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ar

CAPITULO 46

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Aminoglucósidos

Henry F. Chambers y Merle A. Sande

r
Los aminoglucósidos, que son aminociclitoles aminoglucósidos, inhiben la síntesis proteíni­

.a
ca de los microorganismos en valores bactericidas. Son relativamente tóxicos en compara­
ción con otras clases de antibióticos pero siguen siendo útiles, más bien para tratar infec­

om
ciones causadas par bacterias gramnegativas aerobias. La estreptomicina y kanamicina son
medicamentos importantes de segunda elección para tratar la tuberculosis, sobre todo en
casos en que se sospecha resistencia a múltiples fármacos. El capítulo presente se ocupa del

s.c
espectro antibacteriano, la farmacocinética y toxicidad de esta clase general de medica­
mentos y los usos terapéuticos de compuestos individuales como gentamicina, tobramicina,
amikacina, netilmicina, kanamicina, estreptomicina y neomicina.
ico
ed

Todos los aminoglucósidos, como su nombre genérico lo que afectan a las porciones auditiva y vestibular del VlII
seflala, contienen aminoazúcares ligados a un anillo de par (ototoxicidad).
m

aminociclitol por enlaces glucosídicos. Todos son polica­

tiones y su polaridad en parte es la que explica las propie­ Historia y fuentes.
es

La obtención de la estreptomicina fue con·

dades farmacocinéticas compartidas con todos los miem­ secuencia de una búsqueda cientffica de sustancias antibacteria·
bros del grupo. Por ejemplo, ninguno se absorbe después nas perfectamente planeada. Waksman y colaboradores, estimu­
nt

de ingestión adecuada y no se detectan en liquido cefalo­ lados por el descubrimiento de la penicilina, analizaron muy
rraquídeo concentraciones adecuadas y todos son excreta­ diversos actinomicetos de la tierra entre 1939 y 1943. En 1943
pu

dos con relativa rapidez por el riflón normal. aislaron una cepa de Streptomyces griseus que elaboraba una
Los aminoglucósidos se usan más bien para tratar in­ sustancia antimicrobiana potente. Schatz, Bugie y Waksman, en
los comienzos de 1944, anunciaron públicamente por primera
a

fecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias,

e interfieren en la síntesis proteínica de microorganis­ vez el descubrimiento del nuevo antibiótico estreptomicina y
w.

muy pronto se demostró que éste inhibía la proliferación del

mos sensibles. A pesar de que casi todos los inhibidores
bacilo tuberculoso y a diversos microorganismos aerobios gram­
de la síntesís proteíníca de los microbios son bacteriostá­
ww

positivos y grarnnegativos. En menos de dos aftos, se habían

ticos, los aminoglucósidos son bactericidas. Las muta­
ciones afectan proteínas del ribosoma bacteriano que es
el "blanco de acción" de estos fármacos y ello confiere
notable resistencia a su acción. La resistencia también
puede surgir por la adquisición de plásmidos que conten­
gan genes que codifiquen enzimas metabolizantes de
aminoglucósidos o por deficiencia en el transporte del
medicamento al interior de la bacteria. Los microorga­
nismos que adquieren resistencia a un aminoglucósido
también la pueden mostrar a otros aunque no es frecuen­
te dicha situación.
Los aminoglucósidos son utilizados ampliamente y son
medicamentos importantes, pero una limitación grave es
su toxicidad notable y todos los miembros del grupo com­
parten el mismo espectro de este fenómeno. Entre las con­
secuencias más graves están la nefrotoxicidad y toxicidad
realizado investigaciones bacteriológicas, quimicas y farmaco­
lógicas extensas con la estreptomicina y se definió su utilidad
cliniea (Waksman, 1949). Sin embargo, surgieron bacilos gram­
negativos y cocos grampositivos (enterococos) resistentes a di­
cho antibiótico, y eUo limitó su utilidad clínica. En la actuali­
dad, se le utiliza muy pocas veces, excepto en el tratamiento de
algunos tipos de endocarditis estreptocócica o enterocócica, tu­
laremia y peste y para tratar tuberculosis, en particular, si se sabe
o sospecha que es causada por cepas resistentes a múltiples fár­
macos.
En 1949, Waksman y Lechevalier aislaron otro microorganis­
mo de la tierra, Slreplomyces fradiae, que produjo un grupo de
sustancias antibacterianas calificadas como neomicina. Todavía
se utiliza un componente que es la neomicina B. Sin embargo, se
usa solamente en forma local u oral por su efecto in situ en la
flora intestinal, ya que ocasiona notable toxicidad renal y ototo­
xicidad cuando se administra por via parentera!.

1173
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microbianas

La kanamicina, antibiótico elaborado por Streptomyces kana­
myceticus, fue producida y aislada por primera vez por Umezawa
y colaboradores en los Institutos Nacionales Japoneses de Salud
en 1957. Se demostró que era activa contra diversos microorga­
nismos y durante varios años constituyó un antibiótico impor­
tante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gram­
negativos aerobios. Ha sido sustituida casi completamente por
los aminoglucósidos más nuevos debido a la toxicidad que pro­
dujo y a la aparición de microorganismos resistentes a ella.
La gentamicina y netilmicina son antibióticos de amplio es­
pectro obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora.
La gentamicina fue estudiada y descrita originalmente por Weins­
tein y colaboradores, en 1963, y, aislada, purificada y caracteri­
zada por Rosselot y colaboradores (1964). Posee espectro de
actividad más amplio que la kanamicina y todavía se le usa en
y Kastners, 1967); su actividad antimicrobiana y toxicidad son
muy semejantes a las de la gentamicina. A diferencia de otros
aminoglucósidos, amikacina y netilmicina son productos semi­
sintéticos. La amikacina derivada de la kanamicina fue descrita
por Kawaguchi y colaboradores (1972); la netilmicina es un de­
rivado de la sisomicina. No ha cesado la obtención de nuevos
antibióticos aminoglucósidos (Price, 1986), pero quizá no sean
probados en la práctica clínica porque existen otros menos tóxi­
cos y potentes (p. ej., los antibióticos f3-lactámicos de amplio
espectro y las quinolonas).
Propiedades químicas. Los aminoglucósidos consisten en dos
o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un nú­
cleo de hexosa que, por 16 común, está en una posición central
(fig. 46-1). La hexosa o aminociclitol es una estreptidina (como

r
forma extensa. La tobramicina y amikacina fueron introducidas en la estreptomicina) o una 2-desoxiestreptamina (característica

.a
en la práctica clínica en el decenio de 1970. La tobramicina es de todos los demás aminoglucósidos disponibles). Por esa ra­
uno de los componentes del complejo de aminoglucósidos zón, dichos compuestos son aminociclitoles aminoglucósidos

om
(nebramicina) producidos por Streptomyces tenebrarius (Higgins aunque el término aminoglucósido es más sencillo y así se les

s.c
- - --
icoI "f/
ed
m
t es
un

Tobramicina
ap

- - --
w.

I "f/
�C9H(CH2hNH2
O
ww

NH2 11

O � OH
CH20H O O
H�(--""" I
OH�_
Amikacina

Fig. 46-1. Sitios de actividad de varias enzimas mediadas por plásmidos, capaces de inactivar aminoglucósidos.
El símbolo"X" señala regiones de las moléculas protegidas de la enzima designada. En la gentamicina e" R,=R2=eH3; en la gentamicina e2,
R,=eH3, R2=H; en la gentamicina e,., R,=R2=H (con autorización de Moellering, 1977 y cortesía del Medical Journal 01Australia).
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Capitulo 46 Fármacos antimicrobianos: aminoglucósidos 1175

describe. La espectinomicina, un fármaco adicional, es un ami­
nociclitol que no contiene aminoazúcares y sus propiedades se
exponen en el capítulo 47.
La familia de los aminoglucósidos se diferencia por los
aminoazúcares· unidos al aminociclitoL En la subfamilia de
la neomicina, se incluye la neomicina B y paromomicina, un
aminoglucósido oral que se utiliza para tratar amibiasis y crip­
tosporidiosis en sujetos con SIDA (Sullam y col., 1986; cap. 41);
éstos son tres aminoazúcares unidos a la 2-desoxiestreptamina
central, lo cual es diferente en las subfamHias de la kanamicina
y gentamicina que poseen solamente dos aminoazúcares de
esa índole. La neomicina S posee la siguiente fórmula estruc­
tural:
La subfamilia de la gentamicina, que incluye las gentaOlicinas
e" e1a y el' sisomicina y netilmici na (derivado I-N-etil de
sisomicina), contiene un 3-aminoazúcar diferente (garosamina).
Las variaciones en la metilación del otro arninoazúcar genera
componentes diferentes de la gentamicina (fig. 46- \); dichas
modificaciones al parecer tienen poco efecto en la actividad bio­
lógica.
La estreptomicina y dihidroestreptomicina (la segunda no se
usa más, por su ototoxicidad excesiva) difieren de los otros anti­
bióticos aminoglucósidos en que contienen estreptidina y no 2-
desoxiestreptamina, y su aminociclitol no está en posición cen­
tral. La fórmula estructural de la estreptomicina es:
NH
11
H NHCNHz

r
H

.a
(estreptidina)

om
�
HO H

O
H

s.c
H3C
H : H
H
o

�
ico HO

H
H
0 0
H
ed

HzOH
H ,
H H
m

NEOMICINAB OH H
es

ESTREPTOMICINA
En la subfarniHa de la kanamicina, que incluye las kanamicinas
A y S, la amikacina y la tobramicina, dos aminoazúcares están
nt

Mecanismo de acción. Los antibióticos aminoglucósi­

unidos a una fracción central de 2-desoxiestreptamina; uno de
dos son bactericidas rápidos. La destrucción de la bacteria
ellos es una 3-aminohexosa (fig. 46-1). La fórmula estructural
pu

de la kanamicina A, componente principal del producto comer­ depende de la concentración, y cuanto más alta es ésta,
cial es: mayor es la rapidez con que destruye a los microorganis­
mos (Kapusnik y col., 1988; Blaser, 1991 l. Un efecto
a

posantibiótico, es decir, una actividad bactericida residual

w.

que persiste después de que disminuye la concentración

sérica a menos de la concentración inhibidora mínima tam­
ww

bién es característica de los antibióticos aminoglucósidos,

y la duración de dicho efecto depende de la concentra­
HO ción. Las propiedades en cuestión quizás expliquen la efi­
cacia de regímenes de una sola dosis al día de estos pro­
ductos, a pesar de periodos largos durante los cuales na
está presente el antibiótico. Se han acumulado amplios co­
OH nocimientos de su capacidad de bloquear la síntesis de pro­

NH,
teínas y disminuir la fidelidad de la traducción de mRNA
en el ribosoma (Shannon y Phillips, 1982), pero dichos
NH,
efectos no aportan una explicación neta de la acción letal

