles para tratar el asma en el enfermo
proteasas
I leucotrienos
I IL·' IL·3
ambulatorio. Los compuestos en cuestión se exponen con
heparina I I IL·4 IL·S mayor detalle en las secciones siguientes.
IL·6 IL·8
I factor I
activador
factor de necrosis
tumoral iTNF)
I de plaquetas
I TNF Administración de fármacos en aerosol
•

I I
Fig. 28-1. Mediadores de inflamación liberados por células cebadas
La aplicación local de medicamentos a los pulmones se
activadas. logra por medio de aerosoles. En teoría, este procedimien-
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Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 709

Cuadro 28-1. Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de células cebadas

Clases Mediador Efectos

p

Preformados Histamina Vasodilatación, permeabilidad vascular, prurito, tos,

broncoconstricción, rinorrea
TNF-<l Regulación de moléculas de adherencia
Proteasas Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricci6n
Heparina ?
Derivados de Iípidos LTC. Broncoconstricción, vasodilatación, permeabilidad vascular
LTB. Quimiotaxia de leucocitos
PGDz Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricción,
secreción de moco
PAF Broncoconstricción, quimiotaxia de leucocitos
Citocinas TNF-<l Regulación de moléculas de adherencia
IL- I Estimulación amplia de la inflamación

r
IL-3 División de células cebadas

.a
IL-4 División de células cebadas, cambio en la clase de inmunoglo-
bulina de linfocitos B para la producción de IgE

om
IL-5 Diferenciación y quimiotaxia de eosinófilos
IL-6 Crecimiento y diferenciación de linfocitos
IL-8 Quimiotaxia de leucocitos
Estimulación de neutrófilos, eosinófilos y macrófagos

s.c
GM-CSF
MIP-Ia Quimiotaxia de monocitos, linfocitos T y eosinófilos

GM-CSF = = =
factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; LT leucotrieno; MIP proteína
= =
ico =
inflamatoria de macrófagos; PG prostaglandina; TNF factor de necrosis tumoral; PAF factor activador de
=
plaquetas; IL interleucina.
ed
m

Cuadro 28-2.células reclutadas durante la inflamación asmática

Célula Mediadores Efectos

s
te

Eosinófilo Proteína básica mayor, ECP, EDNT, LTC., Exfoliación epitelial, broncoconstricción,
IL-I, IL-6. GM-CSF, superóxido estimulación de inflamación
un

Linfocito T Diversas citocinas Estimulación de la inflamación

Basófilo Histamina, LTC., IL-4 Broncoconstricción, multiplicación de cé­
lulas cebadas
ap

Macrófago TNF-<l, superóxido, proteasas, LTB., Daño tisular, quimiotaxia, broncoconstric­

PGDz ción, secreción de moco
w.

ECP, proteína catiónica eosinófila; EDNT, neurotoxina derivada de eosinófilos; LT, leucotrieno; IL, inter­
leucina; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; TNF, factor de necrosis tumoral;
ww

PG, prostaglandina.

to debe generar una concentración local alta en los pulmo­
nes con poca difusión a nivel sistémico, y mejorar en gra­
do notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo
los efectos adversos a nivel general. Los fármacos antias­
máticos más utilizados que son los agonistas P2-adrenér­
gicos y los glucocorticoides tienen efectos adversos gra­
ves si se distribuyen a nivel sistémico. Dado que en la
fisiopatología del asma únicamente están afectadas las vías
respiratorias, son importantes las ventajas teóricas de los
aerosoles con efectos sistémicos limitados. Sobre tal base,
en la práctica clínica quizá más de 90% de los asmáticos
que son capaces de manipular dispositivos inhaladores
pueden ser tratados con los aerosoles solamente. Dada la
naturaleza especializada de la administración por aerosol
y los efectos sustanciales que los sistemas generan en el
índice terapéutico, se expondrán los principios de este
método de administración de medicamentos. Más adelan­
te, se efectuará un resumen de los fármacos que pueden
ser introducidos mediante aerosol.
En fecha reciente, se ha efectuado una revisión de las
propiedades químicas y físicas de los sistemas de admi­
nistración por aerosol (Taburet y Schmith, 1 994). En la
figura 28-2 se incluye un esquema de la distribución de
los compuestos terapéuticos introducidos por dicha vía.
Un factor determinante de la introducción de cualquier
sustancia en partículas a los pulmones es el tamaño de és­
tas. Las partículas con tamaño mayor a 10 !lm se deposita­
rán más bien en la boca y en la bucofaringe, en tanto que
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710 Sección 11' Autacoides; farmacoterapia d e l a inflamación

Cuadro 28-3. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento del asma

Dosis inicial

Fármaco Presentación Adultos Niños de 40 kg de peso o menos

Anliinflamalorins
Cortlcosteroldes
Dipropionato de beclometasona
(BECLOVENT, VANCERIL)
Budesonida (PULMICORT)2
Flunisolida (AEROBIO)
Acetónido de triamcinolona
(ASMACORT)
Inhalador de dosis medidas'
(42 flglbocanada)
Inhalador de dosis medidas'
(50, 200 flglbocanada) o
TURBUHALER (lOO, 200, 400
flglbocanada)
Inhalador de dosis medidas'
(250 flglbocanada)
Inhalador de dosis medidas'
(100 flglbocanada)
2 a 4 bocanadas, b.i.d.-q.i.d. 2 bocanadas q.i.d. o 4 bocanadas
b.i.d.
400 a 2 400 flg divididos b.i.d.-q.i.d. 200 a 400 flg b.i.d.
2 a 4 bocanadas, b.i.d. 2 bocanadas b.i.d.
2 bocanadas, t.i.d.-q.i.d. o 4 bocana­ 1 a 2 bocanadas t.i.d.-q.i.d. 04
das b.i.d. bocanadas b.i.d.

r
Prednisona o prednisolona Tabletas orales (5, 10, 20 mg) Crisis aguda: incluso 50 mg/dia x 5 Episodio agudo: 10 a 40 mg

.a
Liquido oral (LIQulO PRED, PEDlAPRED, a 14 dias b.i.d. X 5 a 14 dias
PRELONE) Etapa cr6nica: incluso 40 mg cada Etapa cr6nica: 20 a 40 mg cada

om
tercer día' tercer dia'
Cromolin (INTAL) SPINHALER, polvo (20 mg/cápsula) 1 cápsula q.i.d. I cápsula q.i.d.
Inhalador de dosis medidas'·' 2 a 4 bocanadas q.i.d. 2 a 4 bocanadas q.i.d.
(800 flglbocanada)

s.c
Soluci6n nebulizada' (lO mg/ml) 20 mg q.i.d. 20 mg q.i.d.
Nedocromll (TILADE) Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas q.i.d. 2 bocanadas q.i.d.
(1.75 mg/bocanada)

Broncodi/aladures
Fármacos adrenérglcos p,-selectlvos
Albuterol (PROVENTlL, VENTOLIN y
otros)
ico
Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6 2 bocanadas cada 4 a (; h PRNO
ed
(90 flglbocanada)
ROTACAPS, inhalador en polvo 1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN6 1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN6
(200 flg/cápsula)
0.1 a 0.15 mg/kg cada 4 a 6 h PRN
m

Solución nebulizada' (5 mg/ml) 2.5 mg t.i.d-q.i.d. PRN

Jarabe o tabletas 2 a 4 mg t.i.d. o q.i.d. PRN 0.1 mg/kg (máx, 2 mg) cada 6 a 8 h
PRN
s

Tabletas de liberación prolongada 4 a 8 mg cada 12 h 0.1 a 0.2 mg/kg cada 12 h

te

(REPETABS, VOLMAX)
Mesilato de bitolterol (TORNALATE) Inhalador de dosis medidas' 2 a 3 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
(370 flglbocanada)
un

Solución nebulizada' (2 mg/ml) \.Sa 3.5 mg b.i.d.-q.i.d. PRN 1.5 mg b.i.d.-q.i.d. PRN
Pirbutcrol (MAXAIR, MAXAIR Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 g PRN6 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
AUTOHALER) (200 flglbocanada)
ap

Salmeterol (SEREVENT) Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas b.i.d.' 1 a 2 bocanadas b.i.d.'

(21 flglbocanada)
Terbutalina (BRETIlAIRE) Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
w.

(200 flglbocanada)
(BRETHINE, BRICANYL) Tabletas 2.5 a 5 mg t.i.d. 1.25 a 2.5 mg t.i.d.
Teofllina Cápsulas o tabletas de Iiberaci6n 300 a 600 mg/dia9 Niños menores de un año:
ww

prolongada' (THEO-DUR y otras) mg/kg/día =

(0.2) (edad en semanas) + 59

1 a 9 años: 12 a 20 mg/kg/día9
9 a 12 años: 12 a 18 mg/kg/día9
12 a 16 años: 12 a 16 mg/kg/día9

= = = =
b.i.d. dos veces al día; t.i.d. tres veces al dla; q.i.d. cuatro veces al dia; PRN según sea necesario.
\. Con un inhalador de dosis rnedidas suele usarse una cámara de retenci6n de aerosol (dispositivo espaciador). El dispositivo actúa como depósito del fármaco en
aerosol y disminuye la necesidad de inspiraci6n coordinada con actuaci6n del inhalador. AZMACORT tiene un espaciador integrado.
2. La budesonida, disponible en Canadá y Europa entre los corticosteroides de esta lista, posee quizá la proporci6n más favorable de actividad t6pica/sistémica de los
corticosteroides.
3. Dosis única en días alternos; después de lograr control durante un mes, disminuir 5 a 10 mg cada vez, cada dos semanas, hasta llegar a la dosis minima con la que
el paciente esté asintomático.
4. Según algunos consultores, el inhalador de dosis medidas puede expulsar menos fármaco a los pulmones, que la soluci6n nebulizada o la cápsula.
5. La soluci6n nebulizada puede ser más cómoda para pacientes de muy corta edad, los muy ancianos, y de otro tipo, que no pueden usar aerosoles presurizados. y así
se pueden usar dosis mayores. A pesar de lo señalado, se necesita más tiempo para administrar el fármaco, y el dispositivo no es portátil.
6. Entre una y otra bocanadas deben mediar I a 3 min en sujetos con insuficiencia respiratoria y ansiedad agudas, para mejorar el aerosol que se deposite.
7. De acción prolongada. No debe usarse "sobre demanda" o "según sea necesario", para controlar slntomas agudos.
8. Quizá no puedan usarse indistintamente preparados de liberación extendida.
9. Conviene comenzar con dosis bajas e incrementarlas a intervalos de 3 a 4 días, según la respuesta clínica y las concentraciones séricas, para saber si es posible
administrar dosis mayores (L. Hendeles y col., J. Pediatr., 1992,20:177). La dosis inicial en niños no debe exceder de 600 mg/día.
Con autorizaci6n de The Medical Lelter, En Anonimous, 1995.

