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ar

CAPITULO 32

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO

,
DE LA ISQUEMIA MIOCARDICA

Rose Marie Robertson y David Robertson

En este capítulo se revisa brevemente la fisiopatologÍa que jundamenta la angina de pecho,

el síntoma más frecuente de cardiopatía crónica de origen isquémico. Las causas de la is­
quemia miocárdica que produce angina se definen en términos de la relación entre aporte y
demanda miocárdicos de oxígeno. Se consideran las anginas estable e inestable, silenciosa

r
y variante, así como algunos aspectos del infarto de miocardio, y se analizan las contribu­

.a
ciones de los estrechamientos coronarios jijos de origen aterosclerótico, 'del vasospasmo

om
coronario activo y de la trombosis coronaria en esos síndromes para esclarecer los efectos
de los antianginosos. Se comenta la angina propia de la disfunción del sistema nervioso
autónomo, para la cual el tratamiento debe adaptarse de manera específica con el fin de

s.c
aminorar el problema fundamental de grandes fluctuaciones de la presión de perfusión co­
ronaria, y en el cual la terapéutica antianginosa convencional no es eficaz. En cada clase de
tratamiento antianginoso (nitratos orgánicos, antagonistas de los canales del Ca'+, antago­
co
nistas de los receptores fJ-adrenérgicos y antiplaquetarios/antitrombóticos), se . .:visan los
efectos de la clase y los fármacos más importantes sobre los factores que determinan la
i
ed
demanda y el aporte miocárdicos de oxígeno.
Se analiza el uso de nitratos orgánicos (que también se estudian en el cap. 34) en formas
sublingual, oral, bucal e intravenosa, con atención al tema de la tolerancia a nitrato, y la
m

relación entre nitrovasodilatadores y vasodilatadores endógenos derivados del endotelio.

Las múltiples clases de antagonistas de los canales del Ca2+ (que también se comentan en el
es

cap. 33) tienen distintos efectos sobre el músculo liso vascular y tejido cardiaco, y esos
efectos se colocan en el contexto de los síndromes cardiacos de origen isquémico. Se abor­
nt

dan los antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos, que también se estudian en los capí­
tulos JO, 33, 34 Y 35, en cuanto a su propiedad de mejorar la supervivencia en cardiopatía
u

isquémica, así como su eficacia para optimizar la tolerancia al ejercicio en angina estable.
ap

Un análisis del concepto de angina inestable como una enfermedad trombótica incluye la
participación del tratamiento antiplaquetario en cardiopatía de origen isquémico (cap. 54).
w.

Se describen los fármacos que se encuentran en investigación y la participación potencial de

la terapéutica basada en genes en el tratamiento de la isquemia miocárdica.
ww

El síntoma primario de la cardiopatía de origen isquémico
es la angina de pecho, causada por episodios transitorios
de isquemia miocárdica. Tales· episodios de isquemia se
deben al desequilibrio de la relación entre aporte y deman­
da miocárdicos de oxígeno y puede depender de incremento
de la demanda miocárdica de oxígeno (determinada por la
frecuencia cardiaca, así como por la tensión de pared y
contractilidad ventriculares), decremento del aporte mio­
cárdico de oxígeno (generado principalmente por el flujo
sanguíneo coronario, pero en ocasiones modificado por la
capacidad acarreadora de oxígeno de la sangre), o a veces
de ambos (Friesinger y Robertson, 1985, 1 986; Kaplinsky,
1992; fig. 32- 1 ). Independientemente de los factores pre­
cipitantes, la sensación de angina es similar en la mayoría
de los enfermos. La angina tanto típica como variante (de
Prinzmetal) suele manifestarse como molestias retroster­
nales de pesantez y presión (que el paciente casi nunca
denomina "dolor"), las cuales a menudo se irradian hacia
hombro izquierdo y cara flexora del brazo izquierdo; una
minoría importante de sujetos nota molestias en una loca­
lización distinta, o de características diferentes.
La angina puede ocurrir en un patrón estable durante
muchos años, o tornarse inestable, con incremento de la
frecuencia o la gravedad; incluso puede sobrevenir en re­
poso. En la angina estable típica, el sustrato anatomopato­
lógico por lo general comprende estrechamiento fijo de ori­
gen aterosclerótico de una coronaria epicárdica, sobre la
cual el esfuerzo, el estrés emocional y otros aspectos su-
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814 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiol'QsclIlar
APORTE
DE
OXIGENO
ISQUEMIA
Presión Volumen Pr..I6n
del VI ventricular _.
Fig. 32-/. Episodios de isquemia: desequilibrio de la relación entre
aporte y demanda miocárdicos de oxigeno.
La figura ilustra los principales determinantes del consumo miocár­
dico de oxígeno y los mecanismos para incrementar el aporte de este
ultimo. La diferencia arteriovenosa de oxígeno siempre está cerca
del máximo en la circulación coronaria; así, la ampliación de dicha
diferencia no puede aumentar mucho el aporte de este últin
tiene mayor importancia la redistribución del flujo miocárdico re­
gional (Con autorización de Ross, 1971). VI, ventrículo izquierdo;
AV, arteriovenosa.
perponen un incremento del consumo miocárdico de oxí­
geno. En la angina variante, el vasospasmo coronario fo­
cal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario.
m
En la mayoría de los pacientes con angina inestable, la ro­
es
tura de una placa aterosclerótica, con adherencia y agrega­
ción plaquetarias consecuentes, disminuye el flujo sanguí­
neo coronano.
nt
La isquemia miocárdica también puede ser "silenciosa";
aparecen datos de isquemia electrocardiográficos, ecocar­
pu
diográficos o en estudios con radionúclidos, en ausencia
de síntomas. En tanto algunos individuos sólo tienen is­
a
quemia silenciosa, la mayoría de quienes presentan esta
w.
última también padecen episodios sintomáticos. Los pre­
cipitantes de isquemia silenciosa parecen ser los mismos
ww
que aquellos de la isquemia sintomática. E l reconocimien­
to de la isquemia silenciosa ha sido importante; ahora se
sabe que la "carga de isquemia", esto es, el tiempo total
que un individuo tiene isquemia cada día, es mayor en
muchos sujetos de lo que se reconocía con anterioridad.
Empero, en casi todos los estudios, los fármacos eficaces
en la angina convencional parecen tener eficacia similar
en la reducción de isquemia silenciosa. No se ha demostra­
do que el tratamiento dirigido a suprimir toda la isquemia
silenciosa plantee un beneficio adicional en comparación
con la terapéutica convencional.
Una forma infrecuente de angina se observa en pacien­
tes con disfunción del sistema nervioso autónomo y con­
trol fallido de la circulación en posición erecta (Hines y
col., 1991). La notoria hipotensión ortostática que se ob­
serva en tales pacientes quizá reduzca lo suficiente la pre­
sión de perfusión coronaria como para causar isquemia
miocárdica, incluso en sujetos con coronarias normales.
Puesto que dicha forma de angina se precipita por la postu­
ra erecta y se alivia cuando la presión arterial y la presión
de perfusión coronaria aumentan al estar sentado o en de­
cúbito, es posible que parezca ser angina de esfuerzo típi­
ca si el interrogatorio no se obtiene con sumo cuidado y la
presión arterial se mide con el paciente en posición erecta.
Más adelante se comenta el tratamiento específico necesa­
rio en esta modalidad de angina.
En este capítulo se describen los fármacos que se utili­
zan en el tratamiento de la angina; los principales son
nitrovasodilatadores (cap. 34), antagonistas de los canales
del Ca'· (cap. 33), antagonistas de los receptores¡3-adrenér­
gicos (cap. 10) y, de manera específica en la angina inesta­
r
.a
ble, antiplaquetarios (caps. 27 y 54). Todos los antiangino­
sos aprobados funcionan al mejorar el equilibrio entre
m
aporte y demanda miocárdicos de oxígeno: incremento del
aporte mediante dilatación de la vasculatura coronaria o
o
Quizá disminución de la demanda al reducir el trabajo cardiaco
s.c
(fig. 32-1). El aumento de la extracción cardiaca de oxíge­
no a partir de la sangre no es un objetivo terapéutico prác­
tico. Los fármacos que se utilizan en la angina típica incre­
icomentan el flujo sanguíneo hacia el corazón; disminuyen la
tensión de pared del ventrículo izquierdo, la frecuencia
ed
cardiaca, o la contractilidad, o todas, o una combinación
de las anteriores, o hacen ambas cosas. E n la angina va­
riante o vasotónica, el objetivo del tratamiento es prevenir
el vasospasmo coronario. En la angina inestable, la manio­
bra terapéutica de mayor importancia es suprimir la ten­
dencia a la trombosis intracoronaria.
Los antianginosos proporcionan tratamiento profilácti­
co o sintomático, pero los antagonistas de los receptores 13-
adrenérgicos parecen, además, reducir la mortalidad al dis­
minuir la incidencia de muerte repentina de origen cardiaco
relacionada con isquemia e infarto de miocardio. La tera­
péutica de los factores de riesgo cardiacos decrementan la
progresión de la aterosclerosis o incluso favorecen la re­
gresión de la misma. La derivación coronaria y las inter­
venciones coronarias percutáneas como angioplastia y
aterectomía constituyen alternativas de la farmacoterapia;
en algunos subgrupos de enfermos, se ha demostrado que
la intervención quirúrgica de derivación plantea una ven­
taja en cuanto a supervivencia sobre el tratamiento médico
solo. Se espera que en el futuro los tratamientos nuevós,
que modifican la expresión de genes de células vasculares
o miocárdicas, constituyan una parte importante en la tera­
péutica de la cardiopatía de origen isquémico.
NITRATOS ORGANICOS
Historia. La nitroglicerina por vez primera fue sintetizada en
1846 por Sobrero, quien observó que una pequeña cantidad de la
sustancia oleosa colocada sobre la lengua desencadenaba cefalal­
gia intensa. En 1847, Constantin Hering creó la forma de dosifica-
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Capítulo 32 Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 815

Cuadro 32-1. Nitratos orgánicos disponibles para uso clínico

Nombres genéricos .1· nombres Estr u ct ura Preparaciones, dosis habituales

comerciales q u ím i ca y vías de administración*
,

Nitrito de amilo Inh: 0.18 o 0.3 mi, inhalado

(nitrito de isoamilo)

Nitroglicerina (gliceril trinitrato; T: 0.15 a 0.6 mg según se requiera

NITRO-Bm, NITROSTAT, A: 0.4 mg en aerosol según se requiera
NITROL, NrrROL-DUR, otros) C: 2.5 a 9 mg dos a cuatro veces al día
B: I mg cada tres a cinco horas
U: 1.25 a 5 cm ('1, a 2 pulg), por vía
tópica en la piel cada cuatro a ocho
horas
un disco (2.5 a 15 mg) cada 24 h

r
D:

.a
IV: 5 �lgímin; incrementos de 5 flg/min

om
Dinitrato de isosorbide H2C T: 2.5 a 10 mg cada dos a tres horas
(ISORIlIL, SORBITRATF,
DILATRAIT, otros)
H -O-NO2
1 O
¿ I T(M):
T(O):
5 a 10 mg cada dos a tres horas
lOa 40 mg cada seis horas
.---C
-- H C: 40 a 80 mg cada s.: a 12 h

s.c
H ¿ I
O I
02N-O-CH

'---C
1
--- H2
i co
I sosorb i de-5 -monon itrato H2C T: 10 ti 40 mg dos veces al día
ed

(1�1DUR, ISMO, otros)

1
¿
H -O-NO 2
O
I C: 60 mg al día
m

.-------CH

I ¿ H I
es

O 1
H-O- 9H
I
L------CH2
nt

Tetranitrato de eritritil T: 5 a 10 mg según se requiera

u

(CARIlII.AlI·.) T(O): 10 mg tres veces al día

ap
w.