KANAMICINA A
a muy corto plazo de los aminoglucósidos en las bacterias.
Los aminoglucósidos difunden por medio de canales
acuosos formados por porinas, proteínas que se encuen­
La amikacina es un derivado semisintético preparado a par­
tir de la kanamicina A por aclla ción del grupo l-amino de la tran en la membrana externa de bacterias gramnegativas y
fracción 2-desoxiestreptamina con ácido 2-hidroxi-4-amino­ de este modo penetran en el espacio periplásmico (Nakae
butírico. y Nakae, 1982). El transporte ulterior de aminoglucósidos
1176 Digitalizadomicrobianas
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por la membrana citoplásmica (interna) depende del trans­
porte de electrones, en parte por la necesidad de que haya
un potencial de membrana (negativo interior) para impul­
sar el paso de dichos antibióticos al interior de la bacteria
(Bryan y Kwan, 1981, 1983; Mates y col., 1983); esta fase
de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de ener­
gía. Es cineticolimitante y puede ser bloqueada por cationes
divalentes como los de calcio y magnesio, hiperosmolari­
dad, disminución en pH y anaerobiosis. Los dos últimos
factores -educen la capacidad de la bacteria para conser­
var la fuerza impulsora necesaria para el transporte (po­
tencial de membrana). De este modo, por ejemplo, dismi­
nuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de
los aminoglucósidos en el entorno anaerobio de un absce­
su muerte, inducida por el aminoglucósido. Esta altera­
ción progresiva de la "cubierta" celular, así como otros
procesos vitales pueden explicar la acción letal de los ami­
noglucósidos (Bryan, 1989).
El sitio de acción primaria de los aminoglucósidos en el in­
terior de las células es la subunidad ribosómica 30 8 que con­
siste en 21 proteínas y una sola molécula de RNA de 16 8
(Mitsuhashi, 1975). Cuando menos tres de estas proteínas y qui­
zá el RNA ribosómico 16 8 contribuyen adecuadamente al sitio
de unión con estreptomicina y las alteraciones de estas molécu­
las afectan en grado sumo la unión y la acción ulterior de dicho
antibiótico (8t6ffier y Tischendorf, 1975; Cundlieffe, 1989). Por
ejemplo, la sustitución de la sola lisina por asparagina en posi­
ción 42 de una proteína ribosómica (812) evita la unión del fár­

r
so; en orina ácida hiperosmolar y en otros medios (Bryan
maco y el mutante que resulta es por completo resistente a la

.a
y Kwan, 1981). Los aminoglucósidos después de penetrar
estreptomicina. Otro mutante en que la glutamina es el amino­
por la membrana citoplásmica se ligan a polisomas e in­ ácido en dicha posición depende de la estreptomicina. Los mi­

om
terfieren en la síntesis proteínica al causar una "lectura croorganismos mencionados en realidad necesitan del antibióti­
errónea" y terminación prematura de la traducción de co para sobrevivir. Los demás aminoglucósidos también se ligan
mRNA (fig. 46-2). Las proteínas aberrantes producidas a la subunidad ribosómica 30 8; sin embargo, al parecer también

s.c
pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, con lo se unen a varios sitios en la subunidad ribosómica 50 8 (Davies,
cual se altera su permeabilidad y se estimula el paso de 1988).
1992). Los aminoglucósidos perturban el ciclo normal de la función
más aminoglucósido (Busse y col.,
transporte de aminoglucósidos, llamadafase JI que
Esta fase del
depen­ ico
ribosómica al interferir (cuando menos de modo parcial) en el
inicio de la síntesis proteínica, y así se acumulan complejos anor­
de de energía (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha
males de "inicio" o "monosomas de estreptomicina" que se se­
ed
sugerido que en alguna forma está vinculada con la per­
ñalan esquemáticamente en la figura 46-2, B (Luzzatto y col.,
turbación de la estructura de la membrana citoplásmica
1969). Otro efecto de los aminoglucósidos es su capacidad de
quizá por proteínas aberrantés. El concepto anterior es
m

inducir "lectura errónea" de la plantilla de mRNA, y con ello se

congruente con la progresión observada del "derrame" o incorporan aminoácidos "incorrectos" en las cadenas de poli­
es

fuga de iones pequeños seguida por moléculas de mayor péptido en crecimiento (Tai y col., 1978). Los compuestos de
tamaño y, al final, por proteínas desde la bacteria, antes de esta categoría varían en su capacidad de ocasionar "lectura erró-
t
un

A
ap

proteína madura

A '

� .--
5 3' bloquea el comienzo
w.

de la síntesis de proteína
/1
polipéptido en crecimiento
�
�II
ww

B 5
bloquea la traducción
3' ulterior y ocasiona
'
G!>
.

<..... terminación prematura

dirección de la e
incorporación del
traducción de mRNA + aminoglucósido • aminoácido incorrecto

Fig. 46-2. Efectos de los aminoglucósidos en la slntesis de prolelna.

A. El aminoglucósido (representado por círculos cerrados) se liga a la subunidad ribosómica 30 S e interfiere en el comienzo de la síntesis
proteínica al fijar el complejo ribosómico 30 S-50 S al codón de comienzo (AUG) de mRNA. Al completar los complejos 30 S-50 S "corriente
abajo" la traducción del mRNA y su desprendimiento, se acumulan los complejos de comienzo o inicio anormales, llamados monosomas de
estreptomicina, y bloquean cualquier traducción ulterior del mensaje. El aminoglucósido que .se liga a la subunidad 30 S también ocasiona
lectura errónea de mRNA, lo cual hace que surja (B), terminación prematura de la traducción, con separación del complejo ribosómico y
producción de una proteína sintetizada en forma incompleta o (C), incorporación de los aminoácidos "incorrectos" (señalados por la "X") que
culmina en la producción de proteínas anormales o no funcionales.
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nea", y esta propiedad quizá depende de diferencias en su afini·
dad por proteínas ribosómícas especificas. Existe una correla­
ción importante entre la actividad bactericida y la capacidad de
inducir lecturas.erróneas (Hummel y Bock, 1989), pero no se ha
dilucidado que sea el mecanismo primario de la muerte bacte­
riana inducida por aminoglucósidos.
Resistencia microbiana a los aminoglucósidos. Cono­
cer los mecanismos de resistencia a estos fármacos es un
elemento esencial para entender su espectro de actividad
antibacteriana (Bryan, 1988). Las bacterias pueden ser re­
sistentes a la actividad antimicrobiana de los aminoglucó­
sidos porque no penetran al interior de la bacteria, por la
escasa afinidad del compuesto por el ribosoma bacteriano
o debido a que el medicamento es inactivado por enzimas
del microbio. Este último mecanismo es con mucho la ex­
plicación más importante de la resistencia adquirida de los
microorganismos a los aminoglucósidos, en la práctica cli­
niea.
La penetración del fármaco por los poros, en la mem­
brana externa de los gramnegativos y de ahí al espacio
periplásmico puede retardarse; la resistencia de este tipo
tiene muy poca importancia clinica. Una vez que el ami­
noglucósido llega al espacio periplásmico, puede ser alte­
rado por enzimas del microorganismo que fosforilan,
ed
adenilan o acetilan grupos hidroxilo O aminoespecíficos
(fig. 46-1). La información genética de estas enzimas se
m
obtiene más bien por conjugación y transferencia de DNA
en la forma de plásmidos y de factores de transferencia de
es
resistencia(Davies, 1994; cap. 43). Los plásmidos en cues­
tión están ampliamente distribuidos en la naturaleza (en
nt
particular, en entornos nosocomiales) y codifican un nú­
mero impor)ante de enzimas (más de 20) que disminuyen
pu
en grado sumo la utilidad clinica de la kanamicina y, en
fecha más reciente, de la gentamicina y tobramicina. La
a
amikacina es menos vulnerable a estas enzimas inactivantes
por poseer cadenas laterales moleculares protectoras (fig.
w.
46-1); de este modo, el fármaco en cuestión tiene una uti­
lidad particularmente grande en algunos medios hospita­
ww
larios. Los metabolitos de los aminoglucósidos pueden
establecer competencia con el fármaco "no alterado", para
transporte intracelular, pero son incapaces de ligarse efi­
cazmente a los ribosomas y de interferir en la síntesis pro­
teínica.
Un aspecto preocupante en el tratamiento de las infec­
ciones por enterococos es la elaboración de enzimas inac­
tivadoras de aminoglucósidos mediada por plásmidos. En
algunos centros, un porcentaje importante de cepas clini­
cas de dichos microorganismos (Enteroeoeeus faeealis y micina tienen resistencia de origen ribosómico(Eliopoulos
faecium) son fuertemente resistentes a todos los amino­
glucósidos por el mecanismo comentado (Spera y Farber,
1992; Vemuri y Zervos, 1993). Enzimas diferentes son las
encargadas de inactivar gentamicina y estrep10micina y,
por ello, una proporción pequeña de cepas de enterococos
resistentes a gentamicina serán sensibles a la estreptomi-
Capítulo 46 Fármacos antimicrobianos: aminoglucósidos 1177
cina. La resistencia a la gentamicina denota el mismo fe­
nómeno hacia tobramicina, amikacina, kanamicina y ne­
tilmicina porque la enzima inactivante es bifuncional y
modifica a todos estos aminoglucósidos (Murray, 1991).
Se pierde el efecto bactericida sinérgico de algunos anti­
bióticos ¡'I-lactámicos y la vancomicina en combinación
con los aminoglucósidos, en los enterococos. Otro factor
adicional de complicación es la capacidad de los enteroco­
cos para "adquirir" plásmidos que codifican ¡'I-lactamasas
(Murray y Mederski-Samaroj, 1983) y la resistencia a la
vancomicina (Leclercq y col., 1988). Los factores en cues­
tión pueden dificultar en grado sumo el tratamiento de in­
fecciones graves por enterococos, como la endocarditis.
r
De hecho han surgido gérmenes patógenos letales en uni­
.a
dades de vigilancia intensiva en hospitales estadouniden­
ses, los cuales incluyen cepas de E. faecium resistentes a
om
todos los antibióticos conocidos.
Otra forma frecuente de resistencia natural a los ami­
noglucósidos es causada por la incapacidad del fármaco
s.c
para penetrar en la membrana citoplásmica(interna). Como
se dijo, el transporte de dichos fármacos por la estructura
mencionada es un proceso activo que depende de oxí­
ico
geno. Por esa razón, las bacterias anaerobias estrictas
son resistentes a estos compuestos porque no poseen
el sistema de transporte necesario. En forma similar,
casi siempre las bacterias facultativas son mucho más
resistentes cuando proliferan en medios anaerobios
(Mates y col., 1983). Se desconoce la importancia de esta
"barrera a la permeabilidad" como explicación de la resis­
tencia de bacilos gramnegativos aerobios a los aminoglu­
cósidos. Al parecer tiene una base semejante la resistencia
natural de Pseudomonas maltophilia y otros microor­
ganismos a la amikacina, y también el bajo nivel de re­
sistencia de algunos cocos gramnegativos a los aminoglu­
cósidos.
La resistencia, que es consecuencia de alteraciones en
la estructura del ribosoma, es menos importante en clinica
en casi todas las infecciones bacterianas. Las mutaciones
monofásicas en Eseheriehia eoli, que culminan en la sus­
titución de un solo aminoácido en una proteína ribosómica
crucial, pueden impedir la unión del fármaco al microor­
ganismo. Las cepas de E. eoli mencionadas son altamente
resistentes a la estreptomicina (StOffier y Tischendorf,
1975), pero no están distribuidas ampliamente en la natu­
raleza. En forma semejante, sólo 5% de las cepas de
Pseudomonas aeruginosa muestran la resistencia ribosó­
mica comentada, a la estreptomicina. Se ha calculado que
en promedio la mitad de las cepas resistentes a estrepto­
y col., ;1984). No existe efecto sinérgico entre penicilina y
estreptomicina contra dichas cepas in vitro. La resistencia
ribosómica suele ser específica de la estreptomicina, ra­
zón por la que la mayor parte de estas cepas de enteroco­
cos son sensibles in vitro a una combinación de penicilina
y gentamicina.
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1178 .)'ccción IX Quimiotcrapia de las e'!(amedades microhiallas

