Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.

ar
CAPITULO 50

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Fármacos antivirales

Frederick G. Hayden

El número de fármacos antivirales ha aumentado extraordinariamente en los últimos 10

años más bien como una reacción a la pandemia de la infección par virus de la inmunodeji­

r
.a
ciencia humana (VIH) y sus secuelas. El capítulo presente resume los medicamentos con
que se cuenta para tratar las infecciones por virus de DNA y RNA que incluyen los retrovi­

om
rus, como el VIH. Muchos de los compuestos terapéuticos asequibles tienen como mecanis­
mo de acción interrumpir alguna de las fases de la infección y la replicación virales. Sin
embargo, también se han descrito interferones, citocinas que incitan acciones inmunomodu­

s.c
ladoras y antiproliferativas en la célula huésped (cap. 52). El apartado presente también
analiza aspectos de la terapéutica ejicaz contra virus que incluye la aparición de resistencia
a medicamentos particulares y las respuestas inmunopatológicas a antígenos virales. En el
ico
capítulo 51, se expone el uso de análogos de purina y pirimidina en el tratamiento de neo­
plasias y no como compuestos antivirales.
ed
sm

Los virus están compuestos de DNA o RNA de un cordón ruela), virus herpéticos o herpesvirus (varicela, herpes
o doble cordón dentro de una cubierta proteínica llamada zoster y otros herpes), adenovirus (conjuntivitis, faringi­
cápside. Algunos poseen también una cubierta de lipopro­ tis), hepadnavirus (hepatitis B) y papilomavirus (papilo­
te

teína que, a semejanza de la cápside, puede contener pro­ mas o verrugas). De modo característico, los virus de DNA
teínas antigénicas. Algunos virus contienen enzimas que penetran en el núcleo de la célula huésped en donde el
un

inician la replicación de la partícula dentro de la célula del ácido nucleico en cuestión es transcrito en el RNA mensa­
huésped. Los virus no poseen ·un "aparato" metabólico jero (mRNA) por acción de la mRNA polimerasa de la
ap

propio y por ello usan el de la célula que invaden y, según célula huésped; el mRNA es traducido en la forma usual
el tipo de virus, pueden ser de origen vegetal, bacteriano o por las células del huésped, en proteínas específicas del
w.

animal. En el cuadro 50-1, se señalan las etapas de la re­ virus. Una excepcíón de la estrategia anterior seria la de
plicación viral, lo que sugiere la posibilidad de sintetizar los poxvirus que tienen su propia RNA polimerasa y, en
ww

múltiples clases de medicamentos antivirales que pudie­
ran actuar en cada una de ellas. Los compuestos eficaces
deben inhibir los fenómenos de replicación específicos del
virus o anular preferentemente la síntesis de ácido nuclei­
co o proteína dirigida por el virus y no la dirigida por la
célula huésped. El descubrimiento de nuevos inhibidores
antivirales a menudo ha ampliado los conocimientos de
los fenómenos moleculares en la replicación viral. El ca­
pitulo presente aporta datos de la actividad contra virus,
características farmacológicas y usos clínicos de medica­
mentos antivirales específicos. El cuadro 50-2 señala la
nomenclatura y las presentaciones y dosis de los antivira­
les con que se cuenta.
La figura 50-1 es un esquema del ciclo de replicación
de un virus de DNA (A) Y de otro virus de RNA (B). Los
virus de DNA (y sus enfermedades) incluyen poxvirus (vi-
consecuencia, muestran replicación en el citoplasma de la
célula del huésped.
En el caso de los virus de RNA, la estrategia de replica­
ción en la célula del huésped depende de enzimas del virión
(toda la partícula viral infectante) para sintetizar su mRNA
o de que el RNA viral sirva como su propio mRNA. El
mRNA es "traducido" en varias proteínas virales que in­
cluyen la RNA polimerasa, que dirige la síntesis de una
mayor cantidad del mRNA viral (fig. 50-1, B). En el caso
de casi todos los virus de RNA, no interviene la célula
huésped en la replicación de la partícula. Sin embargo, hay
excepciones; los virus que causan influenza necesitan trans­
cripción activa dentro del núcleo de la célula huésped.
Ejemplos de virus de RNA (y sus enfermedades) son los
de rubeola; rabdovirus (rabia); picornavirus (poliomielitis,
meningitis, herpes labial); arenavirus (meningitis, fiebre
1265
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1266 Sección IX Quimioterapia de (as clljámedades microbianas
Cuadro 50·1. Fases de la replicación viral y posibles objetivos de acción
de los compuestos antivirales
Fase de replicación
Penetración en la célula
Adherencia
Penetración
Pérdida de la cubierta
Liberación del genoma viral
Transcripción del genoma viral·
Transcripción del mRNA viral
Replicación del genoma viral
Traducción de proteínas virales
Proteínas reguladoras (tempranas)
Proteínas estructurales (tardías)
Modificaciones después de traducción
Desdoblamiento proteoHtico
Miristolación. glucosilación
Ensamblado de componentes del virión
Liberación
"Eclosión", lisis celular
•
Depende de la estrategia de replicación específica de virus, pero se necesita una enzima especifica para
una parte del proceso.
sm
de Lassa), arbovirus (fiebre amarilla, encefalitis transmi­
tida por artrópodos), ortomixovirus (influenza) y paramixo­
virus (sarampión, parotiditis).
te
Un grupo de virus de RNA que merece atención espe­
cial son los retrovirus, que causan cuadros como el síndro­
un
me de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y las leucemias
de células T (virus I Iinfotropo T humano, HTLV-I). En
ap
los retrovirus, la partícula contiene una inversotranscriptasa
Q"P tiene suficiente actividad para hacer una copia de DNA
w.
de la plantilla del RNA viral. La copia de DNA es integra­
da al genoma del huésped y, en este punto, se le conoce
como provirus y es transcrito en RNAy mRNA genómicos
ww
para traducirse en las proteínas virales, con lo cual surgen
nuevas partículas del virus.
Las experiencias al obtener compuestos antivirales han
aportado datos generales útiles y trascendentes en la prác­
tica: 1) aunque muchos compuestos muestran actividad
antiviral in vitro, algunos atacan la función de la célula
huésped y se acompañan de toxicidad inaceptable en seres
humanos; 2) en forma característica, los medicamentos
eficaces tienen un espectro limitado de actividad antiviral
y actúan o atacan una proteína viral específica, con mayor
frecuencia una enzima (polimerasa o transcriptasa) que
interviene en la síntesis del ácido nueleico del virus; 3) los
cambios en un solo nueleótido que ocasionan sustitucio­
nes de aminoácidos de máxima importancia en una proteí­
na fundamental suelen bastar para ocasionar resistencia al
producto antiviral; por tal razón, la aparición de una va-
Clases de inhibidores selectivos
Señuelos de receptores solubles (trampa); anticuerpos
contra receptores
Bloqueadores de conductos iónicos; estabilizadores
de la cápside, inhibidores de proteínas de fusión
Inhibidores de la DNA polimerasa viral; de la RNA poli­
merasa, de la inversotranscriptasa, helicasa, primasa o
integrasa
Oligonucleótidos antisentido, ribozimas
Interferones, oligonucleótidos antisentido, ribozimas
r
Inhibidores de las proteinas reguladoras
.a
om
Inhibidores de proteasa
s.c
Interferones, inhibidores de proteínas de ensamblado
Anticuerpos antivirales, linfocitos citotóxicos
ico
ed
riante farmacorresistente señala que un fármaco posee un
mecanismo de acción antiviral específico; 4) los compues­
tos actuales inhiben la replicación activa de manera que
puede reanudarse la proliferación de los virus después de
dejar de usar el fármaco; las respuestas inmunitarias y efi­
caces del huésped son esenciales para que el individuo se
restablezca de la infección, pero puede surgir ineficacia
clínica con los antivirales en caso de virus farmacosensibles
en sujetos fuertemente inmunodeficientes o después que
aparecen variantes farmacorresistentes de las partículas
virales; casi todos los virus farmacorresistentes (como vi­
rus herpéticos; VIH-I que causa SIDA) se obtienen de
sujetos inmunodeficientes con gran número de partículas
virales en replicación y que han recibido ciclos duraderos
o repetidos de tratamiento antiviral, aunque el virus de in­
fluenza A es la excepción; 5) los medicamentos habituales
no eliminan al virus latente o que no está en fase de repli­
cación, si bien algunos medicamentos se han usado efi­
cazmente en la supresión a largo plazo de la reactivación
de la enfermedad; 6) la eficacia clínica depende de obte­
ner concentraciones inhibidoras en el sitio de la infección
casi siempre dentro de células infectadas; por ejemplo, es
importante que los análogos de los nucleósidos sean cap­
tados y fosforilados en el interior de la célu1a para que
sean activos; en consecuencia, las concentraciones de en­
zimas fundamentales o sustratos "competitivos" influyen
en los efectos antivirales en células de diferentes tipos y
estados metabólicos; 7) no hay estandarización de los mé-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 50 Fármacos anlimicrabianos. antivirales 1267

Cuadro 50-2. Nomenclatura y presentaciones (formulación) de antivirales disponibles

Nombres comerciales Presentaciones

Nombre genérico Otros nombres (Estados Unidos) disponibles

Fánnacos contra virus herpéticos

Aciclovir ACV, acicloguanosina ZOVIRAX ¡V,O,T,oft
Famciclovir FCV FAMVIR O
Foscamet PFA, fosfonofonnato FOSCAVIR IV,O·
Ganciclovir GCV,DHPG CYTOVENE ¡V,O
Idoxuridina mUR HER PES, STOXlL, DEND RlD Oft
-'
Sorivudina BV-ara-U, brovavir IV,· O·
Trifluridina TFT, trifluorotimidina VIROPTIC Oft
Valaciclovir VALTREX O
Vidarabina ara-A, adeninarabinósido VIRA-A IV, oft
Fármacos antirretrovirales
Didanosina dd¡ VIDEX O

r
Estavudina d4T ZERIT O

.a
Zalcitabina ddC HlVIo O
Zidovudina AZT, ZDV, azidotimidina RErROVIR O

om
Otros antivirales
Amantadina SYMMETREL, SYMADINE O
Interferón a INlRON A, ROFERON A, A LFERON N, WELLF ERON· Inyectable
Ribavirín VIRAZOLE Aerosol,O· , IV·

s.c
Rimantadina FLUMADINE O

* No ha sido aprobado para utilizar en Estados Unidos.

IV, intravenosa; O, oral; T, local; Ofi, oftálmico. ico
ed

todos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos an­ por HSV y en infecciones por VZV de pacientes inmuno­
tivirales y los resultados dependen del sistema de cuantifi­ deficientes. El aciclovir es el prototipo de un grupo de com­
sm

cación, el tipo celular, el inóculo viral y el laboratorio. Por puestos antivirales que son fosforilados dentro de la célula
todo 10 señalado, de casi todos los antivirales no se han por una cinasa viral para volverse inhibidores de la sínte­
te

definido relaciones nítidas entre concentraciones medica­ sis de DNA del virus. Otros medicamentos que utilizan
mentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u este mecanismo incluyen pencie/ovir, gancie/ovir y sari­
un

otros líquidos corporales, y la respuesta clinica. vudina.

ap

FARMACOS CONTRA VIRUS HERPETICOS Aciclovir y valaciclovir

w.

La infección por el virus del herpes simple de tipo 1 oca­ Propiedades quimioas y actividad antiviral, El aciclovir (9-
siona enfermedades en boca, cara, piel, esófago o cerebro. [(2-hidroxietoxi)metil]-9H-guanina) es un análogo del nueleósido
ww

El virus de herpes simple de tipo 2 suele causar infeccio­ acíclico guanina, que no posee el radical 3 ' -hidroxil de la cade­
nes en genitales, recto, piel, manos o meninges. En uno u na lateral.
otro caso, la infección puede ser primaria o surgir un cua­
dro patológico por activación de una infección latente.
El primer medicamento contra el virus herpético de ad­
ministración sistémica y utilidad probada fue la vidarabi­
H,N
HN�
� �
na, cuyo uso se aprobó en 1 977 en Estados Unidos. Sin
CH,OCH,CH,oH
embargo, su toxicidad circunscribió su empleo a infeccio­
nes por los virus de herpes simple (HSV) y de varicela­ ACICLOVIR

zoster (VZV) que podían ser letales. El descubrimiento y

obtención de acle/avir, aprobado inicialmente en 1 982,
sentó las bases para el primer tratamiento eficaz contra
infecciones menos graves por HSV y VZV en enfermos
ambulatorios. Investigaciones ulteriores identificaron que
el aciclovir intravenoso era mejor que la vidarabina en efi­
cacia, toxicidad o en ambos parámetros en la encefalitis
El aciclovir se expende en cápsula, en pomada o en polvo
para reconstituir y usar por vía intravenosa. El valaciclovir es el
profánnaco de aciclovir, éster L·valil. El espectro antiviral clíni­
camente útil del aciclovir se limita a los virus herpéticos. In vi­
lro es más aclivo cont," HSV-l (0.02 a 0.9 ¡¿g/mI) y unos dos
tanto menos activo contra IlSV-2 (0.03 a 2.2 ¡¿g/mI); unas \O
veces menos potente contra VZV (0.8 a 4.0 ¡¿g/mI) o al virus de
126M SeccirJ/I L\ Quimiolerapia de las enfermedades microbianus
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

liberación
gemación
("eclosión")

r
.a
om
inhibición de la DNA polimerasa viral.
aciclovir, vidarab(na,loscarnet, gancictovir ,

s.c
B adherencia a la
superficie celular
ll/?-.
S
HEMAGLUTININA
ico
ed
m
es

replicación de RNA

�
t

cRNA
un

,"1
,/""
ap
w.
ww

Fig. 50-l. Ciclos de replic(lción de los virus de ácido desoxirribollllcleico (A) y ácido ribonucleico (B).

Se señalan los ciclos de replicación del virus herpético (A) y el de influenza (8) como ejemplos de virus codificados por ONA y por RNA,
respectivamente. También se i ndican los sitios de acción de los mcdicmncntos nntiviralcs. rnRNA, RNA mensajero; cONA, ONA complementa­
rio; vRNA, RNA viral; ONAp, ONA polimerasa; RNAp, RNA polimerasa; cRNA, RNA complementario . La X por arriba de una flecha indica el
bloquco de la proliferación viral .
A. Ci clos de repl i cación del virus de herpes simple, ej emplo de virus ONA )' los sitios probables de acción de los compuestos antivirales. La
replicación de dicha panícula es un proceso regulado de múltiples fases. Después de la infección, un corto número de los llamados genes
tempranos-intemlcdios son transcritos y ellos codifican proteínas que regulan su propia síntesis y que se encargan de la síntesis de los llama­
dos tempranos, que intervienen en la replicación del genoma como serian timidincinasas, DNA polimcrasas )' otras más. Después de la replica­
ción del DNA, la mayor parte de estos genes de virus herpéticos (llamados "tardíos") se expresan y codifican proteínas que son incorporadas en
los viriones hijos o que intervienen en su ensamblado.
R Ciclos de replicación de virus de influenza, ejemplo de v irus de RNA y los supuestos sitios en que actúan los medicamentos antivirales. La
proteína M2 del v irus de influenza pennite la penetración de iones de hidrógeno en el interior del virión, lo cual a su vez hace que se disocien los
segmentos de RNP y sean liberados en el citoplasma (pérdida de la envoltura). La síntesis de mRNA del virus de influenza necesita un cebador
proveniente del mRNA celular y que es utilizado por el complejo de RNAp del virus. El i nh ibidor de ncuraminidasa, 4-guanidino-Neu5Ac2en
bloquea específicamente la liberación de los virus hijos . Las letras en mayúscula pequeñas indican proteínas de los virus.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Ca!,íllllo 50 Fármacos (1IIIimicrobi{l/J()S" alllmrales 1269

Epstein-Barr (EBV) y menos activo contra citomegalovirus

20 l,glml) o contra virus herpéti­
(CM V) (por lo común, más de
co humano (HHV-6) (Wagstaffy col., 1994), Las concentracio­
nes altas de aciclovir casi nunca afectan el crecimiento y proli­
feración de células sanas de mamífero (más de 50 ;,g/ml).

Mecanismos de .1ccióll y de resistencia. El aciclovir bloquea

extracelular
la síntesis de DNA viral por el mecanismo set1alado en la figura l· . .. .. . .. .. . . .. .. . . . . .. .. ................ ............

50-2 (Elion, 1986), Su selectividad de acción depende de su in­

•
timidincinasa intracelular :
• •
viral
teracción con dos proteínas virales diferentes. La captación ce­ •
•
•
I
actlvaclon por
• • •

lul ar y la fos forilación inicial son facilitados por la timid incinasa • I

•
fosforilación I

del virus de herpes simple (HSV), La afinidad del aciclovir por •

•

la enzima recién mencionada es unas 200 veces mayor que la •

•
que muestra por la misma enzima de l a célula de mamíferos. •
•
Las enzimas celulares transforman el monofosfato en aciclovir­

r
•

.a
•
trifosfato que aparece a concentraciones 40 a 100 veces mayo­
GMP I
•

res en las células infectadas por HSV, que por las no infectadas •
•
cinasa ce lula t
r

m
o
y establece competencia por el desoxiguanosintrifosfato endó­ •

:r
•
geno (dGTP). El aciclovirtrifosfato bloquea en forma competiti­
HN N,,>
•

o
• •
va a las DNA polimcrasas virales y en mucho menor extensión a
H2NANJlN'
• •
•

s.c
•
las DNA polimerasas celulares. El trifosfato mencionado tam­ • •

bién es incorporado en el DNA viral, sitio en que actúa como un

"terminador de cadena" porque carece del grupo 3' -hidroxilo Por
•
•
•
•
H
4)G-oCVo Aciclovir­
difosfato
J •
•
•
•
un mecanismo llamado inacrivación suicida, la plantilla de DNA
terminado que contiene el aciclovir se liga a la enzima DNA
ico •
•
•
•
fosfatasas
celulares
I
t
•
•
•
•
polimerasa y, en forma irreversible, la inactiva. •

o •

:r
ed
• •
La resistencia del virus de herpes simple a l aciclovir se ha
HN �'>
• •
•
vinculado con alguno de los tres mecanismos siguientes: pro­ •

H2NANJlN"
• •

ducción nula o parcial de la timidincinasa viral; alteración de la • •

m

J o
•

especificidad del sustrato de la tirnidincinasa (como sería fosfo­ • •

Aci cl vi r­
V O trifosfato
• •
rilación de la timidina, pero no del aciclovir) o alteración de la �
��4"!\ ....CH
.
es

• •
• •
DNA polimerasa viral (Field y col., 1994). Las alteraciones en • •

las enzimas virales son causadas por mutaciones puntuales o

•
• DNA � inhibición competitiva •
•
nt

inserciones o delcciones de bases en los genes correspondien­ •

polimerasa •
• •
vira l
tes. En las poblaciones de virus nativos, aparecen variantes re­
t
• � •
•
n
pu

sistentes y, en material aislado de sujetos tratados, se identifican
mezclas heterogéneas de virus. El mecanismo de resistencia más
frecuente en cepas de HSV clínicas es la deficiente actividad de
a
•
o
• •
• •
• •
• •

• •
• •
tim idincinasa (Hill Y col., 1991). Con menor frecuencia se altera •
w.

•
• deoxi­
la actividad de la enzima mencionada; son infrecuentes los •
•
guanosin­ •

mutantes de la DNA polimcrasa. En forma característica, se de­ •

trifosfato
•
•
ww

•
fine a la resistencia fenotípica por la aparición de concentracio- •
(dGTPI m •
• 3 •
• � •

S
• •
• •
c.
•
•
complejo �
•
•
• no funcional n •
• � •
Fig. 50-2. COIH!ersión del aciclovir en aciclovirtrifosfato que culmina a

5:::::>--1[\ J
• •
m
en la terminación de la cadena o jilamento de ácido desoxirribonu- • c. •
• O •
ele;eo (DNA). _ •
terminac n del fila­ �
•
• mento o cadena de DNA •
• •
El aciclovir es transfonnado en el derivado monofosfato por acción • •

de la timidincinasa del virus herpético. Ocurrido lo anterior, el mo­ • •

• •
nofosfato de aciclovir es fosforilado hasta llegar a di fosfato y tri fos­ • •
• 3' •
falo del mismo 1�1.rT1laco por medio de enzimas celulares. Las células
I
• •
•
sanas convierten poco o nulo fánnaco en derivados fosforilados. Por •
• •
tal razón, el aciclovir es activado de manera selectiva en células in­ • •
• •
fectadas por virus herpéticos que codifican timidincinasas apropia­ • •
•
das. La incorporación del aciclovinnonofosfato partiendo del trifos­ •
• •
falo del mismo fármaco, en el filamento del cebador durante la •
5' •
• •
replicación de ONA viral hace que se tennine la elongación del fila­ • plantilla imprimador •

mento o cadena, y se fomlc un complejo inactivo con la DNA poli­ •

l
•

. .. .. .. ............. ........................ .. .. ....1

mcrasa viral (con autorización de Elion, 1986).

 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1270 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhiunas

nes inhibidoras in vitro mayores de 2 a 3 ,ug/ml, que predicen la
ineficacia del tratamiento en individuos inmunodeficientes (Sa­
frin y col., 1994a).
La resistencia al aciclovir en cepas de VZV es causada por
mutaciones en la timidincinasa de dichas partículas o con menor
frecuencia por mutaciones en la DNA polimerasa viral. Las ce­
pas con alteración de la especificidad del sustrato de timidin­
cinasa son más frecuentes en el caso de VZV resistente a aciclo­
vir que en la HSV resistente a este fármaco.
Absorción, distribución y eliminación. En el cuadro 50-3, se
comparan las propiedades farmacocinéticas del aciclovir con las
de otros compuestos contra el virus herpético. La biodisponibi­
lidad del aciclovir oral varía de lOa 30% y disminuye conforme
se aumenta la dosis (Wagstaffy col, 1994). Las concentracio­
de la administración de valaciclovir. Las concentraciones máxi­
mas de acic10vir varfan de 5 a 6,ug/ml después de dosis únicas de
1 000 mg de valacic1ovir, y se detectan unas dos horas después
de administrar dicha dosis. Proporcionar 2 000 mg de valacic10vir
cuatro veces al día genera concentraciones máximas y mínimas
de aciclovir en estado estable de 8.4 y 2.5 ,ug/ml, respectivaruen­
te, que son similares a las observadas con dosis intravenosas de
aciclovir (Jacobson y col., 1994). Las concentraciones plasmáti­
cas máximas de valaciclovir corresponden sólo a 4 % de las cifras
correspondientes de aciclovir. Menos de 1 % de la dosis de
valaciclovir administrado se recupera en la orina, y gran parte
de la sustancia eliminada está en la forma de aciclovir.
El aciclovir se distribuye ampliamente en los Iiquidos corpo­
rales que incluyen el de vesfeulas, humor acuoso y eefalorraquf­
deo (LCR). En comparación con sus cantidades en plasma, las

r
.a
nes plasmáticas máximas son de 0.4 a 0.8 ,ug/ml en promedio concentraciones en saliva son pequef'i.as y las que se encuentran
después de consumir dosis de 200 mg, y de 1.6 ,ug/ml después en las secreciones vaginales varian ampliamente. El aciclovir se
de la ingestión de dosis de 800 mg. Después de aplicación intra­

om
concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los
venosa, las concentraciones plasmáticas máxima y mínima son valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de la ma­
de 9.8,ug/ml y 0.7 ,ug/ml, en promedio, después de aplicar 5 mg/ dre (Frenkel y col., 199 1). Es pequeña la absorción del fármaco

kg de peso durante ocho horas, y 20.7 ,ug/ml y 2.3 ,ug/ml luego
de administrar 10 mg/kg de peso durante ocho horas, respecti­
vamente.
El valaciclovir es transfonnado en aciclovir de manera rápida
y casi completa después de su ingestión en adultos sanos. La con­
versión mencionada es resultado del metabolismo de "primer
ed
paso" intestinal y hepático, que incluye la hidrólisis enzimática.
La biodisponibilidad relativa del aciclovir oral se incrementa de
tres a cinco veces hasta llegar a 50%, aproximadamente, después
sm
te
s.c
por vía percutánea después de aplicación local.
La vida media en plasma (tv,) de aciclovir es de unas 2.5 h con
límites de 1.5 a 6 h en adultos con función renal nonnal. La vida
ico
media plasmática del aciclovir es de unas cuatro horas en neo­
natos y aumenta a 20 h en sujetos anúricos (Blum y col., 1982).
El mecanismo principal de eliminación es la excreción del aci­
clovir no metabolizado, por filtración glomerular y secreción
tubular. Menos de 1 5% se excreta en la forma de 9 -carboxime­
toximetilguanina o metabolitos menores.

Cuadro 50-3. Metabolismo y propiedades farmacocinéticas de nuclcósidos escogidos contra virus herpético y de foscarnet
un

Parámetro Aciclovir Famciclovir* Ganciclovir Sorivudina Foscarnet

Biodisponibilidad después de ingestión, % 10-20 65-77 <10 60 12-22

ap

Efccto de los alimentos en AUC � 18%t Insignificante t20% Insignificante Insignificante

w.

Vida media plasmática en horas Media: 2.5 2 2-4 5-7 4-8

(1.5-6) (inicial)
ww

Vida media intracelular del tri fosfato -1 7-20 >24 No precisado NA

en horas

Proporción LCRlplasma (media) 0.5 No precisado 0.2-0.7 No precisado 0.7

Unión a proteínas, % 9-33 <20 1-2 >95 15

Metabolismo, % -15 -10 Insignificante -5 Insignificante

Excreción por riñones, % 60-90 90 >90 65-80 >80

(fármaco original)

Ajuste de dosis eL" <50 (IV) CLor<60 CLcr<70 No precisado eL" <1.6�
eL" <25 (POl!