las que miden menos de 0.5 I'm son inhaladas hasta los
alveolos y más tarde espiradas sin depositarse en los pul­
mones. Las partículas con un diámetro de 1 a 5 I'm se de­
positan en pulmones, bronquiolos y vías finas, y por ello
son las más eficaces. Ningún sistema de aerosol para seres
humanos genera partículas siempre unifonmes, con el mis­
mo diámetro apropiado. Además del diámetro de la partí­
cula, otros factores detenminan el depósito eficaz de medi­
camentos en el árbol bronquial; por ejemplo, entre las
variables importantes están la frecuencia respiratoria y la
"apnea", es decir, retener el aliento después de la inhala­
ción; se recomienda inspirar en fonma profunda y lenta, y
retener el aliento durante 5 a 10 segundos.
Como se muestra en la figura 28-2, incluso en circuns­
tancias ideales se asienta en los pulmones únicamente una
pequeña fracción del fánmaco en aerosol (2 a 10%, de modo
característico). El resto de la sustancia se deglute. Por tal
razón, para que surjan mínimos efectos sistémicos un me­
dicamento en aerosol debe absorberse muy poco en vías
gastrointestinales o ser inactivado a muy breve plazo duran­
te su primer paso por el hígado. Aún más, toda maniobra
que ocasiona mayor porcentaje de depósito en pulmones y
menor fracción de fármaco que llega a vías gastroin­
testinales debe mejorar el índice terapéutico. Por ejemplo,
al inhalador de dosis medidas puede agregarse un "espa­
ciador" de gran volumen; se trata de un tubo o fuelles
expansibles intercalados entre el inhalador y la boca del
enfenmo; el inhalador descarga en él, y el paciente inhala.
El espaciador puede mejorar mucho la proporción del
nt
,
pu
l'
• Otro método alternativo al de la introducción por aerosol es
.a
BOCA
(depósito)
w
____
deglución de
-90% en promedio
ww
PULMONES
absorción por
¡...�+ -- ¡"'ulmones
... +-_
... HIGADO
metabolismo de
primer paso
(inactivación)
;;... --- - INTESTINOS
absorción
. tó la mortalidad por asma, con la introducción.de adrenali­
fármaco -- efecto sistémico
Fig. 28-2. Esquema de la distribución de fármacos inhalados.
(Con autorización de Taburet y Schmit, 1994.)
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Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 711
medicamento inhalado/deglutido al limitar la cantidad de
partículas de mayor tamaño (mayores de 10 I'm) que lle­
gan a la boca y al disminuir la necesidad de que el indivi­
duo coordine con toda precisión la inhalación con la ácti­
vación del inhalador (Bryant y Shimizu, 1988). El último
aspecto es de gran importancia pues muy diversos estu­
dios han indicado que más de 50% de los pacientes que
usan inhaladores no sigue la técnica apropiada (Epstein y
col., 1979; Macfarlane y Lane, 1980), y con ello dísminu­
yen en grado notable la cantidad de fánmaco que pasa por
inhalación a los pulmones, en tanto que no reducen la can­
tidad que se deposita en la boca.
r
Los dos tipos de dispositivos utilizados en la terapéutica con
.a
aerosol son los inhaladores de dosis medidas y los nebulizado­
res. Ambos generan partículas con tamaños, que incluyen las de
m
1 a 5 ).lm deseadas. Si se utilizan apropiadamente, son de igual
eficacia para introducir el medicamento en los pulmones, inclu­
.co
so en caso de exacerbaciones asmáticas bastante graves (Tumer
y col., 1988; Benton y col., 1989). No obstante, algunos clínicos
y muchos pacientes prefieren los nebulizadores en exacerbacio­
s
nes graves de su enfennedad, con poca capacidad inspiratoria.
co
Los inhaladores de dosis medidas tienen la ventaja de ser más
baratos y portátiles; los nebulizadores poseen como aspecto po­
sitivo el no necesitar de la coordinación de la mano y la respira­
i
ed
ción. Además, la administración con nebulizadores puede reali­
zarse utilizando mascarilla en niños de corta edad o en personas
de edad avanzada con confusión psíquica. Una desventaja nota­
m
ble de los inhaladores de dosis medidas es que contienen clor­
fluorocarbonos. Es probable que en un futuro cercano se prohíba
es
el uso de estos dispositivos ante la restricción a nivel mundial
de la producción de clorfluorocarbonos y su elaboración. Los
propelentes no clorados se hallan en fase de investigación, aun­
que no han sido aprobados en Estados Unidos.
el de los inhaladores de polvo seco; de manera característica,
utilizan lactosa o glucosa en polvo como vehículo para los fár­
macos. Una de sus desventajas es que se necesita un flujo ....de
aire relativamente grande para suspender en fonna adecuadl!-el
polvo. Los niños de corta edad, las personas de edad avanzada y
aquellos que sufren exacerbaciones graves de asma quizá no
puedan generar los índices de flujo aéreo necesarios. El polvo
seco puede ser irritante si se inhala.
-.,
Broncodilatadores·
Agonistas {J-adrenérgicos. En el capítulo lOse expo­
nen la historia, las propiedades químicas y fanmacológi­
cas, y los mecanismos de acción de los agonistas {J-adre­
nérgicos. En este capítulo se analizan solamente aquellos
que se utilizan para el asma.
Los estudios epidemiológicos han sugerido que aumen­
" na e isoproterenol inhalados, en el decenio de 1940; con
dosis altas de isopro/erenol (ISUPREL) en el decenio de 1960,
y con feno/erol (BEROTEC) (agonista adrenérgico con se­
lectividad {J" aún no disponible en Estados Unidos) en el
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712 Sección IV Al/tacoides: farmacoterapia de la inflamación
decenio de 1970. En fecha reciente (Sears y Taylor, 1994)
se hizo una revisión minuciosa de la fannacoepidemio­
logía en la controversia sobre los agonistas P2. La mortali­
dad por asma ha aumentado a nivel mundial a pesar de
que se dispone de agonistas más potentes, de acción más
duradera, más utilizados, y que son selectivos para el sub­
tipo de receptor P2 (Page, 1993).
La inhalación de un agonista p-adrenérgico es sin duda
la terapéutica preferida contra la broncoconstricción por
sí sola (Fanta y col., 1986; Rossing y col., 1980; Nelson,
1995). Los agonistas p-adrenérgicos son los únicos medi­
camentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agu­
do y grave de asma. El empleo regular de dichos fálIua­
cos, a diferencia del uso limitado al tratamiento sintomático,
es más controvertido porque los agonistas de ese tipo no
son tan eficaces como los glucocorticoides inhalados para
evitar las exacerbaciones asmáticas (Haahtela y col., 1991)
Y por la posibilidad de exacerbar la hiperreactividad bron­
quial (Page, 1993), quizá por la taquifilaxia que entraña
un menor número de receptores P2-adrenérgicos. En seres
humanos, la administración regular del fenoterol, un ago­
s
nista Pradrenérgico, empeoró el control del asma en com­
paración con su uso sintomático solamente. El empleo pro­
co
filáctico intermitente de agonistasp2-adrenérgicos en casos
i
de asma inducida por ejercicio es muy eficaz e.innocuo
ed
•
(McFadden y Gilbert, 1994).
En el tratamiento inmediato (por inhalación) del bron­
sm
cospasmo, al parecer hay pocas bases para elegir entre los
agonistas adrenérgicos p2-selectivos como a/bufero/, fer­
butalina, pirbuterol o bito/tero/. En el comercio se
te
expenden el albuterol y la terbutalina en soluciones para
nebulizador además de la presentación en inhaladores de
n
dosis medidas. El bitolterol puede generar un periodo más
pu
largo de broncodilatación útil, en comparación con las dos
o tres horas que brindan los demás, tal vez porque debe
a
transformarse en colterol (compuesto activo) en los pul­
w.
mones, antes de proseguir su metabolismo (Friedel y
Brogden, 1988); sin embargo, su sabor desagradable ha
ww
desalentado su utilización. Cada uno de los medicamentos
mencionados tiene un comienzo de acción relativamente
breve.
El metaproterenol (ALUPENT) Y la isoetarina (BRONKOSOL)
tienen acción un poco más breve y menor selectividad por
los receptoresp2-adrenérgicos, en tanto que el isoproterenol
activa a los receptores PI Y Pradrenérgicos por igual, y aun
así tiene una duración más breve de acción. La adrenalina,
que era el fármaco fundamental en el tratamiento, todavía
se utiliza mucho en inhaladores de baja potencia que se
consiguen sin receta y que son adecuados solamente para
sujetos jóvenes con síntomas intermitentes muy leves. Tam­
bién puede aplicarse por vía subcutánea en personas que
no pueden recibir los agonistas P2-adrenérgicos mediante
aerosol, debido a su edad o por la gravedad del asma.
La inhalación del agonista p2-adrenérgico selectivo casi
siempre produce broncodilatación excelente o proteje por
corto tiempo contra estímulos, sin efectos cardiacos o sis­
témicos importantes de otra índole, sobre todo en asmáticos
de menor edad. Rebasar la dosis recomendada intensifica­
rá los efectos adversos, pero un peligro todavía mayor de
estos compuestos es la tendencia de los enfermos a seguir
la automedicación durante lapsos en que sus síntomas se
agravan. Para evitar una urgencia médica extrema, habrá
que instar a los pacientes para que acudan al médico y
sean atendidos con la mayor brevedad posible, cuando se
detecte una disminución notable en la eficacia de su régi­
men terapéutico habitual. Las mediciones diarias de los
índices de flujo espiratorio máximo por medio de disposi­
tivos manuales baratos permiten evaluar la necesidad de
agregar antlinflamatorios más activos, como los glucocor­
r
ticoides inhalados o ingeridos (Anónimo, 1992).
.a
El xinafoato de salmeterol es un agonista P2-adrenérgi­
m
co selectivo y de larga acción que ha sido aprobado en
fecha reciente para utilizar en Estados Unidos (Cheung y
.co
col., 1992; D'Alonzo y col., 1994; Kamada y col., 1994).
El salmeterol, por su comienzo lento de acción, es inútil
para combatir el broncospasmo agudo. Ante las contro­
versias surgidas sobre los broncodilatadores P2-adrenérgl­
cos para uso regular y no solamente sintomático (Anóni­
mo, 1992; Cheung y col., 1992), no se ha definido la utilidad
del salmeterol en el tratamiento del asma. La administra­
ción de esta sustancia dos veces al día, durante cuatro a
ocho semanas, no disminuyó la respuesta broncodilatadora
al medicamento. Sin embargo, el tratamiento continuo ori­
ginó la pérdida de los efectos protectores üel salmeterol,
en comparación con la inhalación de la metacolina, un
broncoconstrictor (Cheung y col., 1992). En sujetos que
recibían dosis pequeñas de glucocorticoides inhalados, la
adición del salmeterol permitió un mejor control de los
síntomas que el incremento de las dosis de glucocorticoi­
des (Greening y col., 1994). Un aspecto prometedor, que
quizá aproveche las 12 h de duración de acción del salme­
terol, serviría para evitar las crisis nocturnas de asma.
Agonistaspr/ldrenérgicos orales. La administración oral
de estas sustancias para obtener broncodilatación ha teni­
do aceptación amplia, en gran medida por el mayor riesgo
de producir efectos adversos y, en particular, temblores,
calambres musculares, taquiarritmias y perturbaciones
metabólicas (cap. 10). Hay dos situaciones en que se utili­
zan a menudo los agonistas p-adrenérgicos orales. En pri­
mer lugar, los niños de corta edad (menores de cinco años)
que no pueden manipular los inhaladores de dosis medi­
das y que presentan sibilancias ocasionales,,.en casos de
infecciones virales de vías respiratorias, toleran de mane­
ra adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol o
metaproterenol en jarabe. En segundo térwÍfl.o, en algunos
individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier
aerosol introducido por inhalador de dosis medidas o por
nebulizador puede irritar y empeorar la tos y el broncos­
pasmo. En tales casos, la ingestión de agonistasP2-adrenér­
gicos (tabletas de albuterol, metaproterenol o terbutalina)
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puede ser eficaz. Sin embargo, en adultos, es mayor la fre­
cuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos
orales que en niños.
Se ha demoruado que a pesar de que la estimulación de
los receptores ,8-adrenérgicos inhibe la liberación de me­
diadores d9 inflamación desde las células cebadas, la
administración de agonistas ,8radrenérgicos durante largo
plazo, ya sea orales o por inhalación, no reduce la hiper­
reactividad bronquial. Por tal razón, se prefieren otros
métodos para combatir los síntomas crónicos.
Anticolinérgicos. Desde hace mucho se han usado los
anticolinérgicos para el tratamie,to del asma. Los com­
puestos de esta categoría se exponen con mayor detalle en
el capítulo 7. Con el advenimiento de los agonistas ,8-
adrenérgicos inhalados disminu1ó el uso de anticolinérgi­
coso Sin embargo, la renovación del interés por estos me­
dicamentos ha dependido de la observación más reciente
de que las vías parasimpáticas son importantes en el bron­
cospasmo de algunos asmáticos y también por la posibili­
dad de contar con el bromuro de ipratropio (ATROVENT),
un compuesto anticolinérgico cuaternario que posee mejo­
res propiedades farmacológicas que los fármacos previos.
Puede observarse una respuesta particularmente satisfac­
toria a dicho medicamento en el subgrupo de asmáticos
que sufre exacerbaciones psicógenas (Neild y Cameron,
1985; Rebuck y Marcus, 1 979).
m
La broncodilatación producida por el ipratropio en
asmáticos surge con mayor lentitud y, por lo común, es
s
menos intensa que la generada por los agonistas adrenér­
te
gicos. Algunos enfermos pueden mostrar una buena res­
puesta que dure incluso ocho horas. La variabilidad de la
un
reacción de los asmáticos al ipratropio quizá significa que
hay diferencias en la potencia del tono parasimpático y en
ap
el grado con el cual participa la activación refleja de vías
colinérgicas para generar síntomas en enfermos individua­
w.
les. Por lo comentado, es importante evaluar la utilidad
del ipratropio sobre bases individuales por medio de un
lapso de "prueba" terapéutica. Gross ( 1 988) ha revisado
ww
las propiedades farmacológicas y terapéuticas de este com­
puesto.
La combinación de ipratropio y agonistas ,82-adrenérgi­
cos ha generado broncodilatación un poco mayor y más
duradera que la administración de uno y otro fármacos
solos, en el asma "intercrítica" o basal (Bryant y Rogers,
1992). En la broncoconstricción aguda es más eficaz la
combinación de uno y otro medicamentos que cualquier
compuesto solo y más adecuado que administrar simple­
mente una dosis mayor del agonista,82-adrenérgico (Bryant,
1986; Bryant y Rogers, 1 992). Los datos de un gran estu­
dio multicéntrico confirmaron los hallazgos anteriores e
indicaron que los asmáticos con una función pulmonar ini­
cial mala, se beneficiaron mucho de esta combinación
(Rebuck y coL, 1 987). Por todo lo señalado, la combina­
ción de un agonista,82-adrenérgico selectivo y el ipratropio
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 713
debe ser tomada en consideración en el tratamiento "in­
mediato" o agudo de las exacerbaciones asmáticas graves.
El ipratropio se expende en inhaladores de dosis medidas
y en solución para nebulizador, y puede mezclarse con las
soluciones de albuterol para nebulizador, y así adminis­
trarlos de manera conjunta. En Europa, se expende en in­
haladores de dosis medidas que contienen una mezcla de
ipratropio y fenoterol (DUOVENT, BERODUAL).
Teofilina. En el pasado, se utilizaron ampliamente como
broncodilatadores la teofilina y el fármaco similar, amino­
filina, aunque se les utiliza menos hoy día. En párrafos
siguientes de este capítulo se expondrán las propiedades
farmacológicas y usos de estos medicamentos y otras
r
metilxantinas.
.a
om
Antiintlamatorios
s.c
Se cuenta con dos clases de antiintlamatorios: los gluco­
corticoides y los medicamentos similares al cromolín. En
comparación con el cromolín, los glucocorticoides son más
ico
potentes, se usan más y pueden administrarse en forma
sistémica. El cromolín inhalado tiene la ventaja posible de
generar menos efectos adversos; también se le expende en
ed
solución para nebulizador, con lo cual es factible tratar
individuos que no pueden manipular inhaladores de dosis
medidas.
Glucocorticoides. En el capítulo 59 se exponen la his­
toria, las propiedades químicas y farmacológicas, y los
mecanismos de acción de los glucocorticoides. En este
apartado se analiza solamente su utilización en asma.
Barnes y Pedersen ( 1 993) han efectuado una revisión mi­
nuciosa del tema.
Desde hace mucho, se han administrado los glucocorti­
coides a nivel sistémico para combatir asma crónica grave
o exacerbaciones agudas e intensas del asma (McFadden,
1 993; Greenberger, 1 992). La creación de presentaciones
para aerosol mejoró en grado notable la inocuidad de la
aplicación de glucocorticoides y permitió usarlos en asma
moderada (Lipworth, 1 993; Pavord y Knox, 1 993; Busse,
1 993). Los sujetos idóneos para recibir glucocorticoides
inhalados son los asmáticos que necesitan agonistas ,8r
adrenérgicos inhalados, cuatro veces o más por semana
(Anónimo, 1 99 1 ; Israel y Drazen, 1 994; Barnes, 1 995).
En Estados Unidos, se cuenta con dipropionato de bec/o­
metasona, acetónido de triamcinolona y flunisolida en in­
haladores de dosis medidas. No se dispone de soluciones
para nebulizador. En Europa y diversos países, se distribu­
yen el dipropionato de budesonida y el propionato de
fluticasona contra el asma, y en 1 994 recibieron la apro­
bación en Estados Unidos, por parte de la Food and Drug
Administration para tratar la rinitis alérgica estacional y
perenne, con los nombres registrados RHINOCORT y FLU-
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714· Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
TICASONE, respectivamente. No hay datos convincentes de
que cualquiera de los fármacos disponibles en dicho país
aporte ventajas en términos de eficacia o efectos adversos
(Pavord y Knox, 1993). Sin embargo, se advierten dife­
rencias notables en las presentaciones de estos compues­
tos en cuanto a gamas de medicamento en aerosol por ac­
tivación del inhalador (cuadro 28-3).
Glucocorticoides inhalados. El médico debe elegir, sobre ba­
ses empíricas, la dosis de esteroides inhalados para cada pacien­
te y basarse en la cantidad de fármaco y no en el número de
inhalaciones, ante la variación séxtuple del número de micro­
gramos introducidos por activación de! inhalador, en relación
con los preparados disponibles. En asma leve o moderada, pue­
den ser eficaces incluso 300 a 400,ug/día. En asma grave, se han
recomendado dosis totales incluso de 2 000 ,ugldía, aunque es
posible que las dosis que rebasen los 1 600,ugldía no produzcan
mayores beneficios (Lipworth, 1 993). Las dosis altas de glu­
cocorticoides inhalados son imprácticas con los preparados
de beclometasona a dosis bajas que existen en Estados Unidos;
conviene utilizar triamcinolona o flunisolida en vez de dichos
medicamentos cuando se necesitan grandes dosis. La beclo­
metasona y la triamcinolona se administran en la etapa inicial
tres a cuatro veces al día, en tanto que la flunisolida se aplica
dos veces al día. Si hay control adecuado de los síntomas, cabe
probar el mismo número total de inhalaciones y para ello uti­
ed
lizar un régimen de dos veces al día en todos los preparados.
Los asmáticos pueden lograr mejores resultados con dosis tres a
m
cuatro veces al día, y no con el plan de dos veces al día. En el
caso de glucocorticoides inhalados a altas dosis, el uso de un
s
dispositivo espaciador aminorará el riesgo de efectos adversos
te
(véase más adelante), y se considera que su utilización es prio­
ritaria.
un
Los asmáticos que reciben como terapéutica de sostén gluco­
corticoides inhalados muestran reducción de sus síntomas
y menor necesidad de medidas de urgencia a base de agonistas
ap
,B-adrenérgicos (Latinen y col., 1 992; Haahtela y col., 1 99 1 ;
Haahtela y col., 1 994). Pueden obtenerse efectos beneficiosos
w.
luego de una semana de comenzar la administración de glucocor­
ticoides inhalados. La mejoría en cuanto a menor hiperreactivi­
dad bronquial puede persistir durante varios meses (Juniper y
ww
col., 1 990). Al ser comparados en forma directa con e! empleo
regular y constante de los agonistas ,B-adrenérgicos inhalados
con los glucocorticoides por la misma vía, se obtiene mejor con­
trol sintomático (Laitinen y col., 1 992; Haahtela y col., 1 99 1 ). En
un estudio reciente, se demostró que durante el tratamiento con
budesonida inhalada (600,ug dos veces al día) durante dos años,
la hiperreactividad bronquial disminuyó durante todo el estudio
(Haahtela y col., 1994). Después de dos años, casi todos los enfer­
mos pudieron reducir su dosis de budesonida a 200,ug dos veces
al día, sin que se perdiera el control de su asma. Al interrumpir
por completo la administración del fármaco en cuestión, reapare­
ció la hiperreactividad bronquial y los sÍlltomas se intensifica­
ron aunque 33% de los asmáticos pudieron interrumpir del todo
el uso de inhaladores de budesonida sin empeoramiento sinto­
mático, después de tratamiento duradero. Con base en los datos
anteriores, hay que considerar en asmáticos con control extraor­
dinariamente adecuado de su mal, los intentos periódicos de in­
terrumpir e! uso de glucocorticoides inhalados.
Glucocorticoides sistémicos. Los glucocorticoides sistémicos
se utilizan contra las exacerbaciones agudas y en el asma inten­
sa crónica. Para combatir las exacerbaciones agudas, a menudo
se administran dosis importantes de glucocorticoides (p. ej., 40
a 60 mg de prednisona al día, durante cinco días; 1 a 2 mg/kg de
peso al día en niños) (Weinberger, 1 988). A veces se necesita
una semana más de tratamiento con dosis un poco menores, pero
es posible interrumpir en forma inmediata el uso de los esteroi­
des una vez que se ha restaurado el control sintomático por me­
dio de otros medicamentos; cualquier supresión de la función
suprarrenal, casi siempre desaparece después de una a dos se­
manas. Las crisis más duraderas de asma intensa pueden obligar
a aplicar tratamientos más largos y a reducir lentamente la dosis
para no exacerbar los síntomas y no suprimir la función hipofi­
saria/suprarrenal. En el asma persistente, era costumbre admi­
r
nistrar prednisona oral en días alternos (cada tercer día). En la
.a
actualidad, muchos pacientes considerados como idóneos para
este régimen pueden ser tratados mejor con dosis altas de gluco­
om
corticoides inhalados.
Toxicidad. Glucocorticoides inhalados. Subsiste gran entusias­
mo por el uso de glucocorticoides inhalados en asma, pero un
s.c
aspecto de preocupación siguen siendo sus efectos adversos a
nive! local y sistémico (cuadro 28-4). A diferencia de los efectos
beneficiosos que tienen en el asma, que alcanzan un nivel esta­
ico
ble con dosis aproximadas de I 600,ugldía, sigue en aumento la
probabilidad de que surjan efectos adversos si se administran
dosis mayores (Lipworth, 1 993). Quizá surja candidiasis bucofa­
ringea y, con mayor frecuencia, disfonía. La incidencia de can­
didiasis disminuye en forma sustancial si se lava la boca y la
garganta con agua después de cada sesión y si se utilizan dispo­
sitivos espaciadores o de depósito unidos al expedidor, para dis­
minuir e! depósito del medicamento en la cavidad bucal (Johnson,
1987). Es dificil corroborar la supresión apreciable de! eje hipo­
tálamo-hipófisis-suprarrenales con dosis menores de 800,ugldía,
y quizá rara vez tenga importancia fisiológica incluso a dosis de
l 600,ugldía. Las disminuciones pequeñas pero estadísticamen­
te significativas en la densidad de minerales óseos se observan
en mujeres asmáticas que reciben esteroides inhalados, quizás
incluso cuando se emplean dosis de 500,ugldía (lp y col., 1 994).
Otros estudiosos han demostrado incrementos en los marcado­
res del recambio de minerales óseos (valores de osteocalina plas­
mática y de hidroxiprolina en orina) durante el tratamiento con
los glucocorticoides inhalados (Pavord y Knox, 1 993; Israel y
Drazen, 1994). No se ha precisado la trascendencia clínica en
estos hallazgos del metabolismo óseo, pero señalan que debe
reservarse el tratamiento con glucocorticoides inhalados para
casos de asma moderada e intensa porque tal terapéutica quizá
se necesite durante muchos años ¡Israel y Drazen, 1 994). A pe­
sar de ello, se ha sugerido que e! pequeño riesgo de efectos ad­
versos con dosis altas de glucocorticoides inhalados es rebasa­
do por e! peligro de no controlar de manera adecuada el asma
grave (Bames, 1 995).
Glucocorticoides sistémicos. Son conocidos los efectos ad­
versos de los glucocorticoides suprarrenales administrados
,
a nivel sistémico (cap. 59), pero su uso durante lapsos breves
(cinco a 1 0 días) ocasiona toxicidad relativamente pequeña,
en relación con las dosis. Los efectos adversos mái habituales
durante un ciclo breve incluyen alteraciones del ánimo, mayor
apetito, pérdida del control de la glucemia en diabéticos y can­
didiasis.
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Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 715

