Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
enfermedad
En las últimas décadas, nuestra comprensión de las células de Langerhans (LC) ha cambiado
drásticamente en base a los hallazgos novedosos con respecto al origen del desarrollo y las
funciones biológicas de estas células inmunes residentes específicas de la epidermis. Se ha hecho
evidente que las LC no solo desempeñan un papel fundamental en la vigilancia inmune y la
homeostasis, sino que también tienen un impacto en la patología ya sea induciendo tolerancia o
mediando inflamación. Sus capacidades únicas de autorenovarse dentro de la epidermis, a la vez
que pueden migrar a los ganglios linfáticos para presentar el antígeno, colocan las LC en una
posición clave para muestrear el entorno local y decidir la respuesta inmune cutánea
apropiada. Los nuevos datos emocionantes que distinguen las LC de las células dendríticas
dérmicas Langerin + (DC) en un nivel funcional y ontogénico revelan roles cruciales para las LC en
trauma y diversas patologías de la piel, que serán discutidas a fondo aquí. Sin embargo, a pesar
del rápido progreso en el campo, el papel exacto de las LC durante las respuestas inmunes no se
ha dilucidado completamente.Esta revisión se centra en los modelos de ratón que se han
desarrollado para permitir el estudio de las LC murinas y otras DC que expresan Langerin, y nos
han enseñado sobre el desarrollo y la función de LC.
Palabras clave: células de Langerhans, inmunología de la piel, microambiente tumoral, marcha
atópica, modelos de ratón
INTRODUCCION
Paul Langerhans describió por primera vez las células de Langerhans (LC) en 1868. Estas células
se identificaron en la epidermis y recuerdan a las neuronas debido a su morfología
dendrítica. Más de un siglo después, Ralph Steinman descubrió la presentación del antígeno por
las células dendríticas (CD) ( 1 ). Las CL se clasificaron posteriormente como CD ( 2 ) que se
localizan en la capa más externa de la piel, concretamente la epidermis, donde residen en
estrecha asociación con queratinocitos, el tipo de célula epidérmica principal. Las LC también
están presentes en otros epitelios estratificados, como el epitelio oral y vaginal de la
mucosa. Estudios recientes muestran que estas LC de la mucosa actúan funcionalmente como LC
genuinas, aunque se originan a partir de diferentes precursores ( 3 ). En esta revisión, nos
centramos exclusivamente en las LC presentes en el epitelio cutáneo. Los queratinocitos se
someten a una forma especializada de muerte celular, lo que resulta en la formación de las capas
cornificadas de la piel que son cruciales en el establecimiento de una barrera de permeabilidad
epidérmica ajustada. Establecer una barrera cutánea adecuada es un requisito previo para la vida
terrestre, ya que protege al cuerpo de la deshidratación y la invasión de patógenos. Además de
las células estructurales como los queratinocitos, la epidermis alberga diferentes tipos de células
inmunitarias, a saber, LC, células T residentes de tejido y células T γδ (células T epidérmicas
dendríticas, solo en ratones) que constituyen la barrera inmunológica de la piel. Tanto los
queratinocitos como las células inmunes son esenciales para detectar el entorno y funcionar
como una primera línea de defensa contra los insultos externos ( 4 ). Como tal, las LC han
demostrado ser cruciales en diversas respuestas antimicrobianas, que se revisan en detalle por
West et al. en este tema de investigación ( 5 ). Durante mucho tiempo, las LC se consideraron
como las células presentadoras de antígeno exclusivas en la piel y un cuerpo de la literatura
atribuyó un papel a las LC en la patogénesis de diversas enfermedades de la piel. Sin embargo,
otros subtipos de DC residen en la dermis y una plétora de evidencia reciente desafió el
paradigma que centra las LC como el único tipo de célula responsable del cebado de las células T
a los antígenos de la piel. Las LC difieren ontogénicamente de las CD dérmicas, ya que las LC
comparten un precursor común con los macrófagos, mientras que las DC dérmicas están más
relacionadas con los subconjuntos convencionales de DC (cDC) presentes en los tejidos linfoides
( 6 ). Funcionalmente, parece haber un alto nivel de redundancia entre las LC y las DC dérmicas,
cuyos fenotipos y funciones específicas se revisan en otra parte ( 7 , 8 ). Las LC pueden migrar al
ganglio linfático que drena la piel, que se requiere para el cebado de células T clásico. Las LC han
sido recientemente implicadas en reacciones cutáneas inmunosupresoras locales y en la
activación de las células T de memoria residente en la piel, lo que indica un papel importante de
las CL en la mediación de la fase adaptativa de la inmunidad de la piel ( 9 , 10 ).