* El famciclovir es el profármaco del pencic1ovir; no posee actividad antiviral intrlnseca, pero es transformado rápidamente en penciclov)r. Se seflala su

metabolismo hasta pencic10vir y sus propiedades farmacocinéticas. como medicamentos antivirales eficaces.
t Con un metal pesado.
t La<; disminuciones en las dosis del valacic10vir se indican por CLe,<50.
� En ml/minuto.
AUC, área debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo; CLe" depuración de creatinina en mUmin; .¡., disminución; t, incremento; LCR,líquido
cefalorraquídeo; NA, no aplicable.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Efectos adversos. En términos generales, el aciclovir es tole­
rado satisfactoriamente. El fármaco local, en una base de polietil­
englicol, puede irritar la mucosa y ocasionar ardor transitorio si
se aplica a las -tesiones en genitales.
La ingestión del aciclovir se ha acompaflado en contadas oca­
siones de náusea, diarrea, erupciones o cefalea y, a veces, toda­
via más infrecuentes, de insuficiencia renal o neurotoxicidad. El
valaciclovir a veces origina cefaleas, náusea y diarrea. En más
de cinco afias, casi siempre ha sido innocua la supresión del
herpes genital por aplicación de aciclovir a largo plazo (Goldberg
y col., 1993). En hijos de mujeres expuestas al aciclovir durante
el embarazo, no se ha detectado una mayor frecuencia de anor­
malidades (Centers for Disease Control, 1 993). El margen de
tolerancia del valaciclovir al parecer es semejante al del aciclo­
vir oral. Dosis altas de valaciclovir se han relacionado con
nefrotoxicidad y, como dato infrecuente, con síndromes trombo­
citopénicos intensos y a veces letales en sujetos inmunodefi­
cientes.
Las toxicidades principales que limitan la dosis del aciclovir
intravenoso son insuficiencia renal Y. en escasas ocasiones. efec­
tos adversos en sistema nervioso central. Entre los factores de
peligro para que surjan ambos problemas están la insuficiencia
renal preexistente, el uso de grandes dosis y los valores altos de
aciclovir en plasma (mayores de 25 I'glml). En 5% de los pa­
cientes, en promedio se encuentra disfunción renal reversible,
tal vez relacionada con cifras altas del fármaco en orina, lo cual
genera nefropatfa por cristales (Sawyer y col., 1988). Entre las
ed
manifestaciones están náusea, emesis, dolor del costado e hipera­
zoemia creciente. Los factores que agravan dicho peligro inclu­
yen ritmo rápido de goteo intravenoso, deshidratación y diuresis
sm
inadecuada. La nefrotoxicidad, por lo general, muestra involu­
ción al interrumpir el uso del fármaco y después de la expansión
volumétrica. En 1 a 4% de los individuos aparece neurotoxicidad,
te
y ésta puede manifestarse por alteraciones de la conciencia, tem­
blor, mioclonía, delirio, convulsiones, signos extrapiramidales,
un
o todo este conjunto de manifestaciones (Haefeli y col., 1 993).
En casos graves, puede ser útil la hemodiálisis. También se han
ap
descrito flebitis después de extravasación de líquido, erupcio­
nes, diaforesis, náusea, hipotensión o nefritis intersticial.
Al combinar la zidovudina y el aciclovir, a veces se advierte
w.
somnolenciay letargia profundas. La administración concomitan­
te de ciclosporina, y tal vez de otros medicamentos nefrotóxicos,
ww
agrava el peligro de nefrotoxicidad. El probenecid disminuye la
depuración por riñones y prolonga la vida media plasmática. El
aciclovir puede disminuir la depuración de otros fármacos por
riñones que se elimina por secreción activa, como el metotre­
xato.
Aplicaciones terapéuticas. En sujetos inmunocompeten­
tes, los beneficios clínicos del aciclovir son mayores en
las primeras infecciones por HSV que en las repetitivas,
que de manera característica son más leves. El fármaco es
útil sobre todo en individuos inmunodeficientes porque
ellos presentan infecciones más frecuentes e intensas por
virus de herpes simple y de varicela-zoster. Dado que este
último virus es menos sensible que el primero al aciclovir,
habrá que utilizar dosis mayores para tratar casos de vari­
cela o zoster que para combatir infecciones por virus de
herp es simple.
Capítulo 50 Fármacos antimicrobiaf/os: anl/virales 1271
Está en fase de evaluación el valaciclovir oral en mu­
chos de los cuadros en que se ha utilizado el aciclovir con
esa presentación y que se ha aprobado para tratar el her­
pes zoster. Con dosis menos frecuentes, el medicamento
produce efectos clínicos semejantes a los del aciclovir en
el herpes genital recurrente ( 1 000 mg, dos veces al día,
durante cinco días) o en el herpes zoster localizado ( 1 000
mg, tres veces al día, durante siete días).
Infecciones por virus de herpes simple. En las primeras
infecciones genitales por HSV, la ingestión de 200 mg de
aciclovir cinco veces al día, durante 10 días, se acompaña
de disminuciones importantes en la excreción del virus,
en los síntomas y en el tiempo que media hasta la curación
(Bryson y col., 1983). El aciclovir intravenoso (a razón de
r
5 mglkg de peso cada ocho horas) posee efectos similares
.a
en individuos hospitalizados con infecciones primarias
om
graves de HSV genital. El aciclovir local es mucho menos
eficaz que el aplicado por vía sistémica. Ninguno de los
regímenes comentados aminora siempre el peligro de le­
s.c
siones genitales recurrentes. El aciclovir oral disminuye
la excreción de virus, pero sólo con pequeño beneficio te­
rapéutico en las infecciones genitales recurrentes por vi­
ico
rus de herpes simple. El aciclovir local no brinda benefi­
cio clínico notable alguno en el herpes genital recurrente.
El herpes de ese tipo que resurge a menudo puede ser su­
primido eficazmente por la ingestión de aciclovir por lar­
go tiempo (400 mg dos veces al día, 0200 mg tres veces al
día) (Goldberg y col., 1993). Durante su uso, la recidiva
disminuye en promedio 90% y la mayor parte de los enfer­
mos se libera de las recurrencias sintomáticas por lapsos
incluso de cinco años. La excreción del virus en el sujeto
asintomático puede surgir durante la supresión como tam­
bién la transmisión del virus de herpes simple a los com­
pañeros sexuales. La supresión a largo plazo puede ser útil
en sujetos con recidivas incapacitantes de panadizos her­
péticos o eritema multiforme por virus de herpes simple.
El aciclovir ha sido eficaz en la gingivoestomatitis her­
pética primaria (600 mg!m' cuatro veces al día, durante 10
días en niños), pero es poco el beneficio que logra en el
herpes bucolabial recurrente. La pomada de aciclovir no
se acompaña de beneficio clinico en el herpes labial recu­
rrente. La crema de aciclovir (local), que no se distribuye
en Estados Unidos, puede ser más eficaz para (ratar infec­
ciones labiales y genitales recurrentes por virus de herpes
simple. La profilaxia antes de la exposición (400 mg dos
veces al día, durante una semana) aminora el riesgo global
de recidiva en 73% en personas con recidivas de infeccio­
nes por HSV inducidas por rayos actínicos (Spruance y
col., 1988).
En sujetos inmunodeficientes con infección mucocutá­
nea con HSV la administración intravenosa de (250 mg!
m' cada ocho horas, durante siete días) acorta el tiempo
hasta la recuperación, la duración del dolor y el periodo
de excreción del virus (Wade y col., 1982). También es
eficaz el aciclovir oral (800 mg cinco veces al día). Las
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1272 Sección IX Quimioterapia dI! lus enfermedades microhiunas
recidivas son comunes después de interrumpir el tratamien­
to y, a veces, éstas obligan a la supresión por largo tiempo.
En personas con infecciones por HSV labiales o faciales
muy localizadas, el aciclovir local puede brindar algún
beneficio. El fármaco por vía intravenosa es útil en HSV
de diseminación visceral de individuos inmunodeficientes
y en quemaduras infectadas por virus de herpes simple.
La profilaxia sistémica con aciclovir es muy eficaz para
evitar las infecciones mucocutáneas por HSV en indivi­
duos seropositivos sometidos a inmunosupresión. El aci­
clovir intravenoso a razón de 250 mg!m', cada 8 a 12 h,
antes de comenzar el trasplante, y continuándolo durante
varias semanas evita la enfermedad por HSV entre quie­
nes reciben médula ósea en injertos. En sujetos que tole­
ran los medicamentos orales, 400 mg de aciclovir oral son
eficaces cinco veces al día, durante cinco semanas (Wade
y col., 1982), y también la administración de dicho fárma­
co oral por tiempo prolongado (400 mg tres veces al día,
durante tres meses) aminora el peligro de infección por
virus de varicela-zoster. La profilaxia con aciclovir oral
también es eficaz en pacientes que han recibido injertos y
en quienes reciben quimioterápicos.
En la encefalitis por HSV, 10 mg de aciclovir cada ocho
horas, durante un mínimo de 10 días, aminoran la mortali­
dad en más de 50% de los casos y mejoran el pronóstico
neurológico global, en comparación con la vidarabina
sm
(Whitley y col., 1986). El aciclovir intravenoso (10 mg!kg
de peso cada ocho horas, durante 10 días) es similar en
eficacia a la vidarabina en la infección por HSV de neona­
te
tos (Whitley y col., 1991). En recién nacidos y en perso­
nas inmunodeficientes y casi nunca en sujetos que han es­
un
tado sanos, las recidivas de la encefalitis después del uso
de aciclovir indican que se necesitan ciclos más prolonga­
ap
dos de tratamiento.
La presentación oftálmica del aciclovir, que no se dis­
tribuye en Estados Unidos, tiene cuando menos la misma
w.
eficacia que la de la vidarabina o trifluridina local en la
queratoconjuntivitis herpética.
ww
En huéspedes inmunodeficientes, los virus de herpes
simple aislados y que son resistentes a aciclovir causan
extenso ataque mucocutáneo y, en infrecuentes ocasiones,
meningoencefalitis, neumonitis o enfermedad visceral. La
infección por las cepas resistentes de HSV es poco habi­
tual en personas inmunocompetentes (Kost y col., 1993).
Es posible recuperar HSV resistente en II a 17% de indi­
viduos con SIDA o que han recibido un trasplante, y que
se han sometido a tratamiento con aciclovir durante dos
semanas o más (Englund y col., 1990). Las recidivas des­
pués de interrumpir el uso de aciclovir casi siempre son
causadas por virus sensibles, aunque pueden deberse a vi­
rus resistentes al fármaco en personas con SIDA (Safrin y
col., 1991). Las infecciones por HSV limitadas y resisten­
tes a aciclovir a veces presentan curación espontánea des­
pués de terminar la administración del medicamento. En
personas con e!1fermedad progresiva, es eficaz el foscar-
net intravenoso, pero no lo es la vidarabina (Safrin y col.,
1991).
Infecciones por virus de varicela-zoster. La administra­
ción oral de aciclovir, si se inicia luego de 24 h de haber
comenzado la erupción, genera efectos terapéuticos en in­
fecciones por varicela en niños y adultos. En menores, la
administración de aciclovir a dosis de 20 mg!kg de peso
cuatro veces al día, durante cinco días, disminuye la fiebre
y la formación de nuevas lesiones por aproximadamente
un día (Dunkle y col., 1991). En la actualidad, no se reco­
mienda el empleo sistemático en casos de varicela no com­
plicada en niños (Committee on Infectious Diseases, 1993).
En adultos, la ingestión temprana de 800 mg de aciclovir
r
cinco veces al día, durante siete días, disminuye en unos
.a
días el lapso que media hasta la aparición de costras en las
lesiones; aminora a la mitad del número máximo de lesio­
om
nes y también acorta la duración de la fiebre (Wallace y
col., 1992). El tratamiento ulterior no es beneficioso. El
aciclovir intravenoso al parecer es eficaz en la neumonía
s.c
o encefalitis por varicela en adultos que han estado sanos.
En adultos y ancianos con herpes zoster localizado, 800
ico
mg de aciclovir ingeridos cinco veces al día, durante siete
días, reducen el dolor agudo y acortan el lapso hasta la
cicatrización si el tratamiento se inicia en término de 72 h
ed
de haber comenzado la erupción (Wood y col., 1988). El
tratamiento del zoster del ojo (Cobo y col., 1986) dismi­
nuye las complicaciones oculares y, en particular, la que­
ratitis y la uveítis anterior. Sin embargo, con el aciclovir
no se ha detectado efecto duplicable alguno en la neural­
gia posherpética. Con valaciclovir (1 000 mg tres veces al
día, durante siete días), se puede obtener un alivio más
rápido del dolor por zoster que con el aciclovir en el ata­
que agudo en adultos y personas de mayor edad (50 años y
mayores) (Beutner y col., 1995).
En sujetos inmunodeficientes con herpes zoster, 500 mgl
m' de aciclovir intravenoso cada ocho horas, durante siete
días, aminoran la extensión de virus, el lapso que media
hasta la curación y los peligros de diseminación cutánea y
complicaciones viscerales, y también la duración de la
hospitalización en casos de herpes zoster diseminado
(Whitley y col., 1992). En niflos inmunodeficientes con
varicela, el aciclovir intravenoso acorta el lapso hasta la
curación y también disminuye el peligro de complicacio­
nes viscerales.
En contadas ocasiones, se han aislado, de niños infecta­
dos con VIH y adultos que pueden manifestar lesiones hi­
perqueratósicas o verrugosas crónicas, cepas de VZV re­
sistentes a aciclovir. También se han descrito casos de
meningorradiculitis por virus resistentes. El foscarnet in­
travenoso también puede ser eficaz en las infecciones por
VZV resistentes a aciclovir.
Otros virus. El aciclovir es ineficaz en la terapéutica de
sujetos con infecciones establecidas por virus citomegálico
(CMV), pero se ha utilizado en la profilaxia de CMV, en
quienes han recibido trasplantes. La administración de al-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
tas dosis intravenosas de aciclovir (500 mg/m2 cada ocho
horas durante un mes), en sujetos con seropositividad de
virus citomegálico y que han recibido médula ósea en tras­
pl an te, gene\;!! un riesgo 50% menor de enfermedad por
virus CMV y si se combina con la administración durade­
ra de aciclovir (800 mg ingeridos cuatro veces al día, du­
rante seis meses) mejora la supervivencia (Meyers y col.,
1988; Prentice y col., 1994). La supresión a base de dosis
altas de aciclovir oral durante tres meses puede aminorar
el riesgo de enfermedad por CMV en algunas personas
que han recibido injertos de órganos sólidos (Balfour y
col . 1989; Rubin y Tolkoff-Rubin, 1993).
, con rapidez en penciclovir por desacetilación de la cadena late­
En la mononucleosis infecciosa, el aciclovir ocasiona
efectos antivirales transitorios, pero no beneficios clínicos
(van der Horst y col., 1991). La leucoplasia vellosa de la
boca originada con virus de Epstein-Barr ( EBV) puede
mejorar con aciclovir.
Fa m ciclo vi r y Penciclovir
Propiedades q uímicas y actividad antivir.l , El famcic/ovir
es el profármaco y acetiléster del penciclovir y no posee activi­
dad intrínseca contra virus. Elpenciclovir (9-[4-hidroxi-3-hidro­
ximetilbut-l-il] guanina). Es un análogo de la nucleósido acíclico
guanina y su estructura es:
ed
sm
te
un
PENCICLOVIR
ap
El penciclovir es semejante al ganciclovir en su espectro de
actividad y potencia contra HSV y VZV (Boyd y col., 1993). La
cadena lateral difiere estructuralmente porque se ha sustituido
w.
el oxigeno por un carbono, y existe un grupo hidroximetil adi­
cional. Las concentraciones inhibidoras del ganciclovir depen­
ww
den del tipo celular, pero por lo regular son dos tantos de las
correspondientes al aciclovir contra los virus de herpes simple y
varicela-zoster (Boyd y col., 1993). Inhibe también al virus de la
hepatitis B (HBV).
Mecanismos de acción y resistencia. El penciclovir bloquea
la si ntesis de DNA viral. En células infectadas por HSV o VZV,
dicho fármaco es fosforilado inicialmente por la timidincinasa
del virus. El penciclovirtrifosfato sirve como inhibidor competi­
tivo de la DNA polimerasa viral (Vere Hodge, 1993; fig. 50-2).
El penciclovirtrifosfato es unas 100 veces menos potente para
inhibir la DNA polímerasa viral que el aciclovirtrifosfato, pero
Se encuentra en concentraciones mucho mayores y por lapsos
mucho más largos en células infecladas que este último com­
puesto. La vida media duradera del penciclovirtrifosfato intra­
celular, que varía de 7 a 20 h, se acompana de prolongación de
los efectos antivirales. Posee un grupo 3'·hidroxil Yt por esta
C'apíru/o 50 Fimnacos omimicrobianos: antivimles 1273
razón, el penciclovir no necesariamente Utermina la cadena". pero
bloquea l. formación del cordón de DNA.
Los pasos in vitro pueden hacer que aparezcan variantes re­
sistentes a causa de mutaciones de la timidincinasa o de la DNA
polimerasa. pero no se ha definido la aparición de resistencia
durante el empleo en seres humanos. Los virus de herpes con
deficiencia de timidincinasa y resistentes al aciclovir muestran
resistencia cruzada con el penciclovir.
Absorción, distribución y eliminación. El penciclovir oral tie­
ne poca disponibilidad (5%); a diferencia de él, penciclovir se
absorbe adecuadamente después de ingerirlo y es transformado
ral y oxidación del anillo purínico durante su absorción en intes­
tino, y después de ocurrida ésta (Pue y Benet, 1993). El penci­
clovir se absorbe poco intrínsecamente, pero su biodisponibilidad
r
es de 65 a 77% después de consumir famciclovir. Luego de reci­
.a
bir dosis únicas de 250 o 500 mg de penciclovir, la concentra­
ción plasmática máxima del penciclovir es de 1.9 y 3.5 "g/mi en
om
promedio. respectivamente. Se detecta poco o nada de famci­
cloviT. Después de administrar penciclovir en venoclisis a razón
de 10 mglkg de peso, los valores plasmáticos máximos son de
s.c
12 "g/mi, en promedio. La vida media en plasma del penciclovir
es de dos horas aproximadamente. y en orina aparece casi 90%
del fármaco sin modificaciones prácticamente, quizá por su ex­
ico
creción gracias a la filtración y secreción tubular activas. Des·
pués de la ingestión de famciclovir, la depuración extrarrenal
comprende 10% de cada dosis, más bien por excreción en heces.
pero se eliminan sobre todo por orina tanto el penciclovir como
su precursor 6-desoxi (menos de 10% de la dosis).
Efectos adversos. En términos generales, el famciclovir oral
es tolerado adecuadamente, pero a veces ocasiona cefaJeas,
diarreas y náusea. Su tolerancia a corto plazo es similar a la del
aciclovir (Saltzrnan y col., 1994).
Los estudios preclfnicos indican que la administración a lar­
go plazo puede ser tumorfgena y ocasionar toxicidad testicular
en animales. El penciclovir es mutágeno in vitro a concentracio­
nes altas.
El ramciclovir se acompalla de incrementos de 20% aproxi­
madamente, en las concentraciones máximas de digoxinas.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad se ha apro­
bado el uso del farnciclovir oral para tratar el herpes zos­
ter localizado, que ha durado mellos de tres dias en adul­
tos inmunocompetentes. El famciclovir, a razón de 500 mg
tres veces al dia, durante siete dias, tiene la misma efica­
cia que el tratamiento habitual con aciclovir y es mejor
que el placebo para tratar herpes zoster agudo (Tyring y
col., 1995; Degreef, 1994). El farnciclovir no disminuye
la frecuencia de la neuralgia posherpética, pero si puede
acortar su duración, sobre todo en sujetos mayores de 50
años de edad. El farnciclovir y las presentaciones local e
intravenosa del penciclovir se hallan en fase de investiga­
ción cllnica en diversas infecciones causadas por virus
herpético. El famciclovir también bloquea la replicación
de HBV en seres humanos; están en marcha estudios de su
eficacia para tratar la hepatitis B crónica.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1274 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Foscarnet
Propiedades químicas y actividad antiviral. Elfoscarnet (fos­
fonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato orgánico
que inhibe a todos los virus herpéticos y al virus de la inmuno­
deficiencia humana (Oberg, 1989; Chrisp y Clissold, 1991). Su
estructura es la siguiente:
o incluyen incrementos o disminuciones en los valores de calcio y
11
INaOJ,PCO<?Na
FOSCARNET SODICO
Las concentraciones inhibidoras in vitro, por lo general, son de
100 a 300 ¡<M en el caso de virus citomegálico, y de 80 a 200
,uM en pacientes con otros virus herpéticos, incluidas casi todas
las cepas de CMV resistentes a gancielovir, y HSV y VZV resis­
tentes a aciclovir. Las concentraciones de 500 a I 000 ¡<M blo­
quean de manera reversible la proliferación de células infecta­
das y su síntesis de DNA.
Mecanismos de acción y resistencia. El foscarnet inhibe la
síntesis de ácido nucleico en el virus al interactuar directamente
con la DNA polimerasa del virus herpético o la inversotrans­
criptasa del VIH (Oberg, 1989; Chrisp y Clissold, 1 9 9 1 ; fig.
50-1 B). Las células lo captan con lentitud y no muestra metabo­
lismo significativo en el interior de ellas. El foscarnet bloquea
de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la poli­
merasa viral de una forma no competitiva y bloquea la separa­
ción del pirofosfato desde los desoxinucleotidotrifosfatos. El fár­
sm
maco genera una actividad inhibidora 100 veces mayor contra
las DNA polimerasas del virus herpético que contra la DNA po­
limerasa a celular.
te
Los virus herpéticos resistentes al foscamet muestran muta­
ciones puntuales en su DNA polimerasa y todo ello se acompa­
un
ña de incrementos de tres a cinco tantos en las concentraciones
de foscarnet necesarias para lograr una inhibición similar in vi­
ap
tro (Safrin y col., I 994b; Sullivan y col., 199 1 ).
Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad
w.
del foscamet oral es pequefta (cuadro 50-3). Después de veno­
e1isis a razón de 60 mglkg de peso durante ocho horas, las con­
ww
centraciones plasmáticas máxima y mínima son de 450 a 575
¡<M, Y de 80 a 1 50 ¡<M, respectivamente.
Más de 80% del foscamet se excreta sin modificaciones por
la orina gracias a la filtración glomerular y quizás, a la secreción
tubular. La depuración desde el plasma disminuye en forma pro­
porcional a la de la creatinina y conviene hacer ajustes de dosis
en el caso de disminución pequefta de la función renal. La elimi­
nación desde el plasma es compleja y la vida media bimodal
inicial es de cuatro a ocho horas en total y la vida media termi­
nal prolongada es de tres a cuatro días, en promedio. El secues­
tro en hueso, con liberación gradual, explica la distribución o
destinQ de l O a 20% calculado de una dosis particular.
Efectos adversos. Los efectos tóxicos principales que obli­
gan a limitar la dosis del foscarnet son nefrotoxicidad e hipocal­
cemia sintomática. En la mitad de los enfermos, surgen incre­
mentos en la creatinina sérica, pero son reversibles en casi todos
los casos después de cesar el consumo del fármaco. Entre los
factores de peligro están el uso de altas dosis, goteo rápido de la
venoclisis, deshidratación, insuficiencia renal previa y el uso con­
comitante de fármacos nefrotóxicos. Se han descrito casos de
necrosis tubular aguda, cristaluria y nefritis intersticial. La "car­
ga" con solución salina puede eliminar el peligro de nefroto­
xicidad.
A pH fisiológico, el foscarnet está fuertemente ionizado, y
con él son muy comunes las anormalidades metabólicas; éstas
de fosfato. La disminución del calcio ionizado sérico puede
causar parestesias, arritmias, tetania, convulsiones y otros tras­
tornos del sistema nervioso central. La administración concomi­
tante de pentamidina intravenosa agrava el peligro de hipo­
calcemia sintomática.
Entre los efectos adversos en sistema nervioso central están
r
cefalea (en 25% de los enfermos), temblor, irritabilidad, convul­
.a
siones y alucinaciones. Otros efectos de ese tipo incluyen fie­
bre, náusea o vómito, anemia, leucopenia, anormalidades en prue­
om
bas de función hepática y úlceras dolorosas en genitales.
s.c
Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha
aprobado el uso del foscarnet intravenoso para tratar la
retinitis por citomegalovirus e infecciones por HSV resis­
ico
tentes al aciclovir. También es eficaz para combatir otros
tipos de infecciones originadas por el citomegalovirus. El
foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y se nece­
ed
sitan grandes volúmenes para su administración. En la
retinitis por CMV, en sujetos con SIDA se ha logrado esta­
bilización clínica en 90% de los pacientes, aproximada­
mente con foscarnet a dosis de 60 mg/kg de peso durante
ocho horas, en un lapso de 14 a 2 1 días, seguida de dosis
de mantenimiento a largo plazo de 90 a 120 mg/kg/día en
una sola dosis (Chrisp y Clissold, 199 1 ; Palestine y col.,
1991 ).
En una investigación comparativa hecha entre foscar­
net y ganciclovir, se observó control similar de la retinitis
por CMV en sujetos con SIDA, pero una mayor supervi­
vencia global en el grupo que recibió foscarnet (Grupo de
Investigación y Estudio de Complicaciones Oculares de
SIDA, 1992). Esta prolongación de la supervivencia con
foscarnet quizá dependa de la actividad intrínseca que este
medicamento posee coptra VIH, o del hecho que los pa­
cientes que recibieron foscarnet en el grupo de tratamien­
to muy a menudo también recibieron zidovudina (véase
adelante). Se advirtió una cifra excesiva de mortalidad en
individuos que recibieron foscarnet y que tenían deterioro
de la función renal al comenzar la investigación, y hubo
una interrupción del uso del fármaco tres veces mayor que
en el caso del gancielovir a causa de sus efectos adversos.
El foscarnet es eficaz para tratar infecciones resistentes
por ganciclovir. En la retinitis refractaria, se ha utilizado
una combinación de foscarnet y ganciclovir. El foscarnet
posiblemente rinda beneficio en otros síndromes por CMV
en sujetos con SIDA o que han recibido trasplante, pero es
ineficaz como fármaco único para tratar neumonía por
CMV en individuos que han recibido médula ósea en tras-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
pl ante (Oberg, 1989). El foscamet oral se ha estudiado en
la profilaxia de infecciones por virus citomegálico.
En las infecciones mucocutáneas por HSV resistente a
aciclovir, el u�o de dosis menores de foscamet (40 mglkg
de peso durante ocho horas, por siete días o más) se acom­
pafia de terminación de la excreción del virus y curación
completa de las lesiones en aproximadamente 75% de los
pacientes (Safrin y col., 199 1). El foscamet al parecer tam­
bién es eficaz en las infecciones por VZV resistentes a
aciclovir.
Durante el empleo terapé utico del f ármaco han surgido
cepas de virus herpéticos resistentes en clínica (Birch y
col., 1992; Safrin y col., 1994b), y ello puede explicar la
poca respuesta clínica a la administración de foscarne!.
Ganciclovir
Propiedades quimicas y actividad antiviral. El gancic/ovir
(9-[I ,3-dihidroxi-2-propoximetil] guanina) es un análogo de la
nucleósido acíclico guanina semejante en su estructura al aci·
cloviT, excepto en que posee un grupo hidroximetil adicional en
la cadena lateral aciclica. Su estructura es la siguiente:
:.:o
ed
HN
N'
H,N � CH'OCHCH'OH
sm
1
CH,OH
GANCICLOVIR
te
El fármaco posee actividad inhibidora contra todos los virus
un
herpéticos, pero es especialmente activo contra el citomegalovi­
rus (Plotkin y col., 1985). Sus concentraciones inhibidoras son
semejantes a las del aciclovir contra HSV y VZV, pero son 10 a
ap
100 veces menores en el caso de cepas de CMV humanas (0.2 a
2.8 -"g/mi).
w.
Las cifras inhibidoras de células precursoras de la médula ósea
en seres humanos son semejantes a las que bloquean la replica­
ww
ción de virus citomegálico (Sommadossi y col., 1987), un dato
que predice la mielotoxicidad del ganciclovir durante su empleo
en seres humanos. También se observa inhibición de las respues­
tas blastogénicas de linfocitos humanos a concentraciones clíni­
camente alcanzables, de I a 10 -"g/mililitros.
Mecanismos de acción y resistencia. El ganciclovir bloquea
la síntesis de DNA viral (Faulds y col., 1990); es monofosforilado
dentro de la célula por una enzima inducida por el virus. La fos­
forilación es catalizada por timidincinasa viral durante la infec­
ción por HSV y por una fosfotransferasa viral codificada por el
gen UL97 durante la infección por virus citomegálico (Sullivan
y col., 1992; Littler y col., 1992). Las enzimas celulares forman
ganciclovirdifosfato y ganciclovirtrifosfato. En células infecta­
das por CMV en comparación con las sanas, se encuentran ci­
fras del ganciclovirtrifosfato 10 veces mayores como mínimo.
El trifosfato es un inhibidor competitivo en la incorporación del
desoxiguanosintrifosfato de DNA e inhibe de manera preferente
Capítulo 50 Fármacos antimicrohianos: antivirales 1275
a las DNA polimerasas virales y no a las de las células del hués­
ped. El ganciclovir se incorpora al DNA viral y celular. La in­
corporación en DNA viral hace que al final cese la elongación
de la cadena de este ácido nucleico (figs. 50-lB y 50-2).
Las concentraciones intracelulares del ganciclovirtrifosfato
son 1 0 veces mayores que las del aciclovirtrifosfato y disminu­
yen con mayor lentitud con una vida media que rebasa las 24 h
(Biron y col., 1985). Las diferencias comentadas pueden expli­
'
car parcialmente la mayor actividad contra CMV propia del gan­
ciclovir, y sentaría las bases para administrar dosis diarias úni­
cas con objeto de suprimir las infecciones por CMV en seres
humanos.
El virus citomegálico puede adquirir resistencia al ganciclo­
vir por uno de dos mecanismos: disminución de la fosforilación
intmcelular del fármaco a causa de mutaciones puntuales o de­
r
leciones en la fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97
.a
(Sullivan y col., 1 992; Littler y col., 1992), y también por muta­
ciones en la DNA polimerasa viral que culmina en resistencia
om
parcial. Las cepas de CMV resistentes tienen incrementos de
cuatro a 20 tantos en las concentraciones inhibidoras. La resis­
tencia se ha relacionado más bien con deficiente fosforilación
s.c
(Stanat y col., 1991), pero algunas cepas de CMV resistentes
pueden también tener mutaciones de DNA polimerasa. El gan­
ciclovir es mucho menos activo contra la cepa de HSV con defi­
ico
ciencia de timidincinasa y resistente a aciclovir.
Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad
del gancic10vir después de ingerirlo es de 6 a 9% en promedio,
después de consumirlo con alimentos. Los valores plasmáticos
máximo y mínimo son aproximadamente de 1 .2 y 0.2,uglml cada
uno después de administrar dosis de 1 000 mg, cada ocho horas.
Luego de la administración intravenosa de dosis de 5 mg!kg de
peso, las concentraciones máxima y mínima en plasma son de 8
a 1 1 -"g/mI y de 0.6 a 1 .2 -"g/mI. Después de goteo intravenoso,
los valores en humor acuoso y líquido subretiniano son seme­
jantes a los observados en suero (Kuppermann y col., 1993).
Están en fase de estudio, en el tratamiento de la retinitis por
CMV, implantes de ganciclovir intraoculares de liberación sos�
tenida.
La vida media en plasma es de dos a cuatro horas en personas
con función renal normal. Más de 90% del ganciclovir se elimi­
na sin modificaciones por excreción renal, lo cual se produce
gracias a la filtración glomerular y a la secreción tubular. En
consecuencia, la vida media plasmática aumenta en forma casi
lineal conforme disminuye la depuración de creatinina y puede
llegar hasta 28 a 40 h en personas con insuficiencia renal pro­
funda (Sommadossi y col., 1988).
Efectos adversos. La mielosupresión es el principal efecto tóxi­
co del ganciclovir que limita su dosificación. La neutropenia se
observa en 1 5 a 40% de individuos, y trombocitopenia en 5 a
20% (Faulds y col., 1990). La neutropenia comúnmente se ob­
serva en la segunda semana del tratamiento y suele ser reversi­
ble en término de siete días de haberlo interrumpido. Se ha
sabido de casos de neutropenia letal persistente. El ganciclovir
oral ocasiona neutropenia con menor frecuencia que por vía in­
travenosa. Para tratar dicha complicación inducida por el fár­
maco, pueden ser útiles el factor estimulante de colonias de
granulocitos (recombinante) (G-CSF), filgrastim, lenograstim)
(cap. 52).
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1276 .\'ección IX Quimioterapia de las enformedades microbianas
En 5 a 15% de los individuos, surgen efectos adversos del
sistema nervioso central (SNC) cuya gravedad varia desde dolor
de cabeza y cambios conductuales hasta convulsiones y coma.
En promedio, 33% de los enfennos necesita descontinuar o inte­
rrumpir prematuramente el tratamiento por la toxicidad en mé­
dula ósea o sistema nervioso central. Se han descrito también
flebitis en relación con la venoclisis, asf como hiperazoemia,
anemia, erupciones, fiebre. anormalidades en las pruebas de fun­
ción hepática, náusea o vómito y eosinofilia.
En animales, se han observado teratogenicidad, ototoxicidad,
toxicidad irreversible del aparato reproductor y mielotoxicidad
con dosis de ganciclovir similares a las utilizadas en seres hu­
manos.
La zidovudina (Hochster y col., 1 990) y posiblemente otros
compuestos citotóxicos agravan el peligro de mielosupresión.
tal como lo hacen los medicamentos nefrotóxicos que alteran la
excreción de ganciclovir. El probenecid y tal vez el aciclovir
aminoran la depuración de ganciclovir por los rinones. El fár­
maco oral incrementa el área "de equilibrio" basal debajo de la
curva de concentración plasmática- tiempo (AUC) de la didano­
sioa, aproximadamente en dos tantos y de la de zidovudina, 20%
en promedio.
Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha
aprobado el uso de ganciclovir en el tratamiento y supre­
sión crónica de la retinitis por CMV en sujetos inmunode­
ficientes, y para la prevención de la enfermedad por CMV
en quienes han recibido trasplantes. En la retinitis por CMV,
el tratamiento inicia! de inducción (5 mg/kg cada 1 2 h,
sm
durante 1 0 a 2 1 dias) se acompaña de mejoría o estabiliza­
ción en 85% de los enfermos (Faulds y col., 1990; Drew,
1 992). La disminución de la excreción viral suele mani­
te
festarse a la semana y, a las dos semanas, hay mejoría en
un
el estudio fundoscópico. Ante el gran riesgo de reapari­
ción de esta complicación, los sujetos con SIDA y retinitis
necesitan terapéutica supresora con dosis altas de ganci­
ap
clovir (30 a 35 mg/kg de peso a la semana). El ganciclovir
oral (1 000 mg tres veces al dial ha recibido aprobación
w.
para supresión de la retinitis después del tratamiento intra­
venoso inicial, pero puede acompañarse de una tasa más
ww
rápida de progresión que la supresión intravenosa.
En los individuos con SIDA, surgen recaídas a pesar de
la supresión crónica y, que en ocasiones dependen de la
resistencia a! ganciclovir. En una ínvestigación, se advir­
tió que 8% de individuos con SIDA mostraban retinitis
progresiva y presentaron CMV resistentes, después de tres
meses o más de recibir ganciclovir (Drew y col., 1991).
La administración de foscarnet puede ser beneficiosa en
sujetos con infecciones con CMV resistente al ganciclo­
viro La vía intravítrea se ha utilizado en algunos pacientes
que no toleran el ganciclovir por vía sistémica.
La administración del ganciclovir puede ser beneficio­
sa en otros síndromes de CMV en individuos con SIDA o
personas que han recibido un órgano sólido en trasplante.
En la colitis por CMV corroborada por biopsia de indivi­
duos con SIDA, el ganciclovir (5 mg/kg de peso durante
1 2 h, por 14 días) mejora el aspecto de la mucosa y hace
que disminuya la incidencia de enfermedad por CMV
extracólica, pero no produce un beneficio sintomático neto
(Dieterich y col., 1 993). Entre quienes reciben médula ósea
en trasplante y que tienen neumonía o infecciones gastro­
intestinales por CMV, el ganciclovir solo es ineficaz. Sin
embargo, si se combina dicho fármaco con inmunoglobu­
lina intravenosa o inmunoglobulina contra CMV, se amino­
ra 50% en promedio la mortalidad por neumonía causada
por virus citomegálicos. Casi nunca cambia la sensibilidad
de cepas identificadas antes y después del tratamiento en
sujetos que han recibido un injerto si bien se ha sabido de
casos de aparición de resistencia.
El ganciclovir se ha utilizado en la profilaxia y supre­
sión de infecciones por CMV en personas que reciben tras­
r
.a
plante. Entre quienes reciben injertos de médula ósea, se
ha obtenido enorme eficacia para evitar la neumonía por
om
CMV y disminuir la mortalidad en los pacientes, con gan­
ciclovir a dosis de 5 mg/kg de peso durante 1 2 h, por siete
a catorce días, seguido de 5 mg/kg/día, hasta el día 100 o
s.c
120 después del trasplante, y comenzando cuando se identi­
fique CMV en el líquido de lavado broncoalveolar (Schmidt
y col., 1991) o de otros sitios (Goodrich y col., 1991). El
ico
comienzo de la administración de ganciclovir para la fe­
cha de colocación del injerto también aminora la cifra de
ed
enfermedad por CMV, pero no mejora la supervivencia,
en parte por las infecciones causadas con neutropenia en
relación con el gancic10vir (Goodrich y col., 1 99 1 ). El tra­
tamiento "preferente" (5 mg/kg de peso del fármaco, dos
veces al día, durante siete días), cuando se produce la se­
creción de CMV, también es eficaz en casos de trasplante
de órganos sólidos o durante episodios de rechazo (Singb
y col., 1 994).
La administración de ganciclovir durante un mes des­
pués del trasplante aminora el peligro de enfermedad por
CMV en receptores seropos.itivos de un trasplante de ór­
gano sólido (Rubin y col., 1 993; Merigan y col., 1992). La
administración de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg de peso,
dos veces al día, durante dos semanas, seguida por dosis
altas de aciclovir oral (800 mg cuatro veces al día, durante
tres meses) es más eficaz para evitar la enfermedad por
CMV que el solo aciclovir oral (Martin y col., 1 994). Sin
embargo, no se ha definido un régimen eficaz para evitar
la enfermedad primaria por CMV. En sujetos seropositi­
vos infectados por VIH, la ingestión de 1 000 mg de gan­
ciclovir cada ocho horas aminora el peligro de enferme­
dad por CMV, aproximadamente en 50% (Spector y col.,
1 994). Están en marcha otros estudios acerca del uso de
un producto oral.
Idoxuridina
Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La idoxuridina
(S-yodo-2' -desoxiuridina) es un análogo timidlnico yodado que
bloquea la replicación in vitro de varios virus de DNA, inclui-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
dos los herpéticos y los poxvirus (Prusoff, 1988). Su estructura
es la siguiente:
�I
o no contra HSV o virus citomegálico.
HN
)..)
HO
o síntesis de DNA viral (Yokota y col., 1 989). Su captación como
� mínimo es 40 veces mayor en células infectadas por HSV que
OH
IDOXURIDlNA
Las concentraciones inhibidoras contra HSV-I son de 2 a 10
�glml, que como minimo son 10 veces mayores que las del aci­
c1ovir. La idoxuridina no tiene selectividad y, a concentraciones
bajas, bloquean la proliferación de células no infectadas.
Mecanismo de acción y resistencia. No se ha definido del
todo el mecanismo antiviral de acción de la idoxuridina, pero
los derivados fosforilados intervienen en diversos sistemas
enzimáticos. El trifosfato bloquea la sintesis de DNA viral y se
incorpora en DNA del virus y de la célula huésped. El DNA
alterado es más sensible a roturas y también ocasiona transcrip­
ción deficiente. La resistencia a la idoxuridina fácilmente surge
in vitro y se advierte en particulas virales recuperadas de indivi­
ed
duos con queratitis por HSV tratados con idoxuridina.
sm
Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha
aprobado el uso de idoxuridina sólo para tratamiento local
de la queratitis por HSV, aunque fuera de dicho país se
te
cuenta con la idoxuridina en dimetilsulfóxido para tratar
los herpes labial, genital y zoster. En infecciones por HSV
un
oculares, la idoxuridina local es más eficaz en infecciones
epiteliales, en particular, los primeros episodios que en las
ap
del estroma (Kaufman, 1988). Entre las reacciones adver­
sas están dolor, prurito, inflamación o edema de ojo o de
párpados; rara vez aparecen reacciones alérgicas.
w.
ww
Sor iv udi n a
Propiedades quimicas y actividad antiviral. La sorivudina
(1·{l-D-arabinofuranosil-E-5[2-bromovinil] uracilo) es un análo­
go del nucleósido de pirimidina con potente actividad inhibidora
selectiva por VZV (Gnann, 1993). Su estructura es la siguiente:
¡5c�<:r
HO g�
V
�
OH
SORIVUDINA
Capitulo 5() Fármacos antimicrobianos: antivirales 1 277
Las concentraciones inhibidoras in vitro (0.0001 a 0.004 ¡.¡gI
mi) contra VZV son mil veces menores que las del aciclovir. La
sorivudina también es activa in vitro contra HSV-l y EBV. pero
Mecanismos de acción y resistencia. La sorivudina inhibe la
en las no infectadas. La fosforilación inicial es mediada por la
timidincinasa viral y los siguientes pasos metabólicos hasta lle­
gar a difosfato dependen de la actividad de timidilatocinasa del
virus. El sorivudintrifosfato es un inhibidor competitivo de
la replicación de DNA viral en relación con el desoxitimi­
dindifosfato. A diferencia del aciclovirtrifosfato, el sorivudintri­
fosfato no se incorpora al DNA viral (Yokota y col., 1989).
r
Durante el empleo en seres humanos, no se ha señalado resis­
.a
tencia a la acción antiviral de la sorivudina, pero los rnutantes
de VZV son resistentes in vitro por mostrar deficiencia en
om
timidincinasa.
Absorción, distribución y eliminación. La sorivudina oral se
s.c
absorbe adecuadamente (Gnann, 1993; cuadro 50-3). Después
de ingerir dosis de 40 rng una vez al día, las concentraciones
plasmáticas medias, máxima y mínima son de 1 .8 y 0.2 ¡.¡glml.
ico
La vida media plasmática es de cinco a siete horas. En ancianos.
la vida media sérica y las cifras de Aue aumentan aproximada­
mente 20 a 30%. Gran parte del fármaco se expulsa sin modifi­
caciones por la orina, y menos de 5% se excreta como metabolito
bromoviniluridina (BVU). La unión a proteínas es muy grande
(98%), pero no se ha precisado si tiene importancia clinica.
La sorivudina oral, por lo regular, es tolerada adecuadamente
por lapsos breves. Entre los efectos adversos más frecuentes han
estado trastornos gastrointestinales como náusea y vómito. dia­
rrea y cefalea, y puede haber incremento en los valores de enzi­
mas hepáticas. La administración de dosis grandes del fármaco
por tiempo prolongado se ha acompañado de mayor incidencia
de neoplasias en hígado y testículos en roedores.
El metabolito BVU puede intensificar los efectos del 5-fluo­
rouracilo (5-FU) e inhibir a la dihidropirimidina deshidrogena­
sa, enzima necesaria en el metabolismo de dicho antineoplásico.
Se han observado muertes en cancerosos tratados con 5-FU y
sorivudina.
Aplicaciones terapéuticas. La sorivudina, en sus pre­
sentaciones oral e intravenosa, constituye un fánmaco to­
davía en etapa de investigación en Estados Unidos. Están
en marcha estudios en seres humanos en que se investiga
el herpes zoster localizado, en sujetos inmunodeficientes,
y herpes zoster y varicela en adultos inmunocompetentes.
Al parecer 40 mg de sorivudina una vez al día son más
eficaces que dosis altas de aciclovir para tratar el herpes
zoster en personas infectadas con VIH (Dehertogh, y col.,
1994).
Trifluridina
La trifluridina (5-trifluorometil-2' desoxiuridina) es un nucleósido
pirimidlnico fluorado que posee actividad inhibidora in vitro
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1278 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
contra los tipos t y 2 de HSV, virus citomegálico, el de vaccinia
y en menor magnitud contra algunos adenovirus (Carmine y col.,
1 982). Su estructura es la siguiente:
F,C0NH
lN)..O
HO p
OH
TRIFLURIDINA
Las concentraciones de 0.2 a 10 ,uilml bloquean la replica­
ción de los virus herpéticos que incluyen las cepas resistentes a
aciclovir (Birch y col., 1 992). La trifluridina también inhibe la
síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente peque­
ñas.
Mecanismos de acción y resistencia. El mecanismo de
acción antiviral de la trifluridina comprende inhibición de la
síntesis de DNA del virus. El trifluridinmonofosfato bloquea
de manera irreversible a la timidilato sintetasa, y el trifosfato
ed
del mismo fármaco es un inhibidor competitivo de la incor­
poración del timidintrifosfato en DNA por intervención de
sm
las polimerasas de este ácido nueleico (Carmine y col., 1982).
La trifluridina es incorporada en el DNA de virus y células.
El HSV resistente a trifluridina por alteración de la especifici­
te
dad del sustrato de la timidincinasa puede surgir in vitro, y
se ha descrito resistencia en partículas aisladas de seres hu­
un
manos.
Aplicaciones terapéuticas. La tritluridina ha recibido
ap
aprobación en Estados Unidos como tratamiento de la que­
ratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente
w.
causada por los tipos I y 2 del virus de herpes simple
(Kaufman, 1 988; Carmine, y col., 1 982). La tritluridina
ww
local es más activa que la idoxuridina y es más similar a la
vidarabina en casos de infecciones por HSV en ojos. En­
tre las reacciones adversas están molestias al instilar el
fármaco y edema palpebral. Son infrecuentes las reaccio­
nes de hipersensibilidad por el medicamento y la querato­
patía puntiforme o epitelial superficiales. La trifluridina
local también es eficaz en algunos pacientes con infeccio­
nes cutáneas por HSV resistente a acic10vir (Birch y �ol.,
1 992).
Vidarabina
Propiedades químicas y actividad antiviral. La vidarabina
(9-¡i-o-ribofuranosiladenina) es un análogo adenosinico con un
azúcar alterado (la arabinosa es el epímero-2' de ribosa). Su es­
tructura es:
NH,
tdrJ
OH
���
VIDARABINA
El fármaco es activo contra virus herpéticos, poxvirus, rabdovirus,
hepadnavirus y algunos virus tumorales de RNA (Whitley y col.,
1 980). Las concentraciones inhibidoras son de 3.0 I'glml o me­
r
nos contra cepas de HSV y VZV que incluyen algunas resisten­
.a
tes a aciclovir.
om
Mecanismo de acción y resistencia. No se conoce en detalle
el mecanismo antiviral de la vidarabina, pero este fármaco inhi­
be la síntesis de DNA en virus (Whitley y col., 1 980). Las enzi­
s.c
mas celulares fosforilan la vidarabina hasta dar trifosfato, el cual
bloquea la actividad de DNA polimerasa viral en una forma que
es competitiva con el desoxiadenosintrifosfato. El vidarabintri­
ico
fosfato se incorpora en el DNA de la célula y el virus, donde
actúa como un terminador de cadena. El vidarabintrifosfato tam­
bién inhibe a la ácido ribonueleico reductasa, la poliadenilaci6n
de RNA y la S-adenosilhomocistefna hidrolasa (SAHH), enzi­
ma que interviene en las reacciones de transmetilación. In vivo,
pueden surgir variantes resistentes a causa de mutaciones en la
DNA polimerasa viral.
Absorción, distribución y eliminación. Después de goteo in­
travenoso, la vidarabina es desaminada rápidamente hasta gene­
rar arabinósido de hipoxantina (ara-Hx) por la acción de la
adenosindesaminasa (Whitley y col., 1 980). Durante venoclisis
constante ( 1 0 mglkg de peso durante 1 2 h), las concentraciones
plasmáticas de ara-Hx alcanzan su máximo y son de 3 a 6 MI
mi, y las de vidarabina solamente llegan a 0.2 a 0.4 ,uglml. El
fármaco se elimina por riñones como vía primaria y 40 a 53% de
la dosis diaria es expulsado en la orina en forma de ara-Hx, y
sólo 1 a 3% en la forma de vidarabina. La vida media sérica de
ara-Hx es de unas 3.5 h en adultos.
Efectos adversos. La vidarabina intravenosa causa toxicidad
gastrointestinal relacionada con la dosis, que incluye anorexia,
vómito, diarrea y pérdida ponderal. Por su escasa solubilidad, la
administración intravenosa requiere la introducción en goteo de
grandes volúmenes de solución. Se han descrito casos de flebitis
por venoclisis, así como debilidad, hipopotasemia, erupciones,
incrementos de transaminasas, anemia, leucopenia o tromboci­
topenia, y síndrome de secreción ¡napropiada de hormona anti­
diurética (SIADH). Entre los signos de toxicidad aguda en siste­
ma nervioso están temblores y alteraciones de la conducta o de
las funciones psíquicas. Casi nunca ocurre como. o convulsio­
nes. El uso de vidarabina a largo plazo también se acompafla de
neuropatia periférica dolorosa.
La vidarabina es teratógena y onc6gena en animales. El alo­
purinol puede interferir en el metabolismo de la vidarabina y
quizás agrave el peligro de toxicidad.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 50 Farmocos antimicrobianos: antivirales 1279