• B, tableta bucal (transmucosa); e, cápsula o tableta de liberación sostenida; D, disco transdérmico; Inh, inhalación; IV,
ww

inyección intravenosa; U, ungüento; A, aerosol lingual; T, tableta para uso sublingual; T(M), tableta masticable; T(O), tableta o
cápsula oral.

ción sublingual. En 11157, el eminente médico T. Lauder Brunton,
de Edimburgo, suministró nitrito de amilo, un vasodepresor cono­
cido, mediante inhalnción y notó que el dolor de origen anginoso
se aliviaba en el transcurso de 30 a 60 s. Con todo, el efecto del
nitrito de amilo era transitorio, y la dosificación, ditlcil de ajus­
tar, Después. William Murrell concluyó que el efecto de la nitro­
glicerina imitaba al del nitrito de amilo y estableció el uso de
nitroglicerina por vía sublingual para el alivio del ataque anginoso
agudo, y como protilúctico antes de hacer esfuerzos (Murrell.
1879). La observación .:mpírica de que los nitratos orgánicos
podían usarse sin riesgo para el alivio rápido y notorio de los
síntomas de angina condujo a su aceptación difundida por parte
de la profesión médica.
Propiedades químicas. Los nitratos orgánicos son ésteres poliol
del ácido nítrico, en tanto los nitritos orgánicos son ésteres del
ácido nitroso (cuadro 32-1). Los ésteres nitrato (-C-O-N02)
y nitrito (-C-O-NO) se caracterizan por una secuencia de
carbono-oxígeno-nitrógeno, en tanto los compuestos nitro po­
seen enlaces de carbono-nitrógeno (C-N02). ASÍ, el gliceriltri­
nitrato no constituye un compuesto nitro y se denomina de ma­
nera errónea nitroglicerina; sin embargo, esta nomenclatura está
difundida y es oficial. El nitrito de ami/o es un líquido suma­
mente volátil que se proporciona mediante inhalación. Los ni­
tratos orgánicos de masa molecular baja (como la nitroglicerina)
son líquidos oleosos moderadamente volátiles, en tanto los éste­
res nitrato de masa molecular alta (ji. c¡., tetranitratos de eritritil
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816 Secci')1I l' Fárll/acos que a!i'clall /asfilllciolles rella/ .\. cardio\'(/scu/ar
y de pentaeritritol, así como dinitrato de isosorbide) son sóli­
dos. Los polioles por completo nitratados son liposolubles, en
tanto sus metabolitos nitratados de manera incompleta son más
hidrosolubles. En la forma pura (sin un acarreador inerte como
la lactosa), la nitroglicerina es explosiva. Los nitratos y nitritos
orgánicos y varios otros compuestos que tienen capacidad de
desnitración para liberar óxido nítrico (NO) han sido denomina­
dos en conjunto nitrovasodilatadores. El óxido nítrico activa a
la guanilil ciclasa, lo que incrementa las concentraciones intra­
celulares de guanosín 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) y así,
produce vasodilatación (Murad, 1 986; Molina y co!., 1 987;
Thadani, 1 992). El nitrato endógeno se forma cuando la L-argi­
nina se convierte en citrulina mediante óxido nítrico sintasas.
Hay formas tanto constitutiva como inducible de estas sintasas
y se encuentran en células del endotelio vascular y del músculo
liso, así como en otros tipos de células en todo el organismo,
incluso el sistema nervioso central (Lowenstein y co!., 1 994).
Propiedades farmacológicas
Efectos cardiovasculares. Efectos hemodinámicos. Los
nitrovasodilatadores relajan casi todo el músculo liso, in­
cluso el que se encuentra en arterias y venas. El mecanis­
mo de este efecto se comenta más adelante. Las concentra­
i
ciones bajas de nitroglicerina producen dilatación de las
ed
venas, la cual predomina sobre la de las arteriolas. La veno­
dilatación origina decremento del tamaño de la cavidad y
m
de las presiones al final de la diástole de ambos ventrícu­
los, pero hay poco cambio de la resistencia vascular sisté­
es
mica. La presión arterial sistémica puede disminuir un
poco, y la frecuencia cardiaca no cambia, o bien aumenta
nt
levemente de manera refleja. La resistencia vascular pul­
monar y el gasto cardiaco se reducen escasamente. Inclu­
u
so las dosis de nitroglicerina que no alteran la presión arte­
ap
rial sistémica a menudo producen dilatación arteriolar en
cara y cuello, lo cual da como resultado rubor o dilatación
w.
de los vasos arteriales meníngeos, que genera cefalalgia.
Las dosis más altas de nitratos orgánicos causan estan­
ww
camiento venoso y pueden también disminuir la resisten­
cia arteriolar, lo que aminora la presión arterial sistólica y
diastólica y el gasto cardiaco, lo cual produce palidez, de­
bilidad, desvanecimiento y activación de reflejos simpáti­
cos compensadores. La taquicardia y la vasoconstricción
arteriolar periférica resultantes tienden a restituir la resis­
tencia vascular sistémica; esto se superpone al estancamien­
to venoso sostenido. Es posible que haya incremento transi­
torio del flujo sanguíneo coronario debido a vasodilatación
coronaria, pero con reducción subsecuente si hay decre­
merito suficiente del gasto cardiaco y la presión arterial
disminuye.
En sujetos con disfunción del sistema nervioso autóno­
mo e inhabilidad para incrementar las eferencias simpáti­
cas (los síndromes de Bradbury-Eggleston y de Shy-Drager
son las formas más frecuentes), es imposible compensar la
disminución de la presión arterial consecutiva a venodila-
tación originada por nitratos. Así, estos últimos reducel
más las presiones arterial media y de perfusión coronari:
y en realidad agravan la angina, además de generar hipo
tensión que en potencia pone en peligro la vida. El trata
miento cC'rrecto en pacientes con coronarias normales e
eliminar la hipotensión ortostática al: incrementar la reten
ción de volumen (fludrocortisona y dieta con alto conteni
do de sodio), evitar el estancamiento venoso con vestimen
tas de sostén ajustadas, y titular con sumo cuidado el USI
de vasopresores orales. Puesto que los pacientes con disfun
ción del sistema nervioso autónomo en ocasiones presen­
tan arteriopatía coronaria coexistente, antes de emprender
la terapéutica es necesario definir la anatomía coronaria.
Efectos sobre el flujo sanguíneo coronario total y regio­
r
La isquemia constituye un potente estímulo para la
.a
nal.
vasodilatación coronaria, y el flujo sanguíneo regional se
om
ajusta por medio de mecanismos autorreguladores que al­
teran el tono de resistencia de los vasos de pequeño cali­
bre. En la oclusión coronaria de origen aterosclerótico, la
s.c
isquemia distal a la lesión es un estímulo para que ocurra
vasodilatación y si la oclusión es grave, gran parte de la
capacidad de dilatación se utiliza para conservar el flujo
co
sanguíneo en reposo hacia el área afectada. Cuando surgen
situaciones que incrementan la demanda, quizá resulte im­
posible la dilatación adicional. Después de demostrar la
vasodilatación coronaria directa en animales de experimen­
tación, en general se aceptó que los nitratos aliviaban el
dolor anginoso mediante dilatación de las coronarias y, con
ello, el incremento del flujo sanguíneo coronario. Con todo,
Gorlin y colaboradores (1959) cuestionaron esta hipótesis;
no lograron demostrar aumentos del flujo sanguíneo coro­
nario en sujetos con angina de pecho después de propor­
cionar nitroglicerina. Aun así, los nitratos orgánicos pare­
cen causar redistribución del flujo sanguíneo coronario en
el corazón cuando hay oclusión parcial de la circulación
coronaria. Bajo esas circunstancias, OCUrre decremento
desproporcionado del flujo sanguíneo .hacia las regiones
subendocárdicas del corazón, que están sujetas a la mayor
compresión extravascular durante la sístole; los nitratos
orgánicos tienden a restituir el flujo sanguíneo hacia lo
normal en esas regiones. Por ejemplo, la nitroglicerina in­
crementa la tasa de lavado de xenón radiactivo inyectado
directamente en zonas enfermas de la pared del ventrículo
en pacientes con angina (Horwitz y coL, 1 97 1 ), lo que in­
dica que ha mejorado el flujo sanguíneo hacia áreas de
miocardio poco perfundido.
No están por completo claros los mecanismos hemodiná­
micos de los cuales dependen esos efectos. Casi todas las
hipótesis se han enfocado en la propiedad de los nitratos
orgánicos para causar dilatación y evitar va1;oconstricción
de vasos epicárdicos de gran calibre sin alterar la autorregu­
lación en los vasos de pequeño calibre, de los cuales depen­
de alrededor de 90% de la resistencia vascular coronaria.
Pruebas experimentales en personas que son objeto de inter­
vención quirúrgica de derivación coronaria indican que los
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Capítul{, 32
nitratos generan efecto relajante sobre vasos coronarios de
gran calibre. También hay incremento del flujo colateral
hacia regiones isquémicas. Más aún, los análisis de angio­
gramas coronarios en seres humanos han mostrado que la
nitroglicerina por vía sublingual puede dilatar estenosis
epicárdicas y reducir la resistencia al flujo a través de esas
áreas (Brown y col., 1981; FeIdman y col., 1981). El incre­
mento resultante del flujo sanguíneo se distribuiría de modo
preferencial hacia regiones isquémicas de miocardio, como
consecuencia de vasodilatación inducida por autorregula­
ción. Un mecanismo indirecto importante de un aumento
preferencial del flujo sanguíneo subendocárdico es la reduc­
ción (inducida por nitroglicerina) de las presiones sistólica
y diastólica intracavitarias que se oponen al flujo sanguí­
neo hacia el subendocardio (véase más adelante). Hasta
elgrado en que los nitratos orgánicos disminuyan los reque­
rimientos miocátdicos de oxígeno (véase más adelante), el
flujo sanguíneo aumentado en regiones isquémicas podría
equilibrarse por flujo disminuido en áreas no isquémicas, y
es innecesario que ocurra incremento general del flujo san­
guíneo coronario. La redistribución del flujo sanguíneo
hacia tejido subendocárdico no es característica de todos
los vasodilatadores. Por ejemplo, el dipiridamol dilata de
manera no selectiva los vasos de resistencia al alterar la
i co
autorregulación; es ineficaz en sujetos con angina típica.
ed
En pacientes con angina por espasmo coronario, la pro­
piedad de los nitratos orgánicos para dilatar las coronarias
m
epicárdicas, y en particular regiones afectadas por espas­
mo, tal vez constituya el mecanismo primario por el cual
es
resultan beneficiosos.
Efectos sobre los requeri",ientos mioclÁrdicos tle oxí.
nt
geno. Por sus efectos sobre la circulación sistémica, los
nitratos orgánicos también reducen la demanda miocárdica
u
de oxígeno. Los principales determinantes del consumo
ap
miocárdico de oxígeno comprenden: tensión de la pared
del ventrículo izquierdo, frecuencia cardiaca y contractili­
w.
dad del miocardio. Diversos factores que son considerados
en las categorías de ''precarga'' y "poscarga" afectan la ten­
ww
sión de pared ventricular. La precarga está determinada por
la presión diastólica que distiende el ventrículo (presión
ventricular al final de la diástole). El incremento del volu­
men al final de la diástole aumenta la tensión de pared ven­
tricular (por la ley de Laplace, tensión presión x radio).
= no eliminan la posibilidad de que una redistribución favo­
El incremento de la capacitancia venosa con nitratos dismi­
nuye la circulación venosa hacia el corazón, aminora el
volumen ventricular al final de la diástole y. así, disminuye
el consumo de oxígeno. Otro beneficio de la reducción de
la precarga es que increm�nta el gradiente de presión para
perfusión a través de la pared ventricular; esto favorece la
perfusión subendocárdica (Parratt, 1979). La poscorgo es
la impedancia contra la cual el ventrÍCulo debe expulsar
sangre. En ausencia de valvulopatía aórtica, la poscarga se
relaciona con la resistencia periférica. El decremento de la
resistencia arteriolar periférica reduce la poscarga y, así, el
trabajo y el consumo de oxígeno miocárdicos.
Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 817
Los nitratos orgánicos no alteran de manera directa el
estado inotrópico o cronotrópico del corazón. Disminuyen
tanto la precarga como la poscarga como resultado de dila­
tación respectiva de vasos de capacitancia venosos y de
resistencia arteriolares. Puesto que los nitratos reducen los
determinantes primarios de la demanda de oxígeno, su efec­
to neto por 10 general consiste en disminuir el consumo
miocárdico de oxígeno. Además, tal vez se observe mejo­
ría del estado lusitrópico del corazón, con llenado más rá­
pido al principio de la diástole (Breisblatt y col., 1988).
Esto puede ser consecutivo al alivio de la isquemia, más
que primario, o quizá se deba a incremento reflejo de la
actividad simpática. Los nitrovasodilatadores también blo­
quean la agregación plaquetaria (Lacoste y col., 1994); en
r
tanto esto contribuye a su eficacia antianginosa, el efecto
.a
parece ser moderado y tal vez en algunas situaciones que­
om
de desorientado por su potencial para alterar la farmaco­
cinética de la heparina, lo cual reduce su efecto antitrom­
bótico.
s.c
Cuando se inyecta nitroglicerina o se aplica de manera
directa en la circulación coronaria de pacientes con arterio­
patía coronaria, las crisis anginosas (inducidas por marca­
pasos eléctricos) no se suprimen, incluso cuando el flujo
sanguíneo coronario está aumentado. De cualquier modo,
el suministro sublingual de nitroglicerina alivia el dolor
anginoso en los mismos pacientes (Ganz y Marcus, 1972).
Además, la flebotomía venosa que basta para reducir la
presión del ventrículo izquierdo al final de la diástole pue­
de imitar el efecto beneficioso de la nitroglicerina.
Después de proporcionar nitroglicerina, los enfermos son
capaces de hacer ejercicio durante periodos mucho más
prolongados. Sin embargo, la angina ocurre, con nitrogli­
cerina o sin ella, al mismo valor del "triple producto" (pre­
sión aórtica X frecuencia cardiaca x tiempo de expulsión).
El triple producto puede cuantificarse de modo experimental
y es proporcional al consumo miocárdico de oxígeno. La
observación de que sobreviene angina a la misma cifra de
consumo miocárdico de oxígeno sugiere que los efectos
beneficiosos de la nitroglicerina son el resultado de un de­
cremento de la demanda cardiaca de oxígeno, más que de
aumento de la liberación de oxígeno hacia regiones isqué­
micas del miocardio. Comoquiera que sea, esos resultados
rable del flujo sanguíneo hacia el miocardio subendocár­
dico isquémico pueda contribuir al alivio del dolor en una
crisis de angina típica; tampoco elimina la posibilidad de
que la vasodilatación coronaria directa constituya el prin­
cipal efecto de la nitroglicerina cuando el vasospasmo al­
tera el flujo sanguíneo miocárdico.
Mecanismo del alivio de síntomas de angina de pecho.
Brunton atribuyó el alivio (inducido por nitrato) del dolor
de tipo anginoso a un decremento del trabajo cardiaco, a
consecuencia de la disminución de la presión arterial sisté­
mica. Como se describió, los nitratos dilatan las corona­
rias epicárdicas, incluso en áreas de estenosis aterosc1eró-
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818 Secciim V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovasclllar
tica, pero la mayor parte de pruebas sigue favoreciendo
una reducción del trabajo miocárdico y, así, de la deman­
da miocárdica de oxígeno, como su efecto primario en
angina crónica estable.
De manera paradójica, las dosis grandes de nitratos orgá­
nicos reducen la presión arterial a tal grado que hay altera­
ciones del flujO" coronario; también ocurren taquicardia re­
fleja y aumento adrenérgico de la contractilidad. Tales
efectos pueden anular el efecto saludable de los fármacos
sobre la demanda miocárdica de oxígeno. La consecuencia
negativa resultante sobre el equilibrio de oxígeno quizás
agrave la isquemia y, en potencia, inicie una crisis de angina.
Otros efectos. Los nitrovasodilatadores actúan sobre casi todo
el músculo liso. Hay relajación del músculo liso bronquial, inde­
pendientemente de la causa del tono preexistente. Se observa rela­
jación eficaz de los músculos de las vías biliares, incluso'los de
la vesícula biliar, conductos biliares y el esfinter de Oddi. Los
nitratos tal vez relajen el músculo liso del tubo digestivo, incluso
el del esófago, y quizá disminuyan su motilidad espontánea tanto