Además, a diferencia de las CDC, las LC tienen un origen embrionario y se mantienen en gran
medida mediante la autorrenovación. En los últimos años, ha habido un gran debate sobre la
clasificación de las LC. Utilizando el origen del desarrollo como un factor de categorización, que
se fomenta en el campo complejo del sistema de fagocitos mononucleares ( 11 ), es razonable
clasificar CL en el linaje de los macrófagos. La expresión del factor de transcripción Zbtb46
refuerza la identidad de cDC ( 12 ).Recientemente, un estudio de rastreo de linaje altamente
elegante corroboró la identidad dual de las LC ya que estos autores muestran que las LC
expresan Zbtb46, mientras que se originan a partir de un progenitor que expresa Mafb, lo que
indica el origen de los macrófagos ( 6 ). Se demostró que MafB controla una red de genes de
autorrenovación en proliferantes macrófagos residentes ( 13 ). Al igual que los macrófagos
residentes de tejidos, las LC proliferan en un estado diferenciado, y estos hallazgos implican que
MafB probablemente esté involucrado en la proliferación de LC. Sin embargo, las señales
moleculares específicas que conducen la proliferación de LC in situ aún no se han
dilucidado. Estos resultados resumen muy bien la persuasión actual de las LC que son
macrófagos con funciones DC. Fenotípicamente, los LC comparten muchas características con
CDCs, mientras que su ontología los relaciona con macrófagos residentes de tejido. En conjunto,
esto muestra que las LC representan un tipo de célula altamente único, compartiendo
características con los países en desarrollo, pero que surgen de un origen diferente y ejercen
funciones únicas que los distinguen de los CDC, tal como se resume en la Figura 1 .
Figura 1
Representación esquemática de las propiedades de la célula de Langerhans (LC) compartida por células
dendríticas (DC) o macrófagos. Las LC muestran una mezcla de propiedades que comparten con los
macrófagos (indicados en verde), como el auto mantenimiento y la ontogenia. Sin embargo, las LC son
capaces de presentar antígeno y migrar activamente a los ganglios linfáticos que lo drenan, lo que los califica
como CD (las propiedades compartidas entre LC y DC están indicadas en rojo).
FENOTIPO Y ONTOGENIA
Las células de Langerhans constituyen el 3-5% de todas las células nucleadas en la
epidermis y ocupan el estrato espinoso , una capa epidérmica suprabasal que se
caracteriza por queratinocitos "espinosos" que se someten a un refuerzo de su
citoesqueleto. Las LC son células estrelladas que sobresalen de sus dendritas a través
de uniones estrechas hacia el estrato córneo y, como tales, pueden detectar antígenos a
través de varias capas de la epidermis sin alterar la barrera de permeabilidad. Las LC
adquieren un fenotipo de DC típico después del nacimiento expresando moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) y la cadena de integrina αX (CD11c). A
diferencia de las LC de ratón, las LC humanas expresan niveles bajos de CD11c y no de F4 /
80, mientras que expresan CD1a y CD1c, dos moléculas relacionadas con MHCI implicadas
en la presentación de antígenos lipídicos ( 7 ). La molécula de adhesión de células
epiteliales (EpCAM) regula la adhesión de LC a los queratinocitos y promueve la migración
de LC a los ganglios linfáticos de drenaje ( 14 ). Las LC expresan la lectina tipo C Langerin
(CD207), que está involucrada en la formación de gránulos de Birbeck, orgánulos
endosómicos que son típicos para las LC.Se ha demostrado que estos gránulos de Birbeck
internalizan virus ( 15 ) y se cree que son parte del complejo de reciclaje endosomal
( 16 ). La presencia de Langerin sola no es confiable para definir inequívocamente las LC,
ya que la expresión de Langerin también se ha demostrado en cDC en la dermis, los
pulmones y el bazo. Del mismo modo, las LC humanas y de ratón expresan SIRPα
(CD172α), CD11b y CX3CR1, que también se expresa en la mayoría de las CDC de tipo
2. Dado que los marcadores mencionados anteriormente son compartidos por diferentes
subconjuntos de células mieloides, se requiere una citometría de flujo multicolor con un
conjunto mínimo de marcadores impresos de linaje para la identificación inequívoca de las
LC en la piel y los ganglios linfáticos que drenan la piel ( 17 ).