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha gación de la cadena de DNA. A pesar de s u mecanismo de

aprobado e l uso de vidarabina n
i , travenosa en la encefalitis
por HSV, el herpes neonatal y �I herpes zoster, y en la vari­
cela en sujetos inmunodeficientes. No obstante, el aciclo­
vir la ha sustituido en estas indicaciones. La vidarabina tie­
ne poca utilidad en infecciones mucocutáneas por HSV en
huéspedes inmunodeficientes y es ineficaz en infecciones
por HSV resistente a aciclovir en sujetos con SIDA (Safrin
y col., 1 99 1 ). En ocasiones, se ha administrado la combi­
nación de vidarabina y aciclovir en infecciones letales por
virus herpético. En la q ueratoconjuntivitis por HSV, l a vi­
clarabina local es mejor que la idoxuridina (Kaufman, 1988).
acción común, los compuestos de esta categoría difieren
sustancialmente en sus propiedades farmacológicas, que
incluyen vías de activación intracelular y comportamien­
tos toxicológicos. La zidovudina, que se pudo obtener des­
de 1 987, fue el primer medicamento que brindó beneficios
clínicamente importantes. Más adelante se emprendieron
innumerables estudios comparativos y por combinación,
con otros compuestos.
Zidovudina

r
Propiedades químicas y actividad antiviral. La zidovudina

.a
FARMACOS ANTIRRETROVIRALES (3' -azido-3' -desoxitimidina, conocida comúnmente como AZT)
es un análogo timidínico con actividad antiviral contra V I H- I ,

m
Todos los medicamentos antirretrovirales aprobados en VIH-2, virus linfotrópico T humano o de leucemia (HTLV-I) y
otros retrovirus (Mitsuya y co l . , 1 98 5 ; MacLeod y I-Iammer,
Estados Unidos son análogos del 2 ' , 3 ' -dideoxinucleósido;

o
1 992). Su estru ct u ra es la sig uiente:
comparten un mecanismo de acción antiviral común que

s.c
es la inhibición de la DNA polimerasa dependiente de RNA
o
(inversotranscriptasa) del virus de inmunodeficiencia huma­
50-3).
/'
,- CH,
j
na ( V I H l (Ag. La enzima mencionada convierte el
genoma de RNA viral en una copia de DNA de doble cor­
ico O
HN

�N
"

dón antes de integrarse al genoma celular, fenómeno tem­

HOCH,
ed
prano en el ciclo de replicación. Como consecuencia, los
O
compuestos en cuestión bloquean la infección aguda de
células, pero tienen mínima actividad en células con infec­
m

ción crónica. Tales medicamentos son inhibidores y sus­ N,

es

tratos de la inversotranscriptasa. Dado que carecen de un

grupo 3 ' h idroxil, su incorporación hace que termine la elon- ZIDOVUDINA
nt

::::::ª�t�:;;::====���i:.i��m",,, , m,, *"""'0' terapéuticas basadas en

pu

membrana celular ;!;; =

eitop las m;:.= :;;: :::::::::::::;¡:
a

DNAde
doble fila...- GEMACION
w.

receptor RNA
y
CD4 genómico .... uBERACION
del vi riún
ww

VlrtOn

--� -(�.r,¡¡;
extracelular ,"h'bid,,,,, de proteasa

nucleocápside
,
*
III r

Tat, lev, ne/. etc

PENETRACION
y TR,¡}NSCRIPGION
ADHERENCIA PERDIDA DE INVERSA TRAQUCCION·
LA CUBIE RTA

partícula de VIH

terapéuticas basadas didanosina, estavudma, za'citabina, zidovudma,

en linfocitos CD4 inhibidores de Rl no nucle6sidos antagonistas de TAl

Fig. 50-3. Ciclo de replicación de Y/H- I, ejemplo de retrovirus en que se advierten los sitios de acción de los compuestos antivirales.
En azul se scíialan algunos medicamentos antivirales. RT = invcrsotranscriptasa; cONA = DNA complementario; mRNA = RNA mensajero;
Tat = proteína que regula la transcripción viral y afecta la velocidad de replicación; RNasaH = ribonucJeasa H; gpl20 = glucoproteína de la
cubierta (con autorización de Hirsch y D'AquiJa, 1993).
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1280 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhianos

Concentraciones pequet\as del fármaco (menores de 0.00 1 a 0.04
I'g¡ml) bloquean la infección aguda por VIH-I en líneas de lin­
focitos T humanos, y en los que están en sangre periférica. La
zidovudina es menos activa en macrófagos-monocitos humanos
o en células quiescentes, pero inhibe la replicación de VIH en
macrófagos del cerebro humano (Geleziunas y col., 1 993). Tam­
bién bloquea la acción de HBV y del virus de Epstein-Barr.
Las concentraciones bajas de zidovudina inhiben la prolifera­
ción de células precursoras de las líneas mieloide y eritroide en
seres humanos (0.3 a 0.6 I'g/ml) y la blastogénesis en mononu­
cleares de sangre periférica (Heagy y col., 1991 ; Sommadossi,
1 993; Mitsuya y col., 1985).
Mecanismos de acción y resistencia. El fánnaco, después de
difundir en las células huéspedes, es fosforilado inicialmente por
sionan sustituciones de aminoácidos en múltiples sitios de la
inversotranscriptasa y, en particular, los codones 4 1 , 67. 70, 215
Y 219. Las mutaciones que explican la resistencia aparecen en
fonna secuencial y se necesitan muchas de ellas para que surja
un alto nivel de resistencia.
Absorción, distribución y eliminación. En el cuadro 50-4, se
comparan las propiedades fannacocinéticas de los nucleósidos
antirretrovirales disponibles. La zidovudina se absorbe con ra­
pidez, y después de ingerida su biodisponibilidad es de 60 a 70%
(Dudley, 1995; Blum y col., 1988). La absorción varía amplia­
mente en sujetos infectados con VIH y se retarda después de la
ingestión de alimentos. Los valores plasmáticos máximo y ml­
nimo son de 0.4 a 0.5 1'glml y de O.l l'glml, respectivamente, en
personas que reciben 100 mg cada cuatro horas. Las concentraw

r
la timidincinasa celular (Furman y col., 1 986). La etapa cineti­ ciones en líquido cefalorraquídeo varían ampliamente. pero en