in vivo como in vitro. El efecto puede ser transitorio e incomple­
to in vivo, pero el "espasmo" anormal suele reducirse. En reali­
dad, muchos episodios de dolor retrostemal atípico y "angina" se
deben a espasmo biliar o esofágico, y ésos también se alivian
mediante nitratos. De modo similar, los nitratos relajan el múscu­
lo liso ureteral y uterino, pero estos efectos son un poco imprede­
i
ed
cibles.
Mecanismo de acción. Los nitritos, nitratos orgánicos, com­
m
puestos nitrosos y varias otras sustancias que contienen óxido
de nitrógeno (incluso el nitroprusiato; cap. 33) activan la guanil­
es
ciclasa y aumentan la síntesis de cGMP en músculo liso y otros
tejidos (Murad, 1986; Molina y col., 1987). Todos estos fárma­
nt
cos generan formación del radical libre reactivo óxido nítrico
(ON), que interactúa con la guanilil ciclasa y la activa. De este
u
modo, se estimula una proteincinasa dependiente de GMP, con
ap
alteración resultante de la fosforilación de diversas proteínas en
músculo liso. Esto origina a la postre desfosforilación de la ca­
dena ligera de miosina (Waldman y Murad, 1987). La fosforila­
w.
ción de la cadena ligera de miosina regula la conservación del
estado contráctil en el músculo liso. Los efectos farmacológicos
ww
y bioquímicos de los nitrovasodilatadores parecen ser idénticos
a los de un factor relajante derivado del endotelio, que se ha
demostrado es óxido nítrico (Murad, 1986; Moncada y col.,
1988). Se ha revisado la relación entre óxido nítrico endógeno y
su precursor, L-arginina (Moncada y Higgs, 1993). El óxido ní­
trico parece funcionar como una señal biológica en muchos ti­
pos de célula (Lowenstein y col., 1994; Vane, 1994).
Absorción, dest.ino y eliminación. La biotransformación
de nitratos orgánicos es el resultado de la hidrólisis reductiva
catalizada por la enzima hepática glutatión-nitrato orgáni­
co reductasa, que convierte los ésteres nitrato orgánicos
liposolubles en metabolitos desnitrados hidrosolubles y
nitrito inorgánico. Los metabolitos parcialmente desnitrados
constituyen vasodilatadores mucho menos potentes que los
compuestos originales. No obstante, en algunas situacio­
nes su actividad adquiere importancia. Puesto que el híga-
do tiene enorme capacidad para catalizar la reducción de
nitratos orgánicos, su biotransformación es un factor im­
portante en la determinación de biodisponibilidad oral y
duración de acción. Las propiedades farmacocinéticas de
la nitroglicerina y del dinitrato de isosorbide se han estu­
diado con mayor detalle.
Nitroglicerina. Una molécula de nitroglicerina reacciona con
dos moléculas de glutatión reducido para liberar un ion nitrito
inorgánico a partir de la posición 2 o 3; los productos son 1,3 o
1,2-glicerildinitrato y glutatión oxidado (Needleman, 1975). Una
comparación de las velocidades máximas de metabolismo de
los nitratos que se usan en clínica mediante esta reductasa indio
ca que el tetranitrato de eritritil se desintegra tres veces más rá·
pido que la nitroglicerina, en tanto el dinitrato de isosorbide y el
r
nitrato de pentaeritritol sufren desnitración a un sexto y un déci­
.a
mo de la tasa de la nitroglicerina.
En seres humanos, se encuentran concentraciones plasmáti·
om
cas máximas de nitroglicerina en el transcurso de cuatro minutos
luego de la administración sublingual; el compuesto tiene vida
media de uno a tres minutos. Los metabolitos de dinitrato, que
s.c
son casi 10 veces menos potentes que los vasodilatadores, pare·
cen tener vida media de unos 40 minutos.
Dinitrato de isosorbide. La principal vía de metabolismo de
co
este fármaco en seres humanos ocurre mediante desnitración en­
zimática, seguida por formación de conjugados glucurónido. La
administración sublingual produce cifras plasmáticas máximas
del medicamento hacia los seis minutos y el decremento de la
concentración es rápido (vida media de alrededor de 45 min).
Los metabolitos iniciales primarios, isosorbide-2-mononitrato e
isosorbide-5-mononitrato, muestran vidas medias más prolonga·
das (dos a cinco horas), y se cree que la eficacia terapéutica del
dinitrato de isosorbide depende, al menos en parte, de dichos
metabolitos.
Isosorbide-5-mononitrato. En la actualidad se encuentra dis­
ponible en forma de tabletas. Posee excelente biodisponibilidad
después de proporcionarlo por vía oral, y muestra vida media
mucho más prolongada que el dinitrato de isosorbide de modo
que la dosificación puede ser menos frecuente.
Correlación entre las concentraciones plasmáticas del
fármaco y la actividad biológica. Proporcionar nitrogli­
cerina o nitratos de acción prolongada (dinitrato de isosorbi·
de, tetranitrato de pentaeritritol, y tetranitrato de eritritil)
por vía intravenosa en animales anestesiados produce el
mismo decremento transitorio (uno a cuatro minutos) de la
presión arterial. Con respecto a la nitroglicerina, la poten­
cia del tetranitrato de eritritil como vasodepresor en perros
es de alrededor de 12%, y la del dinitrato de isosorbide de
3.5%. Puesto que la desnitración reduce mucho la activi·
dad de los nitratos orgánicos, su depuración rápida a partir
de la sangre indica que en tales situaciones la duración tran·
sitoria de acción se correlaciona con las c9flcentraciones
de los compuestos originales. La tasa de desnitración he·
pática es característica de cada nitrato. Además, está in­
fluida por el flujo sanguíneo hepático o la presencia de he­
patopatía. En animales de experimentación, la inyección
de dosis moderadas de nitratos orgánicos en la vena porta
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Capítulo 32
genera escasa actividad vasodepresora o ninguna, lo cual
indica que una fracción sustancial del fármaco puede me­
tabolizarse durante su primera circulación por el hígado.
, .
Tolerancia. Los nitratos orgánicos por vía sublingual
deben tomarse en el momento de una crisis de an�ina, o
cuando se anticipa ejercicio o estrés. Ese tratamiento inter­
mitente da como resultado efectos cardiovasculares repro­
ducibles. Sin embargo, la exposición repetida o continua a
dosis altas de nitratos orgánicos origina gran atenuación
de la magnitud de casi todos sus efectos farmacológicos
(Anón., 1992; Thadani, 1992). La importancia terapéutica
de este fenómeno ha aumentado conforme se ha tornado
prevalente el suministro por vías oral, transdérmica e
intravenosa de dosis más altas de nitratos orgánicos (y el
uso de preparaciones de liberación sostenida). La magni­
tud de la tolerancia está en función de la dosificación y de
la frecuencia con que se �dministra la preparación.
Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar la
tolerancia a nitratos, entre ellos expansión de volumen,
activación neurohumoral y disminución celular de grupos
sulfhidrilo (Thadani, 1992); a pesar de que el fundamento
para esta última posibilidad es la regulación farmacológi­
ca con donadores sulfhidrilo, los resultados experimenta­
i
ed
les hasta la fecha han sido desalentadores. Un método más
eficaz es interrumpir el tratamiento durante 8 a 12 h cada
día, lo cual permite que se recupere la eficacia. Por lo ge­
m
neral es más conveniente omitir la dosificación nocturna
es
en personas con angina de esfuerzo, sea al ajustar los inter­
valos de dosificación de las preparaciones orales o buca­
nt
les, o al eliminar la nitroglicerina cutánea. Empero, en pa­
cientes con angina en un patrón que sugiere su precipitación
u
por incremento de presiones de llenado del ventrículo iz­
quierdo (o sea, que ocurren con episodios de ortopnea o
ap
disnea paroxística nocturna, o cerca de los mismos), puede
resultar beneficioso continuar los nitratos por la noche y
w.
omitirlos durante un periodo de tranquilidad diurno. Si bien
se creyó que la tolerancia podía· ser menos problemática
ww
con el isosorbide-5-mononitrato, también se ha observado
tolerancia con este compuesto; un programa de dosifica­
ción excéntrico (7 u 8 A.M., y 2 o 3 P.M.) dos veces al día,
parece conservar la eficacia (Parker, 1993).
En tanto que esos métodos parecen eficaces, en ocasio­
nes se ha hallado incremento de la frecuencia de angina
nocturna cuando se emplea un intervalo libre de nitratos
con el uso de parches de nitroglicerina; en tales individuos
quizá sea necesaria otra clase de antianginoso durante este
periodo. Además, un fenómeno denominado "efecto de hora
cero", se ha sumado a la complejidad del diseño de un ré­
gimen de dosificación apropiado. En un estudio de 29 días,
la tolerancia al ejercicio temprano por la mañana (antes de
la aplicación del parche) de enfermos que usaban trata­
miento con parche intermitente fue menor que la de quie­
nes utilizaban parche con placebo, aunque se conservó la
eficacia antianginosa del parche en sí (DeMots y Glasser,
Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 819
1989). Se desconocen la importancia clínica de este dato y
su aplicabilidad a otras formas de dosificación de nitrogli­
cerina. La tolerancia no parece constituir un fenómeno
uniforme puesto que en algunos individuos al parecer sólo
sobreviene tolerancia parcial.
El problema de angina de rebote durante intervalos li­
bres de nitrato es en especial problemático en el tratamien­
to de angina inestable con nitroglicerina por vía intraveno­
sa en la unidad de cuidado coronario. Si la cobertura del
intervalo con otros medicamentos es ineficaz, un método
alternativo que suele utilizarse es incrementar de manera
gradual la dosis de nitroglicerina por vía intravenosa en un
intento por superar la tolerancia. Este método no se ha es­
tudiado con sumo cuidado.
r
.a
Un aspecto especial de la tolerancia se ha observado en indi­
om
viduos expuestos a la nitroglicerina en la fabricación de explosi­
vos. Si la protección es inadecuada, los trabajadores pueden sen­
tir cefalalgias intensas, desvanecimiento y debilidad postural
s.c
durante los primeros días de empleo. A continuación aparece to­
lerancia, pero la cefalalgia y otros síntomas tal vez reaparezcan
después de algunos días lejos del trabajo: la "enfermedad del
co
lunes". El efecto más grave de la exposición crónica es una for­
ma de dependencia a los nitratos orgánicos. Individuos sin vas­
culopatía orgánica demostrable han presentado muerte repentina
o infarto de miocardio después de algunos días de suspensión de
la exposición crónica, y en la actualidad hay casos bien docu­
mentados con datos subjetivos y objetivos de isquemia miocár­
dica grave, que se alivia mediante nitroglicerina, durante la su­
presión de la exposición a largo plazo a un nitrato orgánico. En
estudios radiográficos también se han encontrado arteriospasmos
coronario y digital en el transcurso de la supresión, y la relaja­
ción mediante nitroglicerina. Debido al problema potencial de la
dependencia a nitratos, parece prudente no suspender los nitra­
tos de manera súbita en quienes han recibido tratamiento a largo
plazo con esos compuestos.
Toxicidad y respuestas adversas. Las respuestas adver­
sas al uso terapéutico de nitratos orgánicos casi siempre
son consecutivas a efectos sobre el sistema cardiovascular.
La cefalalgia es frecuente y puede ser grave. Por lo gene­
ral, disminuye luego de algunos días si se continúa el trata­
miento y a menudo se controla mediante decremento de la
dosis. Quizás aparezcan episodios transitorios de desvane­
cimiento, debilidad y otras manifestaciones relacionadas
con hipotensión postural, en particular si el enfermo per­
manece de pie e inmóvil, y en ocasiones pueden progresar
a pérdida del conocimiento. El alcohol en apariencia acen­
túa esta reacción. Tal vez se encuentre a dosis muy bajas
de nitratos en sujetos con disfunción del sistema nervioso
autónomo. Incluso en el síncope por nitratos más grave,
las únicas medidas terapéuticas que se requieren son calo­
car al enfermo en posición adecuada, y otros procedimien­
tos para facilitar la circulación venosa. Se cree ampliamente
que los nitratos aumentan la presión intraocular y precipi­
tan glaucoma, pero este temor parece estar por completo
infundado (Robertson y Stevens, 1977). Todos los nitratos
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820 Sección V Fármacos que afectan /asfimciones renal y cardiovascu/ar
orgánicos en ocasiones originan exantema medicamento­
so, pero esto parece ocurrir más a menudo con el tetranitrato
de pentaeritritol.
Aplicaciones terapéuticas
Angina. Las enfennedades que predisponen a angina de­
ben tratarse como parte de un programa terapéutico com­
pleto. Padecimientos como hipertensión, anemia, tirotoxi­
cosis,. obesidad,. insuficiencia cardiaca., arritmias cardiacas
y ansiedad aguda tal vez precipiten síntomas de angina en
muchos pacientes. Se recomendará suprimir el tabaquismo,
no comer en exceso y no hacer ejercicio poco después de
las comidas. Es necesario evitar la exposición a simpatico­
miméticos. El uso de fánnacos que modifican la percep­
ción del dolor constituye un método inadecuado para tratar
angina puesto que no se alivia la isquemia miocárdica fun­
damental. En el cuadro 32-1, se listan las preparaciones y
dosificaciones de los nitritos y los nitratos orgánicos. La
rapidez de inicio, duración de acción y probabilidad de que
aparezca tolerancia se relacionan con el método de sumi­
nistrar el fánnaco.
Administración sublinguaL Debido a su efecto rápido,
efie.acia establecida desde hace mucho y costo bajo, la ni­
i
ed
troglicerina es el fánnaco más útil entre los nitratos orgá­
nicos, la cual puede ser suministrada por vía sublingual. El
inicio de acción ocurre en uno a dos minutos, pero los efec­
m
tos son indetectables antes de que transcurra una hora. Una
es
dosis inicial de 0.3 mg a menudo aliviará el dolor en el
transcurso de tres minutos. Las tabletas de nitroglicerina
son estables, pero deben envasarse en frascos de vidrio y
nt
protegerse contra humedad, luz y temperaturas extremas.
Las tabletas activas generan sensación de ardor bajo la len­
u
gua. Es posible prevenir el dolor de tipo anginoso cuando
ap
el medicamento se utiliza de manera profiláctica inmedia­
tamente antes de ejercicio o estrés. Se prescribirá la dosis
w.
más pequeña eficaz. Es necesario recomendar a los enfer­
mos que establezcan contacto con sus médicos cuando tres
ww
tabletas tomadas durante un periodo de 15 min no alivian
un ataque sostenido, puesto que esta situación tal vez indi­
que infarto u otra causa del dolor. Se comunicará al pa­
ciente que es inútil el intento de evitar el suministro sub­
lingual de nitroglicerina contra el dolor de tipo anginoso.
Otros nitratos que pueden tomarse por vía sublingual no
parecen tener acción más prolongada que la nitroglicerina,
puesto que sus vidas medias sólo dependen de la tasa a la
cual se liberan hacia el hígado. No resultan más eficaces
que la nitroglicerina, y a menudo son más costosos.
Administración oral. Los nitratos por vía oral con frecuencia
se utilizan en la profilaxis contra crisis de angina en pacientes
que tienen angina más que ocasional. Deben suministrarse en
una dosificación suficiente para proporcionar concentraciones
plasmáticas eficaces después de desintegración hepática de pri­
mer paso. A dosis bajas (p. ej., 5 a 1 0 mg de dinitrato de
isosorbide) no son más eficaces que el placebo en el decremento
de la frecuencia de angina o en el aumento de la tolerancia al
ejercicio. Estudios clínicos en los que se han utilizado dosis más
altas de di nitrato de isosorbide (p. ej., 20 mg o más por vía oral
cada cuatro horas) o preparaciones de liberación sostenida de
nitroglicerina indican que esos regímenes disminuyen la frecuen­
cia de las crisis de angina y mejoran la tolerancia al ejercicio, 10
cual altera de manera favorable los determinantes de la deman­
da miocárdica de oxígeno al reducir la presión arterial un poco,
y la presión de llenado del ventriculo izquierdo sustancialmen­
te. Los efectos alcanzan un máximo a los 60 a 90 min y duran
'tres a se'ls 'noras. tn "tlúes c"trcunStancl' as,
metabolitos menos potentes también contribuyen al efecto tera­
péutico. La administración a largo plazo de dinitrato de isosorbide
por vía oral (120 a 720 mgldía) da como resultado persistencia
r
del compuesto original y concentraciones más altas de metabo­
.a