Actividad antibacteriana de los aminoglncósidos.
actividad antibacteriana de gentamicina, tobramicina,
kanamicina, netilmicina y amikacina se orienta fundamen­
talmente contra bacilos gramnegativos aerobios. La kana­
micina, a semejanza de la estreptomicina, tiene un espectro
más limitado en comparación con otros aminoglucósidos
y no debe utilizarse en particular para tratar infecciones
por Serratia o Pseudomonas aeruginosa. Como se desta­
có en párrafos anteriores, los antibióticos en cuestión tie­
nen poca utilidad contra microorganismos anaerobios o
bacterias facultativas en medios anaerobios. Su acción
contra casi todas las bacterias grampositivas es limitada.
Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes son
fuertemente resistentes y, de hecho, la gentamicina se ha
La feribles por mecanismos de conjugación que codifican
enzimas modificadoras de aminoglucósidos (Kucers y
Bennett, 1987).
Los bacilos gramnegativos aerobios varian en su sensi­
bilidad a los aminoglucósidos, tal como se señala en el
cuadro 46-1. Los microorganismos "sensibles" se definen
como los inhibidos por concentraciones que se logran clí­
nicamente en el plasma sin una alta incidencia de toxici­
dad; cuando se administran a intervalos de 8 a 12 h, dichos
valores terapéuticos máximos varian de 4 a 12 ,ug/ml para
gentamicina, tobramicina y netilmicina, y de 20 a 35 ,ug/
mI para amikacina y kanamicina. La tobramicina y genta­
micina muestran actividad similar contra casi todos los
bacilos gramnegativos, si bien la tobramicina suele ser más

r
.a
agregado a las placas de sangre-agar para facilitar el aisla­ activa contraPseudomonas aeruginosa y contra algunas
miento de estos microorganismos del esputo y de secre­ cepas de especies de
Proteus. Casi todos los bacilos gram­

om
ciones faríngeas. La estreptomicina o la gentamicina solas negativos (excepto Pseudomonas aeruginosa), que son
no son activas, pero en combinación con un compuesto resistentes a la gentamicina por enzimas inactivadoras
con actividad en la pared bacteriana, como la penicilina o mediadas por plásmidos, también inactivan a la tobrami­

la vancomicina, muestran acción contra cepas "sensibles"
de enterococos y estreptococos en las concentraciones que
se alcanzan en clínica. Las combinaciones comentadas
poseen un efecto bactericida más rápido que el uso de uno
u otro fármacos solos (presentan sinergismo en su acción).
La gentamicina y tobramicina son activas in vitro contra
ed
s.c
cina. Sin embargo, en promedio, 50% de las cepas de
Pseudomonas aeruginosa resistentes a gentamicina sigue
siendo sensible a tobramicina (Sy mposium, 1976b). En al­
ico
gunos hospitales, la flora nosocomial ha presentado ex­
traordinarias alteraciones en su sensibilidad a los antibió­
ticos en los últimos 20 años, con un incremento gradual de

más de 90% de las cepas de Staphylococcus aureus y 75% la resistencia a gentamicina y tobramicina. La frecuencia
de las de Staphylococcus epidermidis. La eficacia clínica relativa de estos cambios varía en forma impresionante
m

de los aminoglucósidos solos en el tratamiento de infec­ incluso en diferentes unidades dentro de un mismo hospi­
ciones estafilocócicas graves no se ha corroborado y es tal (Cross y col., 1983). Por fortuna, la amikacina (Betts y
es

mejor no utilizarlos. Durante la exposición a los fármacos col., 1984) y, en algunos casos, la netilmicina han retenido
surgen rápidamente cepas de estafilococos mutantes re­ su actividad en este medio, fenómeno atribuido a la resis­
nt

sistentes a la gentamicina. Todavía más, va en aumento la tencia de los fármacos a muchas de las enzimas inactiva­
resistencia de estafilococos mediada por plásmidos trans- doras de aminoglucósidos. Por tal razón, los medicamen-
a pu

Cuadro 46-1. Concentraciones inhibidoras mfnimas caracterfsticas de aminoglucósidos que bloquean a 90% de los microorganismos
w.

cUnicos (MJC",) de varias especies

Concentración inhibidora mínima (AIICm)

ww

/ l
jig m

Especies Kanamicina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Amikacina

Citrobacter freundii 8 0.5 0.25 0.5

Especies de Enterobacter 4 0.5 0.25 0.5
Escherichia coli 16 0.5 0.25 0.5
Klebsiella pneumoniae 32 0.5 0.25 1
Proteus mirabilis 8 4 4 0.5 2
Providencia stuartii 128 8 16 4 2
Pseudomonas aeruginosa >128 8 32 4 2
Especies de Serratia >64 4 16 16 8

Enlerococcus faeca/is 32 2 32 ,,64

Staphylococcus aureus . 2 0.5 0.25 0.25 16

• Con autorización de Wiedemann, 8., and Atkinson, B.A., 1991.