.a
colimitante incluye la conversión a difosfato por acción de la promedio son de 53% de las detectadas en plasma en adultos, y

timidilatocinasa, de manera que en las células existen valores al­
tos del monofosfato. pero otros mucho menores de difosfatos y
!rifosfatos. El zidovudintrifosfato, que posee una vida media in­
tracelular de tres a cuatro horas, bloquea en fonna competitiva a
om
de 24% en niHos. Las cifras hemáticas son semejantes a las de la
saliva. pero menores que las del semen. Las concentraciones
sangulneas neonatales son un poco mayores y las de liquido
amniótico son, varias veces más altas que los valores séricos de

la inversotranscriptasa en lo que toca al timidintrifosfato (TTP).
El grupo 3' -azido evita la formación de enlaces de 5 ' -3' fosfodiéster,
por lo que la incorporación de zidovudina hace que se tennine la
cadena de DNA (St. Clair, 1987). El zidovudinmonofosfato
también es inhibidor competitivo de la timidilatocinasa celular y
aminora los valores intracelulares del timidintrifosfato; el efecto
ed
s.c
la gestante (Watts y col., 1991).
La vida media plasmática es de 0.9 a 1 .5 h. La zidovudina es
ico
sometida al metabolismo de primer paso en hígado y es transw
fonnada rápidamente en su metabolito 5 'Qwglucurónido, cuya
vida media plasmática es semejante pero que no posee actividad
contra el virus de inmunodeficiencia humana. En el plasma se

anterior puede contribuir a su citotoxicidad e intensificaría los efec­ halla otro metabolito, la 3' -aminow3' wdesoxitimidina, a bajas conw
tos antivirales al disminuir la competencia por el zidovudintri­ centraciones. y éste puede contribuir a la mielotoxicidad (Stagg
sm

fosfato (Furman y col., 1 986). La selectividad antiviral de la zido­ y col., 1992). Después de ingerida, en la orina se expulsa en
vudina depende de su mayor afinidad por la inversotranscriptasa promedio 14% del fármaco original y 75% de su metabolito
de VIH que por la DNA polimerasa humana, aunque las concen­ glucurónido, respectivamente. La depuración por riñones incluw
te

traciones bajas inhiben la DNA polimerasa y (Ono y col., 1 989). ye mecanismos como filtración glomerular y secreción tubular.
En sujetos tratados, se han aislado mutantes resistentes que En cirróticos aumentan dos o tres tantos los valores plasmáticos
un

muestran disminución de l O a más de 100 tantos en la sensibili­ y también la vida media.

dad y pueden ser producidos por mutagénesis "topodirigida" de
la inverSOlranscriptasa (Richman, 1993; Larder y Kemp, 1 989). Efectos adversos. Los principales efectos tóxicos de la zido�
ap

La resistencia guarda relación con mutaciones puntuales que oca- vudina son la granulocitopenia y la anemia (McLeod y Hammer,
w.
ww

Cuadro 50w",. Farmacocinética de nucleósidos antirretrovirales

Parámetro lidovudina Didanosina Estavudina lalcitabina

Biodisponibilidad oral, % 60-70 35-45 70-86 88

Efecto de los alimentos en Aue ¡ (24% mayor en grasa) ¡ ¡ (-500/0, acidez) Insignificante ¡ (15%)
Vida media plasmática en horas 0.9-1.5 0.6-1.5 0.9-1.2 1.2-3
Vida media intracelular de trifosfato en horas 3-4 8-24 3.5 2-3
Proporción LCRlplasma (media) 0.3-0.5 0.2 0.5 0.2
Unión a protelnas, % 20-38 <5 Insignificante <4
Metabolismo Glucuronidación Metabolismo de purina No precisado , No precisado

Excreción renal, % (fánnaco original) 15 36-60 40 75

Ajustes de dosis CLa <10; insuficiencia hepática eL" <60 CLer <50 CLcr <40

AVC, área debajo de la curva de concentración plasmáticawtiempo; CL�" depuración de creatinina en ml/min; l , disminución; t, incremento; LCR,
liquido cefalorraquídeo.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1992). El peligro de toxicidad en el sistema hematológico au­
menta a medida que el número de linfocitos CD4 es menor, en
casos de enfermedad más avanzada, dosis mayores de zidovudi·
nay tratamiento duradero. A las dosis recomendadas actualmente,
surgen anemia o granulocitopenia intensas en 30 a 40% de iodi·
viduos con SIDA, pero en menos de 5% de sujetos infectados y
asintomáticos (Volberding, y col., 1 990; Fischl y col., 1 990a;
Fisehl y col., 1 990b). La granulocitopenia ha sido tratada con G­
CSF recombinante o factor estimulante de colonias de granulo­
eitos/macrófagos (G-CSF molgramostim, sargramostim; cap. 52),
pero necesita disminución de dosis o cambio de medicamento.
La macrocitosis se observa en más de 90% de los pacientes y no
es un elemento que prediga la aparición de anemia que obligue a
transfusión. La anemia notable puede tratarse por apoyo trans­
fusional o por medio de eritropoyetina recombinante (cap. 53)
en sujetos con valores endógenos bajos.
Durante el comienzo de la terapéutica con zidovudina (Tokars
y col., 1993) aparecen frecuentemente cefalea, náusea, vómito,
insomnio y mialgias, todos intensos, pero suelen reducirse con
el uso ininterrumpido. Otros efectos adversos incluyen pigmen­
tación ungueal, miopatía, neurotoxicidades y, en pocas ocasio­
nes, hepatitis, úlceras esofágicas o edema de la mácula en el ojo.
La miopatía se acompafta de debilidad, dolor, mayores cifras de
creatinfosfocinasa y alteraciones en la morfología de mitocon­
drias (Dalakas y coL, 1 990) y, con menor frecuencia, cardiomio­
patlas. La miopatía surge con el consumo duradero del fármaco
y casi siempre muestra involución poco a poco después de inte­
ed
rrumpir su empleo. También se han descrito lactoacidosis inten­
sa y hepatomegalia con esteatosis (Chattha y col., 1993).
En los hijos de gestantes que recibieron zidovudina (White y
sm
col., 1994), se han observado anemia y retardo del crecimiento,
pero no un exceso de defectos congénitos. Sin embargo, no se
ha definido la inocuidad del fármaco en embarazadas. La zido­
te
vudina es mutágena in vitro, y cancerígena y embriotóxica en
animales.
un
Los peligros de mielotoxicidad pueden agravarse con el uso
concomitante de fármacos que bloquean la glucuronidación,
como fluconazol, excreción renal de zidovudina o probenecid.
ap
La rifabutina y la rifampicina inducen la actividad de enzimas
microsómicas del hígado y disminuyen las concentraciones plas­
w.
máticas de la zidovudina. La claritromicina reduce la absorción
de la zidovudina. La administración simultánea de ganciclovir
ww
incrementa en grado notable el peligro de toxicidad hematológi­
ca intensa (Hochster y col., 1990). Con la combinación de zido­
vudina y aciclovir (Cooper y col., 1 993), puede surgir somno­
lencia profunda.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la zidovu­
dina es el primer fármaco que se escoge para tratar la in­
fección por VIH en sujetos cuyo número de linfocitos CD4
es menor de 500 células/mm'. En personas con SIDA y el
complejo afin al SIDA, la zidovudina permite prolongar la
supervivencia, disminuye la frecuencia de infecciones por
oportunistas, mejora el peso corporal y el estado funcio­
nal, incrementa el número de linfocitos CD4 y otros pará­
metros inmunitarios, y disminuye el RNA plasmático del
VIH, y la antigenemia de p24 (Mcleod y Hammer, 1992).
Las dosis de 500 a 600 mg/día tienen casi la misma efica­
cia y son mucho menos tóxicas que las de mayor magnitud
Capítulo 50 rarmacos antimic.-'robianos: anliviraies 1281
(Fischl y col., 1 990a). Dosis de 1 80 mg/m2 cada seis horas
son eficaces en niños con enfermedad avanzada (Me
Kinney y col., 1991). La administración de zidovudina
puede ser beneficiosa en la enfermedad neurológica por
VIH; trombocitopenia, psoriasis y neumonía intersticial lin­
focítica. No se sabe si dosis menores son eficaces en en­
fermedades del sistema nervioso central.
Se ha demostrado que la administración de zidovudina
a dosis de 500 mg/día torna lenta la disminución de linfo­
citos CD4 (linfopenia) y retrasa la evolución de la enfer­
medad en enfermos en fase sintomática inicial y en los
infectados por VIH, pero asintomáticos, con menos de 500
linfocitos CD4/mm' (Volberding y col., 1 994; Fischl y col.,
1 990b). Sin embargo, el tratamiento temprano de dichos
r
pacientes no prolonga su supervivencia a largo plazo. En
.a
personas asintomáticas con menos de 500 linfocitos CD4/
mm" la zidovudina aminora el peligro de evolución hasta
om
llegar a la enfermedad definitoria de SIDA o la muerte, en
un lapso de dos años en promedio (Volberding y col., 1 990;
Volberding y col., 1 994). En personas asintomáticas con
s.c
menos de 200 linfocitos CD4/mm', la opinión varía con
respecto a emprender la administración de zidovudina
ico
(Sande y col., 1993) en parte porque el tratamiento tem­
prano no brinda beneficios clinicos sostenidos ni reduce la
mortalidad (Concorde Coordinating Committee, 1 994). El
beneficio puramente cronológico de usar sólo zidovudina
ha hecho que se utilicen con frecuencia cada vez mayor
estrategias terapéuticas por combinación.
No se ha precisado la eficacia de la zidovudina como
profiláctico, después de exposición, en transfusiones o en
lesiones por pinchazo de aguja, y se sabe de fracasos en
este sentido (Tokars y col., 1 993). Sin embargo, la admi­
nistración del fármaco a mujeres infectadas durante su
embarazo (500 mg/día, comenzando entre las 1 4 y las 34
semanas con una aplicación de dosis intravenosa durante
el parto) y en sus neonatos (2 mg/kg durante seis horas,
por seis semanas, comenzando a las 8 a 1 2 h después del
parto) aminora el peligro de transmisión de VIH al neona­
to en 68% (Connor y col., 1 994). La administración de
zidovudina (250 mg dos veces al día, por seis meses) du­
rante la infección primaria por VIH incrementa el número
de linfocitos CD4 y puede mejorar el curso clínico (Kinoch­
De Loes y col., 1 995).
La combinación de zidovudina con zalcitabina o dida­
nosina (véase adelante) ocasiona incrementos mayores y
más sostenidos en el número de linfocitos CD4, que el uso
de cada fármaco por separado. La administración conjun­
ta de aciclovir oral puede acompañarse de prolongación
del lapso de supervivencia, aunque no disminuye el núme­
ro de infecciones por virus citomegálico ni la evolución
hasta culminar en SIDA ni incrementa el número de linfo­
citos CD4 (Cooper y col., 1993; Stein y col., 1 994). Están
en marcha investigaciones de otras combinaciones que in­
cluyen inhibidores de inversotranscriptasa, inhibidores de
proteasa y uso de citocinas.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1 282 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
La frecuencia y el grado de resistencia del VIH a la zi­
dovudina guarda relación con la fase de la infección, el
número de linfocitos CD4 y la duración del tratamiento
(Richman, 1 993). Después de un año de tratamiento, en
promedio 90% de las partículas virales aisladas de sujetos
con SIDA tienen menor sensibilidad a la zidovudina en
comparación con 30% de las partículas de sujetos asinto­
máticos o con síntomas mínimos. Más o menos 33% de los
virus aislados de SIDA muestran un alto nivel de resisten­
cia a los 1 2 meses. Los sujetos suelen tener mezclas de
variantes de tipo "natural" y resistentes, y el virus resis­
tente puede ser detectable en plasma o en mononucleares
de sangre periférica (PBMC).
La importancia clínica de la aparición de resistencia no
se ha definido, si bien la identificación de variantes resis­
tentes tal vez se relacione con un mayor peligro de que
evolucione más adelante la enfermedad (Tudor-Williams
y col., 1 992; Montaner y col., 1 993). El alto nivel de resis­
tencia constituye un índice independiente de evolución de
la enfermedad o la muerte (D' Aquila y col., 1 995). La in­
fección por virus resistentes se ha producido por transmi­
sión sexual, cutánea y matemofetal a partir de esas perso­
nas tratadas (Erice y col., 1 993; Fitzgibbon y col., 1 993).
Una vez que dejó de usarse el fármaco, puede haber un
retorno lento de la sensibilidad a 1.a zidovudina. Sin em­
bargo, en algunos pacientes se han identificado partículas
resistentes a múltiples compuestos y la incidencia de in­
sm
fección primaria por virus resistentes a zidovudina va en
aumento.
te
un
Didanosina
Propiedades quimicas y actividad antiviral. La didanosina
ap
(2' 3 ' �dideoxinosina) es un análogo del nucleósido timidínico
activo contra VIH- I y VIH-2 in vitro que incluye casi todas las
w.
partículas resistentes a zidovudina (McLaren y col., 199 1). En­
seguida se presenta su estructura:
o11
ww
HNr N)
t)
� ..J--- N
,oc
DIDANOSINA
El compuesto es l O a 100 veces menos potente que la zidovu­
dina en aspectos como actividad antiviraJ y citotoxicidad en
mononucleares de sangre periférica activados. Sin embargo, es
más activa en células quiescentes y en monocitos/macrófagos
humanos que no estén en fase de división (Gao y col., 1 993). A
diferencia de la zidovudina, a concentraciones clfnicamente im­
portantes la didanosina es atóxica para las células precursoras
hematopoyéticas o los linfocitos (Heagy y col., 1991; Somma­
dossi, 1 993).
Mecanismos de acción y resistencia. Después de difusión in­
tracelular, la didanosina es metabolizada inicialmente por la 5'­
nucleotidasa y todavia más por otras enzimas celulares hasta
generar su derivado activo, el 2 ' 3 '-dideoxiadenosintrifosfato
(ddATP). El trifosfato actúa como inhibidor competitivo de la
inversotranscriptasa viral, en relación con el dideoxiadeno­
sindifosfato y como terminador de cadena de la síntesis de DNA
del virus. Su selectividad depende de la mayor afinidad del ddATP
por la inversotranscriptasa viral que por las DNA polimerasas
celulares, aunque inhibe la síntesis de DNA de la mitocondria
(Chen y col., 1991). El fundamento para la administración infre­
cuente de didanosina es la prolongada vida media intracelular
r
de ddATP (8 a 24 h).
.a
Es posible que in vitro surjan variantes de VIH con menor
sensibilidad a la didanosina, y se han aislado de enfermos trata­
om
dos. La resistencia al fármaco se acompafta de una disminución
de 2 a 25 tantos en la sensibilidad in vitro y de mutaciones de la
inversotranscriptasa en los codones, 74, 135 o 1 84 (St. Clair y
s.c
col., 1991; Reichman y col., 1 993). Cuando surge la mutación
del codón 74 en el marco de mutaciones en la resistencia a la
zidovudina, aquélla se acompafta de una mayor sensibilidad a
ico
esta última. Las cepas resistentes a la didanosina muestran re­
sistencia cruzada con la zalcitabina.
ed
Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad
de la didanosina oral es de 35 o 45%, pero es menor con altas
dosis y en ninos (Knupp y col., 1 99 1 ; Balis y col., 1 992). Es
muy lábil en medio ácido. Los alimentos pueden disminuir su
absorción a la mitad o más. El fármaco se expende en tabletas
"amortiguadas" que tienen una biodisponibilidad 20 a 25% ma­
yor que el polvo. Estas presentaciones deben ser ingeridas como
mínimo una hora antes de una comida o dos horas después de
ella. Los valores plasmáticos máximos después de consumir una
tableta de 300 mg varían de 0.5 a 2.6 ,uglml. La proporción entre
LCR/plasma es de 20%, en promedio, en adultos, pero es varia­
ble en niHos. La concentración de didanosina en sangre fetal es
de 1 5 a 20% de la que hay en sangre materna.
Después de aplicación intravenosa, 40 a 60% de la didanosina
se excreta sin modificaciones por la orina mediante mecanis­
mos como filtración glomerular y secreción tubular. La vida
media plasmática es de 0.6 a 1 .5 h, pero en caso de insuficiencia
renal aumenta tres tantos. No se han definido con precisión las
vías extrarrenales de eliminación, pero pudieran relacionarse en
parte con el metabolismo intracelular. La nucleósido purinico­
fosforilasa cataliza la separación de la didanosina para formar
hipoxantina que puede ser metabolizada todavía más, hasta lle­
gar a ácido úrico o ser devuelta al fondo común de purina.
Efectos adversos. Los principales efectos tóxicos que limitan
la dosificación de la didanosina son neuropatía periférica dolo­
rosa y pancreatitis. Ambas suelen surgir en los primeros tres a
seis meses de tratamiento y guardan relación, cen dosis altas
(�750 mgldía) (Liebman y Cooley, 1993). En forma caracterís­
tica, la neuropatfa causa parestesias, insensibilidad y dolor en
extremidades inferiores y, por lo general, es reversible. El peli­
gro de pancreatitis aumenta con el antecedente de dicha infla­
mación, exposición a pentamidina intravenosa o quizá a otros
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
medicamentos, y con la fase avanzada de la enfermedad por vi­
rus de la inmunodeficiencia humana. A las dosis de didanosina
que se recomiendan actualmente, surge pancreatitis en 2 a 7%
de los pacientes e hiperamilasemia 6 a 20% (Kahn y col., 1992;
Spruance y col., 1994).
Otros efectos adversos incluyen diarrea, erupciones cutáneas;
perturbaciones del sistema nervioso central que incluyen cefa­
lea, insomnio y convulsiones, despigmentación retiniana en ni­
flos; neuritis óptica; incremento de los valores de aminotransfe­
rasa y ácido úrico y en raras ocasiones insuficiencia hepática,
cardiomiopatía, y el síndrome seco.
En estudios hechos en animales, se han observado anonnali­
dades en vias gastrointestinales, médula ósea y en higado y ri­
flones, pero no efectos teratógenos. No se ha precisado la ino­
cuidad de un fármaco durante el embarazo.
Las presentaciones "amortiguadas" de didanosina disminu­
yen la absorción de varios fármacos como ketoconazol, itraco­
nazol, dapsona, tetraciclinas y algunas quinolonas.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la didano­
sina ha recibido aprobación en Estados Unidos para tratar
la infección avanzada por VIH en adultos y en niños ma­
yores de seis meses de edad que no toleran la zidovudina o
que se deterioran con su empleo, y para usar en sujetos
con la forma avanzada de enfermedad por VIH que han
ico
recibido zidovudina durante cuatro meses o más. En pa­
ed
cientes que han recibido durante cuatro meses o más
zidovudina, 250 mg de didanosina dos veces al dia son
mejores que dicho fármaco para disminuir los nuevos diag­
sm
nósticos definitorios de SIDA, pero no para prolongar la
supervivencia (Kahn y col., 1 992; Spruance y col., 1 994).
Sin embargo, en enfermos no tratados la didanosina es
te
menos eficaz para evitar la progresión clinica, que la zido­
un
vudina. En individuos con infección avanzada que no to­
leran la zidovudina o que muestran deterioro con su em­
pleo, la didan9sina y la zalcitabina son comparativamente
ap
eficaces para hacer lenta la evolución del cuadro (Abrams
y col., 1994).
w.
Incluso desde los primeros dos meses, se advierten sig­
nos genotipicos de resistencia, con base en la identifica­
ww
ción de virus que mutaron, y tal fenómeno se advierte en
más de la mitad de los sujetos a los seis meses de adminis­
trar didanosina, entre quienes han cambiado de zidovudi­
na a este último fármaco (Kozal y col., 1 994). La adminis­
tración de didanosina durante una mediana de un año se
ha acompañado de reducción de 1 2 a 14 tantos en la sensi­
bilidad de las particulas de VIH-1 a la didanosina, en 66%
de los pacientes (Reichman y col., 1993). No se sabe la
importancia clinica de la aparición de resistencia, pero se
ha relacionado cronológicamente con disminuciones en el
número de linfocitos CD4.
Estavudina
Propiedades químicas y actividad antiviral. La estavudina
(2' ,3'-didehidro-2' ,3' -dideoxitimidina) es un análogo timidinico
Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antiviroles 1 283
que bloquea la replicación de VIH-I a concentraciones seme­
jantes a las de la zidovudina. La estructura del compuesto es la
siguiente:
ESTAVUDINA
r
Las cepas de VIH-l resistentes a zidovudina son sensibles a
.a
estavudina. Su toxicidad es 10 veces menor en células precurso­
ras de médula ósea in vitro que la de zidovudina (Sommadossi,
om
1993), pero inhibe la sintesis de DNA de mitocondrias (Chen y
col., 1991). Estas observaciones in vitro pueden explicar su es­
pectro de efectos adversos.
s.c
Mecanismos de acción y resistencia. La estavudina pene­
tra rápidamente en las células por difusión. La etapa cineti­
colimitante en el metabolismo intracelular del fármaco es la fos­
forilación inicial por la timidincinasa celular. Las enzimas de la
célula transforman rápidamente al monofosfato en difosfato y
trifosfato. El estavudintrifosfato actúa como inhibidor competi­
tivo de la inversotranscriptasa con respecto al desoxitimidin�
trifosfato y su incorporación hace que termine la elongación de
la cadena de DNA (Riddler y col., 1995). El estavudintrifosfato
también bloquea la DNA polimerasa fJ y y celular (Ono y col.,
1989).
El paso in vitro ha generado variantes de VIH-t con disminu­
ciones de 7 a 30 tantos en la sensibilidad a la estavudina. Una
forma con mutación de la inversotranscriptasa en el codón 75
muestra resistencia cruzada a estavudina didanosina y zalcitabina
(Lacey y Larder, 1994).
Absorción, distribución y eliminación. La estavudina es es­
table en ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerirla.
Las cifras plasmáticas máximas son en promedio de 0.8 ,uglml
después de dosis de 1.0 mglkg de peso en sujetos con alimento
en el estómago. La estavudina se distribuye en los espacios ex­
travasculares. Las concentraciones de LCR son en promedio 55%
de las plasmáticas en niflos. La vida media sérica es de una hora
aproximadamente. Se sabe que 40% de la estavudina, en térmi­
nos generales, es excretada sin modificaciones por la orina me­
diante secreción tubular y filtración glomerular. Los mecanis­
mos de depuración extrarrenales explican en promedio la mitad
de la eliminación de la dosis, pero no se ha definido el "destino"
"
metabólico de la estavudina. En et cuadro 50-4, se incluye una
comparación de las propiedades metabólicas y farmacocinéti­
cas de otros nucleósidos antirretrovirales. La estavudina puede
ser transformada en timina que a su vez puede ser degradada o
utilizada para elaborar timidina.
Efectos adversos. El efecto tóxico principal que limita las dosis
de estavudina es la neuropatia periférica sensitiva dolorosa
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1284 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
(Browne y col., 1993). La neuropatia surge en 1 5 a 20% de indi­
viduos con las dosis actualmente recomendadas; suele ser rever·
sible al terminar el uso del fármaco y los sujetos pueden reanu·
dar el tratamiento con dosis menores. Se recomienda disminuir
las dosis (20 mg dos veces al día) en personas en etapa avanzada
de infección, y así aminorar el peligro de neuropatías. Se han
descrito pancreatitis en 1 % de los pacientes; anemia., artralgia,
fiebre, erupción y, en 10% de los enfermos aproximadamente,
aumento de las cifras de transaminasa, pero al parecer no es co­
mún la toxicidad grave de médula ósea.
Los estudios en animales han indicado que la estavudina oca·
siona anormalidades cromosómicas, pero que no es teratógena
ni embriotóxica, excepto a dosis altas. No se sabe su innocuidad
durante el embarazo.
Ante la posibilidad de neuropatía periférica es mejor no utili·
zar estavudina en personas que reciben otroS compuestos que
ocasionan neuropatía, como didanosina y zalcitabina.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, en Estados
Unidos se ha aprobado el empleo de estavudina para tratar
adultos en fase avanzada de infección por VIH que no to­
leran otros tratamientos o que han mostrado deterioro clí­
nico o inmunitario mientras los reciben. En personas con
SIDA o infección avanzada por VIH con números de lin­
focitos CD4 de 400 células/mm' o menos, la estavudina se
acompafta de mejoría notable en el número de dichas cé­
lulas, en los valores del antígeno p24 y en los síntomas
clínicos (Browne y col., 1 993). En un estudio comparativo
sm
de estavudina y zidovudina en sujetos con 50 a 500 linfo­
citos CD4/mm' y tratamiento previo con zidovudina, se
te
encontró que la estavudina (40 mg dos veces al día en per­
sonas que pesaron 60 kg o más, 30 mg dos veces al día
un
para quienes pesaban menos de 60 kg) se acompañaba de
incremento más sostenido en el número de linfocitos CD4
y otros marcadores subrogados, en comparación con la
ap
zidovudina (Riddler y col., 1 995). Están en marcha estu­
dios con estavudina en combinación con otros antirretro­
w.
virus.
Las partículas aisladas en enfermos sometidos a tera­
ww
péutica duradera con estavudina a veces muestran dismi­
nuciones de 4 a 12 tantos en la sensibilidad in vitro a dicho
fármaco, así como la aparición inexplicada de resistencia
a zidovudina, didanosina o ambas (Lin y col., 1 994). Des­
pués del tratamiento, en las partículas se han observado
múltiples mutaciones de la inversotranscriptasa que inclu­
yen las que guardan relación con la resistencia a la zido­
vudina.
Za lcita b in a
Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La zalcitabina
(2'3'-didesoxicitidina) es un análogo del nucleósido de citosina
activo contra VlH-l y VlH-2 que incluye cepas resistentes a la
zidovudina (Broder, 1990; Whittington y Brogden, 1 992). Su
estructura es:
ZALCITABINA
La sustancia tiene potencia semejante a la de zidovudina en
mononucleares de sangre periférica, pero es más activa en
inmunocitos/macrófagos y células de fase inactiva. Muestra
r
menor bloqueo de células precursoras de médula ósea in vitro
.a
(Sommadossi, 1 993).
om
Mecanismos de acción y resistencia. La zalcitabina penetra
en las células por difusión facilitada. Es fosforilada inicialmente
por la desoxicitidincinasa y metabolizada todavía lnás por otras
s.c
enzimas celulares hasta generar al metabolito activo, 5' -trifos­
fato de didesoxicitidina (ddCTP) (Broder, 1 990; Whittington y
Brogden, 1 992). El trifosfato bloquea en forma competitiva a la
ico
inversotrascriptasa con respecto al desoxicitidintrifosfato (dCTP)
y quizás hace que se termine la cadena, en la elongación de DNA
viral. También es un inhibidor de la DNA polimerasa p celular
ed
(Ono y col., 1989). La vida media intracelular de ddCTP es dos
a tres horas. La zalcitabina también hace que disminuya la mag­
nitud del fondo común intracelular de ddCTP que quizá poten­
cie la actividad antiviral e inhibe la sfntesis de DNA de mito­
condrias a bajas concentraciones (Chen y coL, 1 99 1 ) . Los efectos
en cuestión tal vez contribuyan a sus toxicidades clínicas.
Es posible que in vitro surjan variantes de VIH-I con dismi·
nuciones de 7 a 1 4 veces en la sensibilidad al fármaco, y se han
identificado en sujetos tratados. Las variantes clfnicas resisten­
tes han tenido mutaciones de la inversotranscriptasa en los
codones 65, 69 o 1 84 (Gu y col., 1 994).
Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad
de la zalcitabina oral excede de 80% en adultos, pero puede ser
menor en niHos (Broder, 1 990). Después de ingerir zalcitabina a
dosis de 0.03 mg!kg de peso, se han observado concentraciones
plasmáticas máximas de 0.02 a 0.04,ug/ml. Las cifras en liquido
cefalorraquídeo son de 1 5 a 20% de las correspondientes al plas­
ma. La excreción por riñones constituye un mecanismo prin·
cipal de eliminación, y en promedio 75% del fármaco es expul­
sado sin modificaciones por la orina después de aplicación
intravenosa. La vida media plasmática varía de una a tres horas
y aumenta en forma proporcional a medida que disminuye la
función renal. En el cuadro 50-4, se hace una comparación de
las propiedades farmacocinéticas de la zalcitabina y otros nucleó­
sidos antirretrovirales.
Efectos adversos. El principal efecto adverso qu<>,limita la do­
sificación de zalcitabina es la neuropatía periférica (Fischl y col.,
1993; Whittington y Brogden, 1 992). La neuropatía surge inclu­
so en 30% de los sujetos con las dosis recomendadas actualmente.
El peligro de neuropatía aumenta con la dosis y la duración del
tratamiento, con la Iinfopenia de CD4 y con la insuficiencia re-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1285

nal o la administración de fánnacos nefrotóxicos. Entre los sín­ cepas resistentes a zalcitabina casi siempre muestran me­
tomas suelen observarse dolor, parestesia e hipoestesia que co­ nos sensibilidad a la didanosina.
mienza en la porción distal. de extremidades inferiores meses
después del GOntacto con el fármaco. Los síntomas casi siempre
desaparecen después de terminar el tratamiento. OTROS FARMACOS ANTIVIRALES
En el primer mes de tratamiento particularmente se advierten
erupciones, fiebre, náusea, estomatitis ulcerosa y cefalalgia. La
A m . nt.din. y rimantadina
estomatitis, por lo general, se elimina en término de una a dos
semanas a pesar de persistir en el uso del fármaco. Pocas veces
surgen toxicidades en sistema hematopoyético aunque en 10% Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La amantadina

de los pacientes se advierten granulocitopenia. Se han descrito
casos de pancreatitis, hepatitis, úlceras esofágicas y cardiomio­
patía. Las dosis altas de zalcitabina son teratógenas y embriotó­
xicas en animales.
Es importante no usar durante la administración de zalcitabina
(clorhidrato de 1 -adamantanamina) y su derivado a-metil riman­
tadina (clorhidrato de a-metil-l-adamantano metilamina) son
aminas tricíclicas de configuración peculiar. La estructura de
ambos compuestos es la siguiente:

r
fármacos que ocasionen neuropatía periférica.

