III.

CAPA ENTERICA

Diversas circunstancias hacen necesario que la cubierta aplicada a los

comprimidos por alguno de los métodos anteriores, sea de una naturaleza tal, que
no se abra en su estancia o pasaje por el estómago, pero en cambio se deslía, más
o menos rápidamente en los jugos intestinales, liberando así el núcleo y el
fármaco en el contenido. Dicho tipo de cubierta se denomina, por lo mismo,
gastrorresistente ( g.r.) o “entérica”.

Tales circunstancias pueden ser:

 Prevenir la descomposición del fármaco por acción del jugo gástrico. Caso de los
preparados enzimáticos (pancreatina, tripsina, lipasas, amilasas) destinados a actuar
en intestino y que, por su naturaleza proteica, serían digeridos a péptidos inactivos
en el estómago. En semejante riesgo de descomposición se hallan muchos otros
fármacos de estructura más sencilla (aminofilina, eritromicina, etc.).
 Evitar agredir la mucosa gástrica con un fármaco irritante, que puede lesionarla o
simplemente, estimular la náusea y el vómito (dietilestilbestrol, emetina, PAS
sódico, salicilatos, etc.).
 Evitar la dilución estomacal con el fin de lograr altas concentraciones en el
intestino, caso de antihelmínticos, antisépticos y antibióticos de efecto en el
intestino, etc.
 Suministrar una biodisponibiidad programada. De hecho, el antecesor de la acción
prolongada fue la cubierta g.r., que, ubicando parte del fármaco en la capa externa,
soluble, y parte en el núcleo con cubierta gr., permitió programar una absorción más
larga y uniforme.

La idea tiene muchos años, y las primeras cubiertas con intención de ser
entéricas, fueron elaboradas por Jozeau hace ya 130 años, utilizando caseinato de
amonio. De entonces acá, se han ensayado multitud de materiales y técnicas, y es
éste uno de los campos farmacéuticos de más copiosas referencias.
El fundamento sobre el cual se puede apoyar un logro de este tipo, es decir, una
cobertura que sea insoluble e impermeable en el estómago, pero soluble y
permeable en el intestino, tiene que estar por necesidad, relacionado con aspectos
fisiológicos del tracto digestivo
En las referencias de tipo general pueden hallarse multitud de formulaciones, a
las cuales es posible aplicar una cobertura por cualquiera de los procedimientos
estudiados: paila, lecho fluido, por goteo, a pistola, etc. Por lo general, los
revestimientos entéricos son los primeros que se aplican sobre los núcleos
desnudos, es decir, se hace una extensión del barnizado.
De utiizarse conspergentes, serán hidrófobos (talco, estearatos de Ca, Mg, Al,
etc.). Pueden emplearse mezclas de filmógenos para lograr la finalidad buscada.
A título de ilustración se dan a continuación, algunas formulaciones extractadas
de la práctica y de las referencias:

1. Con goma laca

Se emplea laca blanca, libre de arsénico.
Los plastificantes son variados:
goma laca 50%; aceite de ricino 3%; alcohol, c.s.
goma laca 15%; alcohol cetílico 10%; alcohol-cetona (aa), c.s.
goma laca 20%; lanolina anhidra 5%; alcohol, c.s.
2. Con otras gomorresinas
goma mastic 10%; cetílico 10%; acetona, c.s.
goma mastic 25%; metiletilcetona, c.s.
goma sandaraca 36 p; goma laca 36 p; alcohol anhidro 100 p.
goma sandaraca 60 p.; cetílico 23 p.; alcohol anhidro 100 p.
3. Con polímeros acídicos
APC 160 g; ftalato dietilico 32 g; alcohol 2 1; acetona 2 1.
APC 150 g; triacetina 15 g; cera carnau-ba 6 g; acetona 11/2, 1 cloroformo 350 ml.
4. Para revestimiento en seco
Granulado cubriente del núcleo: APC 30; lactosa 48.5; dietilftalato 10; carbowax “6
000" 1.5; PCP 5; estearato de magnesio 5. Granular con alcohol-acetato de etilo
(aa).

APC y laca son, por mucho, los más usados. En Europa son favorecidos los
metacrílicos; se expenden ya en solución isopropanol-acetona, con el
plastificante ftálico añadido. La goma laca no es uniforme de lote a lote, y debe
ensayarse experimentalmente para conocer el número adecuado de manos a dar.
El APC presenta el inconveniente de su higroscopicidad, que le hace perder
acético y menoscaba sus cualidades de cobertura entérica. Es la norma que cada
laboratorio elaborador tenga su formulación propia, avalada con ensayos in vivo,
siendo ésta la causa del apego a formulaciones tradicionales que es clásico en
este campo.