Langerhans células claramente comparten similitudes con DC y macrófagos
(Figura 1 ]. Doebel et al.recientemente resumió la evidencia emergente de la identidad
dual de las LC, ya que surgen de precursores de macrófagos y adquieren las propiedades
únicas de las DC en la epidermis ( 18 ). De hecho, las LC son células resistentes a la radio
de origen embrionario, que se mantienen mediante la autorrenovación. Con una vida
media estimada de 2 meses ( 19 ), las LC exhiben una tasa de proliferación lenta en
condiciones homeostáticas para reemplazar las células que mueren y emigran. En ese
aspecto, las LC se parecen más a los macrófagos residentes en tejido que las CD clásicas,
que se derivan de precursores de médula ósea y dependen de progenitores circulantes
para retener su alta velocidad de rotación ( 18 , 20 ). A diferencia de los precursores de
cDC que requieren señalización de tirosina quinasa-3 (Flt3) tipo FMS para diferenciarse, las
LC se desarrollan independientemente del ligando Flt3 y Fltl3 (Flt3L). Es de destacar que
las LC de migración regulan positivamente la expresión de Flt3 , lo que sugiere una función
de Flt3L en la activación de las CL ( 21 ). Al igual que los macrófagos residentes de tejidos,
las LC proliferan en un estado diferenciado y, por lo tanto, expresan un conjunto de genes
de autorrenovación. Sin embargo, las señales moleculares específicas que conducen la
proliferación de LC in situ aún no se han dilucidado.
A pesar de que las LC comparten similitudes ontogénicas con los macrófagos que viven en
los tejidos, a diferencia de los macrófagos, son capaces de migrar a los nódulos linfáticos
de drenaje. Las LC pueden absorber y procesar antígenos extraños en condiciones de
estado estacionario e inflamación, que pueden presentar a las células del sistema inmune
adaptativo en los ganglios linfáticos. La migración de LC es un proceso de varios pasos que
implica una plétora de cambios. En primer lugar, las LC necesitan debilitar sus conexiones
intercelulares con los queratinocitos circundantes, que está parcialmente regulado por E-
cadherina ( 2 ). La liberación de E-cadherina provoca la translocación de β-catenina, que
está involucrada en el fenotipo tolerogénico de las CD ( 22 ). La señalización Wnt canónica,
que está mediada por β-catenina, es un regulador principal del comportamiento de los
queratinocitos en la homeostasis y la enfermedad de la piel ( 23 ). Por lo tanto, sería
interesante investigar el comportamiento de LC en modelos de ratón de activación de β-
catenina cutánea aberrante con el fin de evaluar la participación de las CL en la alteración
del comportamiento de los queratinocitos. En un siguiente paso, las LC necesitan cruzar la
membrana basal para migrar a la dermis y transitar al nódulo linfático. Por lo tanto,
localmente secretan metaloproteinasas de matriz que degradan el colágeno, lo que
permite reordenamientos dérmicos y la motilidad transdérmica de LC ( 24 ). Una vez en la
dermis, las LC pueden ingresar a los vasos linfáticos para viajar a los ganglios linfáticos
regionales. La resembración de LC desde la médula ósea hacia la epidermis ocurre a través
de rutas estrictamente mediadas a lo largo del folículo piloso. Los queratinocitos
presentes en la región por encima del bulbo capilar secretan un ligando de quimioquina
(motivo C-C) (CCL) -2 y CCL-20 ( 25 ).