.a
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se ha apro­

om
bado la utilización de zalcitabina en Estados Unidos para
el tratamiento, en combinación con zidovudina, en adul­
tos, en la fase avanzada de la infección por VIH y número

s.c
AMANTADINA RIMANTADINA
de linfocitos CD4 menor de 300 células/mm'. y como fár­
maco único para personas que no toleran la zidovudina o
cuyo estado clínico se deteriora mientras la recibían. En
sujetos con SIDA o en la fase ARC avanzada y con menos
ico Los dos medicamentos, a bajas concentraciones, bloquean de
de tres meses de tratamiento con zidovudina, la zalcitabina modo específico la replicación de los virus de influenza A (Hay,
ed
(0.75 mg cada ocho horas) es menos eficaz que la zidovu­ 1 992). Según el método de cuantificación y la cepa viral, las
concentraciones inhibidoras de los fármacos mencionados va­
dina para prolongar la vida y disminuir el número de in­
rían de 0.03 a 1.0 I'g/ml con respecto a los virus de influenza A
sm

fecciones por microorganismos oportunistas. En individuos

(Belsche y col., 1989). En términos generales, la rimantadina es
que han utilizado por largo tiempo la zidovudina, la zalcita­ 4 a 1 0 veces más activa que la am::¡ntadina. Las concentraciones
bina ocasiona una cifra mayor de linfocitos CD4, incre­ � 10 .uglml inhiben otros virus con cubierta, pero ellas no se
te

mento de peso, pero no ha habido diferencias en la super­ alcanzan en seres humanos, y pueden ser citotóxicas.
vivencia o en la cantidad de nuevos diagnósticos de SIDA
un

en comparación con la zidovudina (Fischl y col., 1993). Mecanismos de acción y resistencia. La amantadina y la
En personas que no toleran la zidovudina o que muestran rimantadina comparten dos mecanismos de acción antiviral; blo­
quean una fase temprana de la replicación del virus, que tal vez
ap

deterioro durante su empleo, la zalcitabina como mínimo

tiene la misma eficacia que la didanosina para retrasar la constituye la pérdida de la cubierta de la particula; en lo que toca
evolución de la enfermedad (Abrams y col., 1 994). En a algunas cepas, actúan en una fase tardía del ensamblado viral,
w.

quizá mediado por la alteración del procesamiento de la hema­

personas con 300 linfocitos CD4/mm' o menos y cuatro
glutinina (Hay, 1992). El sitio primario de acción es la proteina
semanas o menos de administración previa de zidovudina,
ww

M2 del virus de influenza A, que es una proteina integral de la

se advierten mejorías mayores y más sostenidas en el nú­
mero de linfocitos CD4 en individuos que reciben zalci­
tabina (0.75 mg cada ocho horas) y zidovudina (200 mg
cada ocho horas), que quienes reciben sólo zidovudina.
En pacientes que durante etapas anteriores recibieron por
tiempo prolongado zidovudina y con cuantificaciones de
linfocitos CD4 en 1 50 a 300 células/mm', pero no con
menos de 1 50 células, la combinación de zalcitabina y zi­
dovudina puede acompañarse de mayor beneficio clínico
que el uso de cualesquiera de los dos medicamentos solos
(Fischl y col., 1995).
Se ha señalado incluso en 40% de pacientes que reciben
zalcitabina la aparición de resistencia a ella, pero no se ha
precisado su trascendencia clínica (Ou y col., 1 994). La
combinación de zalcitabina y zidovudina no disminuye la
aparición de virus con resistencia al segundo fármaco. Las
membrana que actúa como canal iónico. Al interferir en la fun­
ción de esta proteina M2 estos fármacos inhiben la disociación
del complejo ribonuc\eoproteinico mediado por ácido en fase tem­
prana de la replicación y potencian la acción los fármacos confor­
macionales inducidos en la hemaglutinina por pH ácido durante
su trasporte intracelular en fase ulterior de la replicación.
Las variantes resistentes surgen fácilmente con el paso del
virus en presencia del fármaco y se han aislado en sujetos trata­
dos. La resistencia con incrementos de 100 tantos o más en las
concentraciones inhibidoras, se ha relacionado con cambios de
un solo nucleótido que culmina en sustituciones de aminoácidos
en la región transmembrana de M2 (Hay, 1 992; Hayden y col.,
1989). La amantadina y rimantadina comparten sus sensibilida­
des y resistencia cruzada.
Absorción, distribución y eliminación. La amantadina y
rimantadina orales se absorben adecuadamente (Aoki y Sitar,
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1286 Sección IX QuimIOterapia de las enfermedades microbianas
1988; Wills y col., 1 987). Las concentraciones plasmáticas máxi­
mas de amantadina son de 0.5 a 0.8 ¡tglml con un régimen de
100 mg dos veces al día en adultos jóvenes sanos. Las dosis de
rimantadina generan concentraciones máxima y mínima en plas­
ma de 0.4 a 0.5 ¡tglml y de 0.2 a 0.4 ¡tglml, respectivamente.
Los ancianos necesitan solamente la mitad de la dosis ajustada a
su peso de la de amantadina necesaria para adultos jóvenes y así
alcanzan valores plasmáticos mínimos equivalentes, de 0.3 ¡tgl
mI (Aoki y Sitar, 1988). En forma semejante, las cifras plasmá­
ticas de rimantadina en ancianos albergados en asilos rebasan
en promedio dos tantos o más de las observadas en adultos
sanos.
Amantadina y rimantadina poseen volúmenes muy grandes
de distribución. Los valores de la primera en secreciones nasa­
les y saliva se asemejan a los que aparecen en suero; también es
secretada por la leche materna. Las concentraciones de rimanta­
dina en el moco nasal son 50% mayores que las observadas en
plasma.
La amantadina se excreta en gran medida no metabolizada en
la orina, por mecanismos de filtración glomerular y tal vez se­
creción tubular. La vida media plasmática es de 1 2 a 1 8 h en
adultos jóvenes. La eliminación del fármaco depende netamente
de la función renal y por ello la vida media aumenta más del
doble en ancianos y todavía más en sujetos con deficiencia renal
(Horadam y col., 1981). A diferencia de ellos, la rimantadina es
metabolizada de modo extenso, y una vez ingerida, su vida me­
dia plasmática es de 24 a 36 h. Menos de 15% de la dosis se
excreta sin modificaciones en la orina y 20% o más también se
elimina por dicho líquido en forma de metabolitos hidroxilados
sm
(Wills y col., 1987).
Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes de
te
amantadina y rimantadina son molestias pequeHas en vías gas­
trointestinales y sistema nervioso central en relación con la do­
un
sis (Douglas, 1 990). Entre ellas está nerviosidad, obnubilación,
dificultad para la concentración psíquica, insomnio y anorexia o
náusea. Los efectos adverSOS en SNC surgen en 5 a 33% de indi­
ap
viduos tratados con 200 mg de amantadina al día, pero son mu­
cho menos frecuentes con la rimantadina. En adultos y ancia­
w.
nos, se necesita disminuir la dosis de amantadina ( 1 00 mg/dfa)
ante la [unción renal reducida, pero 20 a 40% de personas de
ww
edad avanzada enfermas presentará efectos adversos incluso con
dicha dosis menor (Stange y col., 1991).
Las concentraciones altas de amantadina en plasma ( 1 .0 a 5.0
¡tglml) se han acompañado de graves reacciones neurot6xicas
que incluyen delirio, alucinaciones, convulsiones o coma y arrit­
mias cardiacas. Con la amantadina y tal vez con la rimantadina,
pueden surgir exacerbaciones de cuadros convulsivos y sfnto­
mas psiquiátricos persistentes. La amantadína es teratógena en
animaJes y no se ha definido en embarazadas la inocuidad de
uno y otro fármacos.
Los efectos neurotóxicos de la amantadina al parecer se in­
tensifican por la ingestión concomitante de antihistaminicos y
medicamentos psicotrópicos o anticolinérgicos, especialmente
en el anciano.
Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha
aprobado el uso de amantadina y rimantadina para evitar y
tratar las infecciones por virus de la influenza A. La
profilaxia gestacional con uno y otro fármacos (200 mgl
día en adultos jóvenes) protege contra 70 a 90% de las
enfermedades por el virus de influenza A (Douglas, 1 990).
Se ha demostrado la eficacia de ellas durante la influenza
pandémica, para evitar la influenza en nosocomios y qui­
zá para frenar los brotes nosocomiales. Las dosis de 100
mgldía son toleradas mejor y pueden proteger contra el
cuadro de influenza (Brady y col., 1 990). La profilaxia
después de exposición, a base de uno u otro compuesto
protege a los familiares "expuestos", si no han sido trata­
dos concomitantemente los niños enfermos de corta edad
(Hayden y Couch, 1 992).
En indiv iduos de alto riesgo, una alternativa seria
la profi laxia gestacional si es imposible administrar la
r
vacuna contra la influenza o si ésta es ineficaz. La profi­
.a
laxia ha de iniciarse tan pronto se identifica la influen­
om
za en una comunidad o región y debe continuarse durante
todo el periodo de peligro (cuatro a ocho semanas) porque
días después de interrumpir e l uso de los fármacos,
s.c
se pierden sus efectos protectores. Otra posibilidad es
iniciar e l consumo de dichos medicamentos junto con la
vacunación, y continuar su utilización durante dos se­
ico
manas hasta que surjan respuestas inmunitarias protec­
toras.
En las enfermedades por virus de influenza A no com­
ed
plicadas en adultos, la administración temprana de aman­
tadina o rimantadina (200 mgldía, durante cinco días) acor­
ta la duración de la fiebre y las molestias sistémicas, en
uno a dos d ías; acelera la recuperación funcional y a veces
disminuye la duración de la excreción de virus (Douglas,
1 990; Hayden y col., 1991). En niños, la administración
de rimantadina puede acompañarse de intensidad o núme­
ro menores de síntomas, de disminución de la fiebre y
menores t itulas de virus en los primeros dos d ías del trata­
miento, pero los niños que reciben dicho fármaco tienen
un lapso de excreción más duradero ( Hall y co l., 1 987).
No se ha definido la dosis óptima en niños ni la duración
del tratamiento con uno y otro compuestos. No se sabe si
la terapéutica aminora e l peligro de complicaciones en su­
jetos de alto riesgo o si es útil en personas con complica­
ciones pulmonares establecidas.
Aproximadamente en 30% de niños tratados o adultos,
se han identificado variantes resistentes del virus, hacia el
quinto día del tratamiento ( Hayden y Couch, 1 992). Se ha
corroborado la aparición de enfermedades por la transmi­
sión del virus resistente, que dependen de la inutilidad del
fármaco en la profilaxia de q uienes han estado en contac­
to con personas enfermas tratadas con los med icamentos,
en e l hogar y en asilo o casas-hogar (Hayden y col., 1 989;
Hayden y Couch, 1 992). Las variantes resisten �es al pare­
cer son patógenas y causan la característica enfermedad
incapacitante de la influenza.
Fue por casualidad que se descubrió que la amantadina
también es útil para tratar e l mal de Parkinson; esta aplica­
ción se expone en el capítulo 22.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
I nterferon es
Clasificación y actividad antiviral. Los interferones
(IFN) son citocinas potentes con actividades antiviral,
inmunomoduladora y antiproliferativa (Baron y col., 1992;
cap. 52); las proteínas mencionadas son sintetizadas por
células que reaccionan a diversos factores inductores y, a
su vez, ocasionan cambios bioquímicos que culminan en
actividad antiviral contra las cepas de la misma especie.
Se han identificado tres clases principales de interferones
humanos, con notable actividad antiviral: a (más de 24
especies individuales), p y y. Los interferones a recombi­
nante que se utilizan en seres humanos (cuadro 50-2) son
proteínas no glucosiladas de 19.5 kDa aproximadamente.
También se conocen (dato poco orientador) como inter­
ferones a a los preparados de interferones a naturales y
recombinantes, para uso clínico.
Los interferones a y p pueden ser producidos por casi
todas las células en respuesta a infección viral y otros estí­
mulos que incluyen RNA de doble cordón de algunas cito­
cinas (como interleucina 1 , interleucina 2 y factor de ne­
crosis tumoral). La producción de interferón y se limita a
linfocitos T, y células y toxinas naturales que reaccionan a
estímulos antigénicos, mitógenos y citocinas específicas.
En comparación con los interferones a y p, el de tipo y
ed
posee menor actividad antiviral, pero tiene efectos inmu­
norreguladores más potentes y, en particular, activación
de macrófagos, expresión de antígenos de clase 11 de his­
sm
tocompatibilidad mayor y mediación de respuestas infla­
matorias locales.
te
Casi todos los virus de animales son sensibles a las ac­
ciones antivirales de interferones aunque muchos de los
un
que tienen DNA son relativamente insensibles. Existen
notables diferencias de potencia en diferentes virus y sis­
temas de cuantificación. La actividad biológica del inter­
ap
ferón, por lo general, se mide en términos de sus efectos
antivirales en cultivo celular y casi siempre se expresa en
w.
unidades internacionales (UI) en relación con estándares
de referencia.
ww
Mecanismos de acción. Los interferones después de ad­
herirse a receptores celulares específicos inician la sínte­
sis de más de dos docenas de proteínas que contribuyen a
la resistencia contra el virus (Baron y col., 1 992; Sen y
Ransohoff, 1993; fig. 50-4). Los efectos antivirales del
interferón son mediados por la inhibición de la penetra­
ción o "desrevestimiento" virales; la síntesis de mRNA; la
translación de proteínas virales, y el ensamblado y libera­
ción de virus o de todas estas funciones juntas. El bloqueo
de la sintesis proteínica es su principal efecto inhibidor en
muchos virus. Las proteínas inducidas por el interferón
incluyen las 2'5'-0Iigoadenilato sintetasas [2-5(A)] y una
proteincinasa, y cualquiera de las dos bloquea la síntesis
proteínica en presencia de RNA de doble cordón. La 2-
5(A) sintetasa produce oligómeros de adenilato que activa
Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1287
una endorribonucleasa celular latente (RNasa L) para
degradar a los RNA celular y viral. La proteincinasa en
forma selectiva fosforila e inactiva a una proteína que in­
terviene en la síntesis proteínica que es un factor 11 de ini­
ciación eucariótica (eIF-2). El interferón también induce
la aparición de una fosfodiesterasa que separa una parte
del RNA de transferencia y de este modo evita la elonga­
ción del péptido. Un virus particular puede ser inhibido en
varias fases y el principal efecto inhibidor en un virus espe­
cífico difiere entre las familias de otras partículas. Ade­
más, algunos virus pueden antagonizar los efectos del inter­
ferón al bloquear su produccíón o la actividad de proteínas
inducibles por interferón escogidas (Sen y Ransohoff,
1 993).
r
Se han observado interacciones completas entre inter­
.a
ferones y otros componentes del sistema inmunitario. Los
interferones pueden aminorar las infecciones virales al ejer­
om
cer efectos antivirales directos, al modificar la respuesta
inmunitaria de infección o al generar ambas funciones. Por
ejemplo, la expresión de los antígenos de histocompatibi­
s.c
Iidad mayores inducida por el interferón puede contribuir
a las acciones antivirales de esta sustancia e intensificar
ico
los efectos líticos de los linfocitos T citotóxicos. Además
de contribuir a controlar la infección, los interferones pue­
den mediar algunos de los síntomas sistémicos propios de
las infecciones por virus y contribuir al daño tisular me­
diado por mecanismos inmunitarios en algunos cuadros
virales.
Absorción, distribución y eliminación. La ingestión de in­
terfer6n no produce valores detectables de él en suero, ni incre­
mentos en la actividad de 2-5(A) sintetasa en mononucleares de
sangre periférica (WilIs, 1 990). Después de aplicación intramus­
cular o subcutánea de interferón a, la absorción excede de 80%.
Los valores plasmáticos dependen de la dosis y alcanzan su punto
máximo a las cuatro a ocho horas para volver a las cifras inicia·
les entre 1 8 y 36 h. Las cifras de 2-5(A) sintetasa en mononu­
cleares de sangre periférica, que se han usado como marcadores
de la actividad biológica de los interferones, muestran incremen­
tos que comienzan a las seis horas y duran hasta cuatro días
después de una sola inyección. Un estado antiviral en los mono­
nucleares de sangre periférica alcanza su punto máximo a las
cuatro horas y luego disminuye lentamente a las cifras previas
basales a los seis días después de la inyección. La absorción del
interferón y es más variable, y las aplicaciones intramuscular y
subcutánea del interferón P producen valores insignificantes en
plasma aunque puede haber aumento en los valores de 2-5(A)
sintetasa. Después de administración sistémica se detectan ci­
fras reducidas de interferón en secreciones de vías respiratorias,
líquido cefalorraquldeo, ojos y cerebro.
Los interferones inducen efectos biológicos perdurables y por
ello no es fácil predecir sus actividades con base en las medicio­
nes farmacocinéticas usuales. Después de aplicación intraveno­
sa, la eliminación del interferón desde el plasma se produce de
una manera multiexponencial y compleja (Bocci, 1 992). La vida
media lenta del interferón a en plasma es de unas dos lloras, en
tanto que la de los interferones {3 o y recombinantes es de 1 y 0.5
 1288 Digitalizado
Sección IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas

81 Virus
A. DNA
B. RNA
1 . ortomixovirus y retrovirus
2. picornavirus y casi todos los virus de RNA

Efectos del interferón

1 . i n h i bición de la transcripción
Fig. 50-4. Actividad al/tiviral mediada por il/ter­
activa a las proteínas células específicas
fer61l que ocurre por múltiples mecanismos.
bloquea la síntesis de mRNA
2. i n h ibición de la tra d u cc i ó n La adherencia de IFN a moléculas específicas
activa l a metilasa---+- bloquea la de receptores superficiales en la célula le "indi­
metilación de la envoltura de mRNA ca" a ella que produzca diversas proteínas ami·
virales. Las fases de la replicación viral, que son
activa la 2'5' oligoadenilato sintetasa
inhibidas por div ersas proteínas antivirales in­
-. 2'5'A-" inhibe el empalmado

r
ducidas por interfcrón, se mu estran en el esque­
de mRNA y activa a RNaseL-"

.a
ma. Muchas de ellas actúan para bloqucar la tra­
desdobla RNA viral
ducción de proteínas virales (mecanismo 2), pero

om
activa la proteincinasa Pl ----.. bloquea
la función de elF-2a ----.. bloquea el
comienzo de la traducción de mRNA
también afecta a otras fases de la replicación
del virus (mecanismos 1 , 3 y 4). Están en estu­
dio la interv ención de los mecanismos comen·
tados en otras actividades de los int erferones.

s.c
activa la fosfodiesterasa-. bloquea IFN = int erferón; mRNA, RNA m ensajero; Mx
la función de tRNA
= proteína celular específica; tRNA = RNA de
transferencia; RNascl = ribonucleasa celular la­

de proteína
ico
3. i n h i bición d e l procesamiento tente; 2 ' 5 ' A = 2'-5' oligoadcnilatos; elF-2a =
factor para iniciar la síntesis proteínica. Con au­
glucosiltransferasa ---+- bloquea torización de Baran el al, 1992.
ed
glucosilaci6n de proteína

4. i n h i bición de la m a d u ración
m

de virus
glucosiltransferasa ----.. bloquea
es

la maduración de glucoproteína

causa cambios en la membrana ----..

t

bloquea la gemación
un
ap
w.

h, respectivamente. Con la inyección intramuscular o subcutá­ Los efectos tóxicos principales que lim itan la dosis de dicho
nea de interferón alfa los valores plasmáticos aumentan en un interferón sistémico son supresión de médula ósea con granulo­
ww