Cuadro 28-4. Posibles efectos adversos de los glucocorticoides inhalados

Efecto adverso Riesgo

Supresión del eje hipotálamo­ No existe riesgo importante mientras no se aumenten las dosis de
hipófisis-suprarrenales budesonida o beclometasona a más de 1 500 ¡rg/día en adultos o
más de 400 ¡rg/día en niños
Resorción ósea Efectos pequeños pero importantes incluso con dosis de 500 ¡rg/día
Metabolismo de carbohidratos Cambios menores sin importancia clínica con dosis de beclometasona
y lípidos mayores de 1 000 ¡rgldía
Cataratas Informes aislados, riesgo no probado
Adelgazamiento de la piel Efecto que depende de la dosis, con dipropionato de beclometasona
en márgenes de 400 a 2 000 ¡rg/día
Púrpura Incremento en la aparición del trastorno, en relación con las dosis,
con beclometasona en márgenes de 400 a 2 000 ¡rg/día
Disfonía Por lo común de poca trascendencia

r
Candidiasis Incidencia <5% que disminuye con empleo de un dispositivo

.a
espaciador
Retardo del crecimiento Dificultad para diferenciar el efecto de la enfermedad y las conse­

om
cuencias deltratamiento, pero no hay efectos discernibles en el
crecimiento después de considerar todos los estudios

Fuente: Con autorización de Pavord y Knox (1993) Y Barnes (1995).

s.c
Fármacos nuevos. Uno de los aspectos de mayor preocupa­
ico Cromolín sódico. Historia y propiedades químicas. El
ción de los médicos (Israel y Drazen, 1994) son los efectos de cromolín fue sintetizado en 1965 en un intento por mejorar
los glucocorticoides inhalados, en el metabolismo de minerales la actividad broncodilatadora del khellin, una cromona (ben­
ed

óseos, durante muchos años de tratamiento; por esta razón, una zopirona) obtenida de Ammi visnaga, planta utilizada por
meta importante para el futuro sería la obtención de fármacos
los antiguos egipcios por sus propiedades espasmolíticas
m

con biodisponibilidad sistémica extraordinariamente pequeña y

,

(Shapiro y Konig, 1985). Se observó que el cromolín, si

gran potencia en pulmón. Elprupionato defluticasona (FLONASE),
bien no tenía la capacidad broncodilatadora del compuesto
es

de aprobación reciente en Estados Unidos como nebulizador na­

sal para tratar rinitis alérgica, se distribuye en Europa y otros original, inhibía el broncospasmo inducido por antígeno y
países en inhaladores de dosis medidas para utilizar contra el también la liberación de histamina y otros autacoides, de
nt

asma. Es un glucocorticoide local potente y muestra una elimi­ las células cebadas sensibilizadas. Desde 1973, se utilizó
nación importante en el primer paso por el hígado, 10 cual sugie­ el cromolín en Estados Unidos en el tratamiento del asma.
pu

re poca biodisponibilidad sistémica (HolJiday y col., 1994). Do­ Los primeros resultados en seres humanos fueron desalen­
sis orales incluso de 20 mg/día no ocasionaron depresión del eje tadores y, en retrospectiva, se debieron en gran medida a la
.a

hipófisis-suprarrenales. Queda por precisar el grado de absor­ orientación equivocada que se dio a las investigaciones y a
ción del medicamento activo en los pulmones, y ello constituye
la meta de que el cromolín disminuiría o eliminaría la ne­
w

un aspecto de importancia dado que puede contribuir a efectos

cesidad de usar glucocorticoides sistémicos en asmáticos
sistémicos (fig. 28-2). La inhalación de 1 500 ¡.tg de fluticasona/
con enfetmedad relativamente grave. Sin embargo, en años
ww

día durante un año o 2 000¡.tg/día durante seis semanas no inhibió

recientes se revaloró su utilidad terapéutica, y el cromolín
en grado significativo las funciones del eje hipófisis-suprarrena­
les (Holliday y col., 1994). En casi todos los estudios que com­ surgió como compuesto de primera elección en el trata­
pararon de manera directa la beclometasona y la fluticasona in­ miento de asma leve o moderada. En fecha reciente, se ha
haladas, se detectaron valores de cortisol plasmático y sérico, sin distribuido el nedocromil, un compuesto con propiedades
cambios; en dos estudios, hubo disminución leve del cortisol plas­ químicas y biológicas semejantes a las del cromolín. Las
mático con el uso de beclometasona, pero no con el de fluticasona sales sódicas de uno y otro compuestos tienen las estructu­
(Holliday y col., 1994). En investigaciones a largo plazo con ,ras siguientes:
,