litos en plasma. Aun así, estas dosis tienen más probabilidades
de generar efectos adversos y tolerancia problemáticos. Tam­
om
bién puede demostrarse mejoría importante y prolongada (hasta
cuatro horas) de la tolerancia al ejercicio con una forma oral de
liberación sostenida de nitroglicerina, pero se requieren dosis
s.c
altas (p. ej., 6.5 mg).
Administración cutánea. La aplicación de ungüento de nitro­
glicerina alivia la angina, prolonga la capacidad para efectuar ejer­
co
cicio y reducir la depresión del segmento ST de origen isquétWAAi
durante actividad intensa, por cuatro horas o más. El ungüento de
nitroglicerina (2%) se aplica en la piel (2.5 a 5 cm [l a 2 pulg]
conforme se exprime del tubo; a continuación se disemina en una
capa uniforme); es necesario ajustar la dosis a cada paciente; los
efectos quedan de manifiesto en el transcurso de 3 0 a 60 min (aun­
que la absorción es variable) y duran de cuatro a seis horas. El
ungüento es en particular útil en el control de la angina nocturna,
que suele aparecer antes de tres horas después de que el sujeto se
acuesta. En los discos de nitroglicerina transdérmicos, se utiliza
un polímero impregnado con nitroglicerina (unido a un vendaje
adhesivo) que permite absorción gradual y proporciona una con­
centración plasmática continua de nitrato durante 24 h. El inicio
de acción es lento; los efectos máximos ocurren en una a dos ho­
ras. Para evitar tolerancia y pérdida del efecto terapéutico, es ne­
cesario interrumpir el tratamiento al menos ocho horas cada día.
Con este régimen, a menudo se obtiene profilaxis a largo plazo de
episodios de isquemia.
Nitroglicerina transmucosa o bucal, Esta formulación se in­
serta bajo el labio superior por arriba de los incisivos, donde se
adhiere a las encías y se disuelve de modo gradual y uniforme.
Los efectos hemodinámicos se observan en dos a cinco minutos;
por ende es útil en la profilaxis a corto plazo de angina. La libe­
ración de nitroglicerina hacia la circulación continúa durante un
periodo prolongado, y la tolerancia al ejercicio puede aumentar
hasta por cinco horas.
Insuficiencia cardiaca congestiva. La utilidad de los nitrova­
sodilatadores para aliviar la congestión pulmonar e incrementar
el gasto cardiaco en insuficiencia cardiaca congestiva se encuen­
tra bien establecida y se analiza en el capítulo 3 �.
Angina inestable. Se ha considerado como una enfermedad
única en casi todos los estudios terapéuticos; ha incluido indivi­
duos con angina de esfuerzo de inicio reciente, con incremento
del patrón habitual de angina, y con angina en reposo con ante-
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Capítulo 32
cedente de angina de esfuerzo o sin él. El ECG muestra eleva­
ción o depresión del segmento ST con anormalidades variables
de la onda T. En personas con enfermedad de la arteria principal
izquierda o de tres vasos, la revascularización mejora la supervi­
vencia (Multicenter Study, 1978). En el resto de los enfermos, y
en todos los individuos antes de determinar la anatomía corona­
ria, el tratamiento médico apropiado proporciona importantes
beneficios. En la mayoría de los enfermos estudiados, la fisiopa­
tología comprende trombosis sobre una placa aterosclerótica rota.
Sin embargo, hay alguna variabilidad en el sustrato anatómico
de la angina inestable; la aterosclerosis gradualmente progresiva
explica algunos casos de angina de esfuerzo de inicio reciente, y
el vasospasmo que sobreviene en coronarias con aterosclerosis
mínima fundamenta algunos casos en los cuales la angina en re­
poso nunca ha ido precedida por angina de esfuerzo ni se ha rela­
cionado con la misma. Quizás esta variabilidad explique las di­
ferencias de la respuesta terapéutica observadas en estudios con
criterios de inclusión que difieren.
Durante la fase aguda del tratamiento, se emplean múltiples
fármacos aunque en pocos se ha demostrado de manera conclu­
yente que reduzcan la mortalidad. Se ha mostrado con claridad
que la aspirina (véase más adelante), mediante inhibición de la
agregación plaquetaria, mejora la supervivencia (Kerins y Fitz­
Gerald, 1991). La heparina también parece reducir la angina y
prevenir infarto. Esos fármacos y otros relacionados son analiza­
i co
dos en detalle en los capítulos 27 y 54. Los nitratos son eficaces
ed
para reducir el vasospasmo y controlar la angina; su administra­
ción debe iniciarse por vía intravenosa. La nitroglicerina por esta
vía permite alcanzar con rapidez cifras altas del fármaco. Puesto
m
que la nitroglicerina se desintegra con prontitud, es posible titu­
es
lar de manera expedita y sin riesgos la concentración plasmática
con esta vía (Jaffe y Roberts, 1982). Si hay vasospasmo coronario,
tal vez la nitroglicerina por vía intravenosa resulte eficaz aunque
nt
en algunos pacientes se requiere agregar un bloqueador de los
canales del Ca2+ para lograr control completo.
u
ap
Infarto de miocardio. Las maniobras terapéuticas en el infar­
to se dirigen a reducir el tamaño final de este último y a preservar
o recuperar tejido viable al disminuir la demanda miocárdica de
w.
oxígeno. Un fármaco que altera de manera favorable el equili­
brio de oxígeno reduce el área de daño miocárdico si se propor­
ww
ciona poco después del infarto.
En el pasado, se consideraba que la nitroglicerina estaba con­
traindicada en sujetos con infarto agudo debido a que inducía
hipotensión y taquicardia refleja. Con todo, proporcionar dicho
medicamento por vía intravenosa en sujetos con infarto agudo, a
dosis que conservan el trabajo cardiaco o lo mejoran, tal vez ali­
vie la congestión pulmonar al disminuir la presión de llenado del
ventrículo izquierdo; además, hay reducción de la demanda mio­
cárdica de oxígeno. La nitroglicerina también disminuye los sig­
nos electrofisiológicos de lesión de origen isquémico en perso­
nas con infarto agudo (Jaffe y Roberts, 1982), y es muy eficaz si
el infarto se debe a espasmo coronario prolongado. Sin embargo,
hay pocas pruebas de que los nitratos generen decremento de la
mortalidad en el infarto de miocardio. Empero, un estudio con­
trolado con sumo cuidado ha mostrado que los nitratos por vía
intravenosa, a dosis que no disminuyeron la presión arterial me­
dia por debajo de 80 mm Hg redujeron la mortalidad a corto
plazo en individuos con infarto anterior que recibieron tratamien­
to trombolítico (Jugdutt, 1993). Los nitratos tal vez sean más
Fármacos Ilsados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 821
eficaces cuando a pesar de suministrar trombolíticos no ocurre
reperfusión, y quizás eviten el remodelamiento adverso.
Angina variante (de Prinzmetal). En situaciones normales,
las coronarias de gran calibre contribuyen poco a la resistencia
coronaria. Aun así en la angina variante, la constricción corona­
ria origina reducción del flujo sanguíneo y dolor de origen isqué­
mico. Se ha elaborado la hipótesis de que múltiples mecanismos
participan en el inicio del vasospasmo; también se ha postulado
que la lesión de células endoteliales puede favorecer la contrac­
ción (Freisinger y Robertson, 1986). No parece probable que las
anormalidades de las aferencias simpáticas sean la causa
(Robertson y col., 1979), Y los bloqueadores ¡1-adrenérgicos qui­
zá resulten nocivos (Robertson y col., 1982). Pese a existir anato­
r
mía coronaria anormal en todos los pacientes en quienes se ha
.a
llevado a cabo necropsia, no parece ser que la agregación plaque­
taria intravascular activa constituya un factor precipitante, y la
om
aspirina no parece proporcionar beneficio (Robertson y col.,
1981). El maleato de ergonovina, un vasoconstrictor, se ha utiliza­
do por vía intravenosa durante arteriografia coronaria como una
s.c
prueba diagnóstica desencadenante para inducir vasospasmo
coronario e identificar sujetos con angina variante, así como para
evaluar la eficacia del tratamiento (Waters y col., 198 1). La nitro­
glicerina revierte el espasmo coronario inducido por ergonovina,
así como los episodios espontáneos. En tanto los nitratos de ac­
ción prolongada solos en ocasiones resultan eficaces para supri­
mir episodios de angina variable, más a menudo se requiere trata­
miento adicional con bloqueadores de los canales del Ca2+. Puesto
que se ha demostrado que estos últimos, pero no los nitratos,
influyen de manera favorable sobre la mortalidad y la incidencia
de infarto de miocardio en angina variante, han de incluirse en el
tratamiento.
BLOQlJEADORES DE LOS
CANALES DEL CAl+
Historia. En 1962, Hass y Hartfelder informaron que el vera­
pamil, un vasodilatador coronario putativo, poseía efectos ino­
trópicos y cronotrópicos negativos que no se observaron al em­
plear otros vasodilatadores como la nitroglicerina. En 1967,
Fleckenstein sugirió que el efecto inotrópico negativo dependía
de inhibición del acoplamiento entre excitación y contracción, y
que el mecanismo comprendía reducción del movimiento de CaH
hacia los miocitos cardiacos.
Dos años más tarde, Rougier, Coraboeuf y colaboradores pre­
sentaron pruebas definitivas de que la despolarización del tejido
arterial está mediada por dos corrientes iónicas dirigidas hacia
adentro. Cuando el potencial transmembrana de una célula car­
diaca alcanza el umbral, hay flujo de entrada rápido del Na+. La
segunda corriente de entrada depende en gran parte del movi­
miento del Ca2+ hacia la célula a través del canal lento, o canal
del Ca2+. El flujo del Ca2+ hacia adentro contribuye a la conser­
vación de la fase de meseta del potencial de acción cardiaco.
También se demostró después que un derivado del verapamil, el
galopamil y otros compuestos, como la nifedipina (Kohlhardt y
Fleckenstein, 1977), bloquean el movimiento del Ca2+ por el ca­
nal lento y, así, alteran la fase de meseta del potencia l de acción
cardiaco. Las fases de este último y sus propiedades específicas
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822 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
para cada región en el corazón se analizan con mayor profundi­
dad en el capítulo 35.
Propiedades químicas. Los nueve bloqueadores de los cana­
les del Ca2+ que se han aprobado para uso clínico en Estados
Unidos poseen estructuras químicas diversas. Se han examina­
do cinco clases de compuestos: fenilalquilaminas, dihidropiridi­
nas, benzotiazepi�as, difenilpip'erazinas y unadiarilaminopro­
pilamina. En la actualidad, el verapamil (una fenilalquilamina);
el diltiazem (una benzotiazepina); la nicardipina, nifedipina,
isradipina, am/odipina, fe/odipina y nimodipina (dihidropiridi­
nas) y el bepridil (un éter diarilaminopropilamina) están aproba­
dos para uso clínico en Estados Unidos. En el cuadro 32-2 se
muestran sus estructuras.
Propied ad es farmacológicas
Efectos cardiovasculares. Efectos en el tejido vascu­
lar. Si bien hay alguna participación de las corrientes del
Na+, la despolarización de las células de músculo liso vascu­
lar depende principalmente del flujo de entrada del Ca2+
(Bolton, 1979). La contracción de células de músculo liso
vascular tal vez dependa de al menos tres mecanismos. En
primer lugar, los canales del Ca2+ sensibles a voltaje se abren
i co
en respuesta a la despolarización de la membrana, y el Ca2+
ed
extracelular se mueve por su gradiente electroquímico hacia
la célula. Después del cierre de los canales del Ca2+, se
m
requiere un periodo finito antes de que los canales puedan
abrirse de nuevo en respuesta a un estímulo. En segundo
es
lugar, las contracciones inducidas por un agonista que ocu­
rren sin despolarización de la membrana dependen de la
nt
hidrólisis del fosfatidilinositol de membrana, con la for­
mación de inositol trifosfato, que actúa como un segundo
u
mensajero para liberar Ca2+ intracelular desde el retículo
ap
sarcoplásmico (Berridge, 1993; cap. 2). Esta liberación del
Ca2+ intracelular mediada por receptor puede desencade­
nar más flujo hacia adentro de Ca2+ extracelular. En tercer
w.
lugar, los canales del Ca2+ operados por receptor permiten
la entrada de Ca2+ extracelular en respuesta a la ocupación
ww
del receptor.
Un i�remento del Ca2+ citosólico aumenta la unión del
Ca2+ a la proteína calmodulina. El complejo de Ca2+-calmo­
dulina activa a su vez a la miosina de cadena ligera cinasa,
con fosforilación resultante de la cadena ligera de la mio­
sina. Esa fosforilación favorece la interacción entre actina
y miosina, y la contracción del músculo liso. Los bloquea­
dores de los canales del Ca2+ inhiben los canales del Ca2+
dependientes de voltaje en el músculo liso vascular a con­
centraciones mucho más reducidas que las necesarias para
interferir en la liberación del Ca2+ intracelular o para blo­
quear canales del Ca2+ operados por receptO¡ Todos los
bloqueadores de los canales del Ca2+ relajan el músculo
liso arterial, pero tienen poco efecto sobre casi todos los
lechos venosos, de ahí que no afecten mucho la precarga
cardiaca.
Efectos en las células cardiacas. Los mecanismos com­
prendidos en el acoplamiento entre excitación y contrac­
ción en el corazón difieren de aquellos que actúan en el
músculo liso vascular, por cuanto una porción de las dos
corrientes hacia adentro es transportada por el Na+ a través
del canal rápido, además de la transportada por Ca2+ por
medio del canal lento. En los nodos sinoauricular (SA) y
auriculoventricular (AV), la despolarización depende en
gran parte del movi,miento de Ca2+ a través del canal lento.
Dentro del miocito cardiaco, el Ca2+ se une a troponina, se
anula el efecto inhibitorio de esta última sobre el aparato
contráctil, y la actina y miosina interactúan para generar
contracción. Así, los bloqueadores de los canales del Ca2+
producen un efecto inotrópico negativo. Si bien esto es cier­
r
to para todas las clases de bloqueadores de los canales del
.a
Ca2+, el mayor grado de vasodilatación periférica que se
observa con las dihidropiridinas se acompaña de suficien­
om
te incremento del tono simpático (mediado por barorreflejo)
para superar el efecto inotrópico negativo. El diltiazem tam­
bién puede inhibir el intercambio de Na+-Ca2+ mito con­
s.c
drial (Schwartz, 1992).
El efecto de un bloqueador de los canales del Caz+ sobre
la conducción auriculoventricular y sobre la frecuencia del
marcapasos del nodo sinusal depende de si el fármaco re­
trasa o no la recuperación del canal lento (Henry, 1983). Si
bien la nifedipina reduce la corriente de entrada lenta,
de una manera dependiente de la dosis, no afecta la tasa de
recuperación del canal lento del Ca2+ (Kohlhardt y Flec­
kenstein, 1977). El bloqueo de canal causado por la nife­
dipina y dihidropiridinas relacionadas también muestra poca
dependencia de la frecuencia de estimulación. En las dosis
que se utilizan en clínica, la nifedipina no afecta la con­
ducción por el nodo. En contraste, el verapamil no sólo
reduce la magnitud de la corriente de Ca2+ por el canal len­
to, sino que también disminuye la tasa de recuperación del
canal. A demás, el bloqueo del canal causado por verapamil
(y en menor grado por diltiazem) aumenta conforme 10 hace
la frecuencia de estimulación. El verapamil y el diltiazem
deprimen la frecuencia del marcapasos del nodo sinusal, y
tornan lenta la conducción AV; este último efecto es la base
para su utilización en el tratamiento de taquiarritrnias supra­
ventriculares (cap. 35). Al igual que el verapamil, el bepridil
inhibe las corrientes de entrada tanto lenta del Ca2+ como
rápida del Na+. Posee efecto inotrópico negativo directo.
Sus propiedades electrofisiológicas hacen lenta la fre­
cuencia cardiaca, prolongan el periodo refractario efectivo
del nodo AV y, 10 que es importante, alargan el intervalo
QTc. Particularmente cuando hay hipopotasemia, este úl­
timo efecto puede relacionarse con taquicardia ventricu­
lar polimorfa, una arritmia ventricular en., potencia letal
"
(cap. 35).
Efectos hemodinámicos. Todos los bloqueadores de los
canales del Ca2+ que se han aprobado para uso clínico dis­
minuyen la resistencia vascular coronaria y aumentan el
flujo sanguíneo coronario. Las dihidropiridinas son vaso-
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Capítulo 32 Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 823