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tos en particular tienen un amplio espectro de acción y son
particularmente eficaces en el tratamiento de infecciones
oosocomiales.
ABSORCION, OISTRIBUCION y ELlMINACION
OE LOS AMINOGLVCOSIOOS
Absorción. Los aminoglucósidos son cationes fuertemente po­
lares y de este modo, en las vías gastrointestinales. su absorción
es muy pequeña. Menos de 1% de las veces se absorbe después
de la ingestión o de la aplicación rectal. Los fármacos no son
¡nactivados en el intestino y se les elimina cuantitativamente en
las heces. Sin embargo, la ingestión por tiempo duradero o la
administración rectal pueden hacer que se acumulen los amiDa­
glucósidos hasta llegar a concentraciones tóxicas en personas
con insuficiencia renal. La absorción de gentamicina en tubo
digestivo aumenta en casos de enfermedad de dicho órgano (úl­
ceras, enteropada inflamatoria; Cox, 1970; Breen y col., 1972).
La instilación de estos fánnacos en cavidades corporales con
superficies serosas puede estimular su absorción rápida y toxi­
cidad inesperada, como seria bloqueo neuromuscular. En forma
semejante, la intoxicación puede aparecer si se aplican en forma
local los aminoglucósidos por periodos largos, en grandes heri­
das, quemaduras o úlceras cutáneas, en particular si hay insufi­
ciencia renal.
Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez de los
ed
sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones máximas
en plasma se alcanzan después de 30 a 90 mio, y son semejantes
a las observadas 30 min después de haber terminado el goteo
m
intravenoso de una dosis igual en un lapso de 30 mino En sujetos
en estado crítico y, sobre todo, en quienes se encuentran en cho­
es
que, puede disminuir la absorción del compuesto desde sitios de
aplicación intramuscular por el riego sanguíneo deficiente.
nt
Distribución. Los aminoglucósidos, por su naturaleza polar,
pu
son excluidos en gran medida de casi todas las células de siste­
ma nervioso central y ojo. Excepto la estreptomicina, estos fár­
macos apenas si se unen a la albúmina plasmática. El volumen
a
aparente de distribución de ellos es de 25% del peso corporal
w.
magro, cifra cercana a la del volumen de liquido extracelular
(Barza y col., 1975).
Como cabría esperar, las concentraciones de aminoglucósi­
ww
dos en secreciones y tejidos son pequeftas. Se detectan cifras
altas únicamente en la corteza renal, y en la endolinfa y l'erilinfa
del oído interno; ello puede contribuir a su nefrotoxicidad y
ototoxicidad (Davis y col., 1984). Las concentraciones en bilis
se acercan a 30% de las detectadas en plasma, como consecuen­
cia de secreción hepática activa pero ésta constituye una vía pe­
quefta de eliminación de tales fármacos. Es poca la penetración
en las secreciones respiratorias (Levy, 1986). La difusión en los
líquidos pleural y sinovial es relativamente lenta, pero después
de administración repetida se pueden alcanzar concentraciones
próximas a las del plasma. La inflahlación incrementa la pene­
tración de los aminoglucósidos eo cavidades peritoneal y peri­
cárdica.
Las cifras de aminoglucósidos en Ifquido cefalorraquídeo
(LCR) que se obtienen con su administración parenteral por lo
regular son subterapéuticas. En animales de experimentación y
seres humanos,las concentraciones en LCR son menores de 10%
Capítulo 46 Fúrmacos antimicrobianos: aminoglucósidos 1179
de las correspondientes al plasma en ausencia de inflamación;
dicha cifra puede llegar a 25% en casos de meningitis (Straus­
baugh y col., 1977). Por tal motivo, las cifras alcanzadas son
inadecuadas en el tratamiento de meningitis por bacilos gram­
negativos en adultos. Se ha recurrido a la administración intrarra­
qufdea o intraventricular de aminoglucósidos para lograr valo­
res terapéuticos, pero tal medida es innecesaria en casi todos los
pacientes por el advenimiento de las cefalosporinas de tercera
generación. Los resultados terapéuticos de la administración sis­
témica de aminoglucósidos en neonatos con meningitis no indi­
can beneficio adicional con el uso de las vías intrarraqufdea o
intraarticular, tal vez por la inmadurez de la barrera hernatoen­
cefálica (McCracken y col., 1980; McCracken, 1985). La pene­
tración de aminoglucósidos en Ifquidos del ojo es tan insignifi­
cante que la terapéutica eficaz de la endoftalmitis bacteriana
r
obliga a la inyección periocular e intraocular de los fármacos
.a
(Barza, 1978).
La administración' de aminoglucósidos a mujeres a finales del
om
embarazo puede hacer que se acumulen los compuestos en plas­
ma fetal y líquido amniótico. La estreptomicina causa pérdida
auditiva en hijos de mujeres que la recibieron durante el emba­
s.c
razo (Warkany, 1979). No se cuenta con datos suficientes res­
pecto a los demás aminoglucósidos y por ello se recomienda
utilizarlos con cautela en el embarazo y sólo por indicaciones
ico
clínicas de gran importancia, al no contar con otras alternativas
idóneas (Sanford y col., 1994).
Eliminación. Los aminogluc6sidos se excretan casi por com­
pleto mediante filtración glomerular y se alcanzan concentra­
ciones de 50 a 200 I'g/ml en la orina. Una fracción grande de la
dosis parenteral se excreta intacta en las primeras 24 h, Y la ma­
yor parte de ella aparece en las primeras 12 h. Las vidas medias
de los aminoglucósidos del plasma son semejantes y varían de·
dos a tres horas en individuos con función renal normal. La ex­
creción de estos fármacos por el rifión es de 66% de la cifra de
depuración de creatinina, simultánea aproximadamente; dicha
observación sugiere moderada resorción tubular de los fármacos.
Después de administrar una sola dosis de un aminoglucósido,
la desaparición desde el plasma excede en !O a 20% de la excre­
ción renal; sin embargo,después de uno o dos días de tratamien­
to, prácticamente el total de las dosis ulteriores termina por re­
cuperarse de la orina. Este "retraso" quizá manifieste saturación
de los sitios de unión en los tejidos. La eliminación del com­
puesto a partir de dichos sitios dura mucho más que la que se
produce desde el plasma; la vida media del aminoglucósido li­
gado a tejidos según algunos cálculos varía de 30 a 700 h
(Schentag y Jusko, 1977). Por tal razón, en la orina se detectan
cantidades pequeftas de los aminoglucósidos 10 a 20 días des­
pués de terminar su administración. Los fármacos unidos al teji­
do renal muestran actividad antibacteriana y protegen a anima­
les de experimentación de infecciones bacterianas del riñón
incluso cuando no se les detecta en plasma (Bergeron y col.,
1982).
La concentración de aminoglucósido en plasma producida por
la dosis inicial depende únicamente del volumen de distribución
del medicamento. La eliminación de estos fármacos depende casi
por completo del riñón y, por ello, existe una relación lineal en­
tre la cifra de creatinina en plasma y la vida media de todos los
aminoglucósidos en personas con moderada deficiencia de la
función renal. En individuos anéfricos, la vida media varía y es
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1180 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
20 a 40 veces mayor de la correspondiente a sujetos normales.
Dado que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad depen­
de de la concentración en la que se acumule un aminoglucósi­
do, es de máxima importancia disminuir la dosis de sostén de
éste en individuos con deficientefunción renal. La magnitud de
la dosis individual, el intervalo entre una y otra dosis, o ambos
factores pueden alterarse. No hay datos concluyentes del mejor
procedimiento e incluso se han cuestionado los márgenes tera­
péuticos aceptados en la actualidad (McConnack y Jewesson,
1992). En las publicaciones se han seftalado muy diversas reco­
mendaciones y nomogramas especificos (p. ej., Hull y Sarubbi,
1976). Las concentraciones plasmáticas más constantes se al­
canzan cuando la dosis inicial se calcula en miligramos por ki­
logramo de peso corporal. y dado que los aminoglucósidos se
distribuyen mínimamente en tejido graso, habrá que utilizar el
peso corporal magro o esperado. En el apéndice 11, se incluyen
métodos para calcular las dosis.
A pesar de lo comentado, surgen dificultades netas para utili­
zar cualesquiera de estos métodos en individuos graves con fluc­
tuaciones rápidas en su función renal (Lesar y col., 1982). Ade­
más, incluso si se toman en consideración factores conocidos,
las concentraciones de aminoglucósidos que se acumulan en el
plasma después de una dosis particular varían enormemente en­
tre uno y otro pacientes (Barza y col., 1975). Si se expande el
volumen extracelular, disminuirán las concentraciones. Por ra­
zones desconocidas, aumenta la depuración y aminora la vida
media de los aminoglucósidos en sujetos con fibrosis qufstica;
ed
en personas con leucemia, aumenta el volumen de distribución
(Rosenthal y col., 1977; Spyker y col., 1978). Los anémicos con
un hematócrito menor de 25% muestran una concentración plas­
m
mática mayor de la prevista, tal vez por la disminución en el
número de sitios de unión en los eritrocitos (Siber y col., 1975).
es
La medición de la concentración de fármacos en plasma es
una pauta esencial para administrar de manera apropiada los
nt
aminoglucósidos. En circunst3fJ.cias ideales, hay que medir la
cifra plasmática mínima en la cUrva fluctuante de material obte­
nido poco antes de administrar ulla dosis, y cuantificar una con­
pu
centración máxima en el plasma obtenido 30 min después de la
administración intravenosa lenta de dicha dosis para conocer la
a
adecuación de la actividad antibacteriana (máxima) y detectar la
acumulación del medicamento (valor mínimo). En individuos
w.
con infecciones sistémicas que pueden ser letales, hay que me­
dir varias veces por semanas las concentraciones del aminoglu­
ww
cósido (con mayor frecuencia si la función renal es fluctuante) y
debe cuantificarse siempre 24 h después de cambiar las dosis.
Los aminoglucósidos son eliminados del organismo por he­
modiálisis o diálisis peritoneal. En promedio, la mitad de la do­
sis administrada se excreta en 12 h en la hemodiálisis, técnica
que se ha utilizado para corregir el exceso de dosis (Alexander y
Gambertoglio, 1985). Por regla general, con una dosis que equi­
valga a la mitad de la inicial, administrada después de cada he­
modiálisis, debe conservarse la concentración plasmática den­
tro de los límites previstos; sin embargo, diversas variables hacen
que con el cálculo anterior sólo se logre una aproximación del
valor de la dosis, en el mejor de los casos. Tiene enonne impor­
tancia en estas situaciones la medición frecuente de las cifras
plasmáticas de esta familia de fármacos.
La diálisis peritoneal es menos eficaz que la hemodiálisis para
eliminar los aminoglucósidos. Las velocidades de excreción son
de 5 a 10 ml/min con respecto a los medicamentos de esta cate-
goria, pero son muy variables (Appel y Neu, 1977). Si la perso­
na que necesita diálisis sufre peritonitis bacteriana, quizá no se
alcance en el líquido peritoneal una concentración terapéutica
del aminoglucósido porque la razón entre la cifra plasmática y
la que se observa en líquido peritoneal puede ser de 10: 1 (Smi­
thivas y col., 1971). Por tal causa, se recomienda agregar el an­
tibiótico a la solución de diálisis para alcanzar concentraciones
iguales a las deseadas en plasma (p. ej., 4 a 10 "g/mI de genta­
micina, tobramicina y netilmicina; 15 a 30 ,Uglml de amikacina
y kanamicina); todo lo anterior debe ser antecedido por la admi­
nistración parenteral de una dosis de saturación.
La excreción de aminoglucósidos es semejante en adultos y
niflos mayores de seis meses de edad, pero en el neonato la vida
media de los fármacos puede prolongarse significativamente. Los
recién nacidos que pesan menos de 2 kg tienen vida media de
r
aminoglucósidos de 8 a 11 h en la primera semana de vida, en
.a
tanto que los que pesan más, los eliminan en unas cinco horas
como término medio (Yow, 1977). De este modo, es de impor­
om
tancia critica medir en forma seriada las concentraciones de
aminoglucósidos en el tratamiento de neonatos (Phillips y col.,
1982).
s.c
Los aminoglucósidos son inactivados por varias penicilinas
in vitro (Konishi y col., 1983) y en personas con insuficiencia
renal en fase terminal (Blair y col., 1982), de manera que se
ico
dificultan aún más las recomendaciones posológicas. Se tendrá
enonne cuidado cuando se obtenga suero para medir las con­
centraciones de estos fármacos porque la ¡nactivación de ellos
puede continuar in vitro, salvo que se haya inactivado la penici­
lina con p-lactamasa o se haya congelado la muestra (Pickering
y Gearhart, 1979). Al parecer la amikacina es la menos afectada
por la interacción comentada.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS
AMINOGLUCOSIDOS