fluticasona, no se hallaron diferencias en las cifras de cortisol

,

libre en orina, cortisol plasmático medio o la reacción del eje

hipófisis-suprarrenales, en comparación con la beclometasona.
Son pocos los datos sobre los efectos del fluticasol en el metabo­ NoOOC o
lismo óseo en adultos (Holliday y col., 1994). Es eficaz en el
asma, con la mitad de la dosis de beclometasona o de budesonida,
y brinda la posibilidad de que surjan menos efectos adversos a o OCH"CHCH"O O
-I -
nivel sistémico. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo
OH
para corroborar en seres humanos los beneficios teóricos de la
biodisponibilidad pequeña de la fluticasona oral. CROMOLlN SODICO
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716 Sección IV Autacoides; farmacoterapia d e l a inflamación
NEDOCROMIL SODICO
Efectos farmacológicos. Se piensa que una acción im­
portante del cromolín es inhibir la desgranulación de célu­
las cebadas de pulmones en reacción a diversos estímulos,
incluida la interacción entre IgE unida a dicha célula y un
antígeno específico (Shapiro y Konig, 1 985; Murphy y
Kelly, 1 987). El cromolín disminuye notablemente in vitro
la liberación de histamina y otras sustancias de los gránu­
los, así como la producción de leucotrienos. Sin embargo,
su eficacia y potencia dependen en grado sumo de la fuen­
te de las células cebadas; por ejemplo, las células cebadas
de ser humano obtenidas por lavado bronquio alveolar son
muy sensibles al cromolín, en tanto que las preparadas de
fragmentos de pulmón necesitan concentraciones altas de
dicho fármaco para inhibir la liberación de mediadores que
depende de IgE. En fecha reciente, se ha prestado atención
a la capacidad del cromolín para revertir cambios funcio­
nales en leucocitos obtenidos de la sangre de asmáticos a
ed
quienes se ha estimulado con alergenos, como una mayor
expresión de los receptores en la membrana. Todavía más,
concentraciones pequeñas de cromolín ( 1 00 nM) suprimen
m
por completo los efectos activadores de péptidos quimio­
s
atrayentes en neutrófilos, eosinófilos o monocitos de seres
humanos (Kay y col., 1 987). El nedocromil produce efec­
te
tos similares a concentraciones un poco menores (Moqbel
un
y col., 1 988).
El cromolín no relaja los músculos lisos de bronquios y de
ap
otras estructuras in vitro. ni aminora las respuestas de dichos
músculos a diversos espasmógenos farmacológicos in vitro o a
corto plazo in vivo. Durante la administración de cromolín du­
w.
rante largo tiempo, se reduce la hiperreactividad bronquial (Hoag
y McFadden, 1 99 1 ). Esto disminuye mucho la broncoconstricción
ww
inducida al exponer a los asmáticos a alergenos, histamina o
ejercicio. Los efectos terapéuticos del cromolín son más bien
profilácticos y son consecuencia de la inhibición de la descarga
de mediadores de inflamación provenientes de diversos tipos
celulares, así como del decremento en el número de células in­
filtrantes.
No se han definido con exactitud los mecanismos de acción
del cromolín. Se ha prestado gran atención a la capacidad de
dicha sustancia para disminuir la acumulación del calcio intra­
celular inducida por antígenos en las células cebadas sensibili­
zadas (White y col., 1 984). La reducción en la liberación de his­
tamina por parte de las células cebadas, por acción del cromolín,
tiene como correlación bioquímica la intensificación de la fos­
forilación de una proteína de 78 000 Da (Wells y Mann, 1 983).
Desafortunadamente, las observaciones mencionadas se efec­
tuaron con concentraciones bastante grandes de cromolín (50 a
200 ,uM), Y no se ha definido la relación que guarda con las
respuestas terapéuticas.
Absorción, destino y eliminación. En caso de asma se
proporciona el cromolín mediante inhalación, y para ello
se administran soluciones (aerosol o nebulizador) o polvo
(mezclado con lactosa e introducido por un turbo inhala­
dor especial). Los efectos farmacológicos corresponden al
depósito local del medicamento en los pulmones. Se ab­
sorbe únicamente 1 %, en promedio, de la dosis oral; una
vez absorbido el fármaco, se excreta sin modificaciones
por orina y bilis en proporciones casi iguales. Luego de 15
min de la inhalación, se detectan cifras máximas en plas­
ma y la excreción comienza después, al grado que la vida
media de eliminación (biológica) varía de 45 a 1 00 mino
La vida media terminal de eliminación después de admi­
nistración intravenosa es de unos 20 mino Shapiro y Konig
r
.a
( 1 985), y Murphy y Kelly ( 1 987) han revisado las propie­
dades farmacocinéticas del cromolín.
om
Toxicidad. Los pacientes toleran adecuadamente al cromolín
y nedocromil. Son infrecuentes y de poca intensidad las reaccio­
s.c
nes adversas e incluyen broncospasmo, tos o sibilancias, edema
laríngeo, hinchazón y dolor articulares, angioedema, cefalalgia,
erupciones cutáneas y náusea. La frecuencia de dichas reaccio­
ico
nes, según algunos señalamientos, ha sido menor de 1 : 1 0 000
pacientes (Murphy y Kel1y, 1 987). Se han corroborado muy ra­
ros casos de anafilaxia. El nedocromíl tiene mal sabor.
Aplicaciones terapéuticas. El cromolín y el nedocromil
se utilizan de manera predominante para tratar el asma bron­
quial leve o moderada y, concretamente, para evitar las
crisis asmáticas; ambos son ineficaces en la terapéutica de
la broncoconstricción una vez desencadenada. Cuando se
inhala varias veces al día, el cromolín inhibe las respues­
tas asmáticas tardías a la estimulación antigénica o al ejer­
cicio. Con el empleo regular por más de dos a tres meses,
hay datos de disminución de la hiperreactiv·idad bronquial,
tal como se mide por una respuesta a la estimulación con
histamina o metacolina (Murphy y Kelly, 1 987; Hoag y
McFadden, 1 99 1 ). Casi siempre el nedocromil es más efi­
caz que el cromolín en modelos animales y estudios en
seres humanos (Brogden y Sorkin, 1 993). Se aprobó la
administración de nedocromil en asmáticos de 12 años de
edad y mayores, en tanto que la aprobación del cromolín
vale para todas las edades.
El cromolín y el nedocromil son menos potentes que los glu­
cocorticoides inhalados para controlar el asma; 2 mg de cromolín
inhalados cuatro veces al día no tuvieron la misma eficacia que
200 ,ug de beclometasona dos veces al día (Svendsen y col.,
1 987), y también fueron menos eficaces que 4 mg de nedocromil
cuatro veces al día (Brogden y Sorkin, 1 993). En términos de
mediciones de función pulmonar, 4 mg de nedocroJl1il inhalados
dos veces al día tuvieron una eficacia muy similar a la de 200,ug
de becJometasona inhalados dos veces al día, pero nedocromil
no generó tanta eficacia para controlar síntomas, disminuir el
consumo de broncodilatadores o mejorar la hiperreactividad bron­
• quial (Svendsen y col., 1 989). En un segundo estudio,--4 mg de
nedocromil cuatro veces al día tuvieron eficacia similar a la de
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100 Ilg de beclometasona, en la misma posología (Bel y col.,
1990). En una revisión detallada, Brogden y Sorkin ( 1 993) con­
cluyeron que nedocromil es útil en personas con asma leve o
moderada como terapéutica adicional, como alternativa a los ago­
nistas ¡1-adrenérgicos orales e inhalados y administrados en for­
ma regular, y también a las metilxantinas orales, y tal vez para
utilizar en vez de glucocorticoides inhalados a bajas dosis.
Está en fase de investigación, el empleo de cromolín o nedo­
cromil, además de glucocorticoides inhalados en casos de asma
moderadamente intensa. Varios ensayos han mostrado que agre­
gar cromolín al glucocorticoide inhalado no brinda beneficio
adicional (Toogood y col., 1 98 1 ). El nedocromil también dismi­
nuye las dosis de esteroides en sujetos que reciben dosis altas de
esteroides inhalados (Brogden y Sorkin, 1 993). Los estudios
mencionados fueron de corta duración; no se sabe si es posible
reducir o no las dosis de esteroides, a largo plazo. En una inves­
tigación, la adición de 4 mg de nedocromil cuatro veces al día al
tratamiento a base de dosis altas de glucocorticoides inhalados
produjo mejorías leves cuando se administró tal dosis durante
ocho semanas a personas con asma moderadamente intensa
(Svendsen y Jorgensen, 1 99 1 ).
En individuos con mastocitosis sistémica que presentaron sín­
tomas gastrointestinales por el número excesivo de células ce­
badas en la mucosa gastrointestinal, un preparado ingerible de
cromoIín (GASTROCROM) fue eficaz para reducir los síntomas
(Horan y coL, 1 990). Los beneficios provinieron de la aplica­
ed
ción local y no de la absorción sistémi-c a; fue poca la absorción
del cromoIín y sólo en los pacientes tratados, los síntomas gas­
trointestinales disminuyeron.
m
s
Fa rm acotera p ia del asma en circunstancias especiales
te
Asma en niños. La fisiopatología del asma en niños al parecer
un
es semejante a la del adulto (Hill y coL, 1 992). Se han publicado
recientemente pautas internacionales (Rachelefsky y Warner,
1993) y revisiones detalladas (van Bever y Stevens. 1 992; Moffitt
ap
y col., 1 994) sobre el tratamiento del asma en niños. El cuadro
28-5 resume los métodos actuales para tratar menores asmáticos.
w.
En términos generales, las estrategias terapéuticas en ellos no
difieren demasiado de las correspondientes a adultos, excepto en
que se concede mayor importancia a un lapso de prueba con
ww
nedocromil ( 1 2 años de edad y más) o cromolín (van Bever y
Stevens, 1 992), para evitar posibles complicaciones por los glu­
cocorticoides. Estos últimos en inhalación pueden frenar transi­
toriamente la velocidad de crecimiento, pero en un gran metaaná­
lisis se detectó que la talla final del adulto al parecer no es alterada
por ninguno de los medicamentos en cuestión (Allen y coL, 1 994).
De este modo, el control satisfactorio del asma quizás es impor­
tante para permitir el crecimiento adecuado, porque la enferme­
dad no controlada inhibe por sí sola el crecimiento. El consumo
de prednisona oral en asma se acompaña de disminución leve del
crecimiento en cuanto alcanzar la talla final calculada (Allen y
col., 1994). El manejo de los inhaladores de dosis medidas obli­
ga a contar con destreza notable que no poseen los niños meno­
res de cinco años de edad; dicha limitación obliga a utilizar solu­
ciones nebulizadas o terapéutica parenteral en menores.
Exacerbaciones del asma que obligan a tratamiento de urgen­
cia. Los agonistas ¡1-adrenérgicos son los únicos fármacos de
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 717
eficacia probada en el tratamiento inmediato de las exacerbacio­
nes intensas del asma. En varios estudios (Fanta y col., 1986;
Fanta y col., 1 982; Rossing y coL, 1 980) se comparó el uso de
agonistas ¡1-adrenérgicos y aminofilina en el tratamiento de ur­
gencia del asma. Los enfermos mejoraron en mayor grado con
los agonistas ¡1-adrenérgicos inhalados solos, que con la amino­
filina sola. La adición de aminofilina en goteo intravenoso a los
agonistas ¡1-adrenérgicos inhalados no mejoró la función pulmo­
nar ni redujo los síntomas de los enfermos. En un estudio recien­
te, se observó que los resultados en pacientes atendidos en salas
de urgencia y tratados por sibilancias a base de soluciones de
aminofilina en goteo no difirieron de los datos obtenidos de suje­
tos testigo en relación con mediciones espirométricas, síntomas
o evaluación global hecha por el médico, pero hubo menor proba­
bilidad de que los individuos tratados fueran hospitalizados, en
r
comparación con quienes recibieron placebo (Wrenn y col., 1991).
.a
Antes de considerar la terapé'utica con teofilina como medida
om
habitual de urgencia, se necesitan mayores estudios para confir­
mar las cifras menores de hospitalización obtenidas (McFadden,
1 99 1 ). Cuando se administraron los glucocorticoides por vía sis­
témica durante visitas de asmáticos a la sala de urgencia, dismi­
s.c
nuyeron las cifras de hospitalización durante la visita y después
de egresar al enfermo (Chapman y col., 1 99 \ ). Se necesita el
ico
transcurso de seis a 12 semanas para que la administración de los
glucocorticoides sea eficaz. El uso oral tiene una rapidez muy
similar en su comienzo de acción que la utilización parenteral.
En casi todos los adultos y muchos niños asmáticos, cuyas exa­
cerbaciones los obligaron a acudir a la sala de urgencias, convie­
ne un ciclo breve con glucocorticoides, por ejemplo, 40 a 60 mg/
día de prednisona por vía oral ( 1 mg!kg de peso corporal al día,
durante cinco días).
Asmáticos hospitalizados. Además del empleo habitual de
agonistas ¡1-adrenérgicos inhalados como broncodilatadores, los
asmáticos hospitalizados deben recibir dosis importantes de gluco­
corticoides sistémicos (McFadden, 1 993). Casi todos los médi­
cos han recomendado aplicar 30 a 1 20 mg de metilprednisolona
intravenosa cada seis horas. Si la persona puede ingerir los medi­
camentos, los preparados de prednisona y otro tipo de glucocor­
ticoides se absorben de manera adecuada y tienen la misma efi­
cacia que el preparado intravenoso (Ratto y col., 1 988; McFadden,
1 993). No se han definido la dosis ni la frecuencia óptima de
administración de glucocorticoides, y se ha publicado una sinopsis
de 20 estudios (McFadden, 1 993). Las investigaciones han indica­
do que quizá 30 mg de metilprednisolona cada seis horas tenga
tanta eficacia como las dosis mayores. Los efectos beneficiosos
de los glucocorticoides pueden alcanzar una fase de estabiliza­
ción con 30 a 45 mg de metilprednisolona por vía intravenosa
cada seis horas (que equivalen a 40 a 60 mg de prednisona, cada
seis horas), pero los efectos adversos se intensifican cada vez
más conforme las dosis aumenten. Casi todos los autores acep­
tan que el médico puede equivocarse y elegir dosis mayores en
pacientes asmáticas muy graves, pero no se recomienda rebasar
los 1 20 mg de metilprednisolona cada seis horas. Cuando se uti­
licen altas dosis de glucocorticoides sistémicos en exacerbacio­
nes del asma, se aplica profilaxia de úlceras gástricas y duodena­
les por medio de antagonistas de receptores H2 histamínicos.
Las exacerbaciones asmáticas en niños que obligan a la hospi­
talización, se tratan de igual modo que las de los adultos y se
necesita administrar glucocorticoides sistémicos. La dosis reco-
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-..J
-
oc

�o:
'"
.....
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:>..
C u ad ro 28-5. Clasificación y tratamiento del asma crónica en niños ::
i:l
8
Clasificación Función pulmonar
de intensidad Características clínicas (FE V, o PEFR) Tratamiento Resultados �
'i:l'

r
Leve Síntomas intermitentes breves « 1 h) Asintomáticos: � 80% de la cifra Tratamiento previo a base de 1 a 2 Síntomas (sibilancias/tosldisnea/sensa- j

.a
I:l
dos veces por semana o menos inicial (% de la cifra normal del bocanadas de un agonista ción de opresión torácica) "
e
Sujeto asintomático entre una y otra "

om
enfermo) p-adrenérgico (según se necesite), Control de síntomas
"
exacerbaciones Sintomático: varía en más de 20% cromolín o ambos antes de Nivel de actividad normal {l
Síntomas breves « 30 min) con permitir ejercicio, exposición a Supresión de la tos y las sibilancias ¡s.

s.c
actividad alergeno u otros estímulos nocturnas �
Síntomas nocturnos poco frecuentes Agonista p-adrenérgico (según se Disminución de la variabilidad de PEFR i:l
(menos de dos veces por mes) necesite) Función pulmonar normal
�

ico
I:l
;:¡
I:l
Moderada 60 a 80% de la cifra basal Inhalación de agonista p-adrenérgico
"
Síntomas más de una a dos veces por Igual que las anteriores
o:

ed
semana Varía 20 a 30% en el sujeto (según se necesite) incluso 3 o 4 y además '"
Las exacerbaciones pueden durar sintomático veces al día y además cromolín o Disminución de la frecuencia de

m
días nedocromil consumo o de la dosis del agonista
Necesita atención ocasional de Si persisten los síntomas, utilícese

es
p-adrenérgico (según se necesite)
urgencia esteroides inhalados Reducción de la frecuencia de
Considérese el uso de teofilina o de exacerbaciones

t
un un agonista p-adrenérgico oral No se necesita atención de urgencia
ap
Grave Síntomas continuos Menos de 60% de la cifra basal Agonista p-adrenérgico inhalado Mejoría de la función pulmonar
Límitación de actividad Varía en 20 a 50% (según se necesite), incluso 3 0 4 Disminución de la variabilidad de flujo
w.

Exacerbaciones frecuentes veces al día, y esteroides inhalados máximo

Síntomas nocturnos frecuentes con cromolín o nedocromil o sin Actividad casi normal
ww

Hospitalizaciones y atención en salas ellos Disminución de la frecuencia de

de urgencia ocasionales Considérese el uso de teofilina, un
agonista P oral o ambos
Considérese el uso de esteroides
orales
síntomas y exacerbaciones nocturnas
Menor necesidad de agonista
p-adrenérgico (según se necesite),
esteroides orales y atención de
urgencia

FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; PEFR = flujo espiratorio máximo. Con autorización de Moffitt et al, 1 994.
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mendada es de 1 a 2 mglkg de peso al día, en cuatro fracciones.
I La práctica alguna vez frecuente de iniciar el uso de isoproterenol,
en goteo intravenoso continuo en niños con exacerbaciones
asmáticas, no ha sido eficaz. Maguire y colaboradores ( 1 986)
demostraron que el goteo intravenoso en menores a base de di­
cho medicamento se acompañaba de valores detectables de
creatincinasa cardioespecífica en plasma, es decir, la solución por
goteo podía ocasionar taquiarritmias. En la actualidad, son muy
pocas las recomendaciones para usar la venoclisis de ese tipo.
Asma durante el embarazo y la lactancia. El asma no con­
trolada afecta en forma adversa la culminación del embarazo,
o incluso causa muerte de la madre o del feto. El trastorno afecta
incluso a 5% de las gestantes; en el pasado, causaba a menudo
notables dificultades durante el embarazo. Al identificar, médico
y paciente, la necesidad de control y prevención correctos del
asma en la gestación, las complicaciones del embarazo causadas
por esta enfermedad son infrecuentes. En fecha reciente, una con­
ferencia por consenso publicó recomendaciones respecto al tra­
tamiento del asma en el embarazo (NIH, 1993). En términos ge­
nerales, hay que aplicar esencialmente las mismas pautas en la
terapéutica de embarazadas asmáticas que en asmáticas sin em­
barazo. Casi todos los fármacos utilizados para combatir el asma
pertenecen a la categoría e de la FDA (cuya inocuidad no se ha
corroborado durante el embarazo), pero hay amplia experiencia
clínica en el uso de agonistas P2-adrenérgicos, cromolín y glu­
cocorticoides inhalados en las gestantes. En términos generales,
ed
se piensa que los efectos adversos del asma no controlado reba­
san la posibilidad teórica de inducir anormalidades fetales por
m
los medicamentos.
Salvo unos cuantos estudios en animales en que se utilizaron
s
dosis sistémicas muy altas, no hay pruebás de que los agonistas
te
P2-adrenérgicos produzcan anomalías en el nonato. No todos los
estudios en animales señalaron efectos adversos, incluso a dosis
un
altas, y la experiencia en seres humanos no ha sugerido que la
administración de los agonistas comentados conlleve el proble­
ma de anormalidades en el desarrollo fetal. En el broncospasmo
ap
' agudo, los agonistas P2-adrenérgicos inhalados están indicados
para mejorar la función respiratoria de la gestante y evitar la hi­
w.
'poxia fetal. Son infrecuentes los efectos adversos en el binomio
madre-feto cuando se proporcionan los agonistas inhalados a las
dosis recomendadas. La administración sistémica de éstos puede
ww
'generar taquicardia fetal, y taquicardia, hipoglucemia y temblor
en el neonato. Ha habido preocupación de que agonistas no se­
lectivos, como la adrenalina, causen vasoconstricción uterina por
su efecto a-adrenérgico. En la práctica, es poco probable que en
las exacerbaciones asmáticas intensas la adrenalina origine le­
sión importante de feto o embarazada. No obstante, los agonis­
tas P2-adrenérgicos i nhalados al parecer son más eficaces que
dicho fármaco y no conllevan el peligro de vasoconstricción ute­
rina. En la mujer que lacta, no hay contraindicación para utilizar
tales agonistas por inhalación.
La administración de antiintlamatorios para evitar exacerba­
ciones asmáticas está indicada siempre que las embarazadas y
:asmáticas necesiten agonistas P2-adrenérgicos inhalados diaria­
,mente para controlar sus síntomas. En el embarazo, se considera
,particularmente innocuo el cromolín inhalado porque casi no se
absorbe en vías gastrointestinales. Es poca la experiencia acu­
mulada con el uso de nedocromil en la gestación. También se
considera que los glucocorticoides inhalados son relativamente
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 719
innocuos en la gestante. La mayor experiencia acumulada y más
duradera con los glucocorticoides inhalados en embarazadas co­
rresponde a la beclometasona, y algunos autores la prefieren por
las razones comentadas (NIH, 1 993). Dosis grandes de glucocor­
ticoides sistémicos usadas en ratas preñadas siempre se han acom­
pañado de defectos en el paladar de sus crías, pero las cantidades
en cuestión han rebasado con mucho las que se usan de manera
habitual en el asma de seres humanos. La administración de cor­
ticosteroides sistémicos durante largo tiempo a gestantes, se ha
acompañado de disminución leve en el peso neonatal en seres
humanos. No constituye contraindicación para la lactancia, el
proporcionar corticosteroides sistémicos o inhalados (NIH, 1993).
En apartados ulteriores de este capítulo se exponen con deta­
lle las características farmacológicas de la teofilina. A pesar de
que desde hace mucho se han obtenido buenos resultados con el
r
uso de preparados de teofilina purante el embarazo, en la actuali­
.a
dad se utilizan poco, en parte por su escasa eficacia y pequeña
ventana terapéutica. La gestación altera la eliminación de dicho
om
medicamento aunque en grado variable. La mayor filtración glo­
merular que se observa en el embarazo aumenta la velocidad de
eliminación de la teofilina; por lo contrario, disminuye la excre­
s.c
ción metabólica de este medicamento por parte del hígado. En el
último trimestre del embarazo, el efecto global es de una reduc­
ción de 30% en promedio de la eliminación de la teofilina. Ante
ico
la extraordinaria variación interindividual y los cambios propios
del embarazo al evolucionar, se necesitan mediciones frecuentes
de las cifras del fármaco en plasma. Puede surgir taquicardia fe­
tal cuando las cifras maternas rebasan 20 ,ug/ml; si los valores
mencionados exceden de 1 2,ug/ml al momento del parto, suelen
observarse en el neonato cifras mayores de 1 0 ,u g/mi, así como
inquietud, vómitos y taquicardia. En la práctica, debe limitarse
el uso de teofilina a un "tercer plano" después de los antiinflama­
torios inhalados y los agonistas p2-adrenérgicos por los proble­
mas comentados en su administración y por la posibilidad de
ocasionar efectos adversos graves. La teofilina no está contrain­
dicada durante la lactancia.
Rinitis alérgica. La rinitis alérgica estacional (fiebre del
heno) es causada por depósito de alergenos en la mucosa
nasal que ocasiona una reacción de hipersensibilidad in­
mediata (fig. 28- 1 ); este trastorno casi nunca se acompaña
de asma porque los alergenos por lo regular se encuentran
en partículas demasiado grandes como para ser inhalados
y llegar a vías respiratorias finas (p. ej. , los pólenes). El
tratamiento de la rinitis alérgica es semejante al que se aplica
para el asma. Pueden ser muy eficaces y tener mínimos
efectos adversos los glucocorticoides de uso local (beclo­
metasona. budesonida. jlunisolida. jluticasona. acetónido
de triamcinolona) o cromolín, sobre todo si la terapéutica
se emprende de inmediato, antes de la estación de polini­
zación (y alergia). Los glucocorticoides de aplicación lo­
cal pueden administrarse dos veces al día (beclometasona,
flunisolida), o incluso una vez diaria (budesonida, flutica­
sona, triamcinolona). Para lograr sus efectos plenos, se
necesita proporcionar el cromolín tres o cuatro veces al
día. Se han señalado casos infrecuentes de candidiasis lo­
cal por administración de glucocorticoides, y éstos pueden
evitarse si se lava la boca con colutorio después de usar el
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720 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
fármaco. A diferencia de lo que ocurre en el asma, los an­
tihistamínicos (cap. 25) producen alivio sintomático nota­
ble aunque incompleto en la rinitis alérgica. Para lograr la
descongestión nasal, conviene proporcionar agonistas a­
adrenérgicos (seudoefedrifia, fenilefrina, fenilpropanolami­
na) como vasoconstrictores, y sus usos se exponen en el
capítulo 10.
La rinitis alérgica perenne causada por exposición a
alergenos que se generan durante todo el año, por ejemplo
ácaros en el polvo o caspa de animales, también se trata de
manera semejante. Sin embargo, dado que tal situación
obliga a aplicar continuamente medicamentos como glu­
cocorticoides de uso local, habrá que recurrir a alternati­
vas como modificar el entorno del enfermo y utilizar in­
munoterapia (desensibilización a alergenos).
Neumopatia obstructiva c rónica. Abandonar el ta­
baquismo evita o torna lenta la evolución del enfisema
(Ferguson y Cherniack, 1 993). Algunas intervenciones far­
macológicas son útiles para que los pacientes dejen de fu­
mar. La goma de mascar nicotinada y los parches transdér­
micos son moderadamente útiles si se les combina con otros
ico
recursos como los grupos de apoyo y respaldo, y estímulo
por el médico. A veces, la clonidina es eficaz para reaucir
ed
el deseo intenso de fumar. El tratamiento de la nicotinoma­
nía se expone en el capítulo 24.
El tratamiento farmacológico del enfisema establecido
m
es similar al del asma, en gran medida porque el compo­
s
nente inflamatorio/broncospástico casi siempre puede
modificarse con terapéutica (Ferguson y Cherniack, 1 993).
te
En individuos con enfisema que tienen un grado notable
un
de inflamación activa y broncospasmo, así como produc­
ción excesiva de moco, tal vez sea útil el empleo sintomá­
tico de ipratropio o de un agonista Pradrenérgico inhala­
ap
do. Por lo general, el primero origina un grado moderado o
igual de broncodilatación en sujetos con neumopatía obs­
w.
tructiva crónica (COPD) que las dosis máximas de ago­
nistas p2-adrenérgicos. Como se observa en asmáticos, es
ww
punto de controversia el uso ininterrumpido de broncodi­
latadores y algunos estudios sugieren que se acompaña de
una evolución desfavorable de la neumopatia obstructiva
crónica (van Schayck y col., 1 99 1 ). Un subgrupo de enfer­
mos puede evolucionar de modo favorable después de re­
cibir ciclos breves de glucocorticoides orales. Es imposi­
ble predecir si un sujeto en particular reaccionará o no a
los glucocorticoides sin un lapso de prueba terapéutico.
La respuesta a los glucocorticoides orales puede indicar
cuáles pacientes reaccionarán favorablemente a estos me­
dicamentos por inhalación. Sin embargo, excepto en lo que
se refiere al tratamiento de episodios broncospásticos agu­
dos, los glucocorticoides han generado resultados ambi­
guos en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cróni­
ca (American Thoracic Society, 1 987; Dompeling y col.,
1 993). En algunos enfermos, la teofitina puede ser eficaz
(Murciano y col., 1 989); en otros con una respuesta inten-
sa a los agonistas Pradrenérgicos, la teofilina no produce
broncodilatación adicional, más allá de la que se logra con
las dosis máximas del fármaco inhalado.
De hecho, hay innumerables pacientes que tienen enfi­
sema casi puro sin un grado importante de inflamación o
broncoconstricción reversible. A pesar de todo, dichas per­
sonas a menudo reciben ciclos duraderos a base ipratropio,
agonistas P2-adrenérgicos, glucocorticoides, teofilina o to­
dos estos productos en conjunto con poca posibilidad de
obtener beneficio y todas las probabilidades de mostrar
efectos adversos.
Deficiencia de arantiproteinasa. En escasos enfermos, el en­
fisema es consecuencia de una deficiencia genética de la al­
r
antiproteinasa, que es un inhibidor de proteinasa plasmática (l1a­
.a
mada también a I-antitripsina) (Crystal, 1 990). La destrucción del
om
tejido pulmonar es causada por la acción irrestricta de la elastasa
de neutrófilos y otras proteinasas. Se puede disponer de a l­
antiproteinasa purificada (PROLASTIN) para reposición intrave­
nosa. No se han realizado estudios de eficacia clínica, excepto
s.c
para demostrar que la administración intravenosa de dicha sus­
tancia hace que aumenten los valores plasmáticos que al parecer
brindan protección contra la aparición de enfisema en no fuma­
dores. La dosis recomendada es de 60 mg/kg de peso, por vía
intravenosa, una vez por semana; el régimen anterior debe hacer
que las concentraciones de al-antitripsina sean mayores de la
cifra plasmática umbral de 80 mg/dl para lograr actividad antie­
lastasa adecuada en el líquido del epitelio pulmonar. Se han cria­
do ovejas transgénicas que secretan en su leche al-antiproteinasa
humana, y esto quizá sea una forma más innocua y menos costo­
sa de obtener a ,-antiproteinasa en lo futuro. No se han efectuado
ensayos con la sustancia mencionada en el enfisema inducido
por cigarrillos.
En fecha reciente, fue posible contar con DNAasa recombi­
nante (domasa a, PULMOZYME) en solución para nebulízación,
para combatir la fibrosis quística. En esta enfermedad, las secre­
ciones espesas con gran número de células inflamatorias se alo­
jan en vías respiratorias finas y las obstruyen. Una fracción im­
portante de la viscosidad del material purulento se debe al DNA
proveniente del núcleo de células destruidas por lisis. La DNAasa
inhalada facilita la eliminación de las secreciones y mejora la
función pulmonar en individuos con fibrosis quística (Harris y
Wilmott, 1 994; Wilmott y Fiedler, 1 994). Están en marcha ensa­
yos de eficacia para evaluar el tratamiento con DNAasa en exa­
cerbaciones de la neumopatía obstructiva crónica del adulto, en
que las secreciones bronquiales purulentas también contribuyen
a obstruir las vías respiratorias.
MET ILXANTINAS
Las metilxantinas han disminuido en importancia en el tra­
tamiento del asma. Sin embargo, algunos miembros de este
grupo de medicamentos se utilizan ocasionalmente en di­
cha enfermedad y otros cuadros. Los datos que se incluyen
de las metilxantinas reflejan la importancia del consumo
abundante de bebidas con xantinas, y también su trascen­
dencia como compuestos terapéuticos.
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Capítulo 28 Fármacos wilizl.ldos para el tratamiento del aSilla 721

Fuentes e historia. La teotilina, cafeína y teobromina son tres
alcaloides obtenidos de plantas de distribución geográfica muy
amplia. Por lo menos, la mitad de la población mundial consume
té (que contieñe cafeína y cantidades pequeñas de teotilina y
teobromina) preparado de hojas de Thea sinensis, arbusto nativo
de la región meridional de China, que se cultiva extensamente en
otras naciones. El cacao en polvo y el chocolate de las semillas
de Theobroma cacao contienen teobromina y algo de cafeína. El
café, que es la fuente más importante de cafeína en la dieta esta­
dounidense, se extrae de los frutos de Coffea arabica y especies
similares. Las bebidas con sabor a cola casi siempre poseen can­
tidades importantes de cafeína, en parte por su contenido de ex­
tractos de nueces de Cola acuminata (las nueces guru mastica­
das por nativos del Sudán) y también por el contenido de cafeína
Las metilxantinas poseen escasa solubilidad, aunque ésta se
intensifica mucho poi la formación de complejos (casi siempre
de 1 : 1 ) con muy diversos compuestos. Los complejos más I\ota­
bIes son los que se forman entre la teotilina y la etilendiamina
(para constituir aminojilina). La formación de sales dobles en
complejo (como cafeína y benzoato de sodio) o sales verdaderas
(como el teofelinato de colina [oxitrifilina]) también mejora su
hidrosolubilidad. Las sales o complejos se disocian para liberar
las metilxantinas originales cuando se disuelven en solución acuo­
sa y no debe haber confusión con los derivados modificados de
manera covalente como difilina ( 1 ,3-dimetil-7 -[2,3-dihidroxipro­
pil)xantina).
Se han preparado muchos derivados de xantinas y se ha estu­
diado su capacidad de inhibir a las nucleótido fosfodiesterasas

r
en su fabricación (Graham, 1 978). cíclicas (Beavo y Reifsnyder, 1 990) y de antagonizar las accio­

.a
Las bases de la popularidad de las bebidas que contienen nes de la adenosina mediadas por receptores (Daly, 1982; lin­
cafeína es la antigua idea de que poseen propiedades estimulan­ den, 1 99 1 ), que son los dos efectos celulares de las metilxantinas

om
tes y antisoporíficas que estimulan el estado de ánimo, disminu­ mejor definidos. En términos generales, ambas actividades dis­
yen la fatiga y mejoran la capacidad ergométrica. Por ejemplo, minuyen en derivados que no tienen sustitutivos en posición 1 , o
las leyendas señalaron que se descubrió el uso de café en un con­ que los contienen en posición 7, en comparación con 1 ,3-dialquil­

vento de Arabia. Los pastores describían que las cabras que ha­
bían comido las frutas de la planta, se excitaban y retozaban toda
la noche en vez de dormir. El superior (prior), al reflexionar los
largos periodos nocturnos de oración que tenía que enfrentar, pi­
dió a los pastores que recogieran los frutos para preparar una
bebida.
Los estudios farmacológicos clásicos, principalmente de la
cafeína, durante la primera mitad del siglo XX confirmaron di­
chas experiencias e indicaron que las metilxantinas poseen otras
m
s.c
xantina correspondiente (Persson en Symposium, 1 985). Por
ejemplo, el orden de potencia de las metilxantinas naturales es:
teotilina > cafeína > teobromina. Por lo regular, los congéneres
ico
de la teofilina con grandes sustitutivos no polares en posiciones
1 y 3 muestran ambas actividades en mayor grado (Choi y coL,
1 988). Por lo general, la adición de grupos aromáticos ciclohexil
ed
o ciclopentil en posición 8 incrementa mucho la afinidad por re­
ceptores de adenosina, pero aminora la inhibición de las nucleó­
tido fosfodiesterasas cíclicas (Martinson y coL, 1 987). Aunque

propiedades farmacológicas importantes; éstas fueron explota­ no se produce discriminación entre los subtipos de receptores de
das durante muchos años en distintas aplicaciones terapéuticas, adenosina, por parte de la cafeína o de la teofilina (véase más
s

pero en muchas de ellas fue sustituida la cafeína por medicamen­ adelante), algunos derivados 8-sustituidos de 1 ,3-dipropilxantina
te

tos más eficaces. Sin embargo, en años recientes, ha resurgido el muestran notable selectividad por los receptores A .. en tanto que
interés por las metilxantinas naturales y sus derivados sintéticos, algunos análogos de cafeína tienen extraordinaria selectividad
un

más bien como consecuencia de conocimientos más amplios de por los receptoresA2• Además, algunos compuestos no xantínicos
su fundamento celular de acción. tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores de adeno­
ap

sina (Linden, 1 99 1 ) .
Propiedades químicas. Cafeína, teofilina y teobromina son
xantinas metiladas. La propia xantina es una dioxipurina y guar­
w.

da relación estructural con el ácido úrico. La cafeína es 1 ,3,7- Propiedades farmacológicas

trimetilxantina; la teofilina es 1 ,3-dimetilxantina, y la teobromina
ww

es 3,7-dimetilxantina. Las fórmulas estructurales de xantina y

La teofilina, cafeína y teobromina comparten algunas ac­
sus tres derivados naturales son:
ciones fannacológicas de interes terapéutico; relajan múscu­
lo liso, en particular el de bronquios, estimulan al sistema

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nervioso central y músculo cardiaco, y actúan como diuré­
ticos en los riñones.