Cuadro 32-2. Bloqueadores de los canales del Ca2+: estructuras qulmicas y algunos efectos cardiovasculares relacionados·

Supresión de la Supresión de la Supresión de la

Estructura química
� Vasodilatación contractilidad automaticidad conducción
(nombre genérico y comercial) (flujo coronario) cardiaca (nodo SA) (nodo AV)

NC NC NC NC

CI
O O
11 11
H3C, ....... C C, CH2CH3
.......
O O

H3C CH2- 0 - CH2- CH2- NH2

r
.a
Amlodipina (NORVASC)

om
NC NC NC NC

Q
o-?"' O

s.c
7 /,",
N - CH2 - CH - CH2 - O - CH2 - CH
'

Bepridil (VASCOR)
CH3
i co
ed

OC"' 3 2 5 4

O
�
m

0:: ' �
/
es

C",

I O
nt

CH2CH2N(CH3)2

Diltiazem (CARDIZEM, DILACOR)

u
ap

NC NC NC NC
w.

CI
O O
11 11
ww

H3C ",,- / C C ""- / CH2CH3

O · O

H3C CH3

Felodipina (PLENDIL)

NC NC NC NC

O CH3
H3C 11 I
",,- """'" C /C '
O 0 CH3

H3C

Isradipina (DVNACIRC) (Continúa)

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824 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal v cardiol'ascular

C u a d ro 32-2 . Bloqueadores de los eanales del CIl2+: estructuras químicas y algunos efectos cardil)Vasculllres relaclonados* (continuación)

Supresión de la Supresión de la Supresión de la

Estructura química Vasodilatación contractilidad automaticidad conducción
(nombre genérico y comercial) (flujo coronario) cardiaca (nodo SA) (nodo AV)

H 5 O O
I
H3c N CH
3

H,COC
�
g �
COCH,CH,NCH,
r H
3
--o
�

O N02

Nicardipina (CARDENE)

r
5 o

.a
om
s.c
Nifedipina (ADALAT, PROCARDlA)
i co
ed
5 r O
m
es
u nt

Nimodipina (NIMOTOP)
ap

4 4 5 5
w.
ww

Verapamil (CALAN, ISOPl'IN, VERELAN)

• Los efectos cardiovasculares se clasifican desde efecto nulo (O) hasta más notorio (5). NC, no clasificado; SA, sinoauricular; AV, auriculoven·
tricular. (Con autorización de Julian, 1 987; Taira, 1 987.)