IV. FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL TIEMPO DE

DESINTEGRACIÓN.

. Examinaremos algunos de gran interés para el farmacéutico: el pH y el tiempo

de vaciamiento gástrico.

En primer término, se destaca la diversa composición de los jugos gástrico e

intestinal. Ella es notoria en cuanto al contenido enzimático y mineral. Se debe
señalar que tales composiciones no son uniformes, y tienen variaciones, tanto
individuales normales como durante el curso de distintas enfermedades. Del
mismo modo, el tiempo de vaciamiento estomacal es variable, dependiendo de
factores fisiológicos, patológicos, psíquicos, naturaleza y frecuencia de la dieta,
etc.

El jugo gástrico en ayunas tiene una acidez promedio que, expresada en pH es de

1.92 para los individuos normales. Después de la ingestión de alimentos, este pH
se eleva, por combinación del ácido clorhídrico con las proteínas, tanto de los
alimentos como del jugo gástrico mismo, llegando hasta pH 3.0 en comidas de
prueba. Para ponderar estos datos, y los que da la literatura, debe tenerse presente
que siendo el pH función de la temperatura, y siendo la temperatura del jugo
gástrico 36.5-39ºC, el pH que corresponde a la neutralidad es de 6.7. La acidez
normal varía con la edad y sexo, por un lado, y por otro según la hora del día,
siendo máxima a las 18 horas. Un 4% de personas sanas acusan hipoclorhidria y
un 10% hiperclorhidria. En la úlcera duodenal es consistente la hiperacidez, en
tanto que la hipoclorhidria, e incluso la aquilia, se da en pacientes cancerosos, en
anémicos de perniciosa, enfermos crónicos (nefritis, alcoholismo, tuberculosis,
hipertiroidismo, parasitosis varias, etc). La aclorhidria no es rara en pacientes
normales de más de 50 años de edad. Todos estos datos son de importancia en la
confección de formas entéricas.

En cuanto al jugo intestinal, más difícil de extraerlo inalterado para comprobar

sus datos; se acepta que su pH postprandial es: duodeno: 4.7-6.5; yeyuno
superior: 6.2- 6.7; yeyuno inferior 6.2-7.3, e ileon: 6.1-7.3. Su temperatura es de
36.6-37.8ºC.

Respecto al tiempo de evacuación del estómago, se acepta que es mayor con una
dieta proteica (ca. 3 h) que con una glucídica o vegetal (circa 2 h). La evacuación
a nivel del intestino delgado dura un lapso variable; Chaumeil y Piton dan de
0.25-0.30 h en el duodeno; 0.75 h para yeyuno y más de 3 h para íleon.
Con todos estos datos presentes se está en condiciones de sopesar las
posibilidades para lograr cubiertas gastrorresistentes. Se utilizarán materiales de
revestimiento que deben tener varias cualidades primarias, independientes de su
mecanismo de actuación. Ellas, según el Hellman en su Farmacotecnia teórica y
práctica, son:

 capacidad filmógena comprobada y comprobable;

 ausencia de acción tóxica y farmacológica, tanto en el filmógeno como en sus
adyuvantes (plastificantes) o en sus posibles productos de degradación;
 no desintegrarse o permeabilizarse en estómago durante todo el tiempo de
residencia del comprimido con él revestido;
 disgregarse rápido en el intestino, liberando con facilidad el núcleo a su fin
individual (desintegración y disolución);
  fácil de aplicar, barato, estable, de composición definida y constante de lote a lote.

Es obvio que aún no se ha encontrado el filmógeno que cumpla con todos estos
requisitos. Las sustancias que pueden servir y el mecanismo por el cual pueden
actuar para cumplir su misión de gastrorresistencia, pueden ser variados:

a) Polímeros con grupos ácidos -COOH, capaces de permanecer insolubles en

medio ácido, protonizados, y susceptibles de dar polianiones polarizados solubles
por encima de un determinado pH, en general 6.7, que a la temperatura del
cuerpo, es el punto de neutralidad;
b) sustancias, en general lipídicas, capaces de desintegrarse (solvotropizadas e
hidrolizadas) por la acción conjunta de las lipasas y la bilis;
c) sustancias, o mezclas de ellas, que independientes del pH del medio, tienen
capacidad de absorción de agua que es función del tiempo de contacto,
permeabilizándose por encima de un cierto porcentaje de contenido en agua.