O�N N
I
Bases celulares de acción de las metilxantinas. Entre
H los mecanismos sugeridos de los efectos fisiológicos y far­
XANTINA macológicos de las xantinas están: 1 ) inhibición de las
fosfodiesterasas, y con ello incremento del cAMP intrace­
lular; 2) efectos directos en la concentración de calcio intra­

Hyy ;' celular; 3) acciones indirectas en las cifras de calcio in­

tracelular por hiperpolarización de membrana celular; 4) el
J-
oAN N
desacoplamiento del calcio intracelular aumenta con los
elementos contráctiles del músculo, y 5) antagonismo de
I
CH3 receptores de adenosina. Un cúmulo importante de datos
TEOBROMINA sugiere que el antagonismo del receptor de adenosina cons-
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722 Sección I V Autacoides: jarmacoterapia de la inflamación
tituye el factor de mayor importancia que explica casi to­
dos los efectos farmacológicos de las metilxantinas a las
dosis que se usan en terapéutica, o que se consumen en
bebidas que contienen xantinas. Gran parte de estas prue­
bas y un comentario minucioso de la eficacia de la adeno­
sina como autacoide se incluyeron en el capítulo corres­
pondiente de la edición anterior de este texto. Daly ( 1 982),
y Fredholm y colaboradores ( 1 994) revisaron los subtipos
de receptores de adenosina, así como agonistas y antago­
nistas selectivos a nivel de dichos receptores acoplados a
proteína G que podrían sintetizarse como compuestos te­
rapéuticos.
Músculo liso. Las metilxantinas relajan diversos músculos li­
sos y la acción más importante en este sentido es su facultad de
relajar aquéllos de los bronquios, en particular si estos últimos
han sufrido constricción de origen experimental por un espas­
mógeno o clínicamente en el asma. La teofilina es la más eficaz
de las xantinas.
No se han dilucidado los mecanismos que explican la bronco­
dilatación inducida por teofilina in vitro, y mucho menos los que
actúan in vivo. En términos generales, las concentraciones de
metilxantinas que producen broncodilatación in vivo son mucho icootros síntomas característicos de sus crisis de pánico (Chamey y
menores que las necesarias para relajar diversos preparados de
músculos de vías respiratorias estudiados in vitro. Por ejemplo,
se necesitan cifras de teofilina mayores de 50 .uM para relajar
ed
segmentos bronquiolares de pulmón humano, contraídos por
carbacol (Finney y col., 1 985); ello corresponde a la concentra­
m
ción del fármaco libre que se alcanza en el punto máximo del
margen terapéutico (20 .ugfml). Ninguno de los mecanismos ce­
s
lulares propuestos para explicar los efectos fisiológicos induci­
te
dos por xantinas (véase antes) explica del todo la relajación de
músculo liso bronquial inducida por teofilina o xantina que se
un
observa in vivo (Brackett y col., 1 990).
Sistema nervioso central. La teofilina y la cafeína son poten­
ap
tes estimulantes del SNC, en tanto que en este sentido la teobro­
mina es prácticamente inactiva. De modo tradicional, se ha con­
siderado que la cafeína es la más potente de las metilxantinas;
w.
sin embargo, la teofilina ocasiona estimulación del SNC más pro­
funda y quizá más peligrosa que la cafeína.
ww
Las personas que ingieren cafeína o bebidas que la contienen
casi siempre muestran menos somnolencia y fatiga, y muestran
un flujo de ideas más rápido y claro. No se han estudiado los
efectos similares de dosis bajas de teofilina. Conforme se au­
mentan las dosis de cafeína o de teofilina, surgen signos de esti­
mulación progresiva del sistema nervioso central que incluyen
nerviosidad o angustia, inquietud, insomnio, temblores e hiperes­
tesia. A dosis todavía más altas, surgen convulsiones focales y
generalizadas; en este sentido, la teofilina es indudablemente más
potente que la cafeína. Las convulsiones, que a veces no desapa­
recen con los anticonvulsivos, en ocasiones se observan cuando
la concentración sanguínea de teofilina apenas estaba 50% por
arriba del nivel máximo del margen terapéutico aceptado.
Las metilxantinas también estimulan los centros respiratorios
bulbares; dicha acción es particularmente notable en estados fi­
siopatológicos como la respiración de Cheyne-Stokes y la apnea
de los neonatos pretérmino, y cuando hay depresión respiratoria
por efecto de medicamentos como los opioides. Las metilxantinas,
al parecer, incrementan la sensibilidad de los centros bulbares a
las acciones estimulantes del CO2 y aumenta el volumen respira­
torio por minuto, con cualquier cifra particular de Peo2 alveolar.
Ambas metilxantinas pueden producir náusea y vómito, y este
efecto quizás incluye acciones en sistema nervioso central, al
menos en forma parcial. La emesis inducida por teofilina es fre­
cuente si las concentraciones plasmáticas rebasan los 15 .ug/ml,
que incluye la porción superior del margen recomendado de con­
centraciones terapéuticas.
La ingestión de 85 a 250 mg de cafeína, que es la cantidad que
consumida en una a tres tazas de café (240 a 720 mI), mejora la
capacidad de hacer trabajo intelectual sostenido y disminuye el
tiempo de reacción; sin embargo, puede deteriorar tareas que
entrañan coordinación muscular fina y precisión cronométrica o
habilidades en las operaciones aritméticas (Curatolo y Robertson,
r
1 983; Arnaud, 1 987). De modo semejante, la capacidad de niños
.a
asmáticos para efectuar tareas repetitivas que exigen concentra­
ción disminuye durante los periodos de administración de teofi­
om
lina (Furukawa y col., 1 988). Las personas con trastorno pánico
pueden ser muy sensibles a los efectos de las metilxantinas. En
un estudio, muchos sujetos con dichos problemas que recibieron
s.c
dosis de cafeína, las cuales produj eron concentraciones plasmá­
ticas de 8 .ugfml aproximadamente, sintieron angustia, miedo y
col., 1 985). La ingestión de cafeína por largo tiempo (y quizá de
teofilina) ocasiona tolerancia y signos de dependencia fisiea
(Gríffiths y Woodson, 1 988); por esta razón, los antecedentes de
contacto con las metilxantinas influirá en los efectos de una dosis
particular. Por tal motivo, en algunos casos, la mayor capacidad
de alerta, energía y concentración tal vez manifieste la anulación
de los sfntomas de abstinencia.
Los efectos estimulantes de dosis pequeñas de metilxantinas
se identifican en personas que muestran depresión de las funcio­
nes del sistema nervioso central por algunos compuestos; por
ejemplo, 2 mg de aminofilina por kilogramo de peso quizá re­
vierta rápidamente la narcosis inducida incluso por 1 00 mg de
morfina intravenosa para producir anestesia (Stirt, 1 983), y hay
datos de que las metilxantinas antagonizan de maI\era específica
diversas acciones de opioides, incluida la analgesia; por ejem­
plo, la inyección intrarraquídea de cafeína o teofilina en cantida­
des que no producen hiperalgesia incrementa la DEso analgésica
de la morfina en ratones (DeLander y Hopkins, 1 986); dicho efec­
to, al parecer, manifiesta la participación de la adenosina en las
acciones de opioides (Fredholm y col., 1 994). A diferencia de
esto, hay pocas pruebas que refuercen la idea popular de que la
cafeína mej ora las funciones psíquicas durante la intoxicación
con etanol (Curatolo y Robertson, 1 983).
Aparato cardiovascular. La cafeína, la teofilina y, en particu­
lar, esta última tienen notables efectos en el aparato circulatorio.
En el pasado, se exploró la capacidad de la teofilina para produ­
cir disminuciones leves de la resistencia vascular periférica, a
veces potente estimulación cardiaca y mayor riego de muchos
órganos, y la diuresis en el tratamiento urgent� de la insuficien­
cia cardiaca congestiva. Sin embargo, hoy se prefieren vasodila­
tadores más eficaces, inotrópicos específicos y diuréticos.
Las acciones de las metilxantinas en el aparato circulatorio
son complejas y a veces antagónicas, y los efectos dependen en
gran medida de los cuadros que prevalecen en el momento de su
administración, la dosis utilizada y el antecedente de exposición
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a las metilxantinas. Además de los efectos en los centros vaga­
les y vasomotores en el tallo encefálico, se sabe de un grupo de
acciones más o menos directas en tejidos vasculares y cardiacos
en combinació� con acciones periféricas indirectas que son me­
diadas por catecolaminas y quizá por el sistema de renina-an­
giotensina. Por esta razón, la observación de un solo parámetro,
como la presión arterial, no es orientador porque los fármacos
pueden actuar en muy diversos factores de la circulación, de modo
tal que no cambia esencialmente la presión arterial.
Corazón. Bastan 250 a 350 mg de cafeína administrados a in­
dividuos que no han recibido metilxantinas para producir dismi­
nuciones leves en la frecuencia cardiaca e incrementos pequeños
en las presiones sistólica y diastólica, pero las dosis en cuestión
casi nunca generan efecto alguno en dichos parámetros entre
quienes consumen cafeína en forma regular. No ha cesado la con­
troversia respecto de si las catecolaminas circulantes o la activi­
dad de la renina plasmática aumenta significativamente en suje­
tos que no están acostumbrados a la cafeína; sin embargo, suele
aceptarse que en los consumidores crónicos se producen pocos
cambios. Los puntos anteriores han sido revisados por Myers
(1 988a).
Las soluciones de teofilina en goteo intravenoso que generan
concentraciones plasmáticas de 1 0 a 20 ,Ug/ml originan incre­
mentos moderados en la frecuencia cardiaca y cambios en los
parámetros cardiacos congruentes a un incremento en la fuerza
contráctil y una menor precarga (Ogilvie y col., 1 977). En suje­
tos normales, cualquier aumento en el gasto cardiaco quizá sea
breve y luego seguido por una disminución muy por debajo del
nivel inicial. Sin embargo en personas con insuficiencia cardia­
m
ca, la presión venosa inicialmente es bastante alta; en consecuen­
cia, la estimulación cardiaca y la disminución de la presión ve-
s
o nosa generadas por la teofilina hacen que aumente en grado
te
notable el gasto cardiaco, situación que persiste durante 30 min
o más. Concentraciones plasmáticas semejantes de teofilina en
un
sujetos que no han estado acostumbrados a las metilxantinas pro­
ducen también incrementos sustanciales de la adrenalina circu­
ap
lante (Vestal y col., 1 983). No se han señalado observaciones
correspondientes en las respuestas hemodinámicas o en los cam­
bios de las cifras de catecolaminas plasmáticas en sujetos que
w.
reciben dosis terapéuticas de teofilina durante largo tiempo. Ante
los efectos de la cafeína (véase antes), es poco probable que cua­
ww
lesquiera de los efectos hemodinámicos de la teofilina en dichos
enfermos sean causados por la catecolamina en cuestión.
A concentraciones mayores, la cafeína y teofilina ocasionan
taquicardia neta; los individuos sensibles pueden sufrir otras arrit­
mias, como contracciones ventriculares prematuras. También
pueden surgir arritmias en personas que consumen bebidas
cafeinadas en exceso. Sin embargo, al parecer, es muy pequeño
el peligro de inducir arritmias en sujetos normales, y se sabe que
los individuos con cardiopatía isquémica o ectopia ventricular
preexistente toleran cantidades moderadas de cafeína sin mos­
trar incremento notable en la frecuencia de arritmias (Myers,
1 988b; Chou y Benowitz, 1 994).
Músculo estriado. Se sabe desde hace mucho que la cafeína
mejora la capacidad para realizar trabajo muscular en seres hu­
manos (Graham y col., 1 994). Por ejemplo, la ingestión de 6 mg
de cafeína por kilogramo de peso mejora el rendimiento deporti­
vo de esquiadores a campo traviesa, particularmente a grandes
alturas (Berglund y Hemmingsson, 1 982). Sin embargo, no se
Capítulo 28 Fármacos IItilizados para el tratamiento del asma 723
sabe el grado en el que el efecto mostrado incluye las acciones
directas de la cafeína en la transmisión neuromuscular, o si las
dosis habituales de teofilina generan efectos similares. La cafeína
y teofilina a concentraciones terapéuticas mejoran la contractili­
dad del diafragma y disminuyen la fatiga de dicho músculo en
seres humanos normales y en individuos con neumopatía obs­
tructiva crónica (Aubier, en Symposium, 1 985). Los efectos an­
teriores no se acompañan de una mayor descarga del nervio
frénico, pero no se sabe si la mayor transmisión neuromuscular o
la hipercontractilidad muscular tienen importancia relativamen­
te mayor. Sea como sea, los efectos mencionados pueden contri­
buir a la mejoría de la función ventilatoria y a la disminución en
la sensación de disnea producida por la teofilina en muchos suje­
tos con neumopatía obstructiva crónica.
r
Acciones diuréticas. Las metilxantinas, y en especial la teofi­
.a
lina, incrementan la producción de orina, y los patrones de ma­
yor excreción de agua y electrólitos son muy similares a los ob­
om
servados con las tiazidas. Los mecanismos fundamentales siguen
siendo tema de controversia ininterrumpida, sobre todo en lo que
se refiere a las contribuciones relativas de las acciones hemodi­
s.c
námica e intrarrenal (Spielman y col., en Symposium, 1 987). Se
ha observado que la teofilina, en casi todos los estudios en ani­
males, incrementa la filtración glomerular y el flujo sanguíneo
ico
por riñones, particularmente en la médula renal. Sin embargo, la
administración de 3.5 mg/kg de peso de aminofilina en goteo, en
seres humanos normales al parecer inhibe la resorción de solutos
ed
en lá porción proximal de la nefrona y el segmento de dilución,
sin cambiar apreciablemente la filtración glomerular o el flujo
sanguineo total por dichos órganos; la teofilina no genera efec­
tos adicionales en presencia de furosemida (Brater y col., 1 983).
A diferencia de ello, la administración de 400 mg de aminofilina
ocasiona excreción adicional de sodio, cloro y potasio en indivi­
duos con insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamien­
to a base de diuréticos "de tope alto" (Sigurd y Olesen, 1 978).
Conviene consultar el capítulo 29 para el análisis de los recepto­
res de adenosina y la función renal.
Toxicologia. Son infrecuentes los casos de intoxicación
letal por la ingestión de cafeína (Curatolo y Robertson,
1 983). Al parecer, la dosis letal a corto plazo de dicha
metilxantina en adultos es de 5 a 1 0 g, pero pueden obser­
varse reacciones indeseables después de ingerir 1 g ( 1 5
mg/kg de peso; concentraciones plasmáticas mayores de