dilatadores más potentes in vivo e in vitro que el verapamil,
que es más potente que el diltiazem. Los efectos hemodi­
námicos de cada uno de esos compuestos varían, depen­
diendo de la vía de administración y de la magnitud de la
disfunción del ventrículo izquierdo.
La nifedipina por vía intravenosa aumenta el flujo san­
guíneo hacia el antebrazo, con poco efecto sobre el estan-
camiento venoso; esto indica dilatación selectiva de los
vasos de resistencia arterial. El decrementO' de la presión
arterial desencadena reflejos simpáticos, con taquicardia e
inotropismo positivo resultantes. La nifedipina también
genera efectos inotrópicos negativos directos in vitro. No
obstante, dicho fármaco relaja el músculo liso vascular a
concentraciones mucho menores que las que se requieren
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Capítulo 32
para lograr efectos directos notorios sobre el corazón.
De este modo, disminuyen la resistencia arteriolar y la
presión arterjal, mejoran la contractilidad y la función
ventricular segmentaria y se observa incremento mode­
rado de la frecuencia y el gasto cardiacos (Serruys y
coL, 1 98 1 ; Theroux y col., 1 9 80), Después de adminis­
trar nifedipina por via oral, la dilatación arterial incre­
menta el flujo sanguíneo periférico; el tono venoso no
cambia.
Las otras dihidropiridinas, nicardipina, amlodipina, isra­
dipina, felodipina y nimodipina, comparten muchos de los
efectos cardiovasculares de la nifedipina. Tal vez haya
alguna selectividad de la nicardipina para coronarias en
comparación con vasos periféricos (se observa incremento
del flujo sanguineo coronario; Pepine y tambert, 1 988),
y un poco menos efecto inotrópico negativo sobre el co­
razón en comparación con la nifedipina; en estudios com­
parativos, la nicardipina parece producir menos efectos
adversos, como desvanecimiento, que la nifedipina, pero
tiene eficacia antianginosa equivalente (DeWood y
Wohlbach, 1 990). La aplicación de nicardipina por vía
intravenosa u oral da como resultado decrementos de la
presión sistólica y diastólica que se acompañan de incre­
i co
mento del gasto cardiaco debido a reducción de la poscar­
ed
ga y aumentos compensadores de la frecuencia cardiaca y
la fracción de expulsión. También parece reducir la dis­
m
función diastólica del ventriculo izquierdo (Hanet y col.,
1990). La nicardipina disminuye la frecuencia de las crisis
es
de angina y mejora la tolerancia al ejercicio en sujetos con
angina inducida por esfuerzo (Pepine y Lambert, 1 988).
nt
La amlodipina es una dihidropíridina que se absorbe de
manera lenta y es de efecto prolongado. Con una vida me­
u
dia plasmática de 35 a SO h, las concentraciones plasmáti­
ap
cas y el efecto aumentan durante siete a 1 0 días de trata­
miento. La arnlodipina produce tanto vasodilatación arterial
periférica como dilataciÓn coronaria, con un perfil hemo­
w.
dinámico similar al de la nifedipina. Sin embargo, con la
amlodipina hay menos taquicardia refleja, quizá debido a
ww
que la vida media prolongada genera cambios mínimos de
las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas (van
Zwieten y Pfaffendorf, 1 993; Taylor, 1 994; Lehmalln y col.,
1993). La felodipina parece tener especificidad vascular
aún mayor que la nifedipina o la amlodipina. A concen­
traciones que producen vasodilatación, no hay efecto ino­
trópico negativo. Al igual que la nifedipina, la felodipina
origina activación del sistema nervioso simpático, lo cual
incrementa la frecuencia cardiaca (Todd y Faulds, 1 992).
La isradipina también produce la vasodilatación periférica
característica que se observa con otras dihidropiridinas, pero
debido a su efecto inhibitorio sobre el nodo SA, se observa
poco incremento o ninguno de la frecuencia cardiaca. Em­
pero, este efecto inhibitorio no se extiende al miocardio
puesto que no se observa efecto cardiodepresor. A pesar
del efecto cronotrópico negativo, la isradipina parece afectar
poco al nodo AV, de modo que puede usarse en pacientes
Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 825
con bloqueo AV, o combinada con un antagonista de los
receptores p-adrenérgicos. En general, dado que no ori­
ginan depresión miocárdica y, en mayor o menor grado,
no tienen efecto cronotrópico negativo, las dihidropiridinas
son menos eficaces como monoterapia en la angina estable
que el verapamil, diltiazem o un antagonista de los re­
ceptores p-adrenérgicos. La nimodipina, debido a su gran
liposolubilidad, fue estudiada como fármaco para relajar
la vasculatura cerebral. Es eficaz para inhibir el vasospas­
mo cerebral y se usa de manera primaria en la terapéutica
de pacientes con trastornos neurológicos que se cree
dependen de vasospasmo después de hemorragia subarac­
noidea.
r
Se ha demostrado que el beptidil reduce la presión arte­
.a
rial y la frecuencia cardiaca en sujetos con angina estable
de esfuerzo. También incrementa el rendimiento del ven­
om
trículo izquierdo en sujetos con angina, pero su espectro
de efectos colaterales (véase más adelante) limita su utili­
zación a enfermos en verdad resistentes (Zusman y col.,
s.c
1 993; Hollingshead y col., 1 992).
El verapamil es un vasodilatador menos potente in viva
que las dihidropiridinas. Al igual que estos últimos com­
puestos, el verapamil causa poco efecto sobre los vasos
de resistencia venosa a concentraciones que producen
dilatación arteriolar. Con dosis de verapamil que bastan
para generar vasodilatación arterial periférica, hay más con­
secuencias cronotrópicas, dromotrópicas e inotrópicas
negativas directas que con las dihidropiridinas. El verapamil
por vía intravenosa causa decremento de la presión arterial
debido a disminución de la resistencia vascular, pero la
taquicardia refleja disminuye o queda abolida por el efec­
to cronotrópico negativo directo del compuesto. El efecto
inotrópico negativo intrínseco del verapamil queda par­
cialmente compensado tanto por un decremento de la
poscarga, como por el aumento reflejo del tono adrenér­
gico. De este modo, en pacientes sin insuficiencia cardiaca
congestiva, el rendimiento ventricular no queda alterado,
y en realidad puede mejorar en especial si la isquemia li­
mita el rendimiento. Por el contrario, en personas con
insuficiencia cardiaca congestiva, el verapamil por vía in­
travenosa puede causar notorio decremento de la con­
tractilidad y de la función del ventrículo izquierdo. El
verapamil por vía oral da como resultado disminución de
la resistencia vascular periférica y de la presión arterial,
sin cambio de la frecuencia cardiaca (Theroux y col., 1 980).
El alivio de la angina inducida por marcapasos, que se
observa con el verapamil, se debe principalmente a re­
ducción de la demanda miocárdica de oxigeno (Rouleau y
col., 1 983).
El diltiazem por vía intravenosa puede dar como resul­
tado inicialmente un notorio decremento de la resistencia
vascular periférica y de la presión arterial, lo cual desenca­
dena aumento reflejo de la frecuencia y el gasto cardiacos.
La frecuencia cardiaca disminuye entonces por debajo de
las cifras iniciales debido al efecto cronotrópico negativo
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826 Sección V Fármacos que afectan las jimciones renal y cardiovascular
directo del fármaco. Proporcionar diltiazem por vía oral
origina disminución sostenida tanto de la frecuencia
cardiaca como de la presión arterial media (Theroux y
col., 1980). A pesar de que el diltiazem y el verapamil
producen efectos similares sobre los nodos SA y AV,
el efecto inotrópico negativo del primero es más mo­
derado.
El efecto de los bloqueadores de los canales del Ca2+
sobre la relajación ventricular diastólica (el estado lusi­
trópico del ventrículo) es complejo. El efecto directo de
varios de esos medicamentos, evaluado cuando se admi­
nistran por vía intracoronaria, consiste en deterioro de la
relajación (Rousseau y col., 1 980; Amende y col., 1 983;
Serruys y col., 1 983; Walsh y O 'Rourke, 1 985). Aunque
varios estudios clínicos han sugerido mejoría de las tasas
de llenado máximo del ventrículo izquierdo cuando se apli­
có verapamil, nifedipina o nicardipina por vía sistémica
(Bonow y col., 1 9 8 1 ; Paulus y col., 1 983; Rodrigues y col.,
1 987), es necesario ser cauto al extrapolar este cambio de
las tasas de llenado al aumentar la relajación. En realidad,
en estudios efectuados por Nishimura y colaboradores
( 1 993), el verapamil incrementó la tasa de llenado máxi­
mo, pero también la presión del ventrículo izquierdo al fi­
nal de la diástole. Dado que la relajación ventricular está
i co
regulada a varios niveles (Brutsaert y col., 1 993), el efecto
ed
de incluso un fármaco único puede ser complejo. Si la es­
timulación refleja del tono simpático incrementa las con­
m
centraciones miocárdicas de cAMP, la lusitropía aumenta­
da dará como resultado o puede tener más peso que un
es
efecto lusitrópico negativo directo. De igual modo, una
reducción de la poscarga mejorará el estado lusitrópico.
nt
Además, si hay mejoría de la isquemia, se reducirá el efecto
lusitrópico negativo de la contracción asimétrica del ven­
u
trículo izquierdo. Con todo, en cualquier paciente dado,
ap
no es posible determinar a priori la suma total de tales efec­
tos. De este modo, es necesario ser cauto al usar bloquea­
dores de los canales del Ca2+ para este propósito; es ideal
w.
si es factible determinar de manera objetiva el resultado
final antes de instituir el tratamiento.
ww
Mecanismos de acción. Las concentraciones aumenta­
das del Ca2+ citosólico originan aumento de la contracción
de las células de músculo liso cardiaco y vascular. La
entrada de Ca2+ extracelular tiene más importancia en el
inicio de la contracción de las células miocárdicas, en tan­
to la liberación del Ca2+ desde los sitios de almacenamien­
to intracelular también participa en la contracción del
músculo liso vascular, sobre todo en algunos lechos vascu­
lares. Además, la entrada de Ca2+ extracelular puede des­
encadenar la liberación de más Ca2+ desde reservas intra­
celulares.
Diversos estímulos contráctiles aumentan las concentra­
ciones citosólicas del Ca2+. Así, muchas hormonas y neuro­
hormonas incrementan el flujo de entrada del Ca2+ por
medio de los denominados canales operados por receptor,
en tanto las concentraciones externas altas del K+ y los
estímulos eléctricos despolarizantes incrementan el flujo
de entrada del Ca2+ a través de canales sensibles al voltaje
u "operados por potencial" (Bevan y col., 1 982).
Los canales sensibles al voltaje contienen dominios
de secuencia homóloga que están dispuestos en tándem
dentro de una subunidad grande única. Además de
la subunidad principal formadora de canales (denominada
a 1), los canales del Ca2+ contienen varias otras subunidades
relacionadas (que se denominan a2 , (J, 'Y Y ó ; Schwartz,
1 992).
Los canales del Ca2+ sensibles a voltaje se han dividido
en al menos tres subtipos con base en sus conductancias y
sensibilidades al voltaje (Schwartz, 1 992; Tsien y col.,
r
1 988). Los canales mejor caracterizados hasta la fecha son
.a
los subtipos L, N Y T. Unicamente el canal tipo L es sensi­
ble a los bloqueadores de canales del Ca2+ dihidropiridina.
om
Los cationes divalentes grandes como Cd2+ y Mn2+ blo­
quean una gama más amplia de canales del Ca2+.
Los efectos vasculares y cardiacos de algunos de los blo­
s.c
queadores de los canales del Ca2+ se resumen más adelante
y en el cuadro 32-2 .
Absorción, destino y eliminación
Si bien la absorción de estos compuestos es casi completa
después de proporcionarlos por vía oral, su biodisponi­
bilidad se halla reducida, a veces de manera notoria, de­
bido a metabolismo hepático de primer paso. Los efectos
de esos compuestos quedan de manifiesto en el transcur­
so de 30 a 60 min luego de una dosis oral, con la excep­
ción de los fármacos que se absorben con mayor lentitud y
tienen acción más prolongada: amlodipina, isradipina
y felodipina. Para comparación, los efectos máximos del
verapamil ocurren antes de 1 5 min después de su aplica­
ción por vía intravenosa. Todos esos medicamentos están
unidos en un grado alto a proteínas plasmáticas (70 a 98%);
sus vidas medias de eliminación son muy variables y pue­
den ser de 1 .3 a 64 h. Las dihidropiridinas poseen vidas
medias muy variables. Durante administración repetida por
vía oral, la biodisponibilidad y vida media tal vez se
incrementen a causa de la saturación del metabolismo he­
pático. Un metabolito importante del diltiazem es el desa­
cetildiltiazem, que tiene alrededor de 50% de la potencia
de aquél como vasodilatador. La N-desmetilación del ve­
rapamil da como resultado producción de norverapamil,
que es biológicamente activo pero mucho menos poten·
te que el' compuesto original. La vida media del norvera­
pamil es de casi 1 0 h. Los metabo1itos de,las dihidro­
piridinas son inactivos o débilmente activos. En sujetos
con cirrosis hepática, las biodisponibilidades y las vidas
medias de los bloqueadores de los canales del Ca2+ quizá
se encuentren aumentadas, y es necesario reducir la dosÍ:' .
ficación en consecuencia. Las vidas medias de esos c0m:-
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Capítulo 32
puestos también pueden ser más prolongadas en pacientes
de mayor edad.
Toxicidad y respuestas adversas
Los efectos adversos más frecuentes causados por los blo­
queadores de los canales del Ca2+, en particular las dihidro­
piridinas, se deben a vasodilatación excesiva. Esos efectos
se expresan como desvanecimiento, hipotensión, cefalalgia,
rubor, disestesia digital y náusea. También es posible que
haya estreñimiento, edema periférico, tos, sibilancias y ede­
ma pulmonar. La nimodipina produce calambres muscu­
lares cuando se proporciona a las dosis grandes que se
requieren para obtener un efecto beneficioso en sujetos con
hemorragia subaracnoidea. Los hallazgos secundarios me­
nos frecuentes incluyen exantemas, somnolencia y, en oca-­
siones, aumentos menores de las pruebas de función hepáti­
ca. Esos efectos adversos por lo general son benignos y se
abaten con el tiempo o con el ajuste de la dosis. Se ha in­
formado empeoramiento de la isquemia miocárdica con las
dihidropiridinas (Egstrup y Anderson, 1 993), tal vez a causa
de hipotensión excesiva y decremento de la perfusión co­
ronaria, vasodilatación coronaria selectiva en regiones no
i
ed
isquémicas del miocardio (esto es, robo coronario, puesto
que los vasos que riegan las regiones isquémicas pueden
ya estar dilatados al máximo), o un incremento de la de­
m
manda de oxígeno debido a mayor tono simpático y taqui­
es
cardia excesiva. Dada su menor capacidad para inducir di­
latación arteriolar periférica excesiva y su habilidad para
nt