Todos los aminoglucósidos tienen la capacidad de produ­
cir toxicidad reversible e irreversible de tipo vestibular,
coclear y renal; estos efectos adversos complican el em­
pleo de tales compuestos y dificultan en grado sumo su
administración precisa (Appel y Neu, 1977).
Ototoxicidad. Después de administrar cualesquiera de
los aminoglucósidos, puede haber disfunción vestibular y
auditiva. Los estudios en animales y seres humanos han
corroborado la acumulación progresiva de estos fármacos
en la perilinfa y endolinfa del oído interno (Huy y col.,
1983). La acumulación surge sobre todo cuando son altas
sus concentraciones en plasma. Es lenta la difusión retró­
grada hacía la corriente sanguínea; las vidas media de los
aminoglucósidos son cinco a seis veces mayores en los
liquidos del oído que en plasma. La difusión retrógrada
depende de la concentración y es facilitada cullndo la can­
tidad del medicamento en plasma llega a un mínimo. De
este modo, la ototoxicidad es más manifiesta en indivi­
duos con cifras siempre elevadas del medicamento en plas­
ma. Sin embargo, se ha señalado que incluso una sola do-
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sis de tobramicina produce leve disfunción temporal del
caracol durante periodos en que llega al máximo su con­
centración en plasma (Wilson y Ramsden, 1977). Se des­
conoce la rélación de esta observación con la hipoacusia
permanente.
La ototoxicidad es reversible en gran medida y es con­
secuencia de la destrucción progresiva de las neuronas
sensitivas vestibulares o cocleares, que son muy sensibles
a sufrir daño por amínoglucósidos (Brummett y Fax, 1982).
Los estudios en cobayos expuestos a grandes dosis de gen­
tamicina indicaron degeneración de las células ciliadas
sensitivas tipo 1 en la porción central de la cresta ampollar
(órgano vestibular), y fusión de cilios sensitivos indivi­
duales en cilios gigantes (Wersllll y col., 1973). Investiga­
ciones semejantes con gentamicina y tobramicina también
muestran la pérdida de las células ciliadas en el caracol
del órgano de Corti (Theopold, 1977). Al aumentar la do­
sis y prolongar la exposición, el daño evoluciona desde la
base del caracol en que se procesan los sonidos de alta
frecuencia hasta la punta, sitio que es necesario para la
percepción de frecuencias bajas. Los cambios histológi­
cos mencionados guardan relación con la capacidad del
caracol para generar un potencial de acción en respuesta
al sonido, pero no se conocen en detalle los mecanismos
ed
bioquímicos de la ototoxicidad. Se ha demostrado, en ca­
sos de ototoxicidad experimental, que los cambios inci­
pientes inducidos por aminoglucósidos son reversibles por
m
acción del calcio. Sin embargo, una vez que se pierden las
es
neuronas sensitivas, no hay regeneración; como consecuen­
cia, ocurre degeneración retrógrada del nervio auditivo y
la pérdida auditiva es irreversible (Lietman, 1990). Se ha
nt
sugerido que los aminoglucósidos interfieren en el siste­
ma de transporte activo que es esencial para la conser­
pu
vación del equilibrio iónico de la endolinfa (Neu y
Bendush, 1976); ello podría alterar las concentraciones
a
normales de iones en los líquidos laberínticos con dismi­
w.
nución de la actividad eléctrica y de la conducción nervio­
sa. Al final, los cambios de electrólitos o tal vez los pro­
ww
pios fármacos lesionan de modo irreversible a las neuronas
ciliadas. Se ha prestado gran atención también a la inte­
racción de aminoglucósidos con fosfolípidos de la membra­
na y, en particular, al fosfatidilinositol y sus derivados
fosforilados que son precursores de los segundos mensaje­
ros intracelulares 1,4,5-trifosfato de inositol y diacilglicerol
(cap. 2).
El grado de disfunción permanente guarda relación con
el número de neuronas ciliadas sensitivas destruidas o al­
teradas y, según se piensa, depende de la exposición soste­
nida al fármaco. Los ciclos repetidos de aminoglucósidos,
de los cuales resulte en la pérdida de más neuronas de ese
tipo, puede ocasionar sordera. Al parecer, con la edad hay
una disminución en el número de dichas células y, por ello,
los ancianos pueden ser más sensibles a la ototoxicidad.
Los fármacos como ácido etacrínico y furosemida poten­
cian los efectos ototóxicos de los aminoglucósidos en ani-
CapÍluio46 Fármacos anrimicrobianos: aminoglucósidos 1181
males (Brummett, 1983); los datos que han achacado tales
efectos a la furosemida son menos convincentes en seres
humanos (Moore y col., 1 984a). También es más probable
que surja la hipoacusia en individuos con �eficiencias au­
ditivas preexistentes antes de entrar en contacto con estos
fármacos.
Todos los aminoglucósidos son capaces de afectar las
funciones coclear y vestibular, pero es evidente que hay
alguna toxicidad "preferente". La estreptomicina y genta­
micina originan más bien efectos vestibulares, en tanto que
la amikacina, kanamicina y neomicina afectan más bien la
función del nervio auditivo; la tobramicina genera efectos
por igual a ambas funciones. La incidencia de ototoxicidad
r
es muy dificil de valorar. Los datos de audiometria sugie­
.a
ren que puede llegar a 25% (Moore y col., 1 984a). La in­
cid.ncia relativa al parecer es igual con tobramicina, gen­
om
tamicina y amikacina. Los estudios iniciales en animales
de laboratorio y seres humanos sugirieron que la netilmi­
cina es menos tóxica que otros aminoglucósidos (Brummett
s.c
y Fax, 1982; Lerner y col., 1983); sin embargo, la inciden­
cia de tal complicación por dicho antibiótico no es insigni­
ico
ficante pues se sabe que en un estudio clínico, las compli­
caciones mencionadas surgieron en 10% de los enfermos
(Trestman y col., 1978). Se necesitan más estudios clini­
cos para hacer una afirmación definitiva en cuanto a la
ototoxicidad relativa de dicho fármaco.
La incidencia de toxicidad vestibular es particularmen­
te grande en personas que reciben estreptomicina, y se sabe
que casi 20% de quienes reciben 500 mg dos veces al día,
durante cuatro semanas, en endocarditis enterocócica, ter­
mina por mostrar lesión vestibular irreversible detectada
clínicamente (Wilson y col., 1984). Además, incluso 75%
de enfermos que recibieron 2 g de estreptomicina por más
de 60 días presentó signos de nistagmo o desequilibrio
postural.
Se recomienda la vigilancia seriada y cuidadosa en bus­
ca de ototoxicidad en individuos que reciben altas dosis
de aminoglucósidos, ciclos prolongados o que están ex­
puestos a ambas situaciones porque los síntomas iniciales
son reversibles; sin embargo, la sordera puede surgir va­
rias semanas después de interrumpir el tratamiento.
Sin/omas clinicos de toxicidad coclear. El primer síntoma de
futuros problemas suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se
interrumpe el uso del fármaco, después de unos cuantos días
puede haber deficiencia de la audición. El tinnitus a veces per­
siste de algunos días a dos semanas luego de interrumpir el tra­
tamiento. En primer lugar, se pierde la percepción del sonido en
el espectro de alta frecuencia (fuera del margen de la conversa­
ción); por esto la persona afectada no se percata de dicho dete­
rioro, y éste no se detectará salvo que se realice un examen
audiométrico cuidadoso. Si evoluciona la pérdida de audición,
habrá menor percepción de sonidos en el margen inferior y se
dificultará la conversación.
Sintomas cllnicos de toxicidad vestibular. Uno o dos días an­
tes de que comience la disfunción laberíntica, puede haber cefa-
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1 1 82 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
lea moderadamente intensa y, después de ella, tal vez surja una
etapa aguda en que aparecen náusea, vómito y dificultad para
conservar el equilibrio, cuadro que persiste durante una a dos
semanas. El vértigo en la posición erecta, la imposibilidad de
percibir cuándo termina un movimiento ("desviación psíquica")
y dificultad para sentarse o estar de pie sin ayudas visuales son
síntomas notables. Otras manifestaciones importantes compren­
den el "arrastrar" los ojos al final de un movimiento, de modo
que es dificil enfocar la vista y leer, así como una prueba positi­
va de Romberg y. en raras ocasiones, movimiento pendular del
tronco. y nistagmo espontáneo. La etapa aguda termina en for­
ma repentina, y luego ocurren manifestaciones congruentes con
laberintitis crónica, en la que la persona está asintomática en el
decúbito. pero manifiesta dificultad cuando intenta caminar o
hacer movimientos repentinos; el signo más notable es la ataxia.
La fase crónica persiste durante unos dos meses y poco a poco
es rebasada por la etapa compensatoria, en la que los síntomas
son latentes y aparecen sólo cuando el sujeto cierra los párpa­
dos. La adaptación a la deficiencia de la función laberíntica se
logra por medio de apoyos visuales y sensación propioceptiva
profunda para precisar movimiento y posición. Dicha adapta­
ción es más adecuada en el joven que en el anciano, pero quizá
sea insuficiente para permitir el alto grado de coordinación ne­
cesario en muchas actividades especiales. Se necesita a veces el
transcurso de 12 a 18 meses para que el sujeto se restablezca de
esta fase, y muchos individuos presentan moderada lesión resi­
dual permanente. No existe un tratamiento específico de la defi­
ed
ciencia vestibular, pero la interrupción temprana del uso del fár­
maco permite a veces la recuperación antes de que surja daño
m
irreversible de las neuronas ciliadas.
es
Nefrotoxicidad. Se sabe que 8 a 26% de individuos que
reciben un aminoglucósido por más de varios días mostra­
nt
rán trastorno renal leve, que casi siempre es reversible
(Smith y col., 1977, 1 980). La toxicidad al parecer es re­
pu
sultado de acumulación notable y de retención ávida del
aminoglucósido en las células tubulares proximales (Aro­
a
noff y col., 1 983; Lietman y Smith, 1983). El daño inicial
w.
en este sitio se manifiesta por la excreción de enzimas en
el borde "en cepillo" del túbulo renal (Patel y col., 1975).
ww
Después de varios días surge un defecto en la capacidad de
concentración del riñón, así como proteinuria leve y tam­
bién cilindros hialinos y granulosos. La filtración glome­
rular disminuye después de unos días más (Schentag y col.,
1979). Se ha dicho que la fase no oligúrica de la insuficien­
cia renal puede ser causada por los efectos que ejercen los
aminoglucósidos en la porción distal de la netrona. Algu­
nos investigadores piensan que tales acciones disminuyen
la sensibilidad del epitelio de los conductos colectores a la
hormona antidiurética endógena (Appel, 1 982). En raras
ocasiones, aparece necrosis tubular aguda y grave, pero el
dato importante más frecuente es el aumento leve de la crea­
tinina plasmática (0.5 a 2.0 mg/dl; 40 a l 75 I'M); y en muy
contadas ocasiones aparecen hipopotasemia, hipocalcemia
e hipofosfatemia. La insuficiencia de la función renal casi
siempre es reversible porque las células tubulares proxi­
males poseen capacidad de regeneración.
Algunas variables al parecer influyen en la nefrotoxicidad por
aminoglucósidos. La toxicidad guarda relación con la cantidad
total del fármaco administrado y, por consecuencia, tal fenóme­
no muy probablemente surja con ciclos terapéuticos más largos.
La venoclisis continua es más nefrotóxica en perros y ratas que
la aplicación intermitente (Reiner y col., 1978; Powell y col.,
1983), y las concentraciones constantes del fármaco en plasma
superiores al nivel crítico, que se manifiesta por incremento de
las cifras séricas mínimas, guardan relación con la toxicidad en
seres humanos (Keating y col., 1 979). Los estudios en animales
indican que hay menor nefrotoxicidad sin disminución en la efi­
cacia cuando los fármacos de esta categoría se administran una
vez al día (Kapusnik y col., 1988; Wood y col., 1988). Se han
publicado datos de algunos estudios clínicos que comparan efi­
r
cacia y toxicidad de un régimen de administración una vez al
.a
día, con múltiples dosis diarias de diversos aminoglucósidos,
incluidos gentami dna, amikacina, netilmicina y tobramicina
om
(Gilbert, 1991; ter Braak y col., 1990; Prins y col., 1993; deVries
y col., 1990). Un dato constante es que la administración de una
sola dosis diaria no es más tóxica y, en algunos estudios, es menos
s.c
tóxica que múltiples dosis, sin pérdida de la eficacia.
El potencial nefrotóxico varia entre aminoglucósidos indivi­
duales. En animales de experimentación, la toxicidad relativa se
ico
relaciona con la concentración del fármaco que se halla en la cor­
teza renal; sin embargo, no siempre los estudios en seres huma­
nos han corroborado este dato. La neomicina, que muestra con­
centración en máximo grado, es fuertemente nefrotóxica en seres
humanos y no debe administrarse por vía sistémica. La estrepto­
micina no se concentra en la corteza renal y por ello es la menos