30 ,Ug/ml); éstas ocurren sobre todo en sistema nervioso
central y aparato circulatorio. Entre los síntomas tempra­
nos están insomnio, inquietud y excitación que pueden
evolucionar y llegar a delirio leve; también son notables la
emesis y las convulsiones. Los músculos se vuelven ten­
sos y trémulos. Son frecuentes la taquicardia y las extrasís­
toles, y se acelera la respiración.
Las intoxicaciones mortales con teofilina han sido mu­
cho más frecuentes que con cafeína. La administración
intravenosa rápida de dosis terapéuticas de aminofilina (500
mg) a veces han culminado en muerte repentina que quizá
se debió a arritmias; es importante inyectar el medicamen­
to con lentitud en un lapso de 20 a 40 min para que no
surjan síntomas tóxicos profundos; estos últimos incluyen
cefalea, palpitación, mareos, náusea, hipotensión y dolor
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724 Sección /V Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
precordial. Otros síntomas de toxicidad son taquicardia,
inquietud intensa, agitación y emesis; los efectos anterio­
res surgen cuando las concentraciones plasmáticas reba­
san los 20,uglml. También se observan convulsiones foca­
les y generalizadas, a veces sin signos previos de toxicidad.
Gran parte de la toxicidad es consecuencia de la administra­
ción repetida de teofilina por vías oral o parenteraL Se han ob­
servado convulsiones y muerte con concentraciones plasmáticas
incluso de 25 Ilg/ml, pero las convulsiones son relativamente
infrecuentes si las cifras son menores de 40 Ilg/ml (Goldberg y
coL, en Symposium, 1 986a). Los individuos con intoxicación
por teofilina usada durante largo tiempo, parecen hallarse más
predispuestos a las convulsiones que quienes reciben sobredosis
por corto plazo. Tal dependencia, por los antecedentes de consu­
mo o exposición a teofilina, puede contribuir a la dificultad para
definir una relación entre la intensidad de los síntomas tóxicos y
la concentración del fármaco en plasma (Aitken y Martin, 1987;
Bertino y Walker, 1 987), y se recomienda tener gran precaución
para tratar a sujetos intoxicados que han ingerido durante largo
tiempo teofilina, en forma regular (Paloucek y Rodvold, 1988).
El tratamiento puede incluir la administración profiláctica de dia­
zepam junto con fenilhidantoína o fenobarbital; en vez de la Ii­
docaína, cabe recurrir como medicamento útil a la fenilhidantoína
para combatir arritmias ventriculares graves. Una vez que surgen
las convulsiones, son refractarias a la acción de anticonvulsivos
ed
y se necesita a veces recurrir a anestesia general y otras medidas
utilizadas para el tratamiento del estado epiléptico (Goldberg y
m
coL, en Symposium, 1 986a).
El empleo amplio de preparados de teofilina de liberación sos­
s
tenida ha renovado el interés por las medidas para evitar la ab­
te
sorción continua, en particular el uso de carbón vegetal activado
(oral) y de sorbitol como catártico (Goldberg y coL, 1 987); la
un
eliminación de teofilina se acelera también con dosis múltiples
de este tipo de carbón ingerido. Sin embargo, cuando las concen­
traciones plasmáticas del fármaco rebasan 1 00 Ilg/ml, se necesi­
ap
tan por lo regular medidas con penetración corporal y, en parti­
cular, hemoperfusión a través de cartuchos con carbón vegetal
w.
activado (Paloucek y Rodvold, 1 988).
Relación con enfermedades cardiovasculares. Se sabe de in­
ww
numerables estudios efectuados con café o cafeína como factor
de peligro en arteriopatía coronaria que han generado datos anta­
gónicos (Curato lo y Robertson, 1 983; Chou y Benowitz, 1 994).
Hay datos que indican que el consumo de grandes cantidades de
café por largo tiempo puede incrementar el peligro de cardiopa­
tía coronaria, pero este punto no ha sido esclarecido y se necesi­
tan más investigaciones al respecto. La relación (aparente) del
consumo de café con valores plasmáticos de colesterol Quizá de­
penda de algún constituyente del café y no de la cafeína, y tal vez
sea consecuencia del método de preparación de dicha bebida
(Chou y Benowitz, 1 994). Como se dijo antes, son pocas las prue­
bas de que �l . consumo moderado de cafeína incremente la fre­
cuencia de arritmias.
Toxicidad conductuaL Como se expuso, dosis moderadas de
cafeína pueden ocasionar sentimientos intensos de angustia, miedo
o pánico en algunas personas. Incluso individuos con el antece­
dente de consumo pequeño o moderado de cafeína muestran ten­
sión, angustia y disforia después de ingerir 400 mg o más de
dicha xantina (Griffiths y Woodson, en Symposium, 1 988b). En
lactantes que han recibido teofilina para combatir la apnea de la
premadurez, aquélla puede originar cambios persistentes en los
patrones de sueño y vigilia (Thoman y coL, 1 985), pero no se
han identificado efectos a largo plazo en la conducta o en el de­
sarrollo intelectual (Aranda y coL, en Symposium, 1 986a). Ha
habido preocupación creciente porque el tratamiento de niños
asmáticos que reciben teofilina pueda producir depresión, hiper­
actividad u otra toxicidad conductual. Sin embargo, un estudio
reciente del rendimiento académico de niños asmáticos tratados
con teofilina, o que no la recibieron señaló iguales resultados
entre los asmáticos y los no asmáticos (Lindgren y col., 1-992). A
pesar de que es dificil destacar efectos específicos de la teofilina
y diferenciarlos de los causados por la enfermedad y otras carac­
terísticas del régimen terapéutico, muchos investigadores pien­
san que casi todos los niños se beneficiarán de otros medios para
r
controlar sus síntomas.
.a
om
Absorción, destino y elimlnaelón. Las metilxantinas se ab­
sorben con facilidad después de administración oral, rectal o pa­
renteral. La teofilina en líquidos o tabletas sin recubrimiento se
absorbe en forma rápida y completa. También es completa la ab­
s.c
sorción de alguna de las presentaciones de liberación sostenida,
aunque no de todas (Hende les y Weinberger, 1 982). En ausencia
ico
de alimentos, las soluciones o tabletas de teofilina sin recubri­
miento producen concentraciones máximas en plasma en térmi­
no de dos horas; la cafeína se absorbe con mayor rapidez y con
ella se logran concentraciones plasmáticas máximas luego de una
hora. Se cuenta con innumerables preparados de teofilina de li­
beración sostenida de modo que los intervalos entre una y otra
dosis sean de 8, 1 2 o 24 h. Dichos preparados causan notable
variación interpacientes en cuanto a la velocidad y magnitud de
absorción, y especialmente el efecto de los alimentos y momento
de administración, en tales parámetros (Symposium, 1986a). Por
tal razón, se ha vuelto necesario calibrar un preparado particular
en un paciente concreto para no sustituir un producto al parecer
semejante, por otro.
Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de la teo­
filina, pero no limitan la magnitud de este fenómeno. En el caso
de preparados de liberación sostenida, el alimento puede dismi·
nuir la biodisponibilidad de dicha xantina que se encuentra en
algunos productos, pero pueden aumentarla en otros. El decúbi­
to dorsal o el sueño también reducen en grado importante la velo­
cidad o magnitud de absorción. Los factores en cuestión dificul­
tan la conservación de concentraciones relativamente constantes
de teofilina en plasma durante todo el día. Por fortuna, se ha
observado que las cifras necesarias para aliviar los síntomas de
asma no son constantes y por ello se ha concedido ahora énfasis
en planear regímenes posológicos que aseguren la obtención de
concentraciones máximas en las Qrimeras horas de la mañana,
lapso en que suelen empeorar los síntomas (Symposium, 1988a).
Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimien.
tos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. El
volumen de distribución es semejante al de la cafeína y la teofili­
na, y por lo común es de 0.4 a 0.6 Llkg de peso. Tales valores son
muchísimo mayores en prematuros. La teofilina se liga a las pro­
teínas plasmáticas en mucha mayor extensión que la cafeína, y la
fracción unida disminuye conforme aumenta la concentración de
metilxantinas. A Concentraciones terapéuticas, la unión de la teo­
filina a proteínas es de 60% en promedio, pero disminuye a 40%
en neonatos y en adultos cirróticos (Hendeles y Weinberger, 1 982).
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Las metilxantinas se eliminan más bien por metabolismo en
el hígado; en la orina se expulsan sin modificaciones menos de
15 y 5% de teofilina y de cafeína administradas, respectivamen­
te. La cafeína posee una vida media plasmática de tres a siete
horas que aumenta unos dos taptos en mujeres en las últimas
etapas del embarazo o con el empleo a largo plazo de anticon­
ceptivos orales. En prematuros es muy lenta la excreción de
ambas metilxantinas. La vida media promedio de la cafeína es
mayor de 50 h, en tanto que las cifras medias de teofilina, en
varios estudios son de 20 a 36 h. No obstante, estas últimas in­
cluyen la conversión extensa de la teofilina a cafeína en esos
niños (Symposium, 1 98 1 ; Roberts, 1 984).
Se observa enorme variación interindividual en la velocidad
de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambienta­
les; no son infrecuentes las diferencias cuádruples (Lesko, en
Symposium, 1 986a). El promedio de la vida media es de unas 3 . 5
h en preescolares, e n tanto que e n adultos son más características
las cifras de ocho o nueve horas. En casi todos los pacientes, el
medicamento se elimina por una cinética de primer orden dentro
del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más al­
tas se manifiesta una cinética de orden cero por la saturación de
las enzimas metabólicas, lo cual prolonga la disminución de las
concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos.
La eliminación de las metilxantinas también es influida por la
presencia de otros fármacos o por la propia enfermedad (Jonkman,
en Symposium, 1 986a). Por ejemplo, aumenta casi al doble la
excreción de teofilina durante la administración de fenilhidantoína
o de barbitúricos; fumar cigarrillos o consumir rifampicina o an­
ticonceptivos orales ocasiona incrementos menores pero apre­
m
ciables en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de
ello, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimeti­
s
dina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina. Ha
te
habido datos en sentido contrario, pero los glucocorticoides o la
inmunización con vacuna de influenza purificada hecha a base
un
de subviriones no ejerce un efecto significativo, aunque las in­
fecciones virales agudas y el interferón aminoran la eliminación
de teofilina. La vida media de dicho fármaco puede ser muy du­
ap
radera en sujetos con cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con­
gestiva o congestión pulmonar aguda y se han observado valores
w.
que rebasan las 60 horas.
La cafeína es metabolizada por desmetilación y por oxidación
en la posición 8 (Amaud, 1 987). La via principal en los seres
ww
humanos incluye la formaéión de la paraxantina ( l , 7 -dimetilxan­
tina), de la cual se producen los principales metabolitos en orina
como son I -metilxantina, ácido I -metilúrico y un derivado uracilo
acetilado. Las vías pequeñas incluyen la formación y el metabo­
lismo de teofilina y teobromina. La vía principal del metabolis­
mo de teofilina entraña la 8-hidroxilación con lo que se forma y
excreta el ácido 1 ,3-dimetilúrico (Rowe y col., 1 988). También se
produce notable desmetilación que origina la formación de 1 -
metilxantina, que e s transformada en forma casi completa a ácido
l-metilúrico por la xantina oxidasa antes de la excreción, y de 3-
metilxantina, que se acumula en el plasma y es excretada sin
modificaciones. No hay datos de que las metilxantinas sean trans­
formadas en ácido úrico o que su ingestión exacerbe la gota.
La conversión de teofilina en cafeína, si bien es apenas detec­
table en los adultos, constituye una vía metabólica importante en
lactantes pretérmino (Symposium, 1 98 1 ; Roberts, 1 984). La
cafeína se acumula en plasma a una concentración que es de 25%,
aproximadamente, de la correspondiente a teofilina y es uno de
Capítulo 18 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 725
los productos expulsados por la orina. En promedio, la mitad de
la teofilina administrada a los menores mencionados aparece sin
modificaciones en la orina; el resto de las sustancias excrp,tadas
incluyen ácidos 1 ,3-dimetilúrico y l -metilúrico y cafeína. •
Otros derivados xantínicos. Enprojilina. La enprofilina
(3-propilxantina) se ha investigado ampliamente en Europa para
tratamiento del asma (Symposium, 1 985). Es más potente que la
teofilina como broncodilatador en asmáticos y no ocasiona efec­
tos netos en sistema nervioso central, función renal, ni en la resis­
tencia cerebrovascular. Genera poco efecto en la secreción gástri­
ca, pero la incidencia de perturbaciones gastrointestinales cuando
menos es de igual magnitud que la de teofilina, y es más notable
la taquicardia. La enprofilina es un antagonista débil de la adeno­
sina en muchos, aunque no en todos, de los tipos de receptores de
r
dicha sustancia. Cuando menos 90% de la enprofilina se excreta
.a
sin modificaciones en la orina; la secreción tubular ejerce un pa­
om
pel decisivo. La vida media es menor de dos horas y se prolonga
en sujetos con disminución de la depuración de creatinina. Una
vez ingerido el medicamento, se absorbe en forma adecuada y
están en fase de estudio los preparados de liberación sostenida.
s.c
No se cuenta con dicho fármaco en Estados Unidos.
Pentoxifilina. La pentoxifilina ( 1 -[5-oxohexil]-3, 7-dimetil­
xantina; TRENTAL) es un derivado de la teobromina. A pesar de '
ico
que no se ha demostrado su utilidad como broncodilatador, sí se
ha probado su uso en Estados Unidos para tratar a sujetos con
claudicación intermitente por arteriopatía oclusiva crónica. Es­
ed
tudios clínicos antiguos indicaron que la pentoxifilina prolonga
la distancia que camina el sujeto antes de que comience la clau­
dicación; también hay datos más directos de un incremento del
flujo sanguíneo en las extremidades isquémicas de dichos pa­
cientes, así como una disminución en las parestesias, calambres
y dolor en reposo (Ward y Clissold, 1 987). Sin embargo, no to­
dos los investigadores muestran entusiasmo y algunos señalan
que sólo 20 a 30% de los enfermos puede presentar beneficios