Como se deja ver, los dos primeros tipos de cubierta se fundamentan en la

distinta composición de los jugos, en tanto que la tercera alternativa cuenta con el
tiempo de vaciamiento estomacal.
Los más utilizados son los polímeros ácidos, de elevado peso molecular, que en
su forma no disociada -pH del medio dos unidades menos que su pKa- son
insolubles, en tanto que en su forma disociada -pH dos unidades más que su PKa-
son hidrosolubles. Este tipo de material es preferible para las coberturas
entéricas. Los más utilizados son la clásica “goma” laca (ácido aleurítico
polímero), el acetoftalato de celulosa (APC o CAP), copolímeros de ácido
metacrilico, (Eudragit), ácidos grasos superiores (miístico, esteárico),
acetoestearato de celulosa, acetoftalatos o estearatos de almidón o de amiosa, etc.
De los lípidos, grasas y ceras diversas, combinadas con ácidos grasos, se han
utilizado y se describen en la literatura. Su empleo se ha restringido mucho
debido a que, como se dijo, requieren la presencia de bilis y lipasas para su
apertura, componentes orgánicos que no se presentan de modo uniforme en todas
las personas.
En cuanto a los materiales que obran por el tercer mecanismo, el de captación de
agua, se han ensayado numerosos hidrocoloides, tipo ácido algínico,
carboxunetilcelulosa, agar, carragán, y derivados químicos de ellos que, por su
poder de hinchamiento (hidrosintasia) en presencia de agua, en forma progresiva
van separando las cadenas de polímero y permeabilizándolas al agua o líquidos
orgánicos que llegan así hasta el núcleo. Lo impredecible del tiempo de
vaciamiento compartimental de los comprimidos ha hecho que pierdan difusión
estos procedimientos.
Independientemente de los estudios sobre vaciamiento gástrico reseñados, se han
hecho estudios al respecto con comprimidos.
De tales indagaciones se sacan algunas conclusiones útiles:

 En los tamaños corrientes de comprimidos revestidos, forma y tamaño no influyen

en el tiempo de residencia estomacal.
 Los gránulos pequeños, gastrorresistentes, abandonan en forma más rápida (0.25-
0.50 h) el estómago.
 Una dieta celulósica o glucídica concomitante con el comprimido, favorece el
pasaje rápido de los compactos entéricos, en tanto que una dieta lipídica -siempre
reconocida como cerradora del piloro- demora el vaciamiento.
 La composición de la cubierta no influye en el tiempo de vaciamiento.

Balanceando los datos de Bukey con los de Crane, podemos decir que, como
orientación, el promedio de tiempo de estancia en el estómago de un comprimido
entérico bien revestido, es de 3 a 6 horas, aunque en algunos casos puede ser
mas.
En cuanto al punto capital, el tiempo de desintegración en el intestino, son
difíciles de comparar los innumerables datos publicados, debido a que no se han
hecho ensayos en condiciones tipificadas comparables. Varios factores
intervienen en la fijación de ese tiempo de desintegración intestinal:

a) naturaleza del filmógeno y porcentaje de grupos carboxílicos

libres;
b) espesor de la cubierta gastrorresistente;
c) peso de la misma;
d) presencia de plastificantes y modificadores de fragilidad de
película;
e) presencia o ausencia de polvos conspergentes durante la
operación de revestimiento entérico.

Por lo corriente, los ensayos se realizan recubriendo los comprimidos y luego

sometiéndolos a ensayos in vitro, que deben correlacionarse en una etapa ulterior,
con datos in vivo.
Por ejemplo, se ha podido observar que para el APC influye en el tiempo de
desintegración -todas las otras condiciones permaneciendo iguales- el porcentaje
de grupos carboxiicos -óptimo: 9-15% de peso-, confirmado para el acetoftalato
de almidón, en que el pH de disolución es función del número de -COOH. Zatz y
Knowles han estudiado para el caso del APC, el mecanismo de desintegración
con cierto detalle, A pH 2 a 4, las monocapas de APC se hallan distribuidas en
forma compacta y coherente, siendo insolubles. Al aumentar el pH, aumenta la
repulsión por cargas, y se incrementa la solvatación con expansión de las
monocapas que dejan así penetrar el agua o los jugos; cualquier ruptura de la
capa es suficiente para que por ese “hueco” los líquidos intestinales produzcan un
rápido lixiviado del resto de la cubierta.
Otro factor influyente, según se anotó, es el espesor total de las capas, o sea el
número de cubiertas o manos aplicadas. De este argumento se han ocupado
extensamente Wagner y Rasmussen . Este último autor da incluso los
procedimientos viables para calcular el espesor y densidad de las cubiertas. El
punto tiene gran importancia práctica: las soluciones de barnizado estudiadas
previamente con pocas manos son simples protectoras de humedad, pero no dan
gastrorresistencia, en tanto que pasando un número de cubiertas aplicadas,
variable con el filmógeno y su formulación, aparece esa cualidad.