nefrotÓxica. Gran parte de la controversia ha girado alrededor de
las toxicidades relativas de gentamicina y tobramicina. La genta­
micina es concentrada en el rinón a un grado mayor que la
tobramicina, pero varias investigaciones clínicas con sujetos tes­
tigo han generado diversas cifras y estimaciones de su nefrotoxi­
cidad relativa (Smith y col., 1977, 1 980; Fong y col., 1 98 1 ; Keys
y col., 1981). En caso de que en seres humanos existan diferen­
cias entre la toxicidad renal de uno y otro aminoglucósidos, al
parecer éstas son mínimas. No son concluyentes los datos de es­
tudios comparativos de amikacina, sisomicina y netilmicina. Otros
fármacos como anfotericina B, vancomicina, cisplatino y ciclos­
porina pueden potenciar la nefrotoxicidad inducida por amino­
glucósidos (Wood y col., 1986). Varios estudios han sugerido que
la cefalotina agrava la nefrotoxicidad causada por aminoglucósi­
dos (Klastersky y col., 1975; Wade y col., 1978). La furosemida
intensifica la nefrotoxicidad de aminoglucósidos en ratas si no se
corrige la depleción concomitante de Hquidos (Mitchell y col.,
1977), y se ha sugerido que dicha toxicidad puede depender de la
pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los estudios cHni­
cos no han aportado datos concluyentes de que la furosemida
agrave la nefrotoxicidad (Smith y Lietman, 1983); sin embargo,
se ha dicho que en el cuadro en cuestión intervienen la depleción
volumétrica y la pérdida de potasio.
Entre los factores de riesgo de que surja nefrotoxicidad por
arninoglucósido se han sugerido senectud, hepatopatía y choque
séptico pero los datos no son convincentes (Moore'y col., 1984b).
No obstante, cabe destacar que se ha "sobreestimado" la fun­
ción renal en ancianos a partir de mediciones de la concentra­
ción de creatinina plasmática, y se producirá "sobredosificación"
si se utiliza dicha cifra como única guía en esta población de
pacientes.
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Los aminoglucósidos alteran siempre la estructura y fun­
ción de las células de la porción proximal de túbulos rena­
les, pero tales efectos suelen ser reversibles. El resultado
más importante de dicha toxicidad tal vez sea la menor
excreción del fánnaco, lo cual a su vez podría ocasionar
ototoxicidad. Es útil medir de manera seriada las concen­
traciones plasmáticas de estos productos, en particular,
durante su uso duradero, con dosis altas, o cuando concu­
rren ambos factores. Sin embargo, nunca se ha comproba­
do que se pueda evitar la toxicidad al impedir las concen­
traciones máxima o mínima excesivas de aminoglucósidos.
De hecho, la experiencia con regímenes de una sola dosis
diaria sugieren netamente que los picos máximos, es de­
cir, 1 5 a 25 ,ug/ml no íncrementan la toxicidad.
No se conocen en detalle los fenómenos bíoquímicos
que culminan en daño de células tubulares y disfunción
glomerular, pero quizás incluyan perturbaciones de la es­
tructura de las membranas celulares. Los aminoglucósi­
dos inhíben a fosfolipasas, esfingomielinasas y ATPasas y
también alteran la función de mítocondrias y ribosomas
(Silverblatt, 1 982; Queener y col., 1983; Humes y col.,
1 984). Dada la capacidad de los aminoglucósidos catió­
nicos para interactuar con fosfolípidos aniónicos, los fár­
macos en cuestión pueden impedir la generación de auta­
coides derivados de la membrana y segundos mensajeros
ed
intracelulares como prostaglandinas, inositolfosfato y
diacilglicerol. Las anormalidades del metabolismo de pros­
m
taglandinas explicaría la relación entre daño tubular y dis­
minución de la filtración glomerular. Otros investigadores
es
han observado cambios morfológicos en células del endo­
telio glomerular (un número menor de fenestraciones en­
nt
doteliales) en animales que recibieron aminoglucósidos
(Luft y Evans, 1 980), y decremento en el coeficiente de
pu
ultrafiltración del capilar glomerular inducido por tales
fármacos (Baylis y col., 1 977).
Se ha demostrado que el calcio bloquea la captación
a
y unión de los aminoglucósidos a la membrana luminal
w.
del "borde en cepillo" renal in vitro, y que la adición de
calcio de los alimentos atempera la nefrotoxicidad experi­
ww
mental (Bennett y col., 1 982; Humes y col., 1984; Quarum
y col., 1 984). Al final, los aminoglucósidos son interna­
Iizados por pinocitosis. Desde el punto de vista morfológi­
co, hay pruebas netas de acumulación de ellos en los
liposomas, un mecanismo por el cual son atrapados (con­
centrados hasta llegar a 50 veces la concentración corres­
pondiente al plasma; Aronoff y col., 1 983), y preparados
para excreción en la orina en la forma de estructuras
fosfolípidas multilaminares llamadas cuerpos mieloides
(Silverblatt, 1 982).
Bloqueo neuromuscular. Se ha atribuido a los amino­
glucósidos una reacción tóxica infrecuente que incluye blo­
queo neuromuscular agudo y apnea. En una revisión de 83
publicaciones de parálisis muscular duradera, se señaló que
una de las causas más frecuentes era el uso de neomicina
Capítulo 46 Fármacos untimicrobianos: aminoglucósidus 1183
(Pittinger y col., 1 970). El orden decreciente de capacidad
para producir bloqueo es: neomicina, kanamicina, amika­
cina, gentamicina y tobramicina.
En seres humanos, casi siempre ha aparecido el bloqueo
neuromuscular después de instilación intrapleural o intra­
peritoneal de grandes dosis de un aminoglucósido; sin
embargo, tal reacción ha aparecido después de la admi­
nistración intravenosa, intramuscular e incluso oral de
dichos compuestos (Holtzman, 1 976). Casi todos los epi­
sodios surgieron junto con anestesia o con la administra­
ción de otros medicamentos de bloqueo neuromuscular.
Las personas con miastenia grave son particularmente sen­
sibles al bloqueo neuromuscular mediante aminoglucó­
sidos.
r
Los estudios en animales señalan que los aminoglucósi­
.a
dos inhiben la liberación presináptica de acetilcolina, en
om
tanto que también aminoran la sensibilidad posináptica a
dicho transmisor (Pittinger y Adamson, 1 972; Sokoll y
Gergis, 1981). El calcio rebasa el efecto del aminoglucó­
s.c
sido en la unión neuromuscular y por ello el tratamiento
preferido de este trastorno es la administración intraveno­
sa de una sal de calcio (Singh y col., 1978). Se han utiliza­
ico
do con resultados variables inhibidores de colinesterasa
(edrofonio, neostigmina). Los médicos han tenido una con­
ciencia cada vez mayor de esta complicación y por ello es
ahora relativamente infrecuente.
Otros efectos en el sistema lIervioso. En particular la
administración de estreptomicina puede producir disfun­
ción del nervio óptico. Se ha mencionado que con dicho
fánnaco surgen escotomas que asumen la forma de agran­
damiento del punto ciego.
Entre las reacciones tóxicas a estreptomicina menos
comunes está la neuritis periférica; esto puede depender
de la inyección accidental de un nervio en el curso de
la terapéutica parenteral o de toxicidad que afectó nervios
en un sitio remoto al de la administración del antibió­
tico. Después de utilizar el medicamento, surgen pareste­
sias que con gran frecuencia son peribucales pero pueden
aparecer en otras áreas de la cara o incluso en las manos
y, por lo común, se manifiestan 30 a 60 min después de
la inyección del medicamento, y a veces persisten varias
horas.
Otros efectos adversos. En términos generales, los ami­
noglucósidos poseen escaso potencial alergénico y son in­
frecuentes la anafilaxia y las erupciones. Se han señalado
reacciones ocasionales de hipersensibilidad que incluyen
erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguí­
neas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis y cho­
que anafiláctico. Los aminoglucósidos por administración
parenteral no ocasionan colitis seudomembranosa tal vez
porque no alteran la flora anaerobia normal. Otras reac­
ciones que se han atribuido a fánnacos individuales se
exponen en los párrafos siguientes.
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1184 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
ESTREPTOMICINA
La estreptomicina se utiliza hoy para tratar algunas infec­
ciones poco comunes, por lo regular en combinación con
otros antimicrobianos. En ténninos generales, es menos
activa que otros miembros de esta clase de fánnacos con­
tra bacilos gramnegativos aerobios. Por tal razón, se le usa
poco y durante un tiempo no se le distribuyó comercial­
mente en Estados Unidos. También a veces se utiliza con­
tra la tuberculosis (cap. 48). Se administra en inyección
intramuscular profunda e intermitente. Las inyecciones
suelen ser dolorosas y, a veces, se fonnan masas calientes
y molestas en el sitio de aplicación.
Aplicaciones terapéuticas. Endocarditis bacteriana.
La estreptomicina y la penicilina producen un efecto bac­
tericida sinérgico in vitro y en modelos animales de infec­
ción contra cepas de enterococos, estreptococos del grupo
O y los estreptococos orales del grupo viridans. Muchas
autoridades recomiendan una combinación de ambos anti­
bióticos (aunque la gentamicina ha sustituido casi por
completo a la estreptomicina) para tratar la endocarditis
originada por los microorganismos mencionados. La sola
penicilina G es ineficaz en la terapéutica de la endocardi­
tis por enterococos; también hay que administrar estrepto­
ed
micina (500 mg dos veces al día) o gentamicina ( 1 mglkg
de peso corporal, tres veces al día) para asegurar la cura­
m
ción. Se prefiere la gentamicina cuando la cepa es resis­
tente a estreptomicina (concentración inhibidora mínima
es
[MIC] mayor de 2 OOO,ug/ml). La penicilina G y el amino­
glucósido se proporcionan durante cuatro a seis semanas.
nt
El tratamiento de cuatro semanas ha generado resultados
satisfactorios en personas que mostraron síntomas en los
pu
tres meses anteriores a la terapéutica (Wilson y col., 1984).
Algunas autoridades recomiendan la gentamicina en to­
dos los casos de endocarditis por enterococos porque su
a
toxicidad es más bien renal y reversible, en tanto que la de
w.
la estreptomicina es vestibular e irreversible. Por desgra­
cia, han surgido cepas de enterococos resistentes a genta­
ww
micina (Eliopoulos y col., 1988). Las enzimas que inactivan
a gentamicina y estreptomicina son diferentes y por ello
una proporción pequeña de cepas resistentes a la primera
será sensible a la segunda.
La endocarditis causada por estreptococos sensibles a
penicilina (MIC menor de 0.1 ,ug/ml) ha sido combatida
de manera satisfactoria con la sola penicilina G durante
cuatro semanas (cifras de recidivas de I a 2%; Karchmer
y col., 1979); la penicilina G con estreptomicina (0.5 g dos
veces al día) durante dos semanas (índice de recidivas de
I a 2%; Wilson y col., 1978) o penicilina G durante cuatro
semanas en combinación con estreptomicina las primeras
dos semanas de la terapéutica (índice de recidivas, 0%;
Wolfe y Johnson, 1974). Por todo lo expuesto, el clínico
posee varias opciones y puede escoger alguna de ellas con
base en las necesidades del paciente individual. Por ejem-
plo, el anciano con endocarditis estreptocócica por una cepa
sensible a la penicilina quizá deba recibir penicilina sola
durante cuatro semanas, debido a la mayor toxicidad cau­
sada por estreptomicina en dicho sujeto. Un ciclo breve de
dos semanas de tratamiento está indicado en casos no com­
plicados (Bisno y col., 1989). Sin embargo, si la infección
afecta a una válvula protética del corazón y es causada
por una cepa relativamente resistente (MIC de la penicili­
na mayor de 0.2 ,ug/ml), o es producida por estreptococos
con deficiencias nutricias (que necesitan piridoxal) es pru­
dente prolongar la terapéutica (Sande, 1983).
Tularemia. Las personas con este padecimiento se be­
nefician de modo impresionante con la administración de
estreptomicina (Evans y col., 1985). Los mejores resulta­
r
dos se obtienen si se emprende tempranamente el trata­
.a
miento; sin embargo, el hecho de que sea crónica la enfer­
om
medad no descarta la posibilidad de conseguir la curación
completa. Casi todos los enfennos mejoran con la admi­
nistración de I a 2 g ( 1 5 a 25 mglkg) de estreptomicina al
s.c
día (durante siete a l O días). Las tetraciclinas son también
muy eficaces en la tularemia, y algunos médicos las pre­
fieren en las fonnas más benignas de la enfermedad.
ico
Peste. La estreptomicina es uno de los compuestos más
eficaces en el tratamiento de todas las fonnas de la peste.
También son beneficiosas en estos casos las tetraciclinas y
el cloranfenicol. Si se utiliza estreptomicina puede admi­
nistrarse una dosis de I a 4 g/día, en dos a cuatro fraccio­
nes durante siete a 10 días.
Tuberculosis. La estreptomicina quizá sea uno de los po­
cos medicamentos al que sean sensibles cepas de Myco­
bacterium tuberculosis resistentes a múltiples fármacos.
En el tratamiento de esta enfennedad, debe utilizarse siem­