lapso de cinco a nueve horas y después se reducen lentamente.
La eliminación desde la sangre depende de la distribución en los
tejidos, de la captación por las células y de la catabolia, más
bien en riñones e hígado. Por la orina se excretan cantidades
insignificantes.
Efectos adversos. La inyección de uno a dos millones de uni­
dades (UM) de interferón o más, por l o general, se acompaña de
un síndrome similar al de la influ�nza aguda que comienza ho­
ras después de la aplicación. El cuadro incluye fiebre, escalo­
fríos, cefalea, mialgias, artralgias, náusea, vómito y diarrea
(Quesada, 1 992). La fiebre muestra involución entre 9 y 1 2 h .
Poco a poco surge tolerancia e n casi todos l o s enfermos. Las
manifestaciones febriles pueden ser moderadas si previamente
se administran algunos antipiréticos. Incluso 50% de los pacien­
tes que reciben interferón intralesional contra las verrugas geni­
tales sufre inicialmente el cuadro de tipo influenza y también las
molestias en el sitio de la inyección, y leucopenia.
citopenia y trombocitopenia; neurotoxicidad manifestada por
somnolencia, confusión, perturbaciones conductuales y, en ra·
ras ocasiones, convulsiones, neurastenia debilitante con fatiga y
pérdida ponderal, así como disfunción tiroidea y cardiotoxicidad.
También a veces se observan incrementos en los valores de en­
zimas hepáticas y triglicéridos, alopecia, proteinuria e hipera­
zoemia, nefritis intersticial, formación de autoanticuerpos y he­
patotoxicidad. La aparición de anticuerpos neutralizantes sérico s
a los interferones exógenos a veces se acompaña de pérdida de
la reactividad clínica (Antonelli y col., 1 99 1 ). El interferón pue­
de disminuir l a fertilidad y no se ha definido su inocuidad en
embarazadas.
El interferón reduce el metabo lismo de varios fármacos
mediante el sistema P450 de hígado y, de ese modo, hace
que aumenten en grado notable las cifras de med icamentos
como la teofilina. Estas sustancias incrementan la toxicidad
de fármacos m ielotóxicos (en médula ósea) como la zidovu­
dina.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se ha apro­
bado en Estados Unidos el uso de los interferones alfa re­
combinante y natural (cuadro 50-2) con base en el tipo de
interferón e!jPecífico para el tratamiento del condiloma
acuminado, las hepatitis crónicas C y B, el sarcoma de
Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cánceres y
esclerosis múltiple.
Jlirus de la hepatitis. En sujetos con hepatitis crónica de
tipo B, la administración parenteral de los diversos interfe­
rones ha producido desaparición del DNA del virus de
hepatitis B (HBV); decremento o ausencia del antígeno e
HBV (HBeAg), y aparición de anticuerpos contra HBe,
así como mejoría en el cuadro bioquímico e histológico en
25 a 50% de los pacientes (Wong y col., 1993; Hoofnagle,
1992). Las respuestas duraderas obligan a usar dosis mo­
deradamente altas de interferón y administrarlas por tiem­
po prolongado (-5 UMldía o 1 0 UM tres veces por sema­
na, durante cuatro a seis meses). En casi todos los pacientes,
disminuyen a muy corto plazo las actividades de DNA y
HBY polimerasas en plasma, pero sólo aproximadamente
40% de los pacientes presenta la desaparición completa.
Las respuestas con seroconversión a anti-HBe casi siem­
pre se acompaflan de incrementos de la transaminasa y a
menudo de un cuadro similar de hepatitis durante el se­
gundo o tercer mes de terapéutica. Este efecto adverso
quizá se debe a la eliminación por mecanismos inmunita­
ed
ríos en los hepatocitos infectados.
Las remisiones en la hepatitis B crónica inducidas por
sm
el interferón persisten en más de 80% de los pacientes tra­
tados y a menudo son seguidas por pérdida del antlgeno
de superficie de HBV (HbsAg); mejoría o estabilización
te
histológica e interrupción de la replicación de HBV en hí­
gado (Perrillo y Brunt. 1 99 1 ). El interferón puede tener
un
efecto beneficioso en el síndrome nefrótico y en la glome­
rulonefrítis relacionados con HBV en algunos enfermos.
ap
En la mitad de las infecciones crónicas por virus de la he­
patitis B (HBV), se hallan efectos antivirales y mejoría,
w.
pero es frecuente la recaída salvo que desaparezca el antí­
geno HbsAG (Farci y col., 1 994). El tratamiento duradero
ww
(12 meses o más) con las dosis usadas en HBV crónica
puede producir mejoría sostenida. El interferón al parecer
no es beneficioso en las infecciones agudas por hepatitis
B o D.
En la infección crónica por virus de hepatitis C, la apli­
cación subcutánea de 3 UM de interferón a-2b tres veces
por semana, durante tres meses, se acompafla de una cifra
aproximada de 50% de normalización de las enzimas he­
páticas; desaparición del RNA viral en plasma y mejo­
ría en el cuadro histopatológico del hígado (Davis y col.,
1989; DiBisceglie y col., 1 989). Sin embargo, cuando
menos la mitad de los individuos que reaccionan o mejo­
ran muestran recaída virológica y bioquímica uno o dos
meses después de interrumpir el tratamiento. Muchos me­
joran con nuevo tratamiento y, en otros más, es posible
erradicar la infección (Romeo y col., 1 994). El tratamien-
Capítulo 50 Fármacos anrimicrohianos: antivlrales 1 289
to prolongado por 1 2 meses incrementa la posibilidad de
normalización sostenida de los valores de enzimas hepáti­
cas (Jou!!t y col., 1 994). El tratamiento con interferón pue­
de ser beneficioso en la crioglobulinemia y la glomerulo­
nefritis que acompaflan al ataque del virus de la hepatitis
C. La administración de interferón durante la infección agu­
da por hepatitis C puede aminorar el peligro de cronicidad
(Hoofnagle, 1 992).
Papilomavirus. En condilomas acuminados refractarios
(verrugas genitales), la inyección intralesional de diver­
sos interferones naturales y recombinantes se acompafla
de eliminación completa de las excrecencias en las que se
inyectó, en 36 a 62% de los pacientes (Eron y col., 1 986;
Firedman-Kien y col., 1 988). Las personas con respuestas
completas tienen cifras relativamente bajas de recaídas a
r
.a
corto plazo. El interferón intralesional puede intensificar
la respuesta a la podofilina local (Douglas y col., 1 990).
om
La verruga vulgar puede involucionar con la inyección
intralesional de interferón a. La aplicación intramuscular
o subcutánea se acompafla de moderada regresión del ta­
s.c
maflo de la verruga, pero de mayor toxicidad y no hay una
mayor respuesta completa cuando se utiliza como modali­
dad coadyuvante (Grupo de Estudio Internacional por
ico
Colaboración de Condilomas, 1993). El interferón sisté­
mico puede brindar beneficio coadyuvante en la papilo­
matosis laríngea juvenil recurrente (Leventhal y col., 1 99 1 )
y para tratar la enfermedad laríngea e n ancianos.
Otros virus. Se ha demostrado que los interferones po­
seen efectos virológicos, cHnicos y de ambos tipos en in­
fecciones por virus herpéticos que incluyen infecciones
genitales por HSV, el herpes zoster generalizado en can­
cerosos o ancianos, y las infecciones por CMV en pacien­
tes que han recibido un riflón en injerto. Sin embargo, en
términos generales, el interferón se acompafla de más efec­
tos adversos y menores beneficios clínicos que los trata­
mientos antivirales habituales. Las combinaciones de apli­
cación local de interferón y trifluridina al parecer son
activas en infecciones por HSV mucocutáneas resistentes
a fármacos (Birch y col., 1 992).
En personas infectadas por VIH, los interferones han
tenido efectos antirretrovirales. Sin embargo, en la infec­
ción en etapa avanzada la combinación de zidovudina e
interferón se acompafla de beneficio transitorio únicamente
y toxicidad hematológica excesiva. Se advierten efectos
antivirales más adecuados y una mayor tolerancia en en­
fermos con números mayores de linfocitos CD4 (Jos Frissen
y col., 1 994). El interferón a (3 UM tres veces por sema­
na) es eficaz para tratar la trombocitopenia por VIH resis­
tente a la zidovudina (Marroni y col., 1 994). La combina­
ción de. zidovudina e interferón posee actividad clínica en
la linfoma-Ieucemia por linfocitos T del adulto relaciona­
da con HTLV-I (GiIl y col., 1 995).
Excepto en el caso de los adenovirus, el interferón po­
see actividad antiviral de amplio espectro contra virus res­
piratorio in vitro. Sin embargo, la administración profilác-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1290 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
tica intranasal de interferón a protege solamente contra
los resfriados por rinovirus (Hayden y col., 1986) su uso a
largo plazo ha sido frenado por la aparición de efectos
adversos en vías nasales. El interferón intranasal es eficaz
en la terapéutica en casos de resfriados establecidos cau­
sados por rinovirus.
Ribaviri na
Propiedades quimicas y actividad 8ntiviral. La ribavirina
( l-beta-D-ribofuranosil, 1 ,2,4-tiazol-3-carboxamida) es un aná­
logo del nucleósido purinico con una base modificada y D-ribosa
como azúcar. Su estructura es la siguiente:
H,NC TJ
o
11
HOC�OJ
QH
RIBAVIRINA
ed
La ribavirina inhibe la replicación de muy diversos virus de
RNA y DNA que incluyen ortomixovirus, paramixovirus, arena­
virus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus y retrovi­
sm
rus (Gilbert y Knight, 1986; Huggins, 1 989). In vitro, las con­
centraciones inhibidoras varían de 3 a 1 0 ,ug/ml en los virus de
influenza, parainfluenza y sincicial respiratorio (RSV). Concen­
te
traciones semejantes pueden bloquear de manera reversible la
sintesis de macromoléculas y la proliferación de células sanas y
un
suprimir in vitro las respuestas de linfocitos (Heagy y col., 1991).
ap
Mecanismos de acción y resistencia. No se han definido con
exactitud los mecanismos antivirales de acción de la ribavirina,
pero dependen de una alteración de los fondos comunes de nu­
w.
e1eótidos celulares y de inhibición de la sintesis de mRNA viral
(Gilbert y Knight, 1986). Las enzimas de la célula huésped me­
ww
dian la fosforilación intracelular hasta la forma de derivados
monofosfato, difosfato y trifosfato. En las células sanas y en las
infectadas por RSV, el derivado predominante (más de 80%) es
el trifosfato que tiene una vida media intracelular menor de dos
horas.
El monofosfato de ribavirina bloquea en forma competitiva a
la inosina-5 ' -fosfato deshidrogenasa celular e interfiere en la sín­
tesis de guanosintrifosfato (GTP), y con ello la sintesis de áci­
dos nueleicos, en términos generales. El ribavirintrifosfato tam­
bién divide en forma competitiva a la cubierta 5 ' de mRNA viral
que depende de GTP y, de manera especifica, la actividad de la
transcriptasa del virus de la influenza. La ribavirina actúa en
múltiples sitios y algunos de ellos (p. ej., la inhibición de la sin­
tesis de GTP) pueden potenciar a otros (p. ej., el bloqueo de las
enzimas que dependen de GTP).
No se ha corroborado la aparición de resistencia viral a la
ribavirina aunque es posible que surjan células que no lo fosfo­
rilen hasta las formas activas.
Absorción, distribución y eliminación. Después de ingerir
ribavirina, su biodisponibilidad es de 40 a 45% (Laskin y col.,
1987). Después de la ingestión de dosis únicas de 600 y 1 200
mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de 1 .3 y 2.5
¡tglml, respectivamente. Luego de aplicar por vía intravenosa
1 000 Y 500 mg, las cifras plasmáticas son en promedio de 24 y
17 ,ug/ml, respectivamente. Con la administración por aerosol,
los valores plasmáticos aumentan con la duración de la exposi­
ción y varian de 0.2 a 1.0 ¡tglml después de cinco dias (Englund
y col., 1994). Las cantidades del fármaco en las secreciones de
vías respiratorias varían incluso 1 000 tantos.
La eliminación de ribavirina es compleja. La fase P de la vida
media es de unas dos horas, pero también se advierte una pro­
longación de la fase terminal con una vida media de 1 8 a 36 h
(Laskin y col., 1987). El ribavirintrifosfato se concentra en eri­
r
trocitos, y los valores en ellos disminuyen poco a poco con una
.a
vida media de unos 40 dias. La excreción de ribavirina y sus
metabolitos por rifiones comprende en promedio 40% de su ex­
om
creción. El metabolismo en el hígado al parecer constituye un
mecanismo importante de eliminación.
s.c
Efectos adversos. La ribavirina en aerosol ha sido tolerada de
manera satisfactoria, pero puede causar irritación conjuntival
leve, erupciones, sibilancias transitorias y, a veces, deterioro re­
ico
versible de la función pulmonar. Cuando se usa con ventilación
mecánica, se necesitan modificaciones del equipo y vigilancia
frecuente para evitar la obturación deJas válvulas del ventilador
y de los tubos con la ribavirina. Otro problema es el contacto
ambiental por parte de los trabajadores asistenciales (Comminee
on 'nfectious Diseases, 1993a).
La ribavirina sistémica causa anemia que depende de la dosis
por hemólisis extravascular y supresión por el mismo mecanis­
mo (Huggins, 1989). Durante la administración oral a corto pla­
zo, hay incrementos reversibles de bilirrubina y hierro séricos y
de las concentraciones de ácido úrico. La aplicación intravenosa
rápida puede causar escalofríos. En sujetos infectados por VIH,
el consumo del fármaco por tiempo prolongado (oral) se acom­
pafia también de linfopenia en relación con la dosis, y molestias
de vías gastrointestinales y sistema nervioso central que inclu­
yen cefalalgia, letargia, insomnio y alteración del estado de áni­
mo.
Los estudios preclinicos indican que la ribavirina es terat6gena,
neurotóxica, oncógena y quizá gonadotóxica. Las embarazadas
no deben atender directamente a enfermos que reciben ribavirina
en aerosol.
Aplicaciones terapénticas. La ribavirina en aerosol ha
sido aprobada en Estados Unidos para tratar la bronquiolitis
y la neumonía por RSV en ni/los hospitalizados. El pro­
ducto administrado de esa manera (dosis usual de 20 mgJ
mI durante 1 8 h de exposición al día) aminora los índices
de enfermedad, mejora la oxigenación arterial y reduce
notablemente la excreción de virus en lactantes hospitali­
zados con neumonía por RSV, incluidos los- q(¡e tienen en­
fermedad cardiopulmonar preexistente (Hall y col., 1 985).
También es eficaz una terapéutica más breve con altas dosis
(60 mg!ml durante dos horas, tres veces al día) (Englund y
col., 1 994). En lactantes unidos al ventilador mecánico por
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
insuficiencia respiratoria causada por RSV, el tratamiento
puede acortar la duración del apoyo mecánico y la hospi­
talización (Smith y col., 1991). Los lactantes expuestos al
gran pelignfde infección grave o complicada por RSV (p.
ej., los que portan alguna cardiopatía congénita, neumo­
patía crónica, estados de inmunodeficiencia), los hospita­
lizados por enfermedades graves (PO, menor de 65 mm
Hg o PCO, cada vez mayor), y los que necesitan apoyo
ventilatorio han de ser candidatos para tratamiento con el
fánnaco (Committee on Infectious Diseases, 1 993a).
La ribavirina intravenosa o en aerosol o por ambas vías
se ha utilizado, a veces, para combatir la infección grave
por virus de influenza y para tratar a sujetos inmunodefi­
cientes, con infecciones por virus de influenza y saram­
pión. El fármaco en aerosol acorta la duración de la fiebre,
pero no posee otros efectos clínicos o antivirales en infec­
ciones por influenza en niños hospitalizados (Rodriguez y
col., 1994). La ribavirina intravenosa disminuye la morta­
lidad en la fiebre Lassa (McCormick y col., 1 986) y en la
fiebre hemorrágica con síndrome renal debido a infección
por virus de Hantaan (Huggins y col., 1991). Se encuentra
en estudio el uso del fármaco en el síndrome pulmonar por
el virus Hantaan. En sujetos con infecciones por VIH, la
ingestión de ribavirina por tiempo prolongado a dosis to­
lerables no proporciona beneficios constantes. En Estados
ed
Unidos, están en fase de investigación la ribavirina oral y
la intravenosa.
sm
FARMACOS NUEVOS E N FASE
te
DE ESTUDIO CLINICO
un
El cuadro 50-5 incluye diversos antivirales que se hallan
en fase de estudio en seres humanos y, en particular, con­
ap
tra la infección por virus de la inmunodeficiencia humana.
Algunos de los medicamentos más prometedores que es-
w.
ww
Cuadro 50-5. Ejemplos de fArmacos antivirales en fase de estudio
Virus Fármacos
VlH-l Lamivudina, FTC
Adefovir (PMEA)
Nevirapina. delaviridina, lovirida, otras
Saquinavir, indinavir. otros
Virus de hepatitis B Lamivudina, famciclovir, fialuridina
Virus herpético Cidofovir (HPMPC)
Lobucavir
Virus de papiloma Afovirsen
Rinovirus sICAM-l
Pirodavir, otros
Virus de influenza GGl67
FTC, 2',3'-didesoxi-fluoro-3 '-tiazitidina; RT, inversotranscriptasa; DNAp, DNA polimerasa; sICAM-l, molé­
cula de adherencia intracelular soluble 1 ; GG 167. 4-guanidino-Neu5Ac2en.
Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: anlivirales 1291
tán en fases avanzadas de investigación clínica se expo­
nen en los párrafos siguientes.
Lamivudina
La lamivudina, que es el ( - ) enantiómero de 2'desoxi-3'tiaziti­
dina, es un análogo nucléosido en que ha sido sustituido por
azufre el carbono 3' de la ribosa de zalcitabina. El ( - ) enan­
tiómero negativo de la mezcla racémica muestra citotoxicidad
mucho menor que el enantiómero positivo. La lamiwdina, a pesar
de que en términos generales es menos potente que la zidovudi·
na o la zalcitabina para inhibir la replicación in vitro de los virus
1 y 2 de inmunodeficiencia humana, tiene muy poca citotoxicidad
(Coates y col., 1992). El fármaco mencionado ocasiona bloqueo
competitivo de la actividad de la inversolranscriptasa en lo que
r
toca a dCTP. La adición dei S' -monofosfato también culmina en
.a
terminación de la cadena. Después de ingerida la lamivudina, se
absorbe rápidamente y su biodisponibilidad es de 80% en pro­
om
medio. La vida media desde el plasma es de unas 2.5 h Y aproxi­
madamente 70% de la dosis se excreta sin cambios por la orina
(Dudley, 1995). La vida media intracelular del lamivudintrifosfato
s.c
es duradera y es de unas 1 0 h en promedio en linfocitos de san­
gre periférica.
La lamivudina, a pesar de guardar relación estructural con la
ico
zalcitabina, no causa neuropatia periférica. En términos genera­
les, es tolerada de manera adecuada. pero su uso como com­
puesto solo ha sido frenado por la aparición rápida de virus
fannacorresistentes como consecuencia de mutación del codón
184 en la inversotranscriptasa. La aparición de resistencia guar­
da relación con disminuciones de 100 tantos o mayores en la
sensibilidad in vitro y la pérdida parcial de efectos antivirales en
pacientes (Schuurman y col., 1995). A diferencia de ello, las com­
binaciones farmacológicas en individuos que no han recibido
lamivudina (150 a 300 mg dos veces al día) a la que se agrega
zidovudina, se han acompallado de decrementos de \O veces en
el número de virus en plasma, y tal fenómeno se ha sostenido
por más de un afto a pesar de que- ha surgido mutación en el
codón 184. La lamivudina también muestra actividad inhibidora
contra HBY in vitro y en seres humanos con infección crónica.
CJasificación/Sitio de acción
Inhibidores del nucleósido de RT
Inhibidores del nucleósido de RT
lnhibidores del no nucleósido de RT
Inhibidores de proteasa
Inhibidores del nucleósido de DNAp
Inhibidor del nucleótido de DNAp
Inhibidor del nucleósido de DNAp
Oligonucleósido antisentido
"Señuelo" para receptores
Fánnacos que se ligan a la cápside
Inhibidor de neuroaminidasa
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1 292 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Están en marcha estudios del uso de lamivudina sola y en com­
bina..:ión con otros medicamentos por tiempo prolongado.
Inhibidores no nurleósidos de la inversotranscriptasa
Los inhibidores de esta rndole constituyen un grupo heterogé­
neo estructuralmente de fármacos que bloquean de manera se­
lectiva la replicación de VIH-l a menudo a concentraciones
nanomolares; por 10 general, son activos contravariantes de VIH-
1 resistentes a zidovudina, pero carecen de efecto contra el VIH-
2. Los inhibidores en cuestión no poseen metabolismo intrace­
lular y su mecanismo de acción antiviral guarda relación con la
unión no competitiva a la inversotranscriptasa. In vitro y en su­
jetos tratados, surge rápidamente resistencia con incrementos de
100 tantos o más en las concentraciones inhibidoras. El fenóme­
no anterior se debe a mutaciones puntuales y a sustitucJones
correspondientes de aminoácidos en el sitio de unión del fárma­
co en la inversotranscriptasa. Los estudios a corto plazo han
mostrado beneficios notables de tipo antiviral e inmunitario con
varios inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa, pero
en dos a seis semanas han aparecido variantes resistentes, y todo
ello se ha acompallado de pérdida de los efectos antivirales
(Havlir y Richman, 1995). Como dato interesante, con dosis
mayores de nevirapina (400 mgldfa) se han logrado cifras plas­
máticas que rebasan in vitro a las concentraciones inhibidoras
de las variantes resistentes, y muchos enfennos muestran reduc­
ciones sostenidas en los valores del antígeno p24 (Havlir y col.,
1995). Las dosis de nevirapina tienen como limitación la cifra
alta de erupción cutánea que ocasionan. Algunas mutaciones por
sm
resistencia que surgieron con la terapéutica a base de inhibido­
res no nucleósidos de inversotranscriptasa aminoraron la resis­
tencia a la zidovudina, causada por la mutación del codón 2 1 5 .
te
Los ensayos con combinaciones de medicamentos múltiples
orientados a la inversotranscriptasa, la llamada terapéutica por
un
combinación convergente, están en marcha a base de análogos
de nuclcósidos e inhibidores no nucleósidos de la enzima men­
ap
cionada.
w.
Inhíbidores de proteasa
ww
El VIH-I codifica una aspartatoproteasa compuesta, en su for­
ma activa, por dos subunidades simétricas. Se necesita la enzi­
ma mencionada para degradar a los precursores polipéptidos que
generan las protefnas estructurales y las enzimas del virus, in­
cluida la inversotranscriptasa, integrasa y la propia proteasa. Se
han descrito bloqueadores de proteasa basados en el mimetismo
del "estado transicional" de los sustratos peptfdicos (Pillay y
col., 1995). Otros inhibidores interactúan con residuos catalfticos
y desplazan a una molécula de agua estructural; los bloqueado­
res de proteasa mencionados inhiben la maduración del virus y
de este modo son activos en células con infecciones aguda y
crónica. Surge resistencia a dichos fármacos in vitro y en suje­
tos tratados por un lapso de meses, situación que puede limitar
la utilidad de la monoterapia. Sin embargo, los virus con menor
sensibilidad a compuestos estructuralmente semejantes pueden
conservar la sensibilidad a otros. Algunos de dichos inhibidores
de proteasa no tienen actividad in vivo por la unión grande a
protefnas plasmáticas, particularmente a la glucoprotefna ácida
a- I ; por su poca biodisponibilidad después de ingeridos y por
su vida media breve en plasma, o por todos estos factores com­
binados. Muchos de los inhibidores peptidomiméticos son eli­
minados por el metabolismo del citocromo P450 en higado y
tubo digestivo. Sin embargo, el saquinavir (600 mg tres veces al
dfa) ha sido tolerado en forma satisfactoria y posee efectos antirre­
trovirales a pesar de su poca biodisponibilidad después de su
ingestión (en promedio 4%). Casi en la mitad de los pacientes,
por lo general surge resistencia de grado moderado (3 a 1 0 tan­
tos), después de un afto. Se han descrito, con otros compuestos
potentes, efectos antivirales in vivo (indinavir ABT-538) (Wei y
col., 1995; Ho y col., 1995) que se han acompallado de decre­
mentos de 1 0 a 100 tantos en los tftulos de RNA viral en plasma,
durante la administración inicial. Están en marcha estudios de
combinaciones de inhibidores de proteasa con otros compuestos
que incluyen nucleósidos.
r
.a
Fosfonatos de nucleósido acíclicos
om
Se han obtenido compuestos al combinar fosfonatos análogos
con nucleósidos acfclicos, y asf se han creado análogos nucle6-
s.c
tidos (Jones y Bischofberger, 1 995). Ante un grupo fosfato en la
forma de fosfonato, los fosfonatos de nucleósido acfclicos no
dependen de las enzimas virales para su fosforilación inicial.
ico
Después de captación, los medicamentos en cuestión son trans·
formados por enzimas intracelulares hasta sus derivados difos­
foril activos (Ho y col., 1992). Dichos derivados interactúan con
ed
la DNA polimerasa viral ya sea como inhibidores competitivos
respecto de los sustratos naturales o como sustratos alternati­
vos, lo cual culmina en la incorporación al DNA y, en el caso de
compuestos que no poseen una función hidroxil en la cadena
lateral acfclica, termina la cadena. Los metabolitos difosforil tie­
nen vida media intracelular extraordinariamente larga y, como
aspecto correspondiente, efect�s antivirales duraderos in vitro e
in vivo.
El cidofovir [(S)- I -(3-hidroxi-2-fosforilmetoxi-propil-citosina;
HPMPCj es un análogo citosfnico con amplio espectro antiviral
que incluye acción contra herpes virus, adenovirus, poxvirus,
papilomavirus y hepadnavirus. In vitro, es activo contra casi to­
das las cepas de HSV y resistentes a aciclovir y virus citomegálico
resistente al ganciclovir. El cidofovir, administrado por vfa in­
travenosa (5 mg/kg de peso una vez por semana, durante dos
semanas, para seguir con aplicación de dosis cada tercera sema­
na), al parecer muestra actividad en el tratamiento de la retinitis
periférica por CMV en sujetos con SIDA. La aplicación intrave­
nosa se acompalla de toxicidad en la porción proximal de los
túbulos renales, que depende de la dosis y un sfndrome similar
al de Fanconi, que puede ser reducido con tratamiento previo