importantes y a largo plazo (Green y McNamara, 1 988). Emst
( 1 994) Y Bevan y colaboradores ( 1 992) revisaron en fecha re­
ciente todos los datos de investigaciones con pentoxifilina en
que los sujetos testigo recibieron placebo, y concluyeron que es
dificil señalar si tiene importancia clínica la mejoría o "alarga­
miento" de la distancia de marcha. Sin embargo, pacientes elegi­
dos pueden beneficiarse en grado importante. La pentoxifilina
también es útil para tratar otras vasculopatías, incluidas las oca­
sionadas por la diabetes. Una revisión reciente señaló que es efi­
caz en úlceras de extremidades inferiores en diabéticos (Campbell;
1 993), pero diabetólogos expertos no aceptan tal proposición.
Deben transcurrir dos a seis semanas para que se manifiesten los
efectos beneficiosos. Al parecer, la pentoxifilina no actúa cc.mo
vasodilatador y las dosis terapéuticas no ocasionan modificacio­
nes notables en frecuencia y gasto cardiacos o en la resistencia
vascular periférica. Se piensa que las respuestas clínicas a la ad­
ministración a largo plazo de la pentoxifilina oral son resultado
más bien de la mayor flexibilidad de los eritrocitos y disminu­
ción de la viscosidad de la sangre; a esta última puede contribuir
una menor concentración de fibrinógeno. Quizá también inter­
venga en este sentido la disminución de la función plaquetaria y
de los granulocitos (Hammerschmidt y col., 1 988; Rossignol y
col., 1 988). A pesar de ello, no se ha definido con precisión el
mecanismo de acción del medicamento. La dosis usual es de
400 mg, tres veces al día, junto con las comidas.
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726 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
Están en investigación usos nuevos de la pentoxifilina, y se
partió del hecho de que ese fánnaco posee efectos inhibidores ex
vivo en diversos mecanismos inflamatorios, como los de la cas­
cada del complemento, la adherencia de neutrófilos y la produc­
ción de citocinas. Entre las enfermedades inflamatorias en que
aún se estudia la utilidad de la pentoxifilina están la dermatitis
por contacto (Funk y Maibach, 1 994), la vasculitis sistémica
(Gross, 1 994) y síndromes de sepsis (Bone, 1 992). La pentoxifi­
lina se ha utilizado en infecundidad del factor masculino para
auxiliar a la fecundación del óvulo durante métodos de fecunda­
ción in vitro (Yovich, 1 993), al estimular la motilidad de los es­
permatozoides. El medicamento en cuestión, ante los efectos
comentados también se ha probado in vivo en varones con infe­
cundidad, pero los resultados han sido antagónicos (Toumaye, y
col., 1 994).
Aplicaciones terapéuticas
Las acciones farmacológicas diversas de las metilxantinas
han tenido múltiples aplicaciones terapéuticas. Los pre­
parados a base de ellas se utilizan para relajar el músculo
liso de bronquios en el tratamiento del asma, y aliviar la
disnea en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cró­
nica. Las aplicaciones mencionadas se exponen más ade­
lante. Los efectos estimulantes de las metilxantinas en sis­
ed
tema nervioso central se han explotado ampliamente para
mejorar el estado de alerta y disipar la somnolencia o la
m
fatiga, más bien por la ingestión de bebidas o tabletas a
base de cafeína. De mayor importancia, se han utilizado
s
cafeína y teofilina en el tratamiento de la apnea duradera
te
que a veces se observa en lactantes pretérmino. La cafeína
en cantidades tal vez subterapéuticas se incorpora en di­
un
versos preparados que se adquieren sin receta para analge­
sia o diuresis.
ap
Metilxantinas en el tratamiento del asma. La teofilina
w.
ha sido eficaz como broncodilatador en asmáticos y se le
consideró alguna vez como fármaco de primera elección;
ww
en la actualidad, ocupa un sitio menos importante tal vez
por los pocos beneficios que produce, su Pequeña ventana
terapéutica y la necesidad de efectuar mediciones seriadas
de las cifras del medicamento en sangre (Stoloff, 1 994;
Nasser y Rees, 1 993). El asma nocturna mejora con pre­
parados de teofilina de liberación lenta (Selfy col., 1 992),
pero quizá sean más eficaces otras intervenciones como
glucocorticoides o salmeterol inhalados (Meltzer y col.,
1 992). Algunos pediatras prefieren la teofilina y no los glu­
cocorticoides inhalados por la posibilidad (teórica) de su­
presión del crecimiento que estos últimos tienen. Sin em­
bargo, en casi todas las circunstancias, el asma leve o
moderada que puede controlarse con teofilina quizá tam­
bién sea controlada con cromolín o nedocromil (véase más
adelante), y de este modo se evita el uso de glucocorticoi­
des y la posibilidad de que ocurran efectos adversos. Son
pocos los datos que apoyan el empleo sistemático de la
teofilina en el tratamiento del broncospasmo agudo o in­
tenso (Fanta y col., 1 986; Rossing y col., 1 980). Algunos
asmáticos crónicos se benefician del control de los sínto­
mas nocturnos al usar preparados de teofilina de liberación
lenta.
Por lo común, la terapéutica se inicia con la adminis­
tración de 1 2 a 1 6 mglkg de peso de teofilina, al día (calcu­
lado como base libre) hasta un máximo de 400 mg/día,
durante tres días como mínimo (Weinberger, 1 987). Los
niños menores de un año de edad necesitan dosis mucho
menores; la dosis en miligramos por kilogramo de peso al
día puede calcularse tomando como base 0.2 x (edad en
semanas) + 5 .0. Comenzar con los valores bajos men­
cionados, lleva al mínimo los efectos adversos tempranos
r
como son náusea, vómito, nerviosismo e insomnio, los cua­
.a
les a menudo desaparecen al proseguir el tratamiento, y se
om
elimina prácticamente la posibilidad de rebasar concen­
traciones de 20 ,ug/ml en el plasma de sujetos mayores de
un año de edad sin disminución de la función hepática o
s.c
cardiaca. A partir de ese momento, la dosis se aumenta
en dos etapas sucesivas hasta llegar a 1 6 a 20 mg y, más
tarde, 1 8 a 22 mglkg por día (hasta un máximo de 800 mgi
ico
día), según la edad y la respuesta clínica del paciente, y
permitir el transcurso de tres días como mínimo entre uno
y otro ajustes. La concentración plasmática de teofilina se
mide antes de cualquier nuevo ajuste a su dosis. Los pre­
parados de liberación extendida casi siempre permiten ad­
ministrar la teofilina dos veces al día, pero las variaciones
en la velocidad y extensión de la absorción de dichos pre­
p arados requieren "ajustes" individualizados de los regí­
menes posológicos para cada enfermo y cada tipo de pre­
parado.
Apnea en niños pretermino. En prematuros no es in­
frecuente observar episodios de apnea duradera mayores
de 1 5 s y que se acompañan de bradicardia; éstos conlle­
van el peligro de ocasionar hipoxemia recurrente y daño
neuro1ógico. A menudo se acompañan dé enfermedades
�
sistémicas graves, pero en muchos cas s no se ha iden­
tificado una causa específica. Desde las iAvestigaciones de
Kuzemko y Paala ( 1 973) se han efectuado innumerables
estudios de las metilxantinas en seres humanos para com­
batir la apnea de origen indeterminado. La administración
oral o intravenosa de metilxantinas elimina los episodios
de apnea que duran más de 20 s y disminuye en grado ex­
traordinario el número de crisis más breves (Symposium,
1 98 1 ; Roberts, 1 984; Aranda y col., en Symposium, 1 986a).
Pueden obtenerse respuestas satisfactorias con concen­
traciones plasmáticas de teofilina de 4 a 8 ,u g/ml, pero más
a menudo se necesitan cifras cercanas a l J ,u g/mI (Muttitt
y col., 1 988). Concentraciones todavía mayores pueden ge­
nerar un patrón más regular de respiración sin disminución
en la frecuencia de episodios de apnea y bradicardia, y és­
tos se acompañan de taquicardia neta. Se alcanzan cifras
terapéuticas con dosis iniciales de unos 5 mglkg de peso
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de teofilina (calculada como base libre) y las concen­
traciones mencionadas pueden conservarse con la ad­
ministración de 2 mg/kg de peso cada 1 2 0 24 h (Roberts,
1984). Inicialmente se utilizaba con menor frecuencia la
cafeína que la teofilina, pero algunos médicos prefieren
la primera, porque los regímenes poso lógicos son más sen­
cillos y más predecibles. Aún más, la administración de
teofilina hace que se acumulen notables cantidades
de cafeína en estos pacientes (véase antes). Se necesitan
concentraciones un poco mayores, pero los datos dispo­
nibles indican que la cafeína es igualmente eficaz. La do­
sis inicial recomendada es de 1 0 mg/kg de peso de cafeína
y dosis de sostén de 2.5 mg/kg de peso al día (Roberts,
1984).
No se han detectado efectos de las metilxantinas en el
crecimiento o el desarrollo de los lactantes, pero las prue­
bas distan de ser definitivas. De este modo, el tratamiento
se continúa por el lapso más breve posible que suele ser de
unas cuantas semanas.
Aplicaciones diversas. La cafeína en combinación con
un analgésico (como la aspirina) se utiliza ampliamente
para combatir los tipos habituales de cefalalgia. Son muy
pocos los datos que fundamentan la eficacia de la cafeína
con dicha finalidad. Se la ha utilizado también en combi­
nación con alcaloides del cornezuelo de centeno para tra­
tar la migraña (cap. 2 1 ).
s m
Bebidas que contienen xantina
te
En Estados Unidos, se ha calculado que la ingestión de cafeína
un
por persona varía de 1 70 a 200 mg al día (Graham, 1 978; Clementz
y Dailey, 1 988). En promedio, 90% de dicha cifra proviene de la
ingestión de café. Según el contenido de alcaloides del café en
ap
grano y el método de preparación, una taza de café contiene 65 a
1 75 mg de cafeína en tanto que una taza de té (negro) tiene, en
w.
promedio, 50 mg de cafeína y 1 mg de teofilina; el cacao en pol­
vo contiene unos 250 mg de teobromina y 5 mg de cafeína por
taza. Un recipiente de 360 mi ( 1 2 oz) de una bebida de cola con­
ww
tiene 40 a 50 mg de cafeína, de la cual la mitad de los fabricantes
la han incluido en la forma de alcaloides. Una barra de chocolate
puede tener unos 25 mg de cafeína por onza (30 g).
Las bebidas a base de xantinas constituyen un problema mé­
dico en cuanto a que una gran fracción de la población consume
suficiente cafeína como para presentar efectos importantes �n
diversos órganos y sistemas. Por tal razón, el médico debe consi­
derar con detenimiento la posible contribución que haga la cafeína
a síntomas y signos iniciales de sus enfermos, así como la inter­
acción posible de ésta con cualquier régimen terapéutico pla­
neado. Los individuos con úlcera péptica activa deben limitar su
ingestión de bebidas con cafeína y de granos tostados; se ha de­
mostrado desde hace mucho (y quizá olvidado) que las bebidas
hechas a base de granos tostados que no contienen cafeína esti­
mulan la secreción de ácido en el estómago de seres humanos en
Para comentarios más amplios del asma, consúltese el capítulo 2 1 7 de Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 3& ed.,
McGraw-Hill Interamericana de España, 1 994.
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 727
la misma forma como lo hace el café (Ohnell y Berg, 1 93 1 ). El
café descafeinado apenas si tiene una potencia levemente menor
que el producto natural para estimular la secreción de gastrina y
ácido del estómago, y posee el doble de eficacia que una canti­
dad equivalente de cafeína (Cohen y Booth, 1 975; Acquaviva y
col., 1 986).
El consumo excesivo de bebidas con xantina puede ocasionar
un cuadro que es posible considerar como de intoxicación a lar­
go plazo; se sabe de algunas personas que son tan sensibles a la
cafeína que incluso basta una taza de café para ocasionar una
respuesta muy cercana a la tóxica. La estimulación del sistema
nervioso genera inquietud y disminución del sueño; la estimula­
ción del miocardio se manifiesta como sístoles y taquicardia pre­
maturas. Los aceites esenciales del café originan moderada irri­
tación gastrointestinal, y la diarrea es un síntoma común. Por
r
.a
otra parte, el gran contenido de tanino del té fácilmente causa
estreñimiento.
om
Es indudable que con el consumo de bebidas a base de xantina
surge cierto grado de tolerancia y de dependencia psíquica (hábi­
to) (Clementz y Dailey, 1 988; Griffiths y Woodson, en Sympo­
sium, 1 988b), Y ello quizá también ocurra incluso en sujetos que
s.c
no las consumen excesivamente. A pesar de todo, la taza "mati­
nal" de café se ha vuelto parte de los hábitos de alimentación de
ico
norteamericanos y europeos, al grado que casi nadie considera
dicho consumo como un hábito medicamentoso. La sensación de
bienestar y el mayor rendimiento que genera, quizá logrado a
ed
expensas de una disminución de la eficiencia en horas subsiguien­
tes del día, son experiencias que no abandonan fácilmente mu­
chos individuos.
PERSPECT IVAS
Al ampliarse los conocimientos de la importancia del com­
ponente inflamatorio del asma, han comenzado a surgir
nuevos tratamientos; por ejemplo, entre los fármacos que
tienen posible uso terapéutico están los que regulan la pe­
netración de células inflamatorias en los tejidos al contro­
lar las moléculas de adherencia celular (Wegner y col.,
1 990) o al bloquear factores quimiotácticos particulares
(Jose y col., 1 994). En animales se estudian los compues­
tos que regulan la producción de IgE que aparece en el
asma alérgica o el bloqueo del receptor Fe de IgE, y muy
pronto se probarán en seres humanos. Por último, entre los
compuestos idóneos y prometedores para estudios en seres
humanos, que quizá reciban aprobación para uso terapéu­
tico (Israel, 1994), están los medicamentos que bloquean
la producción de mediadores específicos como los inhibi­
dores de la síntesis de leucotrieno. Los glucocorticoides
inhalados tal vez adquieran mayor importancia en el trata­
miento del asma, si se demuestra que son innocuos fárma­
cos como el propionato de fluticasona, el cual posee pro­
porciones extraordinariamente grandes de efectos locales/
sistémicos, en su acción en el metabolismo de minerales
óseos.
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7 28 .'leed,)" I V Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
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Agradecimiento

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Los autores agradecen al Dr. Theodore W. Rall, autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman s T he
ico
Phannacological Basis 01 T herapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
ed
s m
te
un
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