restringir la taquicardia excesiva, es menos probable que
el verapamil y el diltiazem a dosis terapéuticas agraven la
u
isquemia miocárdica.
Aun cuando se han informado bradicardia, asístole tran­
ap
sitoria y exacerbación de la insuficiencia cardiaca con el
verapamil, esas respuestas casi siempre han ocurrido des­
w.
pués de aplicar este último por vía intravenosa, en pacien­
tes con enfermedad del nodo SA o alteraciones de la
ww
conducción del nodoAV, o en presencia de bloqueop-adre­
nérgico. El uso de verapamil por vía intravenosa con un
antagonista de los receptores p-adrenérgicos está contrain­
dicado debido a la mayor propensión a bloqueo auriculo­
ventricular, o depresión grave de la función ventricular, o
ambos. Los individuos con disfunción ventricular, altera­
ciones de la conducción del nodo SA o AV, y presiones
sistólicas menores de 90 mm Hg, no deben recibir verapamil
o diltiazem, en particular por vía intravenosa. Algunos blo­
queadores de los canales del Ca2+ incrementan la concen­
tración plasmática de digoxina, aunque casi nunca aparece
toxicidad por dicho glucósido cardiaco. De este modo, el
verapamil está contraindicado en el tratamiento de la toxi­
cidad por digitálicos; es pos.ible que se exacerben las alte­
raciones de la conducción del nodo AV. El bepridil, debido
a sus propiedades antiarritmicas y a su habilidad para pro­
longar el intervalo QTc puede originar efectos adversos
Fármacos usados el! el tratamiento de la isquemia miocárdica 827
arrítmicos graves. En especial cuando hay hipopotasemia,
o bradicardia, o ambas, quizá se observe taquicardia ven­
tricular polimorfa (torsades de pointes), una arritmia en
potencia letal. También se ha informado agranulocitosis.
Debido a tales consecuencias adversas graves, este fárma­
co ha de reservarse para pacientes con resistencia a todos
los otros tratamientos médicos . y quirúrgicos apropiados
(Hollingshead y col., 1 992).
Aplicaciones terapéuticas
Angina variante. Este tipo de angina es un resultado directo
de reducción del flujo, no de incremento de la demanda de oxí­
r
geno. Estudios clínicos controlados han mostrado la eficacia
.a
de los bloqueadores de los canales del Ca2+ en el tratamiento de
este tipo de angina. Esos fármacos permiten atenuar el vasos­
om
pasmo inducido por ergonovina en suj etos con angina variante,
lo cual sugiere que la protección en dicho tipo de angina se debe
a dilatación coronaria más que a alteraciones de la hemodiná­
s.c
mica periférica (Waters y coL, 1 9 8 1 ). En un estudio multicén­
trico grande, la nifedipina eliminó las crisis de angina variante
en 63% de los enfermos. La incidencia de crisis se redujo mucho
co
en la mayoría del resto de los enfermos; el medicamento sólo
resultó eficaz en 7% de los estudiados (Antman y coL, 1 980).
El verapamil parece ser igual de eficaz (Severi y coL, 1980);
también son útiles la nicardipina, amlodipina, felodipina y el
diltiazem.
Angina de esfuerzo. Los bloqueadores de los canales del Ca2+
también son eficaces en la terapéutica de la angina de esfuerzo o
inducida por ej ercicio. La utilidad de tales compuestos quizá
dependa del incremento del flujo sanguíneo debido a dilatación
coronaria, por decremento de la demanda miocárdica de oxígeno
(a consecuencia de disminución de la presión arterial, frecuencia
cardiaca o de la contractilidad), o de ambos aspectos. Muchos
estudios ,con protocolos doble ciego, controlados con placebo,
han mostrado que esos fármacos disminuyen el número de crisis
de angina y atenúan la depresión del segmento ST inducida por
ejercicio.
El "doble producto", que se calcula como frecuencia cardiaca
X presión sistólica, constituye una medida indirecta de la de­
manda miocárdica de oxígeno. Dado que esos medicamentos
reducen el doble producto (o demanda de oxígeno) a una carga
de trabajo externo dada, y el valor del doble producto durante
ejercicio máximo no se altera, el efecto beneficioso de los blo­
queadores de los canales del Ca2+ probablemente se debe de
manera primaria a decremento de la demanda de oxígeno más
que a incremento del flujo coronario nutricional (Moskowitz y
coL, 1 979; Wagniart y col., 1 982; Rouleau y coL, 1 983).
Como se describió, los bloqueadores de los canales del Ca2+,
en particular las dihidropiridinas, pueden agravar los síntomas
de angina en algunos pacientes cuando se utilizan sin un antago­
nista de los receptores ,B-adrenérgicos. Este efecto adverso no es
notorio con el diltiazem o el verapami l a causa de la habilidad
limitada para inducir vasodilatación periférica y taquicardia re­
fleja notorias. El tratamiento concurrente con nifedipina y el an­
tagonista de los receptores ,B-adrenérgicos propranolol, o con
amlodipina y cualesquiera de varios antagonistas de los recepto-
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828 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
res p-adrenérgicos ha resultado más eficaz que uno u otro fár­
maco administrado solo contra la angina de esfuerzo, quizá por­
que el antagonista de los receptores p-adrenérgicos suprime la
taquicardia reflej a (Bassan y col., 1 982; Lehmann y col., 1 993).
Esta farmacoterapia concurrente es en particular atractiva puesto
que las dihidropiridinas, al contrario del verapamil y el diltiazem,
no retrasan la conducción auriculoventricular y no aumentan los
efectos dromotrópicos negativos relacionados con el bloqueo
p-adrenérgico. Aunque suministrar de manera concurrente vera­
pamil o diltiazem con un antagonista p-adrenérgico también es
eficaz, el potencial de bloqueo auriculoventricular, bradicardia
grave y decremento de la función del ventrículo izquierdo exi­
gen que esas combinaciones se empleen de manera j uiciosa. Esto
tiene importancia particular si antes del tratamiento hay alte­
raciones de la función del ventrículo izquierdo. La amlodipina
produce menos taquicardia reflej a que la nifedipina, tal vez por
un espectro de concentración plasmática más plano. La isradipina,
que tiene efectos casi equivalentes a la nifedipina en el incre­
mento de la tolerancia al ejercicio, también produce menos
aumento de la frecuencia cardiaca, tal vez por su inicio de acción
lento.
Angina inestable. El tratamiento médico de la angina inesta­
ble comprende la administración de nitratos, bloqueadores
p-adrenérgicos y heparina que son mas eficaces para controlar
el dolor, y aspirina, que reduce la mortalidad. Dado que en al­
gunos pacientes con angina inestable ocurre vasospasmo
ed
(Hugenholtz y col., 1 98 1 ), los bloqueadores de los canales del
Ca2+ ofrecen otro método en la terapéutica de la angina inesta­
ble. Comoquiera que sea, las pruebas no son suficientes para va­
m
lorar si ese tipo de tratamiento en realidad disminuye la mor­
es
talidad o no, salvo en quienes el principal mecanismo es el
vasospasmo. En contraste, el tratamiento dirigido a reducir la
función plaquetaria y los episodios trombóticos parece dismi­
nt
nuir la morbilidad y la mortalidad en suj etos con angina inesta­
ble (caps. 27 y 54).
u
ap
Infarto de miocardio. No hay pruebas de que los bloqueado­
res de los canales del Ca2+ resulten beneficiosos en el tratamiento
de infarto, y en varios estudios, la formulación de acción breve
w.
de la nifedipina, una dihidropiridina, parece haber tenido efecto
nocivo en relación con la mortalidad a dosis más altas (Kloner,
ww
1 995; Opie y Messerli, 1 995; Yusuf, 1 995; Furberg y col., 1 995).
La excepción es que se ha demostrado que el diltiazem es benefi­
cioso en sujetos con infarto no de onda Q que han recibido tra­
tamiento con nitratos o un antagonista de los receptores p-adre­
nérgicos, en quienes el diltiazem parece disminuir la incidencia
de repetición del infarto (Rutherford, 1 993; Roberts y Gibson,
1 989; Yusuf y col., 1 9 9 1 ) . A pesar de esto, inicialmente resultó
dificil definir un efecto positivo del diltiazem sobre la mortali­
dad. La subdivisión de pacientes en grupos con función alterada
o no alterada del ventrículo izquierdo ha esclarecido este tema,
puesto que el efecto favorable parece limitarse a este último gru­
po (Moss y col., 1 989). También se ha sugerido que el verapamil
puede plantear cierto beneficio en infarto en individuos que tole­
ran este compuesto pero que no están tomando un antagonista de
los receptores p-adrenérgicos, lo cual tal vez reduce la inciden­
cia de infarto no letal. En vista de que se ha demostrado con
claridad que los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos
generan beneficio en quienes los toleran, la población a la cual
se aplicaría el tratamiento sugerido con verapamil es pequeña, y
se necesitan más datos concluyentes antes de recomendar cual­
quier cambio de la práctica clínica actual (Yusuf y col., 1 991;
Hansen, 1 99 1 ).
Otras aplicaciones. El uso de los bloqueadores de los canales
del Ca2+ como antiarrítmicos se analiza en el capítulo 35, y su
empleo para tratar hipertensión, en el 33. Se encuentran en pro·
ceso estudios clínicos con el objeto de evaluar la habilidad de los
bloqueadores de los canales del Ca2+ para tornar lenta la progre·
sión de la insuficiencia renal y para proteger al riñón trasplanta­
do. Se ha demostrado que el verapamil disminuye la obstruc­
ción del flujo de salida del ventriculo izquierdo, y los síntomas
en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica. En tanto varias in­
vestigaciones sugieren que las dihidropiridinas suprimen la pro­
r
gresión de aterosclerosis leve, no hay pruebas de que esto re­
.a
duzca la mortalidad o la incidencia de fenómenos de isquemia.
La nimodipina ha sido aprobada para utilizarla en sujetos con
om
déficit neurológicos consecutivos a vasospasmo cerebral des­
pués de rotura de un aneurisma intracraneal congénito. Se ha
demostrado que la nifedipina, el diltiazem y la felodipina pro�
s.c
porcionan alivio sintomático en la enfermedad de Raynaud.
i co
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
,B-ADRENERGI COS
Son eficaces para reducir la gravedad de los ataques de
angina de-esfuerzo y la frecuencia de los mismos. En con­
traste, esos compuestos son inútiles contra angina vasos­
pástica y, si se utilizan aislados, favorecen el padecimiento
(Robertson y col., 1982). Si bien el propranolol ha sido el
fármaco estudiado de manera más extensa en el tratamien­
to de angina, casi todos los antagonistas de los receptores
p-adrenérgicos parecen ser igual de eficaces en la tera­
péutica de la angina de esfuerzo (Thadani y col., 1980). Se
ha demostrado que el tim% /, metopr% /, aten% l y pro�
pranolol generan efectos cardioprotectores. La eficacia de
los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos en el tra­
tamiento de angina de esfuerzo es atribuible principalmen�
te a una disminución del consumo miocárdico de oxígeno
en reposo y durante esfuerzo, aunque hay cierta tendencia
a mcremento del flujo hacia regiones isquémicas. El de:
cremento del consumo miocárdico de oxígeno se debe a
un efecto cronotr6pico negativo (en particular durante ejer­
cicio), un efecto inotrópico negativo, y reducción de la pre:
sión arterial (en especial la sistólica) en el transcurso de
ejercicio. No todos los efectos de los antagonistas de los
receptores p-adrenérgicos son beneficiosos. El decremen:
to de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad causá
aumento del periodo de expulsión sistólica y del volumen
del ventrículo izquierdo al final de la diástole;�sto tiende a
incrementar el consumo de oxigeno. Sin embargo, el efec­
to neto del bloqueo p-adrenérgico por lo general consta d�!
disminución del consumo miocárdico de oxígeno, en par: j
ticular durante el ejercicio. En sujetos con reserva cardiac.l
limitada que dependen de manera crítica de la estimula� ·
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Capítulo 32
ción adrenérgica, el bloqueo,B-adrenérgico puede dar como
resultado decrementos profundos de la función del ventrí­
culo izquierdo.
Muchos antágonistas de los receptores ,B-adrenérgicos
están aprobados para uso clínico 'en Estados Unidos. Se
consideran en detalle en el capítulo 1 0.
Aplicaciones terapéuticas
Angina inestable. Los antagonistas de los receptores {3-adre­
nérgicos son eficaces para disminuir episodios recurrentes de is­
quemia, pero no se ha demostrado que reduzcan la mortalidad en
angina inestable. En un estudio con asignación al azar, doble
ciego, controlado con placebo, en el que se comparó la nifedi­
pina con el metoprolol, o con una combinación de ambos, se
demostró mayor incidencia de infarto no letal en el grupo que
recibía nifedipina (Tbe HINT Research Group, 1 986). Por otro
lado, si la fisiopatología fundamental es vasospasmo coronario,
los nitratos y bloqueadores de los canales del Ca2+ serán efica­
ces, y los antagonistas de los receptores{3-adrenérgicos no deben
usarse solos. En algunos individuos, hay una combinación
de enfermedad fija grave y vasospasmo superpuesto; si se han
proporcionado tratamiento antiplaquetario y vasodilatación
adecuados mediante otros medicamentos y la angina continúa,
tal vez sea útil agregar un antagonista de los receptores
i
p-adrenérgicos.
ed
Infarto de miocardio. Se ha demostrado con claridad que los
m
antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos que no tienen
actividad simpaticomimétíca intrínseca disminuyen la mortali­
es
dad por infarto. Han de administrarse en etapas tempranas y
continuar dos a tres años en todos los pacientes que puedan
nt
tolerarlos.
Al
u
Comparación de estrategias terapéuticas antianginosas.
evaluar estudios en los cuales se comparan diferentes formas de
ap
tratamiento antianginoso, es necesario poner atención cuidadosa
a la población de pacientes que se está estudiando, incluso la
w.
fisiopatología de la enfermedad y la etapa de la misma. La efica­
cia de la terapéutica dependerá de la gravedad de la angina, de la
ww
presencia de vasospasmo coronario y de los factores que funda­
mentan la demanda miocárdica de oxígeno. También es más útil
si la dosis de cada compuesto se titula hasta alcanzar el beneficio
máximo. Por ej emplo, en 680 individuos con angina moderada
en el estudio TIBET, el atenolol, la nifedipina, y la combinación
de ambos mejoraron a un grado similar las medidas de duración
del ejercicio, la depresión máxima del segmento ST, y el tiempo
transcurrido hasta que apareció isquemia sintomática y asinto­
mática (TIBET, 1 992). Con todo, en dos estudios de pacientes
con angina más grave pero aún estable, se demostró que el atenolol
y el propranolol eran superiores a la nifedipina, y la combina­
ción de propranolol y nifedipina resultó más eficaz que esta últi­
ma sola (Fax y col., 1 993) .
Por otro lado, cuando hay vasospasmo coronario importante,
los bloqueadores de los canales del Ca2+, incluso la nifedipina,