con probenecid oral e hidratación vigorosa. También se ha des­
crito neutropenia y neuropatfa periférica. Se ha utilizado el
cidofovir local para tratar las infecciones por HSV mucocutá­
neas resistentes a aciclovir, a foscarnet o a ambos fármacos
(Snoeck y col., 1994). El cidofovir intralesional o local está en
estudio en la terapéutica de infecciones por papilomavirus.
El adefovir [9-(2-fosforil metoxietil) adenina; PMEAl es un
análogo adenfnico que posee espectro antiviral ql1'e incluye oc­
ción contra herpesvirus. hepadnavirus y retrovirus, incluidos los
de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. El adefovir intrave­
noso posee actividad antirretroviral, pero su uso ha ocasionado
neutropenia, anormalidades de la función hepática e inflama­
ción uretral. Dada su escasa biodisponibilidad después de inge-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
rirlo, se han iniciado estudios cHnicos con el éster bis (piva­
loiloximetil) del adefovir [bis(POM) PMAl con biodisponib ili ­
dad más amplia después de su consumo.
PERSPECTIVAS
Muchos de los tratamientos antivirales satisfactorios han
nacido, en parte, de la identificación de medicamentos con
mejores propiedades farmacocinéticas, potencia mayor,
márgenes de toxicidad más benignos o todas estas carac­
terísticas en comparación con los existentes. También se­
rán beneficiosas las nuevas técnicas de administración de
fármacos que mejoren las propiedades farmacocinéticas o
el "precondicionamiento" de tejidos particulares. Los
profármacos que se han utilizado para mejorar la absor­
ción después de la administración oral para evitar la de­
gradación del compuesto original o para cumplir con am­
bas metas han recibido atención particular en la obtención
de medicamentos.
Como ocurre en otros terrenos de la quimioterapia anti­
microbiana, se ha estudiado la combinación de antivirales
como forma de ampliar su actividad contra virus, para dis­
minuir la dosis de fármacos y los peligros de toxicidad
que conllevan, y para evitar o modificar la aparición de
ed
resistencia a medicamentos. Los virus aislados pueden in­
cluir mezclas de partículas sensibles y resistentes o virus
sm
con diferentes mutaciones en la resistencia, razones por
las que el uso de combinaciones de fármacos puede tener
mayor actividad que la monoterapia. Las combinaciones
te
un
Para obtener datos más amplios acerca de los virus que causan enfermedad en seres humanos, véanse los capítulos 143
a 160 en la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13' ed., McGraw-Hill Interamericana de Espaila, 1 994.
ap
BIBLIOGRAFIA
w.
Abrams, 0.1., Goldman, AJ., LauDer, C" Korvick, ¡,A" Neaton, J.D.,
ww
Crane, L.R., Grode,ley, M., Wakefield, S., Muth, K., Komegay. S.,
Cohn, D.L., Harris. A.. Luskin-Hawk, R., Markowitz, N., Sampson,
J.H.• Thompson. M" Deyton. L.• and the Terry Beien Cornmunity Pro­
grams for Clinical Research on AlDS. A comparative trial of didano­
sine oc zalcitabine afier treatment with tidovudine in patients with hu­
man immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med., 1994,
330:657-662.
Antonelli, G., Currenti, M., Turriziani, O., and Dianzani, E Neutralizing
antibodies to intetferon-a: relative frequency in patients treated with
different interferon preparations. J. Infect. Dis., 1991, 163:882-885.
Aoc, EY., and Sitar, D.S. Clinical pharmacokinetics of amantadine hy­
drochloride. CUno Pharmacokinel., 1988, 14:35-5 l .
Balfour, H.H., Ir., Chace, B.A., Stapleton, I.T., Simmons, RL., and Fryd,
D.S. A randomized, placebo-controlled trial of oral acyclovir for the
prevention of cytomegalovirus disease in recipients of renal allografts.
N. Engl. J. Med., 1989, 320: 1381- 1387.
Balis, EM., Pizzo, P.A., ButIer, K.M., Hawkins, M.E., Brouwers, P., Hus­
son, R.N., Jacobsen, E, Blaney, S.M., Gress, J., Jarosinski, P.• and
Poplack. D.G. Clínical phannacology of 2' ,3' -dideoxyinosine in hu-
Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1293
medicamentosas pueden "limitar o frenar" la mutabilidad
de los virus, intensificar la sensibilidad a un segundo me­
dicamento o disminuir la capacidad de replicación de las
partículas. Un aspecto interesante es la aparición de resis­
tencia a algunos inhibidores de la inversotranscriptasa,
como didanosina y lamivudina, y hay restauración de la
sensibilidad a la zidovudina en cepas resistentes a ella.
Están en marcha innumerables investigaciones de combi­
naciones farmacológicas contra infecciones por VIH (Ca­
liendo y Hirsch, 1 994). No se sabe si las combinaciones
evitarán que surjan variantes resistentes a infecciones por
VIH en seres humano�.
Los futuros adelantos terapéuticos quizá dependerán de
la identificación de nuevos objetivos moleculares en los
r
virus. Un terreno de investigación particularmente intere­
.a
sante es la terapéutica por inhibición de genes (p.ej. , oli­
om
gonucleótidos "antisentido" o ribozimas). Si es factible su
uso en seres humanos, tal método además de inhibir la re­
plicación activa quizá también erradique la infección viral
s.c
latente (Stein y Cheng, 1 993). Métodos interesantes en la
geneterapia incluyen expresión de proteínas mutadas que
actúan como inhibidores transdominantes y la expresión
ico
intracelular de fragmentos de anticuerpos contra proteínas
críticas del virus. Otros métodos que pudieran ser útiles
incluyen compuestos para moderar las reacciones inmu­
nopatológicas del huésped; otros para reforzar las respues­
tas inmunitarias del individuo e inmunoterapias con espe­
cificidad viral (p. ej. , anticuerpos monoclonales o vacunas
terapéuticas) para reforzar o complementar las reacciones
del huésped.
man inununodeficiency virus-infected children. J. Infect. Vis., 1992.
165:99-104.
Belshe, RB., Burk. B., Newman, E, Cerruti, RL.• and Sim, I.S, Resis­
tance of influenza virus to amantadine and rimantadine: results of one
decade of survei11ance. J. Infect. Dis., 1989, 159:430-435.
Beutner. K.R, Friedman, D,J., Forszpaniak, e, Andersen, P.L., and
Wood, M.I, Valaciclovir compared with acyclovir for improved ther­
apy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob. Agents
Chemother, 1995, 39: 1546-1553,
Birch, CJ., Tyssen, D,P., Tachedjian, G., Doherty, R, Hayes. K., Mijch,
A., and Lucas. C.R Clinical effects and in vitro studies oí trifluo­
rothymidine combined with interferon-o. for treatment of drug-resis­
tant and -sensitive herpes simplex viral infections. J. Infect. Dis., 1992,
166: 108- 1 12.
Biron, K.K., Stanat, S.C" Sorrell, J.B., Fyfe, lA., Keller, P.M., Lambe,
C.U., and Nelson, DJ. Metabolic activatioll oí the nucleoside analog
9-[2�hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl guanine in human
diploid fibroblasts infected with human cytomegalovirus. Proc. Nat!.
Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:2473-2477.
Blum, R. Liao, S.H.T., Oood. S.S., alld de Miranda, P. Pharmacokinet-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1294 Sección IX Quimiolerapia de las enfermedades microbianas
ics and bioavailability of zidovudine in humans. Am. J. Med.. 1988, 85
Supp/. 2A: 189-194.
Brady, M.T., Sears, S.O., Pacini, O.L., Samorodin, R., DePamphilis, J ..
Oakes, M., Soo, w., and Clements, M.L. Safety and prophylaetic efti­
eaey of low-dose rimantadine in adults during an influenza A epidemic.
Antimicrob. Agents Chemother., 1990,34:1633-1636.
Browne, MJ., Mayer, K.H., Chafee, S.B.O., Oudley, M.N., Posner, M.R.,
Steinberg, S.M., Graharn, K.K., Geletk.o, S.M., Zinner. S.H., Oenman,
S.L., Ounk.le, L.M., Kaul, S., MeLaren, C., Skowron, G., Kouttab,
N.M., Kennedy, T.A, Weitberg, A.B., and Curt, G.A. 2' ,3' -didehydro-
3'-deoxythymidine (d4T) in patients with AIDS or AIDS-related com­
plex: a phase I trial. J. Infect Dis.) 1993, 167:21-29.
Bryson, YJ., Dillon, M,. Lovett, M., Acuna, G., Taylor, S., Cherry, J.D.,
Johnson, B.L., Weismeier, E., Growdon. W., Creagh-Kirk, T., and
Keeney, R. Treatment of first episodes of genital herpes simplex virus
¡nfeetion with oral acyclovir. N. Engl. J. Med., 1983, 308:916-92 1 .
Caliendo, A.M., and Hirsch, M.S. Combination therapy for infection due
to human immunodeficieney virus type 1 . CUno Infect. Dis., 1994.
18:516-524. [Published errata in Clin. Infect. Dis., 1994, 19:379.]
Centers for Disease Control and Prevention. Pregnaney outcomes fol­
lowing systemie prenatal acyc10vir exposure: June 1 , 1984-June 30,
1993. MMWR, 1993, 42:806-809.
Chattha, G., Arieff, A.I., Cummings, e., and Tiemey, L.M., Ir. Lactic aci­
dosis complicating the acquired immunodeficieney syndrome. Ann. In­
tern. Med., 1993, 118:37-39.
Chen, C.H., Vazquez-Padua, M., and Cheng, Y.C. Effect of anti-human
immunodeficiency virus nucleoside analogs on mitochondrial DNA
and its implication for delayed toxicity. Mol. Pharmacol., 1991.
39:625-628.
Coates, J.A.V., Carnmack, N . , Jenkinson, H.J., Jowett, A.J., Jowett, M.l.
Pearson, B.A., Penn, c.R., Rouse, P.L., Viner, K.c., and Carneron, l.M.
(-)-2'-deoxy-3'-thiacytidine is a potent, highly selective inhibitor uf
sm
human irnmunodeficiency virus type 1 and type 2 replication in vitm.
Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36:733-739.
Cobo, L.M., Foulks, G.N., Liesegang, T., Lass, J" Sutphin, J.E., Wilhel·
te
mus, K., Jones, D,B., Chaprnan, S., Segreti, A.C., and King, O.H. Oral
acyc10vir in the treatment of acute herpes zoster ophthalmicus. Oph·
thalmology, 1986, 93:763-770.
un
Committee on Infectiou", Diseases. Use of ribavirin in the treatment of
respiratory syneytial virus infection. Pediatrics. 1993a, 92:501-504.
Committee on Infectious Diseases. The use of oral acycJovir in otherwise
ap
healthy children with varicella. Pediatrics, 1993b, 91:674-676. [Pub­
lished erraturn appears in Pediatrics, 1993, 91:858. (Correction of er­
w.
ror in recommended dose.)]
Concorde Coordmattng Cornmittee. Concorde: MRC/ANRS randomised
double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in
ww
symptorn-free HIV ¡nfection. Lancer, 1994, 343:871-881.
Condylomata Intemational Collaborative Study Group. Randomized
placebo-controlled double-blind combined therapy with lasee surgery
and systemic interferon a-2a in the treatment of anogenital condylo­
mata acuminatum. J. Infect. Dis. . 1993, 167:824-829.
Connor, E.M., Sperling, RS., Gelber, R, Kiselev, P., Scott, G., Q'Sulli­
van, M.J., VanOyke, R, Bey, M., Shearer, W., Jacobson, R.L., Jimenez,
E., O'Neil, E., Bazin, B., Delfraissey, J.P., Culnane, M., Coombs, R,
Elkins, M., Moye, 1., Stratton, P., and Balsley, J. Reduction of mater­
nal-infant transmission of human irnrnunodeficiency virus type 1 with
zivovudine treatment. N. Engl. J. Med.. 1994, 331 : 1 173-1 180.
Cooper, D.A., Pehrson, P.O., Pederson, C., Moroni, M., Oksenhendler,
E., Rozenbaum, W., Clumeck, N . , Faber, v., Stille, W., Hirschel, B.
et aL The efficacy and safety of zidovudine alone or as cotheeapy
with acyc10vir for the treatment of patients with AIDS and AIDS·
related complex: a double blind, randornized trial. AIDS, 1993,
7:197-207.
Dalakas, M.C., Illa, l., Pezeskpour, G.H., Laukaitis, J,P., Cohen, B., and
Griffin, J.L. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine
therapy. N. E"g/. J. Med., 1990, 322:1098- 1 105.
•
D' Aquila, R,T., Johnson, V.A., Wel1es, S,L., Japoue, A.J., Kuritzkes, D.R,
DeGruttola, V., Reichelderfer, P,S., Coombs, R.W., Crumpacker,
C,S., Kahn, 1.0., and Richman, 0.0. , for the AIDS Clinical Trials
Group Protocol 1 16B/ 1 1 7 Team and the Vrrology Cornmittee Resis­
tance Working Group. Zidovudine resistance and HIV- l disease
progression during antiretroviral therapy. Ann. Intern. Med., 1995,
122:401-408.
Davis, G.L., Balart, L.A., Sehiff, E.R, Lindsay, K., Bodenheimer, H,C.,
Jr., Perrillo, R.P., Carey, W" Jacobson, I.M., Payne, J., Dienstag, 1.L.,
VanThieI, D.H., Tamburro, C., Lefk:owitch, 1, Albrecht, 1.,
Meschievitz, C., Ortego, T.J., Gibas, A., and the Hepatitis Interven­
tional Therapy Group. Treatment of chronic hepatitis C with recombi­
nant interferon alfa. A multicenter randomized, control1ed trial. N. Engl.
J. Med., 1989, 321:1501- 1506.
Oegreef, H., and the Farnciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group.
Farncic1ovir, a new oral antiherpes drug: results of the first controlled
r
clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of
.a
uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. Int. J. An­
timicrob. Agents, 1994, 4:241-246.
om
Dehertogh, D., Boog, F., Bodsworth, N., Burdge, D." The safety and ef­
ficacy of sorivudine (BV-araU) for the treatment of zoster in HIV-in­
fected adults. Abstracts of 34th ICAAC, Amer. Soco for Microbiol.,
1994, p. 7 (Abstr. A!7-addendum).
s.c
DiBisceglie, A.M., Martin, P., Kassianides, c., Lisker-Melman, M., Mur­
ray, L., Waggoner, J., Goodman, Z., Banks, S.M., and Hoofnagle, J.H.
Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A can­
ico
domized, double-blind, placebo-control1ed trial. N. Engl. J. Med., 1989,
321:1506-1510.
Dieterich, D.T., Kotler, D.P., Busch. D.F., Crumpacker, c., DuMond, C.,
ed
Deannand, B., and Buhles, W. Ganciclovir treatment ofcytomegalovirus
colitis in AIDS: a randornized, double-blind, placebo-controlled mul­
ticenter study. J. lnfect. Dis" 1993, 167:278-282.
Douglas, RG., Jr. Drug Therapy. Prophylaxis and treatment of influenza.
N. E"g/. J. Med., 1m, 322:443-450.
Douglas, J.M" Jr., Eron, L.J., Judson, F.N., Rogers, M., Alder, M.B., Tay­
lor, E., Tanner, D., and Peets, E. A randornized trial of eombination
therapy with intralesional interferon a-2b and podophyllin versus
podophyIlin alone for the therapy of anogenital warts. J. Infect. Dis.,
1m, 162:52-59.
Drew, W.L. Cytornegalovirus infection in patients with AIDS. CUno In­
fect. Dis., 1992, 14:608-615.
Drew, W.L., Miner, RC., Busch, D.F., Fol1ansbee, S.E., Gullett, 1.,
Mehalko, S.G., Gordon, S.M., Owen, W.F., Jr., Matthews, T.R., Buh­
les, W.C., and OeArmond, B. Prevalence of resistance in patients re­
ceiving gancic10vir for serious cytomegalovirus infection. J. Infect.
Dis., 1991, 163:716-719.
Dunk:le, L.M., Arvin, A.M.• Whitley, R.J., Rotbart, H.A., Feder, H.M., Jr.,
Feldman, S., Gershon, AA., Levy, M.L., Hayden, G.F., McGuirt, P.V.,
Harris. J., and Balfour, H.H. A controlled trial of acyc10vir for chick­
enpox in normal children. N. Engl. J. Med.• 1991, 325:1539-1544.
Englund, l.A., Piedra, P., Ahn, Y-M., Gilbert, B.E., and Hiatt, P. High­
dose, short-duration ribavirin aerosol therapy compared with standard
ribavirin therapy in children with suspected respiratory syncytial virus
¡nfection. J. Pediatr., 1994, 125:635-641 .
Englund, J.A., Zimmerman, M.E., Swierkosz, E.M., Good.man, 1.L., Scholl,
D.R, and Balfour, H.H., Jr. Herpes simplex virus resistant to acyclovir.
A study in a tertiary cace center, Ann. Intem. Med., 1990, 112:416-422.
Erice, A., Mayers, D.L., Strike, D.G., Sannerud, K.J., McCutchan, P.E.,
Henry, K., and Balfour, H.H., Jr, Brief report: primary infection with
zidovudine-resistant human immunodeficiency virus tYP5 1 . N. Engl.
.
J. Med., 1993, 328: 1 163-1165.
Eron, LJ., Judson, F., Thcker, S., Prawee, S., Milis, 1., Murphy, K.,
Hickey, M., Rogees, M., Fiannigan, S., Hien, N., Katz, H., Goldman,
S" Gottlieb, A., Adarns, K., Burton, P., Tanner, D., Taylor, E" and Peets,
E. Interferon therapy for condylomata acuminata, N. Engl. J. Med.,
1986, 315:1059-1064.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Farci, P., Mandas, A, Coiana, A., Lai, M.E., Oesmet, V., Var Eyken, P.,
Gibo, Y., Caruso, L., Scaccabarozzi, S., Criscuolo, D., Ryff, lC., and
Balestrieri, A. Treatment of chronic hepatitis O with interferon alfa­
la. N. E"IiI:J. Med" 1994, 330:88-94.
Faulds, D., and Heel, R.C. Gancic1ovir. A review of its antiviral activity,
phannacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus
infections. Drugs, 1990, 39:597-638.
Fischl, M.A, Olson, R.M., Follansbee, S.E., Lalezari, lP., Henry, D.H.,
Frame, P.T., Remick, S.C., Salgo, M.P., Lin. A.H.• Nauss-Karol. C.•
Liebennan. J. • and Soo. W. Zalcitabine compared with zidovudine in
patients with advanced HIV-l infection who received previous zi­
dovudine therapy. Ann. Intern. Med., 1993, 1 18:762-769.
Fischl, M.A, Parker, C.B., Pettinelli, C., Wulfsohn, M., Hirsch, M.S.,
Collier, A.C., Antoniskis, D., Ho, M., Richman, D.D., Fuchs, E., Meri­
gan, T.C., Reichman, R.C., Gold, l., Steigbigel, N., Leoung, G.S .•
Rasheed, S., Tsiatis, A, and the AIDS Clinical Trials Group. A ran­
domized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in pa­
tients with the acquired irnmunodeticiency syndrome. N. Engl. J. Med.,
1990.. 323: 1009-1014.
Fischl, M.A, Richman, D.D., Hansen, N., Collier, A.C., Carey, J.T., Para,
M.F., Hardy, W.D., DoHn, R., Powderly, W.G., Allan, lO., et al. TIte
safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects
with mildly symptomatic human immunodeticiency virus type 1 (HIV)
infection. A double-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1990b,
112:727-737.
Fischl, M.A, Stanley, K.• Collier, AC . • Arduire, 1.M., Stein, D.S.,
Feinberg, J.E., ABan, J.D., Goldsmith. J.C., and Powderly, W.G.
Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in
patients with advanced HIV disease. Ann. Intern. Med., 1995,
ed
122:24-32.
Fitzgibbon, lE., Gaur, S., Frenkel, L.D., Laraque, F., E<ilin, B.R., and
Dubin, D.T. Transmission from one child to another of human im­
sm
munodeflciency virus type 1 with a zidovudine-resistance mutation. N.
Eng/. J. Med" 1993. 329: 1835-1841.
Frentel, L.M., Srown, Z.A, Bryson, YJ., Corey, L., Vnadkat, I.D.,
Hensleigh, P.A., Arvin, AM., Prober, C.G.• and Connor, 1.D. Pharma­
te
eokinetics of acyc10vir in the tenn human pregnancy and neonate. Am.
J. Obstet. Gynecol.• 1991, 164:569-576.
un
Friedman-Kien, A.E., Eron, LJ., Conant, M., Growdon, W., Badiak, H.,
Bradstreet, P.W., Fedorczyk. D., Trout, J.R., and Plasse, T.E Natural
interferon-alfa for treatment of condylomata aeuminata. JAMA, 1988,
ap
259:533-538.
Furman, P.A., Fyfe, J.A., St. Clair, M.H., Weinhold, K., Rideout, J.L.,
w.
Freeman, G.A., Lehnnan, S.N., Bolognesi, O.P., Broder, S., Mitsuya,
H., and Bany. D.W. Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine
and selective interaction of the 5 '-triphosphate with human immuno­
ww
deficiency virus reverse transcriptase. ProC. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
19I11í, 83:8333-8337.
Gao, W., Shirasaka, T., Jolms, D.G., Broder, S., and Mitsuya, H. Differ­
ential phosphorylation of azidothymidine, dideoxyeytidine, and
dideoxyinosine in resting and activated peripheral blood mononuclear
cells. J. Clin. Invesl., 1993, 9/ :2326-2333.
Geleziunas, R., Arts, E.l., Boulerice, E, Goldman, H., and Wainberg,
M.A Effect of 3'-azido-3'-deoxythymidine on human immunodefi­
ciency virus type I repHcation in human fetal brain macrophages. An­
timicrob. Agents. Chemother., 1993, 37:1305-1312.
Gill, P.S., Harrington, W., Jr., Kaplan. M.H., Ribeiro, R.c., Bennen, 1.M.,
Leibman, H.A, Bemstein-Singer, M., Espina, S.M., CabraJ, L., AlIen. S.,
Komblau, S., Pite, M.C., and Levine, A.M. Treatment of adult T-cell
leukemia-Iymphoma with a combination of interferon alfa and zidovu­
dine. N. Engl. J. Med.• 1995, 332:1744-1748.
Goldberg, L.H., Kaufman, R., Kurtz, T.O., Conant, M.A., Eron, L.J.,
Batenhorst, R.L., and Boone, G.S. Long-tenn suppression of recurrent
genital herpes with acyclovir. ATt'h. Dermatol.. 1993, 129:582-587.
Goodrich, J.M., Bowden, RA., Fisher, L., Keller, c., Schoch, G., and
Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1295
Meyers, I.D. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus dis­
ease after allogeneic marrow transplant. Ann. Intern. Med., 1993,
118:173-178.
Goodrich, J.M., Mori, M., Gleaves, C.A., DuMond, c., Cays, M., Ebel­
ing, D.F., Buhles, W.c., DeArmond, B., and Meyers, 1.D. Early treat­
ment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allo­
geneic bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med., 1991,
325:1601- 1607.
Gu, Z., Gao, Q., Fang, H., Salomon, H., Parniak, M.A., Goldberg, E.,
Carneron, 1., and Wainberg, M.A Identification of mutation at codon
65 in the IKKK motif of reverse transcriptase that encodes human im­
munodeficiency virus resistance to 2',3'-dideoxyeytidine and 2',3'­
dideoxy-3'-thiacytidine. Antimicrob. Agents Chemorher., 1994,
38:275-281.
Haefeli, W.E., Schoenenberger, RA.Z., Weiss, P., and Ritz, R.F. Acy­
clovir-induced neurotoxicity: concentration-side effect relationship in
r
acyclovir overdose. Am. J. Med., 1993, 94:212-215.
.a
Hall, C.B., Dolin, R, Gala, c.L., Markovitz, D.M., Zhang, Y.Q., Madore,
P.H., Disney, F.A., Talpey, W.B., Green, 1.L., Francis, A.B., and
om
Pichichero, M.E. Children with influenza A infection: treatment with
rimantadine. Pediatrics, 1987, 80:275-282.
Hall, C.B., MeSride, I.T., Gala, C.L., Hildreth, S.W., and Schnabel,
K.C. Ribavirin treatment of respiratory syncytial infeetion in infants
s.c
with undedying cardiopulmonary disease. JAMA, 1985, 254:3047-
3051.
Havlir, D., Cheeseman, S.H., MeLaughlin, M., Murphy, R, Erice, A,
icoSpector, S.A., Greenough, T.C., Sullivan, J.L., Hall, D., Myers, M.,
Lamson. M., and Richman, D.D. High-dose nevirapine: safety, phar­
macokinetics, and antiviral effect in patients with human immunode­
ficieney virus infeetion. J. Infect. Dis.• 1995, 171 :537-545.
Hay, AJ. The aetion of adarnantanarnines against influenza A viruses: in­
hibition of the M2 ion channel protein. Semin. Viro/., 1992, 3:21�30.
Hayden, F.G., Albrecht, 1.K., Kaiser, D.L., and Gwaltney, J.M., Jr. Pre­
vention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal aJpha2-
interferon. N. Engl. J. Med., 1986, 314:71-75.
Bayden, F.G., Belshe, RB., Clover. RD., Hay, AJ., Oakes, M.G., and
Soo, W. Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant
influenza A virus in families. N. Engl. J. Med., 1989, 321: 1696- 1702.
Hayden, F.O., Sperber, SJ., Belshe, R.B., Clover, R.O., Hay, AJ., and
Pyke, S. Recovery of drug-resistant influenza A virus during thera­
peutic use of rimantadine. Antimicrob. Agents Chemother., 1991,
35:1741- 1747.
Heagy, W., Crumpacker, e., Lopez, P.A., and Finberg, R.w. Inhibition of
immune functions by antiviral drugs. J. CUno Invest., 1991,
87:1916- 1924.
Hill, E.L., Hunter, G.A., and EIlis, M.N. In vitro and in vivo eharaeteri­
zation of herpes simplex virus clinical ¡solates recovered from patients
infected with human immunodeficiency virus. Antimicrob. Agents
Chemother., 1991, 35:2322-2328.
Ho, D.D., 'Neumann, A.V., Perelson, A.S., Chen, w., Leonard, J.M., and
Markowitz, M. Rapid tumover of plasma virions and CD4 Iympho­
eytes in HIV-l infection. Narure, 1995, 373:123-126.
Ho. H.-T, Woods, K.L., Bronson, 1.1., De Boeek, H., Martin, J.c., and
Hitchcock, MJ. Intracellular metabolism of the antiherpes agent (5)-
1-[3-Hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)propyl]cytosine. Mol. Phanna­
col.. 1992, 41:197-202.
Hochster, H., Dieterich, D., Bozzette, S., Reichman, R.c., Connor, I.D.,
Liebes, L., Sonke, R.L., Spector, S.A., Valentine, F., Pettineli, c., and
Richman, D.D. Toxicity of combined ganciclovir and zidovudine for
cytomegalovirus disease associated with AID5. Ann. Intern. Med.,
1990, 113: 1 1 1- 1 17.
Horadarn, V.W., Sharp, J.O., Smilack, lD., McAnalley, B.H., Garriott,
J.c., Stephens, M.K., Prati, RC., and Brater. D.e. Pharmaeokineties
of amantadine hydrochloride in subjects with nonnal and impaired re­
nal function. Ann. Intern. Med.• 1981, 94:454-458.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1296 Sección IX Quimioterapia de fas enformedades microbianas
Huggins, lW. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with
ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug. Rev. Infecr. Dis., 1989,
2:S750-S76 l .
Huggins, J.w., Hsiang, e.M. • Cosgriff, T.M., Ouang, M.Y., Smith, ll.,
Wu, Z.O., LeDue, J.W., Zheng, Z.M., Meegan, lM., Wang, Q.N.,
Oland, D.D., Oui, X.E., Oibbs, P.H., Yuan, O.H., and Zhang, T.M.
Prospective, double-blind, concurrent, placebo-controlled clinical trial
of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syn­
drome. J. Infect. Vis., 1991, 164: 1 1 19- 1 127.
Jacobson, M.A., Oallant, l, Wang, L.H., Coakley, D., Weller, S., Gary,
D., Squires, L., Smiley. M.L., Blum, M.R., and Feinberg, J. Phase 1
trial of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, in patients with ad­
vanced human immunodeficiency virus disease. Antimicrob. Agents
Chemother., 1994, 38:1534-1 540.
Jos Frissen, P.H., van der Ende, M.E., ten Napel, CH.H., Weigel, H.M.,
Schreij, G.S., Kauffmann, R.H., Koopmans, P.P., Hoepelman, A.I., de
Boer, lB., Weverling, G.J., Haverkamp, G., Dowd, P., Miedema, E,
Schuurman, R., Boucher, C.A.B., and Lange, J.M.A. Zidovudine and
interferon combination therapy versus zidovudine monotherapy in sub­
jects with symptomatic human immunodeficiency virus infection. J.
lnfect. Dis., 1994, 189: 135 1 - 1 355.
Jouet, P., Roudot-Thorval, E, Dhumeaux, D., and Metrea'J, J.M. Coop­
erative efficacy of ¡nterferon alfa in cirrhotic and noncirrhotic patients
with non-A, non-B,C hepatitis. Gastroenterology, 1994, 106:686-690.
Kahn, J.O., Lagakos, S.W., Richman, D.D., Cross, A., Pettinelli, C, Liou,
S.H., Brown, M., Volberding, P.A., Crumpacker, CS., Beall, G .. Sacks,
H.S., Merigan. T.C., Beltangady, M., Smaldone, L., Dolin, R., and the
NIAID AJOS Clinical Trials Group. A controlled trial comparing con­
tinued zidovudine with didanosine in human immunodeficiency virus
ed
infection. N. Engl. J. Med., 1992, 327:581-587.
Kinoch-De Loes, S., Hirschel. BJ., Hoen, B., Cooper, D.A., Tindall, B.,
Carr, A., Saurat, J.H., Clumeck, N., Lazzarin, A., Mathiesen, L., Raffi,
sm
F., Antunes, F., von Overbeck, l., Luthy, R., Glauser, M .• Hawkins, D.,