pre la estreptomicina en combinación con uno o dos com­
puestos antifimicos más aquéllos a los que sea sensible la
cepa patógena. La dosis es de 15 mglkg/día en una sola
inyección intramuscular durante dos a tres meses, y luego
se continúa dos a tres veces por semana después de ese
plazo.
GENTAMICINA
La gentamicina es un compuesto importante para tratar
muchas infecciones graves por bacilos gramnegativos. Es
el aminoglucósido de primera elección por su bajo costo y
su actividad fiable contra casi todos los aerobios gramne­
gativos, excepto los más resistentes. Sin embargo, la apa­
rición de microorganismos resistentes en algunos hospita­
les han constituido un problema grave y puede limitar el
uso futuro de este medicamento.
Aplicaciones terapéuticas de la gentamicina y otros
aminoglucósidos. Es posible utilizar indistintamente gen­
tamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina en el tra­
tamiento de casi todas las infecciones siguientes y, por ello,
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serán analizadas en un solo apartado. En lo que toca a to­
das las indicaciones, la gentamicina es el compuesto pre­
ferido por la larga experiencia en su empleo y su costo
relativamente. bajo.
La dosis intramuscular o intravenosa recomendada de sulfato
de gentamicina (GARAMYCIN) en adultos es de 2 rng/kg de peso
para la primera aplicación (o de saturación), y luego se sigue
con 3 a 5 mg/kgldía, y una tercera parte se administra cada ocho
horas. En lactantes, se han sugerido diversos planes posológicos:
según algunos autores, 2 a 2.5 mglkg de peso cada ocho horas es
un esquema innocuo en niños incluso de dos aftos de edad; 5
mg!kg/día en dos inyecciones a intervalos iguales ha sido el es­
quema recomendado para neonatos con infecciones graves. Tam­
bién cabe utilizar un régimen de una sola dosis diaria, en que la
cantidad diaria total se aplique en una sola sesión de venoclisis
durante 30 a 60 mino A pesar de que la concentración máxima en
plasma es de 2 a 3 1'glml después de la administración intramus­
cular de 1 mg/kg de peso, datos de estudios cuidadosos hechos
por diversos investigadores han destacado que las dosis reco­
mendadas de gentamicina no siempre alcanzan las concentra­
ciones deseadas en plasma. Se recomienda decididamente
medir de manera periódica las cifras de aminoglucósidos en plas­
ma, sobre todo en individuos en estado muy grave, para confir­
mar que se encuentran en los limites terapéuticos. No se ha defi­
nido con exactitud qué concentración plasmática es tó�ica, pero
ed
se han relacionado con toxicidad concentraciones ��mínimas"
(predosis) que rebasan 2 ¡'glml por más de 1 0 dias.
Muy diversas infecciones han sido tratadas con buenos resul­
m
tados por medio de aminoglucósidos; sin embargo, por la toxici­
dad de estos fármacos el empleo duradero debe limitarse a la
es
terapéutica de infecciones que pueden ser letales, y aquéllas en
que son menos eficaces los antimicrobianos menos tóxicos.
nt
Los antibióticos mencionados a menudo se utilizan (en com­
binación con una penicilina o una cefalosporina) en la terapéuti­
pu
ca de infecciones microbianas graves, probadas o que se sospe­
cha son generadas por gramnegativos y. en particular, las causadas
por Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia
a
y otras especies resistentes a antibióticos menos tóxicos; infec­
w.
ciones de vías urinarias, bacteriemia, quemaduras infectadas, os­
teomielitis, neumonía, peritonitis y otitis.
A pesar de lo expuesto, es mejor no mezclar nunca penicilinas
ww
y aminoglucósidos en el mismo recipiente porque las primeras
inactivan a los segundos en grado importante. Existen in vitro
incompatibilidades similares de diverso grado entre gentamicina
y heparina, anfotericina B y diversas cefalosporinas.
Infecciones de v[as urinarias. Los aminoglucósidos casi nunca
están indicados en el tratamiento de infecciones no complicadas
de vías urinarias, aunque ha sido eficaz una sola dosis intramus­
cular de gentamicina (5 mglkg de peso) o kanamicina (500 mg)
para curar más de 90% de las infecciones no complicadas de
vias urinarias inferiores (Ronald y col., 1976; Varese y col., 1980).
En individuos en muy grave estado con pielonefritis, el uso de
un aminoglucósido solo o en combinación con un antibiótico f3-
lactámico permite un ataque o protección inicial amplio y efi­
caz. Una vez aislado el microorganismo e identificada su sensi­
bilidad a los antibióticos, habrá que interrumpir el uso del
aminoglucósido si el germen patógeno infectante es sensible a
otros productos menos tóxicos. La actividad antibacteriana de
Capítulo46 Fármacos antimicrobianos: aminoglucósidos 1 1 85
los aminoglucósidos disminuye extraordinariamente a pH bajo
(Strausbaugh y Sande, 1978) y en estado de hiperosmolaridad
(Papapetropoulou y col., 1983); sin embargo, las concentracio­
nes muy altas que se alcanzan en orina en sujetos con función
renal normal por lo regular bastan para erradicar microorganis­
mos sensibles. La liberación duradera de la gentamicina de la
corteza renal, después de interrumpir su administración, produ­
ce un efecto terapéutico durante varios meses en la pielonefritis
experimental en ratas (Bergeron y col., 1982).
Neumonia. Va en aumento la frecuencia de neumonía causada
por bacilos gramnegativos, especialmente en personas hospita­
lizadas, individuos unidos a respiradores y en quienes tienen
disminución de las defensas (granulocitopenia, en particular).
La selección de un antibiótico depende de la sensibilidad del
microorganismo. La mayor parte de los microorganismos que
r
causan neumonía de origen comunitario son sensibles a antibió­
.a
ticos f3-lactámicos de amplio espectro, y casi nunca es necesario
agregar un aminoglucósido. La administración de un aminoglu­
om
cósido solo no es muy eficaz porque es dificil lograr concentra­
ciones terapéuticas a causa de la penetración relativamente
escasa del fármaco en los tejidos inflamados y a situaciones co­
s.c
existentes, como baja presión de oxígeno y pH bajo (ácido), fac­
tores que interfieren en la actividad antibacteriana del amino­
glucósido. Un fármaco de esta índole en combinación con un
ico
antibiótico {1-lactámico están indicados como tratamiento empí­
rico de neumonía de origen nosocomial. en que los agentes cau­
sales tal vez sean aerobios gramnegativos con resistencia a múl­
tiples medicamentos. También se recomienda la terapéutica por
combinación para tratar neumonía causada por Pseudomonas
aeruginosa.
En muchos hospitales, han surgido cepas de Klebsiella, Ente­
robacter, Serratia, Prote�s y Pseudomonas resistentes a genta­
micina y tobramicina. Los ��reservorios" principales de dichos
microorganismos son las unidades de quemados y de vigilancia
intensiva, sitios en los que se utilizan ampliamente ambos fár­
macos. A menudo son colonizados e infectados por bacterias
resistentes sujetos en estado crítico con traqueostomía o con dis­
minución de sus defensas inmunitarias, asi como aquellos que
portan catéteres intravenosos y sondas vesicales a pennanencia.
Los aminoglucósidos son ineficaces para tratar la neumonía
por anaerobios o por Streptococcus pneumoniae, que son causas
comunes de neumonía de origen comunitario; conviene no
considerar su empleo como fármacos únicos y eficaces contra
cualesquiera de los cocos grampositivos aerobios (que incluyen
Staphylococcus aureus o estreptococos), que son los micro­
organismos que a menudo causan la neumonía supurada o los
abscesos pulmonares. Sobre tal base, nunca se administrará gen­
tamicina (u otros aminoglucósidos) como medicamento único para
combatir la neumonía adquirida en la comunidad o como trata­
miento inicial de la neumonía de origen nosocomial (Kunin, 1977).
Meningitis. La meningitis generada por microorganismos
gramnegativos constituye un grave problema terapéutico. La dis­
ponibilidad de las cefalosporinas de tercera generación y, en par­
ticular, cefotaxima y ceftriaxona, ha disminuido la necesidad de
utilizar aminoglucósidos en casi todos los casos, excepto en ce­
pas infrecuentes y resistentes a antibióticos ¡J-Iactámicos (p. ej.,
especies de Pseudomonas y Acinelobacter). Si se necesita usar
un aminoglucósido, se ha sugerido la aplicación directa de gen­
tamicina u otros fánnacos de esta familia en los ventrículos ce­
rebrales, y para ello se utilizan 0.03 mg de gentamicina o tobra-
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t 186 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
micina por mililitro de líquido cefalorraquídeo, o 0.1 mg de
amikacina por mililitro de dicho líquido cada 24 h (McGee y
Barenger, 1 990). Sin embargo, en una investigación no se advir­
tió efecto beneficioso de la administración directa de gentamici­
na en los ventrfculos cerebrales de niños con meningitis bacilar
por gérmenes gramnegativos.
Peritonitis. Las personas que muestran peritonitis como con­
secuencia de diálisis peritoneal pueden beneficiarse de la admi­
nistración de un aminoglucósido. Después de aplicación intra­
muscular o intravenosa en personas a quienes se realizará diálisis,
se alcanzan concentraciones intraperitoneales sobóptimas del
antibiótico y, por tal razón, ha de continuarse el método con so­
luciones que contengan una concentración apropiada del ami­
noglucósido.
Infecciones por microorganismos grampositivos. Existen po­
qufsimas indicaciones para utilizar aminoglucósidos en infec­
ciones por bacterias grampositivas, pero a veces su uso es nece­
sario y decisivo, es decir, puede salvar la vida. En sujetos con
endocarditis por enterococos, incluso la mitad de las cepas de
estos microorganismos no es destruida por la combinación de
penicilina y estreptomicina; sin embargo, dichas cepas casi siem­
pre son sensibles a la penicilina administrada con gentamicina;
tal dato no lo revelan los antibioticogramas o pruebas de sensi­
bilidad a una dosis estándar de gentamicina, y se ha definido el
"punto final" en 1 500 ,ug/ml. La gentamicina o la tobramicina
también pueden utilizarse en regímenes de dos semanas en com­
binación con nafcilina para tratar casos escogidos de endocardi­
ed
tis de válvula tricúspide debida a estafilococos, en quienes abu­
san de sustancias intravenosas (Chambers y col., 1988).
Sepsis. Cuando una persona sufre granulocitopenia e infección
m
(sepsis) y se sospecha de Pseudomonas aeruginosa, se recomienda
administrar una penicilina contra Pseudomonas en combinación
es
con gentamicina, tobramicina, amikacina o netilmicina. Ha me­
jorado el tratamiento de la sepsis causada por bacilos gramnega­
nt
tivos, sobre todo en sujetos neutropénicos con la utilización de
las combinaciones de fármacos sinérgicos (Klastersky, 1 987).
pu
Aplicaciones locales. La absorción de la gentamicina es muy
lenta si se aplica en pomada, pero puede acelerarse si se emplea
una crema local. Cuando se administra un antibiótico en gran­
a
des zonas de superficie corporal cruenta, como en los quema­
w.
dos, las concentraciones plasmáticas pueden llegar a 1 ,ug/ml, y
quizás aparezca en la orina 2 a 5% del fármaco usado.
ww
Efectos adversos. Los efectos indeseables de la gentamicina
son semejantes a los de otros aminoglucósidos. Las acciones co­
laterales más graves e importantes generadas por la gentamicina
incluyen nefrotoxicidad y ototoxicidad irreversible. La adminis­
tración intrarraqufdea o intraventricular (cerebral) puede causar
inflamación local y culminar en radiculitis y otras complicaciones,
razón por la cual rara vez se la utiliza (véase antes).
TOBRAMICINA
La actividad antimicrobiana y las propiedades farrnacociné­
ticas de la tobramicina (NEBCIN) son muy semejantes a las
de la gentamicina. La tobramicina puede aplicarse por vía
intramuscular o intravenosa, y sus dosis son idénticas a las
de la gentamicina. Si se aplican por vía intravenosa o intra-
muscular dosis de 1.5 mg/kg de peso cada ocho horas, las
concentraciones máximas caracteristicas en plasma son de
5 a 8 mg/ml, y las mínimas, de 1 a 2 ,ug/ml. La toxicidad es
más frecuente con cifras mínimas que rebasen Z ,ug/ml
por un lapso duradero. Esta última observación suele su­
gerir deficiencia de la función renal y obliga a disminuir
la dosis.
La tobramicina (TOBREX) también se distribuye en for­
ma de pomadas y soluciones oftálmicas.
Aplicaciones terapéuticas. Las indicaciones para utilizar
tobramicina son esencialmente iguales a las que privan para la
gentamicina. La actividad superior de la tobramicina contra
Pseudomonas aeruginosa tal vez la vuelvan conveniente en el
r
tratamiento de bacteriemia, osteomielitis y neumonía debidas a
.a
especies de Pseudomonas. Casi siempre ha de utilizarse, junto
con una penicilina antiseudomónica, aztreonam o ceftazidima.
om
A diferencia de la gentamicina, la tobramicina posee escasa
actividad en combinación con la penicilina contra enterococos;