quizá constituyan una útil adición al régimen terapéutico y, en
realidad, tal vez sean superiores a los antagonistas de los recep­
tores {3-adrenérgicos. De igual modo, a menudo sirve considerar
los precipitantes de angina en un individuo dado. En sujetos con
Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica 829
función normal del ventrículo izquierdo que tienen angina pre­
decible durante esfuerzo a pesar de tratamiento con nitratos, los
antagonistas de los receptores {3-adrenérgicos a menudo resulta.
rán beneficiosos debido a sus efectos sobre la frecuencia cardia­
ca y la presión arterial. De cualquier modo, cuando hay altera­
ciones del rendimiento ventricular y coronariopatía grave, el
bloqueo de los receptores {3-adrenérgicos genera mayor aumento
de la presión al final de la diástole e incremento de la demanda
de oxígeno.
Tratamiento combinado. Dado que las diferentes categorías
de antianginosos utilizan distintos mecanismos de acción, se ha
sugerido que las combinaciones de tales compuestos permitirían
emplear dosis más bajas, con incremento de la eficacia y reduc­
ción de la incidencia de efectos adversos. Como quiera que sea,
r
a pesar de las ventajas potenciales listadas más adelante, en
.a
la práctica el tratamiento combinado rara vez alcanza por com­
pleto este potencial y suele acompañarse de efectos secundarios
om
graves.
Nitr(ltos y (lnt(lgonist(ls de los receptores jJ-(ldrenérgicos. El
uso concurrente de nitratos orgánicos y antagonistas de los re­
s.c
ceptores ,B-adrenérgicos quizá sea muy eficaz en la terapéutica
de angina de esfuerzo típica. La eficacia aditiva es de modo pri­
mario un resultado del bloqueo por un fármaco de los efectos
co
adversos del otro medicamento sobre el consumo miocárdico neto
de oxígeno. Los antagonistas de los receptores {3-adrenérgicos
bloquean la taquicardia reflej a y los efectos inotrópicos positi­
vos que a veces se relacionan con los nitratos. Estos últimos
atenúan el incremento del volumen del ventrículo izquierdo
al final de la diástole relacionado con bloqueo {3-adrenérgico
al aumentar la capacitancia venosa. La administración concurrente
de nitratos también alivia el incremento de la resistencia vascu­
lar coronaria vinculado con bloqueo de los receptores
{3-adrenérgicos.
Bloqueadores de los canales del Ca1+ y antagonist(ls de los re­
ceptores fl-adrenérg;cos. Cuando la angina no se controla de
manera adecuada mediante nitratos y un antagonista de los re­
ceptores {3-adrenérgicos, a veces puede lograrse mayor mejoria
por medio de la adición de un bloqueador de los canales del Ca2+,
en especial si hay un componente de vasospasmo coronario. Si
ya se están administrando dosis máximas de verapamil o diltiazem,
es dificil demostrar cualquier beneficio adicional del bloqueo {J­
adrenérgico, y quizá sobrevengan bradicardia excesiva, bloqueo
cardiaco o insuficiencia cardiaca. No obstante, en sujetos trata­
dos con una dihidropiridina, como nifedipina, o con nitratos, a
menudo hay taquicardia refleja sustancial que limita la eficacia
de esos compuestos. En estas circunstancias, un antagonista de
los receptores {3-adrenérgicos puede constituir una adición útil;
se obtienen frecuencia cardiaca y presión arterial más bajas en el
ejercicio. También se ha demostrado que la eficacia de la amlodi­
pina mejora mediante combinación con un antagonista de los re­
ceptores {3-adrenérgicos. .
Desde hace mucho, las fluctuaciones del tono coronario se
han reconocido como primarias en la angina variante. También
es probable que el tono aumentado superpuesto a la enfermedad
fij a intervenga en el umbral variable para angina que se observa
en muchos pacientes con angina por 10 demás crónica estable,
y posiblemente en episodios de isquemia precipitados por frío y
por emoción (Zeiher y col., 1 992). El tono coronario aumentado
también tiene importancia en los episodios anginosos que apa-
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830 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
recen en etapas tempranas después de infarto (Bertrand y col.,
1 982) y luego de angioplastia coronaria, y tal vez explica los
casos con angina inestable que muestran respuesta a dihidropiri­
dinas (Hugenholtz y col., 1 98 1 ). Las arterias ateroscleróticas
presentan respuestas vasomotoras anormales a diversos estímu­
los (Kaplinsky, 1 992), entre ellos ejercicio, otras formas de acti­
vación simpática y agonistas colinérgicos; en esos vasos, los
segmentos estenóticos en realidad pueden presentar estenosis más
grave durante esfuerzo. Esto indica que en la aterosclerosis se
pierde el incremento normal del flujo coronario inducido por ejer­
cicio, quizá dependiente del o de los factores relajantes deriva­
das del endotelio. Se observan resp uestas contráctiles vasculares
exageradas similares en la hiperlipemia, incluso antes de que apa­
rezcan datos anatómicos de aterosclerosis. Debido a esto, los va­
sodilatadores coronarios (nitratos y bloqueadores de los canales
del Ca2+) conforman una parte importante del programa terapéu­
tico en la mayoría de los enfermos con cardiopatía de origen is­
quémico.
Bloqueadores de los canales del Ca2+ y nitratos. En la angina
de esfuerzo o vasospástica grave, la combinación de un nitrato y
un bloqueador de los canales del Ca2+ proporciona alivio adicio­
nal en comparación con el que se obtiene de uno u otro tipo de
medicamento solo. Dado que los nitratos reducen de manera pri­
maria la precarga, en tanto los bloqueadores de los canales del
Ca2+ disminuyen la poscarga, el efecto neto sobre la reducción
de la demanda de oxígeno debe ser aditivo. No obstante, pueden
ocurrir vasodilatación e hipotensión excesivas. Se ha recomen­
i
ed
dado suministro concurrente de un nitrato y nifedipina, en parti­
cular en sujetos con angina de esfuerzo que presentan insuficien­
cia cardiaca, síndrome de seno enfermo, o alteraciones de la
m
conducción del nodo AV, pero puede observarse taquicardia ex­
cesiva. En esas situaciones, no seria apropiada la utilización com­
es
binada de un nitrato con un bloqueador de los canales del Ca2+ y
un antagonista de los receptores {J-adrenérgicos.
nt
Bloqueadores de los canales del Ca2+, antagonistas de los re­
ceptores jJ-adrenérgicos, y nitratos. En sujetos con angina de
u
esfuerzo que no se controla mediante administración de dos ti­
ap
pos de antianginosos, emplear los tres puede proporcionar mejo­
ria aunque la incidencia de efectos colaterales aumenta mucho.
Las dihidropiridinas y los nitratos dilatan las coronarias epicár­
w.
dicas; las dihidropiridinas disminuyen la poscarga; los nitratos
aminoran la precarga, y los antagonistas de los receptores {J­
ww
adrenérgicos reducen la frecuencia cardiaca y la contractilidad
miocárdica. Por ende, con su combinación hay beneficio teórico
y a veces real. En esas situaciones, sólo deben proporcionarse
dihidropiridinas (y no verapamil o diltiazem), junto con un anta­
gonista de los receptores {J-adrenérgicos.
ANTIPLAQUETARIOS
y ANTITROMBOTICOS
Al contrario de otros antianginosos, se ha demostrado con
claridad que la aspirina reduce la mortalidad en pacientes
con angina inestable, lo cual disminuye la incidencia de
infarto de miocardio y muerte. Además, la aspirina a dosis
bajas parece reducir la incidencia de infarto en sujetos con
angina crónica estable, y a dosis de 1 60 a 325 mg al inicio
del tratamiento de infarto, disminuye con claridad la morta-
lidad quizás al inhibir la agregación plaquetaria aumenta­
da que acompaña al tratamiento trombolítico (Kerins y
FitzGerald, 1 99 1 ). También se ha encontrado que la hepa­
rina decrementa la angina y previene infarto en la angina
inestable. Se hallan en investigación inhibidores más di­
rectos de la trombina, como la hirudina, que inhiben de
manera directa incluso la trombina unida a coágulo, no son
afectados por inhibidores circulantes y funcionan de ma­
nera independiente de la antitrombina III. Por otro lado, se
ha demostrado que los trombolíticos no resultan benefi­
ciosos en este síndrome (Anon, 1 992). Tal vez hay subgru­
pos de enfermos con angina inestable que tienen espectros
de respuesta distintos.
r
.a
PERSPECTIVAS
om
Se anticipa que los nuevos fármacos terapéuticos contra
cardiopatía isquémica serán ubicados en dos categorías. La
primera incluirá medicamentos que modifican las accio­
s.c
nes celulares por medio de receptores de superficie celular
o intracelulares, pero que no tienen efecto sobre la expre­
co
sión de genes. La segunda comprenderá fármacos que al­
teran de manera permanente o transitoria la expresión de
genes, sea al aumentar o inhibir la creación de un producto
celular normal, o al hacer a la célula capaz de generar un
producto por completo nuevo. Esto se denomina tratamien­
to basado en genes (cap. 5), y cada vez tendrá más impor­
tancia.
Los fármacos que están surgiendo en la categoría de los
nitratos incluyen molsidomina, un compuesto similar a ni­
tratos que parece producir relajación del músculo liso vas­
cular con el uso de mecanismos semejantes a los de los
nitratos mismos.
Se han sintetizado varios antagonistas de los canales del
Ca2+ más nuevos, en las clases de dihidropiridinas (nisol­
dipina, nitrendipina), fenilalquilaminas (galopamil, un de­
rivado del verapamil), y piperazinas (flunazarina, trimeta­
zadina, ranolazina). En tanto los primeros tres compuestos
comparten las características farmacológicas generales de
sus clases, las piperazinas muestran algunos efectos cito­
protectores sobre el metabolismo de energía miocárdico y,
en estudios tempranos, parecen ejercer efecto antianginoso
en ausencia de efectos hemodinámicos importantes.
Se han propuesto activadores de los canales del K+, como
cromakalín, pinacidil y nicorandil, para utilizarlos como
vasodilatadores coronarios directos en el tratamiento de
angina tanto vasospástica como crónica estable (Hamilton
y Weston, 1 989; Why y Richardson, 1 993 ; Lablanche y
col., 1 993). Estudios acerca del nicorandil (KuJ<ovetz y col.,
1992) muestran que su efecto relajante sobre las arteriolas
coronarias queda inhibido por el bloqueador de los canales
del K+, glibénclamida y, así, tal vez se deba a activación de
los canales del K+, con hiperpolarización celular concomi­
tante del músculo liso vascular. Sin embargo, este com-
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Capítulo 32
puesto también genera un efecto parecido al de los nitra­
tos, al estimular a la guanili1ciclasa para que incremente el
GMP cíclico (cGMP), de manera primaria en las corona­
rias epicárdit:as, incluso segmentos con estenosis. Se des­
conoce la importancia relativa de tales efectos separados
en seres humanos. Los fármacos que tienen su sitio prima­
rio de vasodilatación a nivel arteriolar, casi nunca resultan
beneficiosos en la terapéutica de angina (Anon, 1 992). La
eficacia del nicorandil quizá se origine de manera primaria
de su efecto parecido al de los nitratos.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi­
na (caps. 3 1 , 33 Y 34) son eficaces tanto en el tratamiento
de hipertensión, como en la reducción de la morbilidad y
mortalidad por insuficiencia cardiaca congestiva sintomá­
1 986;
tica y asintomática (Cohn y col., Consensus Trial
Study Group, 1 987; Pitt, 1 994). También se ha sugerido
que esos compuestos pueden tener efecto beneficioso en la
angina de pecho, además de sus efectos sobre la presión
arterial pero ha resultado dificil demostrarlo en normo­
tensos. Adicionalmente a la habilidad de estos fármacos
para reducir la presión arterial, que se esperaría tuviera efec­
to favorable sobre la tensión de pared ventricular, también
disminuyen la respuesta vascular coronaria a la angioten­
sina II y evitan remodelamiento ventricular nocivo. En el
i
ed
estudio GISSI-I1I, se ha sugerido que el lisinopril reduce
la mortalidad cuando se emplea en el tratamiento de in­
farto agudo. Empero, si se disminuye la presión de perfu­
m
sión coronaria, los inhibidores de la enzima convertidora
es
de angiotensina tienen el potencial de generar un efecto
nocivo sobre la angina; esto quizás explique el empeora­
miento con esos fánnacos en algunos estudios (Vogt y col.,
nt
1993).
Ha despertado gran interés la evaluación de la utilidad
u
terapéutica de los factores angiógenos para facilitar el cre-
ap
Véase una descripción más completa acerca de infarto de miocardio y cardiopatía isquémica en los capítulos
w.
en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3a ed.,- McGraw-Hill-Interamericana de España,
ww
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logrado resultados promisorios al utilizar el factor del cre­
cimiento endotelial vascular (FCEV) y fármacos relacio­
nados en modelos de isquemia periférica y miocárdica en
animales (Yanasigawa-Miwa y col., 1 992; Pu y col., 1 993;
Takeshita y col., 1 994).
Varios problemas en la terapéutica de la isquemia mio­
cárdica se prestan al uso de tratamientos basados en genes.
Dado que la angioplastia coronaria va seguida con tanta
frecuencia de reestenosis (30 a 40% de los casos), y puesto
que la farmacoterapia convencional no ha suprimido este
problema, ha surgido el concepto de la alteración de la
biología de la respuesta celular a la angioplastia. Se han
creado técnicas para liberar vectores hacia segmentos
r
.a
localizados de vasos periféricos y coronarios, y se han
transferido genes funcionales (Chapman y col . , 1 992;
om
Lemarchand y col., 1 993; Nabel y col., 1 995). En modelos
de animales, se ha inhibido de manera importante la ten­
dencia a la reestenosis (Ohno y col., 1 994), y se planean
s.c
estudios clínicos. Con base en los resultados satisfactorios
con los factores angiógenos mencionados, estudios en ani­
males han mostrado que también es eficaz la transferencia
co
del gen que codifica para el factor del crecimiento endo­
telial vascular (Bauters y col., 1 994), y se encuentran en
proceso estudios en seres humanos que comprenden la vas­
culatura periférica. Al aprovechar un mecanismo que fun­
damenta la aparición de aterosclerosis, a últimas fechas
se ha hallado que el trasplante autólogo de médula ósea
en ratones con deficiencia de apo-E restituye parcialmente
las concentraciones de esta última, y por completo las ci­
fras plasmáticas de colesterol a lo nonnal (Linton y col.,
1 995). Esas áreas de progreso rápido sugieren que el trata­
miento con estrategias genotípicas tendrá importancia en
el futuro.
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Agradec imiento

r
.a
Los autores desean agradecer al Dr. Ferid Murad, autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's
The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.

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