Baumberger. C., Yerly, S., Pemeger, T.V., and Perrin, L. A controlled
trial of zidovudine in primary human immunodeficiency virus infec­
te
tion. N. Engl. J. Med., 1995, 333:408-41 3.
Knupp, C.A., Shyu. W.C., Dolin, R., Valentine, ET., McLaren, e., Mar­
un
tin, R.R., Pittman, K.A.• and Barbhaiya, R.H. Pharmacokinetics of
didanosine in patients with acquired immunodeficiency syndrome or
acquired immunodeficiency syndrome-related complex. Clin. Phnr­
ap
macol. Ther., 1991, 49:523-535.
Kast, R.G., Hill, E.L., Tigges, M., and Straus, S.E. Brief report: recur­
rent acyclovir-resistant genital herpes in an immunocompetent patient.
w.
N. Engl. J. Med., 1993, 329:1777-1782.
Kazal, MJ., Kroodsma, K., and Winters, M.A. Didanosine resistance in
ww
HIV-infected patients switched from zidovudine to didanosine mono­
therapy. Ann. Intern. Med., 1994, 121:263-268.
Kuppermann, B.O., Quieeno, J.I., Flores�Aguilar, M., Connor, J.O., Cap­
parelli, E.V., Sherwood, e.H., and Freeman, W.R. lntravitreal ganci­
clovir concentration after intravenous administration in AIOS patients
with cytomegalovirus retinitis: implications for therapy. J. Infect. Dis.,
1993, 168:1506-1509.
Lacey, S.F., and Larder, B.A. Novel mutation (V75T) in human ¡mmun­
odeficiency virus type 1 reverse transcriptase confers resistance to
2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine in cell culture. Antimicrob.
Agents Chemother., 1994, 38:1428-1432.
Larder, B.A., and Kemp. S.O. Multiple mutations in HIV-l reverse tran­
scriptase confer high-Ievel resistance to zidovudine (AZT). Science,
1989, 246: 1 155- 1 1 58.
Laskin, O.L.• Longstreth, lA., Hart, c.c., Scavuzzo, D., Kalman, C.M.,
Connor, lO., and Roberts, R.B, Ribavirin disposition in high-risk pa­
tients for acquired immunodeficiency syndrome. CUno Phnrmacol.
Th", 1987,41:546-555.
Lin, P.F.• Samanta, H., Rose, R.E., Patick, A.K., Trimble, l, Bechtold,
CM,. Revie, D.R., Khan, N.C., Federici, M.E., Li, H., Lee, A., An­
derson, R.E., and Colonno, RJ. Genotypic and phenotypic analysis of
human immunodeficiency virus type 1 isolated from patients on pro­
longed stavudine therapy. J. Infect. Dis., 1994, 170: 1 1 57-1164.
LittIer, E.• Stuart, A.D., and Chee. M.S. Human cytomegalovirus UL97
open reading frame encodes a protein that phosphorylates the antivi­
ral nucleoside analogue ganciclovir. Nature, 1992, 358:160-162.
Marroni, M., Gresele, P., Londonio. G .• Lazzarin, A., Coen, M., Vezza,
R., Sinnone, M.S., Boschetti, E.• Nosari. A.M., Stagni. G .• Nenci, G.G .•
and Paluzzi, S. Interferon-a is effective in the treatment of HIV- l .
severe-related, zidovudine-resistant thrombocytopenia. Ann. Intern.
Med.. 1994, 121:423-429.
Martin, M . • Manez, R., Linden, P., Estores, D., Torre-Cisneros. J., Kusne,
S.• Ondick, L., Ptachcinski, R., lrish, W., Kisor, D., Felser, l., Rinaldo,
C, Steiber, A.• Fung. J., Ho, M., Simmons. R., and StarzI, T. A prospec­
tive randomized trial comparing sequential ganciclovir-high dose acy­
clovir to high dose acyclovir for prevention of cytomegalovirus dis­
ease in adult liver transplant recipients. Transplantation, 1994,
r
58:779-785.
.a
McCormick, J.B., King, U., Webb, P.A., Scribner, C.L.. Ceaven,
R.B .• Johnson, K.M., Elliott, L.H., and Belmont-Williams, R. Lassa
om
fever: effective therapy with ribavirin. N. Engl. J. Med., 1986,
314:20-26.
McKinney, R.E., Jr., Maha, M.A., Connor, E.M" Feinberg, 1., Scott. G.B.,
s.c
Wulfsohn, M., Mclntosh, K.. Borkowsky. W., Modlin, J.E. Weintrub,
P., et al. A multicenter trial of oral zidovudine in children with ad­
vanced human immunodeficiency virus disease. N. Engl. J. Med., 1991,
ico
324: 10 18-1025.
Merigan. T.e., Renlund. D.G.• Keay, S., Bristow, M.R., Stames, V,
O'Connell, J.B .• Resta, S., Dunn, D., Gamberg, P., Ratkovec, R.M.•
Richenbacher, W.E., Millar, R.C, DuMond, C. DeAmond, B .• Sulli­
van, V.• Cheney, T., Buhles, W., and Stinson, E.B. A controlled trial of
ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after heart transplanta­
tion. N. Engl. J. Med., 1992, 326: 1 1 82- 1 1 86.
Meyers, J.O., Reed, E.C, Shepp, D.H .• Thomquist, M., Dandliker. P.S.•
Vicary, CA., Fluomoy. N., Kirk, L.E.• Kersey. J.H., Thomas, E.D., and
Balfour, RH. Acyclovir for prevention of cytomegalovirus infection
and disease after allogeneic marrow transplantation. N. Engl. J. Med"
1988, 318:70-75.
Mitsuya, H .• Weinhold, KJ., Furman, P.A., St. Clair, M.H., Lehrman,
S.N., Gallo, R.C., Bolognesi, D.• Barry, O.W., and Broder, S. 3' ·Azido-
3' deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the
infectivity and cytopathic effect of human T-Iymphotropic virus type
I1I1lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.SA .. 1985, 82:7096-7100.
Montaner, J.S.G., Singer. J., Schechter, M.T., Raboud, J.M., Tsoukas, C"
O' Shaughnessy, M., Ruedy, J., Nagai. K., Salomon. H., Spira, B., et
al. Clinical correlates of in vitro HIV-} resistance 10 zidovudine. Re­
sults of the Multicentre Canadian AZT trial. AIDS, 1993, 7:189-196.
Oberg, B. Antiviral effects of phosphonoformate (PFA, foscarnet sodium),
Pharmacol. Ther., 1989, 40:213-285.
Ono. K., Nakane, H., Herdewijn, P., Balzarini, J., and DeCler, E. Oif­
ferential inhibitor effects of several pyrimidine 2' ,3'-dideoxynucle­
oside 5'-triphosphates on the activities of reverse transcriptase and
various cellular ONA polymerases. Mol. Pharmacol., 1989, 35:
578-583.
Palestine, A.G., Polis, M.A" De Smet, M.O.• Baird, B.F., Falloon, J.• Ko­
vacs, J.A., Davey, R.T., Zurlo, U., Zunich, K.M., Davis, M., Hubbard,
L., Brothers, R., Ferris, F., Chew, E .• Oavis, 1.L., Rubin, B.I., Mellow,
S.D., Metcalf, l.A., Manischewitz. J., Minor, J.R., Nussenblatt. R.B.,
Masur, H . • and Lane, H.e. A randomized. controlled trial of foscamet
in the treatment of cytomegalovirus retinitis in paHenlfi with AIDS.
Ann. lntern. Med., 1991, 115:665-673.
Perrillo. R.P., and Brunt. E.M. Hepatic histologic and immunohisto­
chemical changes in chronic hepatitis B after prolonged c1earance of
hepatitis B e antigen and hepatitis B surface antigen. Ann. Intern, Med.,
1991, 115:113-115.
Plotkin, S.A., Drew. W.L., Felsenstein, D., and Hirsch, M.S. Sensitivity
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
of clinical isolates of human cytomegalovirus to 9-(1 .3-dihydroxy-2-
propoxyrnethyl) guanine. J. Infect. Dis., 1985, 152:833-834.
Prentice, H.O.• Gluckman, E., Powles, R.L., Ljungman, P., Milpied, N.,
Femandez Ranada, J.M., Mandelli, E, Kho, P., K.ennedy, L., and Bell,
A.R. Jmp�ct of Jong-tenn acyclovir on cytomegalovirus infection and
survival after allogeneic bone rnarrow transplantation. lAncet, 1994,
343:749-753.
Pue, M.A.• and Benet, L.Z. Pharmacokinetics of famciclovir in mano An­
tiviral Chern. Chemother., 1993, 4 :Suppl. 1 , 47-55-
Reichman, RC., Tejani, N., Lambert, J.L., Strussenberg, J.• Bonnez, W.,
Blumberg, B., Epstein, L., and Dolin, R. Oidanosine (ddI) and zi­
dovudine (ZDV) susceptibilities of human irnrnunodeficiency virus
(HIV) isolates from long-tenn recipients of ddl Antiviral Res., 1993,
20:267-277.
Richman, 0.0. Minireview. Resistance of clinical isolates of HIV to an­
tiretroviral agents. Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37: 1207-1213.
Riddler, S.A., Anderson, R.E., and Mellors, J.W. Antirettoviral activity
of stavudine (2'. 3'-didehydro-3'-deoxythymidine, D4T). Antiviral
Res., 1995, 27: 1 89-203.
Rodriguez, WJ., Hall. e.B., Welliver, R. Simoes, E.A., Ryan, M.E., Stut­
man, H., Johnson, G., Van Dyke, R., Groothuis, J.R., Anubio, 1., and
Schnabel. K. Efficacy and safety ot aerosolized ribavirin in young chil­
dren hospitalized with influenza: a double-blind, multicenter, placebo­
controlled trial. J. Pediatr., 1994, /25: 129-135.
Romeo, R., Poi, S., Benhelot, P., and Brechot, e. Eradication of hepati­
tis C virus RNA after alpha-interferon therapy. Ann. Intern. Med., 1994,
121 :27&-277.
SafriD, S., Crumpacker, e.S., Chatis, P., Davis, R, Hafner, R, Rush, J.,
Kessler, H.A., Landry, B., and Milis, J. A randomized comparison of
foscarnet with vidarabine for treatment of acyclovir-resistant mucocu­
ed
taneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome.
N. Engl. J. Med.• 1991, 325:55 1 -555.
Safrin, S., Elbeik, T., Phan. L., Robinson, D., Rush, J., Elbaggari, A., and
sm
Milis, J. CorreJation between response to acyclovir and foscarnet ther­
apy and in vitro susce.ptibility result for isolates of herpes simplex virus
from human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob.
te
Agents Chemother:, 1994&, 38:1246-1250.
Safrin, S., Kemmerly, S., Plotkin, B., Smith, T., Weissbach, N., De Ver­
un
anez, D., Phan, L.D., and Cohn, D. Foscarnet-resistant herpes simplex
virus infection in patients with AJOS. J. Infect. Dís., 1994b,
169: 193-196.
ap
Saltzman, R., Jurewicz, R., and Boon. R. Safety offamciclovir in patients
with herpes zoster and genital herpes. Anrimicrob. Agents Chemother.,
1994, 38:2454-2457.
w.
Sande, M.A., Carpenter, C.CJ., Cobbs, c.G., Holmes, K.K., and San­
ford, 1.P. Antiretroviral therapy for adult HIV-infected patients. Rec­
ww
ommendations from a state-of-the-art conference. JAMA, 1993,
270:2583-2589.
Sawyer, M.H., Webb, D.E., Balow, J.E., and Straus, S.E. Acyclovir­
induced renal failure: clinical course and histology. Am. J. Med., 1988,
84: 1067-107 1 .
Schmidt, G.M., Horak, O.A, Niland, J.C., Duncan, S.R., Forman, S.J.,
and Zaia, J.A. A randomized, controlled trial of prophylactic ganci­
clovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allo­
geneic bone marrow transplants. N. Engl. J. Med., 1991,
324:1005-101 1 .
Schuurman, R , Nijhuis, M., van Leeuwen, R , Schipper, P., De Jong. D.,
Collis, P., Danner, S.A., Mulder, J., Loveday, e., Christopherson. C.,
Kwok, S., Sninsky, J., and Boucher. C.A.B. Rapid changes in human
immunodeficiency virus type I RNA load and appearance of drug-re­
sistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). 1.
Infect. Vis. 1995, 171:141 1-1419.
Sen, O.e., and Ransohoff, RM. Interferon-induced antiviral actions and
their regulation. Adv. Virus Res., 1993, 42 :57-1 02.
Singh, N., Yu, V.L., Mieles, L., Wagener, M.M., Miner, RC., and Gay-
CapÍ/ulo 50 fármacos llntimicrobianos: anli\'irales 1297
owski. T. High-dose acyclovir compared with short-course preemptive
ganciclovir therapy to prevent cytomegalovirus disease in liver trans­
plant recipients. A random�ed trial. Ann. liJ!�m. Med, 1994,
-
120:375-381.
Smith, D.W., Frankel, L.R., Mathers, L.H., Tang. AT.• Ariagno, R.L., and
Prober, C.G. A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants re­
ceiving mechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus in­
fection. N. �ngl. J. Med., 1991, 325:24-29.
Snoeck, R. Andrei, O., Gerard, M., Silvennan, A., Heddennan, A.,
Balzarini, J.• Sadzot-Delvaux, e., Tricot, O., Clumeck, N., and De
Clercq, E. Successful treatment of progressive mucocutaneous intec­
tion due to acyclovir- and foscarnet-resistant herpes simplex virus with
(S)-I -(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) cytosine (HPMPC).
CUno Infecr. Dis., 1994, 18:570-578.
Somrnadossi, 1. P., Bevan, R, Ling, T., Lee, E, Mastre, B., Chaplin, M.O.,
Nerenberg. e., Koretz, S., and Buhles, W.e., Jr. Clinical pharmacoki­
netics of ganciclovir in patients with nonna1 and impaired renal func­
r
tion. Rev. Infect. Dis., 1988, 10: S507-S514.
.a
Sommadossi, 1.P.• and Carlisle, R Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythyrni­
dine and 9-(1 ,3-dihydroxy-2-propoxymethyI)guanine for normal hu­
om
man hematopoietic progenitor cells in 'litro. Antimicrob. Agents
Chemother., 1987, 31:452-454.
Spector, S.A, McKinley, K.• Drew, W.L., and Stempien, MJ., for the
s.c
Syntex Ganciclovir Study Group. A randomized, double-blind study of
the efficacy and safety of oral ganciclovir for the prevention of cy­
tomegalovirus disease in HIV-infected persons. Program of 34th
ICAAe. Amer. Soco Microbiol., 1994, p. 7 (Abstr. A19).
ico
Spruance, S., Pavia, A.T., Peterson, D., Berry, A., Pollard, R., Patter­
son, T.E, Frank, l., Remick, S.C., Thompson, M., MacArthur, R.O.,
Morey, G.E., Jr., Ramirez-Ronda, CH., Bernstein, B.M., Sweet,
O.E., Crane, L., Peterson. E.A., Pachucki, e.T.. Oreen, S.L., Brand,
J., Rios, A., Dunkle, L.M .• Cross, A., Brown, M.J., Ingraham, P.,
Gugliotti, R., Schindzielorz, A.H., and SmaJdone, L. Oidanosine
compared with continuation of zidovudine in HIV-infected patients
with signs of clinical deterioration while receiving zidovudine. A
randomized, double-blind clínical trial. Ann. Intern. Med., 1994,
/20:360-368.
Spruance, S.L., Hamill. M.L., Hoge, W.S., Davis. L.G., and MilIs, J. Acy­
clovir prevents reactivation of herpes simplex labialis in skiers. JAMA,
1988, 260:1597-1599.
Stagg, M.P.• Cretton, E.M., Kidd, L., Diasio, R.B., and Sornmadossi. J.P.
Clinical pharmacokinetics of 3' -azido-3'-deoxythymidine (zidovudine)
and catabolites with fonnation of a toxic catabolite, 3' -amino-3'-de­
oxythymidine. CUno Pharmacol. Ther., 1992, 5/ :668-676.
Stanat, S.C., Reardon. J.E., Erice, A., Jordan, M.C., Drew, W.L., and
Biron, K.K. Ganciclovir-resistant cytomegalovirus clinical ¡solates:
mode of resistance to ganciclovir. Antimicrob. Agents Chemother.,
1991, 35: 2 1 9 1 -2197.
Stange, K.e., Little, D.W., and Blatnik. B. Adverse reactions to amanta­
dine prophylaxis of influenza in a retirernent horne. J. Am. Geriatr.
Soc. . 1991, 39:700-705.
SI. Clair. M.H., Martin, J.L., Tudor-Williams, G., Bach, M.C., Vavro,
C.L., King, D.M., K.eUam, P., Kemp, S.D., and Larder, B.A. Resistance
lo ddI and sensitivity to AZT induced by a mutation in HIV-l reverse
transcriptase. Science, 1991 , 253: 1557-1559.
Sto Clair, M.H., Richards. C.A., Spector, T., Weinhold, K.J., MiHer. W.H.,
Langlois, A.J., and Funnan, P.A. 3'-Azido-3'-deoxythymidine triphos­
phate as an inhibitor andsubstrate ofpurified human immunodeficiency
virus reverse transcriptase. Antimicrob. Agents Chemolher., 1987,
31 : 1972- 1 977.
Stein, D.S., Graham. N.M.H., Park, L.P., Hoover. D.R., Phair, 1.P., De­
tels, R., Ho, M., and Saah, AJ. The effect of the interaction of acy­
clovir with zidovudine on progression 10 AIDS and survival. Ann. In­
terno Med., 1994, 121:100- 108.
Studies of Ocular Complications of AJOS Research Group. Mortality in
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1298 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
patients with the acquired immunodeficiency syndrome treated with
either foscarnet or ganciclovir for cytomegalovirus retinitis. N. Engl.
J. Med.. 1992, 326:21 3-220.
Sullivan, V, and Coen, D.M. Isolation of foscamet-resistant human cy­
tomegalovirus pattems of resistance and sensitivity to other antiviral
drugs. J. lnfect. Dis., 1991, 164:781-784.
Sullivan, V, Talarico, e.L.; Stanat, S.e., Davis, M., Coen, D.M., and
Biron, KK A protein kinase homologue controls phosphorylation of
ganciclovir in human cytomegalovirus-infected cells. Nature, 1992,
358: 162-164.
Tokars, U., Marcus, R, Culver, O.H., Schable, C.A, McKibben, P.S.,
Bandea, CJ., and Bell, D.M. SurveilIance of HIV infection and zi­
dovudine use among health care workers after occupational exposure
to HIV-infected blood. Ann. Intern. Med., 1993, 118:913-919.
Tudor-Williams, O., S1. Clair, M.H., McKinney, RE., Maha, M., Walter,
E., Santacroce, S., Mintz, M., O'Oonnell, K., Rudoll, T., Vavro, c.L.,
Connor, E., and Wilfert, e.M. HIV-l sensitivity to zidovudine and clin­
ical outcome in children. Lancet, 1992, 339: 15-19.
Tyring, S., Barbarash, RA., Nahlik, J.E., Cunningharn, A., Marley, J.,
Heng, M., Jones, T., Rea, T., Boon, R, Saltzman, R, and the Collab­
orative Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Oroup. Farnciclovir
for the treatment of acute herpes zoster: effects on acute disease and
postherpetic neuralgia. A randomized, double-blind, placebo-con­
trolled trial. Ann. Intern. Med., 1995, /23:89-96.
van der Horst, c., Joncas, J., Ahronheim, G., Gustafson, N., Stein, G.,
Gurwith, M., Fleisher, O., Sullivan, J., Sixbey, J., Roland, S., Fryer, J.,
Champney, K, Sehooley, R., Suyama, C., and Pagano, 1. Lack of ef­
fect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononu­
cleosis. J. Infect. Vis., 1991, 164:788-792.
Vere Hodge, R.A Review: antiviral portraits series, number 3. Famci­
clovir and pencic1ovir. The mode of aetion of farncic10vir including its
conversion to penciclovir. Antiviral Chem. Chemother., 1993,4:67-84.
sm
Volberding, P.A., Lagakos, W.S., Grimes, 1.M., Stein, O.S., Balfour, H.H.,
Jr., Reiehman, R.C., Bartlett, 1.A., Hirsch, M.S., Phair, J.P., Mitsuyasu,
R.T., et al. The duration of zidovudine benefit in persons with asymp­
te
tomatic HIV infection. JAMA, 1994, 272:437-442.
Volberding, P.A., Lagakos, S.W., Koch, M.A., Pettinelli, e., Myers, M.W.,
Booth, D.K., Balfour, H.H., Jr., Reichman, Re., Bartlett, J.A., Hirsch,
un
M.S., Murphy, R.L., Hardy, W.D., Soeim, R., Fischl, M.A., Bartlett,
1.G., Merigan, T.C., Hyslop, N.E., Richman, 0.0., Valentine, F.T.,
Corey, L., and the AIDS Clinical Trial Group of the National Institute
ap
of Allergy and Infectious Diseases. Zidovudine in asymptomatic hu­
man immunodeficiency virus infectian. N. Engl. J. Med., 1990,
w.
322:941-949.
Wade, J.C., Newton, B., Flournoy, N., and Meyers, J.D. Oral aeyelovir
for prevention of herpes simplex virus reactivatíon after marrow trans­
ww
plantarion. Ann. Intern. Med., 1984, 100:823-828.
Wade, J.C., Newton, B., MeLaren, c., Fluornoy, N., Keeney, R.E., and
Meyers, 1.0. Intravenous acycIovir to treat mucocutaneous herpes sim­
plex infection after marrow transplantation. A double-blind trial. Ann.
lntern. Med., 1982, 96:265-269.
Wallace, M.R., Bowler, W.A, Murray, N.B., Brodine, S.K., and Oldfield,
E.e., III. Treatment of adult varicella with oral acyclovir. A random­
ized, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1992, 117:358-363.
Watts, D.H., Brown, Z.A, Tartaglione, T., Burchett, S.K., Opheim, K.,
Coombs, R., and Corey, L. Pharmacokinetic disposition of zidovudine
during pregnancy. J. Infect. Dis., 1991, 163:226-232.
Wei, X., Ghosh, S.K, Taylor, M.E., Johnson, V.A., Emini, E.A, Deutsch,
P., Ufson, J.O., Bonhoeffer, S., Nowak, M.A, Hahn, B.H., Saag, M.S.,
and Shaw, O.M. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type
1 infection. Nature, 1995, 373: 1 1 7- 1 22.
White, A., Andrews, E., Eldridge, R., et al. Birth outcomes following zi­
dovudine therapy in pregnant wornen. MMWR, 1994, 43:409-416.
Whitley, RJ., Alford, C.A., Hirsch, M.S., Schooley, R.T., Luby, J.P., Aoki,
EY., Hanley, D., Nahmias, AJ., and Soong, S.J. Vidarabine versus acy-
cJovir therapy in herpes simplex encephalitis. N. Engl. J. Med., 1986,
3J4:144-149.
Whitley, R, Arvin, A, Prober, e., Burchett, S., Corey, L., Powell, D.,
Plotkin, S., Starr, S., Alford, c., Connor, J., Jacobs, R., Nahmias, A.,
Soong, S.1., and the National Institute of Allergy and Infectious Ois­
eases Collaborative Antiviral Study Group. A controlled trial compar­
ing vidarabine with acyclovir in neonatal herpes simplex virus infec­
tion. N. Engl. J. Med., 1991, 324:444-449.
Whitley, RJ., Gnann, J.w., Jr., Hinthorn, D., Uu, C .• Pollard, R.B., Hay­
den, E, Mertz, G.J., Oxman, M., and Soong, S.J. Oisseminated herpes
zoster in the irnmunocompromised host: a comparative trial of acy­
clovir and vidarabine. J. Infect. Vis., 1992, 165:450-455.
Wills, RJ., Farolino, O.A., Choma, N., and Keigher, N. Rimantadine
phannaeokinetics after single and multiple doses. Antimicrob. Agents
Chemother.. 1987, 31:826--828.
Wong, D.KH., Cheung, A.M., O'Rourke, K., Naylor, C.D., Detsky, AS.,
r
and Heathcote, J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with
.a
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann.
Intern. Med., 1993, 1/9:312-323.
om
Wood, M.J., Ogan, P.H., McKendrick, M.W., Care, C.D., MeGill, 1.1.,
and Webb, E.M. Efficacy of oral acyclovir treaUDent of acute herpes
zoster. Am. J. Med.• 1988, 85 Suppl. 2A:79-83.
.
Yokota, T., Konno, K., Mori, S., Shigeta, S., Kumagai, M., Watanabe, Y.,
s.c
and Machida, H. Mechanism of selective inhibition of varicella zoster
virus replication by 1-I3-o-arabinofuranoysl-E-5-(2-brornovinyl)uracil.
Mol. Pharmacol., 1989, 36:312-316.
ico
MONOGRAFIAS y REVISIONES
ed
Baran, S., Coppenhaver, D.H., Dianzani, E, et al. Introduction to the in­
terferon system. In, Interferon: Principies and Medical Applications.
(Baran, S., Oianzani, F., Stanton, G.J., Fleischmann. W.R, Jr., Cop­
penháver, O.H., Hughes, T.K., Klimpel, O.R, Niesel, D.W., and Tyring,
S.K., eds.) University ofTexas, Texas Medical Branch, Galveston, TX,
1992, pp. 1-15.
Blum, RM., Uao, S.H.T., and de Miranda, P. Overview of acyclovir phar­
macokinetic disposition in adults and children. Am. J. Med., 1982, 73
Suppl. JA:186-192.
Bocci, V. Phannacokinetics and ¡nterferons and mutes of administration.
In, lnterferon: Principies ami Medical Applications. (Barao, S., et al.,
eds.) University ofTexas, Texas Medical Branch, Galveston, TX, 1992,
pp. 4 1 7-425.
Boyd, M.R, Kem, E.R, and Safrio, S. Penciclovir: a review of its spec­
trum of activity, selectivity and cross-resistance panem. Antiviral
Chem. Chemother., 1993, 4 Suppl. 1:3- 1 1 .
Broder, S . Phannacodynamics of 2',3'-dideoxycytidine: an inhibitor of
human immunodeficiency virus. Am. J. Med., 1990, 88 Suppi. 58:
25-75.
Cannine, A.A., Brogden, R.N., Heel, R.e., Speight, T.M., andAvery, G.S.
Trifluridine: a review of its antiviral activity and therapeutic use in the
topical treatment of viral eye infections. Drugs. 1982, 23:329-353.
Chrisp, P., and Clissold, S.P. Foscarnet. A review of its antiviral activity,
pharmacokinetic. pmperties and therapeutic use in irnmunocompro­
mised patients with cytomegalovirus retinitis. Drugs, 1991,
4J: I04- 129.
Dudley, M.N. Clinical phannacokinetics of nucIeoside antiretroviral
agents. J. Infect. Dis., 1995, 171:S99-5 1 12.
Elion, G.B. History, mechanism of aetioD, spectrum and selectivity of nu­
cleoside analogs. In, Antivirai Chemotherapy: New DirectioIJSfor Clin­
icalApplication and Research. (MilIs, J., Corey, L., eds.) Elsevier, New
York, 1986, pp. 1 1 8-137.
:
Field, A.K. and Biron, K.K. "The end of innocence" revisited: resistance
of herpesviruses to antivira1 drugs. Clin. MicrobioJ. Rev., 1994, 7: 1-13.
Gilbert, B.E., and Knight, V. Minireview: biochemistry and cIinical ap-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
plications of ribavirin. Antimicrob. Agents Chemofher.. 1986,
30:201-205.
Gnann. J.W., Jr. BV-araU: preclinical stuwes aod potential applieation.
lo, AntivirQi Chemotherapy: New Directions for Clinical Application
and Research. VoL 3. (Milis, J., and Carey, L. eds.) Prentice-Hall, En­
glewood CUffs, NJ, 1993, pp. 105- 1 1 5 .
Havlir, D.N., and Richman, D.D. Aotiretroviral therapy. Curro Opino In­
fect. Dis., 1995, 8:66-73.
Hayden, EG., and Couch, R.B. Clinical aod epidemiological importaoce
of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. Rev.
Med. Viro/., 1992, 2:89-96.
Hirsch, M.S., aod D' Aquila, RT. Therapy for human irnmunodeficiency
virus infection. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1686-1695.
Hoofnagle, J.H. Interferon therapy of viral hepatitis. In, Interferon Prin­
cipies and Medical Applicatlons. (Baron, S., et al., eds.) University of
Texas, Texas Medical Branch, Galveston, TX, 1992, pp. 433-462.
Jones RJ., and Bischofberger, N. Minireview: oucleotide prodrugs. An­
tiviral Res., 1995, 27:1-17.
Kaufman, H.E. The treatment of herpetic eye infections with trifluridine
and other antivira.ls. lo, Clinical Use 01 Antiviral Drugs. (DeClercq,
E., ed.) Martinus Nijhoff, Norwell, MA, 1988, pp. 25-38.
Líebman, H.A., and CooIey, T.P. Didaoosine in the treatment of AIDS
aod AIDS-related complex: a critieal appraisal of the dose and fre­
quency of administration. CUno Infect. Dú., 1993, 16:S52-S58.
MeLaren, C" Datema, R, Koupp, C.A., and Buroker, RA. Review: di­
danosine. Antiviral Chem. Chemother., 1991, 2:321-328.
McLeod, G.X., and Hammer, S.M. Zidovudine: five years latero Ann. In­
terno Med., 1992, 117:487-501.
ed
sm
te
un
ap
w.
ww
Capítulo 50 Fórmucos anfÍmicrobiullos: an!ivirales 1299
Pillay, D., Bryant, M., German, D., and Richman, D.D. HIV-] protease
inhibitors: their development, mechanism of aetion, and clinicaJ po­
_ tential. Rev. Med. Virol., 1995 (in press).
Prusoff, w.H. Idoxuridine or how it all began. In, Clinical Use ofAntiviral
Drugs. (DeClercq, E.• ed.) Martinus Nijhoff, Norwell. MA, 1988, pp.
15-24.
Quesada, J.R. Toxicity and side effeets of ioterferons. In, lnterferon Prin­
cipies and Medical Applications. (Baran, S., et .111., eds.) University of
Texas, Texas Medical Braneh, Galveston, TX, 1992, pp. 426-432.
Rubin, R.H., and Tolkoff-Rubin, N.E. Minireview. Antimicrobial strate­
gies in the cace of orgao transplant recipients. Antimicrob. Agents
Chemother., 1993, 37:619-624.
Sommadossi, lP. Nucleoside analogs: similarities and differences. Clin.
lnfect. Dis., 1993, 16:S7-S15.
Stein, c.A., and Cheng, Y-e. Antisense oligonucleotides as cherapeutic
agents-is the bullet really magical? Science, 1993, 261:1004-1012.
Wagstaff, A.J., Faulds, D., and Goa, K.L. Aciclovir. A reappraisal of its
r
antiviral aetivity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.
.a
Drugs, 1994, 47:153-205.
Whitley, R, Alford, c., Hess, F., and Buehanan, R Vidarabine: a pre­
om
liminary review of its phannacological properties and therapeutic use.
Drugs, 1980, 20:267-282.
Whittington, R, and Brogden, RN. Zalcitabine. A review of its phar­
s.c
macology and elinical potential in acquired immunodeficiency syn­
drome (AIDS). Drugs, 1992, 44:656-683.
Wills, RJ. Clinieal pharmaeokioetics of interferons. CUno Pharma­
ico cokinet., 1990, 19:390-399.