un gran porcentaje de cepas de E. faecium son altamente resistentes
s.c
(Moellering y col., 1 979). La tobramicina es ineficaz contra mico­
bacterias aunque casi todos los demás aminoglucósidos son acti·
vos contra dichos microorganismos (Gangadharam y col., 1977).
ico
Efectos adversos. La tobramicina, a semejanza de otros ami­
noglucósidos, causa nefrotoxicidad y ototoxicidad como se ex­
puso en párrafos anteriores. Los estudios en animales de experi­
mentación sugieren que dicho fármaco puede ser menos tóxico
para las neuronas ciliadas de los órganos terminales coclear y
vestibular, y que causa menor daño tubular renal que la gentami­
cina (Symposium, 1 976b), pero los datos clínicos no son tan
convincentes.
AMIKACINA
El espectro de actividad antimicrobiana de la amikacina
(AMIKIN) es el más amplio de todo el grupo y, por su resis­
tencia peculiar a las enzimas que inactivan aminoglucósi­
dos, es especialmente útil en hospitales en que prevalecen
microorganismos resistentes a gentamicina y tobramicina.
La amikacina es semejante a la kan'llll icina en relación
con sus dosis y propiedades farmacocinéticas.
La dosis recomendada de amikacina es de 15 mglkg/día
en una sola dosis o en dos o tres fracciones iguales. En
sujetos con insuficiencia renal, es importante modificar la
dosis individual o el intervalo que media entre una y otra.
El fármaco se absorbe con rapidez después de aplicación
intramuscular, y luego de inyectar 7.5 mglkg de peso, las
concentraciones máximas en plasma se acercan a 20 ¡.tg/
mI. El goteo intravenoso de la misma dosis en un lapso de
30 min produce una concentración máxima en plasma cer­
cana a 40 ¡.tg/ml al finalizar la venoclisis; 'tal cifra dis­
minuye a 20 ¡.tg/ml aproximadamente 30 min más tarde.
Aplicaciones terapéuticas. La amikacina se ha vuelto el com­
puesto preferido en el tratamiento inicial de infecciones nosoco-
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miales graves por bacilos gramnegativos, en hospitales en que
la resistencia a gentamicina y tobramicina se ha vuelto un pro­
blema importante. Algunas instituciones de ese tipo han limita­
do su emplecfpara evitar la aparición de cepas resistentes, aun­
que algunos sugieren que no es un fenómeno probable (Betts y
col., 1984).
La amikacina, por su resistencia peculiar a enzimas inactiva­
doras de aminoglucósidos, es activa contra muchos de los baci­
los gramnegativos aerobios de origen comunitario y nosocomial
(Symposium, 1976a), los cuales incluyen casi todas las cepas de
Serralia, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. El fármaco es
activo contra casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y
E. eoli, que son resistentes a gentamicina y tobramicina. En ce­
pas de Acinetobaeter, Providencia y Flavobacter y otras de
Pseudomonas diferentes de Pseudomonas aeruginosa, se advierte
la máxima resistencia a dicho antibiótico. Todos los anteriores
son gérmenes patógenos poco comunes. A semejanza de la
tobramicina, la amikacina es menos activa que la gentamicina
contra enterococos y no debe utilizarse. No genera efectos con­
tra la mayor parte de las bacterias anaerobias grampositivas. Es
eficaz contra M. tuberculosis (99% de las cepas fue inhibida por
4 ¡¡g/mI) y algunas micobacterias a({picas (Gangadharam y col.,
1977), y se ha utilizado en el tratamiento de infecciones sistémi­
cas por micobacterias atípicas en sujetos con síndrome de inmu­
nodeficiencia adquirida.
Efectos adversos. La amikacina, a semejanza de otros amino­
ed
glucósidos, causa ototoxicidad y nefrotoxicidad. Los déficit audi­
tivos son los que con mayor frecuencia surgen como se expuso
m
en párrafos anteriores.
es
NETlLMICINA
nt
La netilmicina (NETROMYCIN) es el último aminoglucósido
que se ha distribuido en el mercado. Es semejante a la gen­
pu
tamicina y a la tobramicina en sus propiedades farmacoci­
néticas y posología. Su actividad es amplia contra bacilos
a
gramnegativos aerobios. A semejanza de la amikacina, no
w.
es metabolizada por la mayor parte de las enzimas inacti­
vadoras de aminoglucósidos y puede tener acción contra
ww
bacterias que son resistentes a l a gentamicina.
La dosis recomendada de dicho antibiótico en infeccio­
nes complicadas en vías urinadas en adultos es de 1.5 a 2
mgikg de peso cada 12 h. En otras infecciones sistémicas
graves, se utiliza una dosis diaria total de 4 a 6.5 mgikg de
peso en una sola dosis o en dos o tres fracciones. Los niños
deben recibir 3.0 a 7.5 mgikg/día en dos o tres fracciones;
los neonatos recibirán 4 a 6.5 mgikg/día en dos porciones.
La distribución y eliminación de netilmicina, gentamicina y
tobramicina son muy semejantes. El goteo intravenoso de
netilmicina de 2 mgikg de peso en un lapso de 60 min pro­
duce una concentración plasmática máxima de l 1 .ug/ml,
aproximadamente (Luft y col., 1978). La vida media es de
2.0 a 2.5 h en adultos y se prolonga en la insuficiencia renal.
Aplicaciones terapéuticas. La netilmicina es un antibiótico
útil en el tratamiento de infecciones graves por Enterobacteria-
Capítulo -16 Fármacos anlimicrobionos: aminoglucósidos 1 1 87
ceae y otros bacilos gramnegativos aerobios, sensibles. Se ha
demostrado que es eficaz contra algunos gérmenes patógenos
resistentes a gentamicina, excepto los enterococos (Panwalker y
col., 1978).
Efectos adversos. A semejanza de otros aminoglucósidos, la
netilmicina también puede producir ototoxicidad y nefrotoxici­
dad. Investigaciones en animales han sugerido que este fármaco
puede ser menos tóxico (Luft y col., 1 976). pero tal situación no
ha sido corroborada en seres humanos (Trestman y co1., 1 978;
Bock y col., 1 980).
KANAMICINA
r
.a
El empleo de este antibiótico ha disminuido extraordina­
riamente porque su espectro de actividad es escaso o limi­
om
tado en comparación con otros aminoglucÓsidos.
El sulfato de kanamicina (KANTRAX) se distribuye en presen­
s.c
taciones inyectable y oral. La dosis parenteral para adultos es de
1 5 mglkg/día (dos a cuatro fracciones iguales y dosis espacia­
das) con un máximo de 1 .5 g/dia. Los niños pueden recibir in­
ico
cluso 1 5 mg/kg/día.
Aplicaciones terapéuticas. Son pocas las indicaciones para
el uso parenteral de la kanamicina; se la ha utiJizado para tratar
la tuberculosis en combinación con otros fármacos eficaces. La
terapéutica antlfimica dura largo tiempo y entrafta la administra­
ción de grandes dosis totales del fármaco, y con ello surge el
peligro de ototoxicidad y nefrotoxicidad; por tal razón, la kana­
micina debe administrarse sólo en la terapéutica de pacientes
con microorganismos resistentes a los medicamentos de uso más
común (cap. 48).
Aplicaciones profilácticas. La kanamicina se ingiere como tra­
tamiento coadyuvante en casos de coma hepático. La base de tal
medida se describe en el apartado de la neomicina (véase adelan­
te). La dosis que a menudo se utiliza para tales fines es de 4 a 6 g/
día durante 36 a 72 h; se han administrado incluso 12 g/día. El
efecto en las bacterias intestinales quizá no sea sostenido a pesar
de que se proporcionen dosis de kanamicina de esa magnitud.
Efectos adversos. Los efectos de esta índole después de la
ingestión de aminogluc6sidos se consideran en el apartado de
neomicina.
NEOMICINA
La neomicina es un ant ibiótico de amplio espectro. Los
microorganismos sensibles suelen ser inhibidos por con­
centraciones de 5 a 1 0 ¡tg/ml o menores. Entre las especies
de gramnegativos muy sensibles a neomicina están E. eoli,
Enterobaeter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus
vulgaris. Los microorganismos grampositivos inhibidos por
ella incluyen Staphyloeoeeus aureus y E. faeealis. M tu­
berculosis es también sensible a neomicina. Cepas de
Pseudomonas aeruginosa son resistentes a ella.
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1188 Sección IX Quimioterapia de las enftrmedades microhianas
El sulfato de neomicina (MVCIFRADIN, MVCIGUENT) se dis­
tribuye en el comercio en sus presentaciones local y oral.
La neomicina y la polimixina B se han utilizado para lava­
do vesical en soluciones que contienen 40 mg de la prime­
ra y 200 000 U/ml de la segunda (NEOSPORIN G.U. IRRIGANT).
Se agrega I mI de este preparado a I 000 mI de solución
de cloruro de sodio al 0.9% y se utiliza para lavado conti­
nuo de la vejiga a través de sistemas de sondas adecuadas.
Con el procedimiento anterior se busca evitar la bacteriu­
ria y la bacteriemia propias del empleo de sondas a per­
manencia. La vejiga suele ser irrigada a razón de I 000 mI
cada 24 h.
En la actualidad, se dispone de neomicina en muchas
marcas de cremas, pomadas y otros productos, sola y en
combinación con polimixina, bacitracina, otros antibióti­
cos y diversos corticosteroides. No hay pruebas de que
dichos preparados locales acorten el lapso necesario para
la cicatrización de heridas o que los productos que inclu­
yan un esteroide sean más eficaces.
Aplicaciones terapéuticas. La neomicina se ha utiliza­
do ampliamente en aplicación local en diversas infeccio­
nes de piel y mucosas causadas por microorganismos sen­
sibles a ella; éstas comprenden infecciones en quemaduras,
heridas, úlceras y dermatosis. Sin embargo, dicho tratamien­
ed
to no erradica a las bacterias de las lesiones.
La neomicina oral (por lo común, en combinación con
m
eritromicina base) se ha utilizado más bien en la "prepara­
ción" o desinfección del intestino para intervención qui­
es
rúrgica. Como complemento del tratamiento del coma he­
pático, puede administrarse sin problemas una dosis diaria
nt
de 4 a 12 g por vía oral, a los pacientes, a condición de que
la función renal sea normal. Puede surgir insuficiencia re­
pu
nal grave en etapas finales de la insuficiencia hepática y,
por tal razón, el tratamiento con neomicina debe ser vigi­
a
lado con el máximo cuidado y se le interrumpirá en caso
de surgir signos de ototoxicidad o mayor daño a los riño­
w.
nes. La lactulosa es un compuesto m ucho menos tóxico
para tratar el coma hepático y, en este último, rara vez se
ww
utiliza la neomicina.
Si se desea mayor información acerca de infecciones particulares en que sean útiles los antimicrobianos expuestos en
este capítulo, conviene que el lector consulte los siguientes capítulos: 115 y 1 1 6, enfermedades por bacilos entéricos
gramnegativos y Pseudomonas aeruginosa; 122, tularemia; 123, peste, y 130,
Medicina Interna. 13' ed., McGraw-Hill lnteramericana de España, 1994.
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Absorción y excreción. La neomicina apenas si se absorbe de
las vías gastrointestinales y es excretada por los riñones, como
ocurre con los otros aminoglucósidos. Tres gramos orales pro­
ducen una concentración plasmática máxima sólo de I a 4 p.g/
mi; 1 0 g por vía oral diariamente como dosis total durante tres
días generan una concentración sanguínea menor de la que oca­
siona toxicidad sistémica si la función renal es normal. Las per­
sonas con insuficiencia renal pueden acumular el fármaco. En
promedio. 97% de una dosis oral de neomicina no es absorbida
y se elimina en su forma original en las heces. La neomicina
puede administrarse por via oral a niHos de muy corta edad in­
cluso en dosis de 100 mglkgldía. pero es mejor no utilizarla en
ellos por más de tres semanas debido a su absorción parcial en
el intestino, en particular, si es el sitio de la enfermedad.
r
.a
Efectos adversos. Surgen en 6 a 8% de los enfermos,
después de aplicar neomicina localmente, reacciones de
om
hipersensibilidad y en particular erupciones cutáneas. Las
personas sensibles a dicho medicamento pueden mostrar
reacciones cruzadas cuando entran en contacto con otros
s.c
aminoglucósidos. Los efectos tóxicos más importantes de
la neomicina son daño renal y sordera por ataque del VIlI
par; los dos cuadros son más frecuentes cuando se utilizan
ico
cantidades relativamente grandes del antibiótico por vía
parenteral, y ésta es la explicación de que se le haya deja­
do de utilizar por estas vías. La toxicidad también ha ocu­
rrido en sujetos con función normal renal después de apli­
cación local o lavado de heridas con una solución de
neomicina al 0.5%. Se ha sabido de casos de bloqueo neu­
romuscular y parálisis respiratoria después de lavado de
heridas o cavidades serosas.
Los efectos adversos más importantes después de inge­
rir neomicina son mal absorción intestinal e infecciones
sobreañadidas. Las personas que ingieren 4 a 6 g del fár­
maco al día a veces presentan un síndrome similar al del
esprue que incluye diarrea, esteatorrea y azotorrea. Se
observa a veces proliferación excesiva de levaduras en el
intestino; en muchos casos, no se acompaña de diarrea o
de otros síntomas. La ingestíón de dosis todavía mayores
de neomicina casi nunca tiene efecto alguno en los valores
sanguíneos de protrombina.
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