Un factor de crecimiento crucial para la regulación adecuada de la biología de LC ha
demostrado ser el factor de crecimiento transformante (TGF) -β y sus factores de
transcripción asociados PU.1, Id2 y RUNX3. Los ratones deficientes para una de estas
proteínas carecen de LC completamente desarrolladas ( 26 - 28 ). TGF-β también impulsa
la diferenciación de células precursoras humanas a células con características de LC in
vitro ( 29 , 30 ). La señalización de TGF-β puede ser inducida tanto por queratinocitos
como por LC. Sin embargo, el hallazgo de que los ratones con una deleción condicional de
TGF-β en LC exhiben números de LC reducidos es indicativo de un ciclo autocrino crucial
para TGF-β en la biología de LC ( 31 ). PU.1 juega un papel fundamental en muchos
aspectos de la hematopoyesis temprana y la diferenciación de células mieloides y regula la
expresión del gen LC esencial Runx3 en respuesta a TGF-β ( 32 ). Curiosamente, LC en
estado estable y condiciones inflamatorias exhiben requisitos diferenciales para el factor
de transcripción inducido por TGF-β ID2, lo que apoya el hallazgo de que las LC
inflamatorias surgen de diferentes precursores que sus contrapartes de estado estable
( 32 , 33 ).La molécula del adaptador endosomal tardío p14 (LAMTOR2) también es
indispensable para la homeostasis de LC y esto parece deberse a cambios en la
sensibilidad del TGF-β ( 34 , 35 ). Curiosamente, las LC deficientes en p14 muestran una
sensibilidad incrementada a estímulos apoptóticos y proliferación defectuosa, en parte
debido a la regulación a la baja del receptor II de TGF-β. Otro miembro de la familia de
TGF-β que se demostró importante para los primeros pasos de la diferenciación de LC es
la proteína morfogenética ósea (BMP) 7. Los ratones que carecen de BMP7 tienen
números de LC significativamente reducidos, y los LC parecen menos dendríticos que en
los compañeros de camada de control ( 36 ). Estos autores demostraron que el desarrollo
de LC humana podría ser impulsado por BMP7 en el caso de señalización redundante de
TGF-β, como es el caso en la epidermis prenatal y en la capa epidérmica basal ( 36 ). En
conclusión, el número de LC en la epidermis en condiciones homeostáticas se mantiene
mediante la autorrenovación que repone la constante migración de bajo nivel desde la
epidermis a los ganglios linfáticos que drenan. El desarrollo, la diferenciación y la
proliferación de LC están estrechamente controlados por una red de factores de
transcripción, citoquinas y factores de crecimiento, que están muy influenciados por el
microambiente tisular.
Contacto Hipersensibilidad
La dermatitis de contacto alérgica ocurre en individuos que desarrollan una
hipersensibilidad de tipo retardado tipo IV contra alérgenos de contacto, en su mayoría
pequeñas moléculas orgánicas con reactividad química (los denominados sensibilizadores
químicos como metales, antibióticos tópicos o conservantes). Estos sensibilizadores
químicos penetran en las capas de piel cornificadas debido a su pequeño tamaño y se
unen covalentemente a las proteínas epidérmicas para formar los llamados
"neoantígenos" que pueden ser reconocidos por APCs ( 52 ). Este proceso de haptización
puede evitarse experimentalmente mediante la aplicación de haptenos a la piel
murina. Las respuestas tisulares posteriores imitan las que surgen durante la dermatitis de
contacto alérgica en humanos. Las LC son una de las primeras APCs en encontrar estos
haptenos, pero su papel exacto en CHS sigue sin estar claro debido a los resultados
contradictorios obtenidos de diferentes modelos de ratón, que se revisan extensamente
en otra parte ( 53 ).
Los informes iniciales demostraron que el agotamiento de las LC no podía derogar por
completo las respuestas de CHS a los haptenos ( 54 , 55 ). Esto enfatizó la redundancia de
los diferentes subconjuntos de DC en la epidermis y la dermis, ya que los dípteros también
pueden activar CD dérmicas, ya que son lo suficientemente pequeños como para penetrar
en la dermis. Los estudios que intentaron desentrañar el papel de las LC en CHS utilizaron
diferentes modelos de ratón para eliminar las LC funcionales, lo que dio lugar a hallazgos
contradictorios. La ablación genética de las LC se puede lograr inyectando toxina diftérica
en ratones que expresan el receptor de toxina diftérica (DTR) humano o simio impulsado
por el promotor CD207 (Langerin). Esta toxina bloquea la traducción de proteínas e induce
la muerte celular solo en células que expresan transgénicamente DTR, ya que el ortólogo
de ratón de este receptor es significativamente menos sensible a la toxina ( 56 ). En la piel
de los ratones Langerin-DTR, todas las LC y Langerin + cDC1 pueden agotarse con una única
inyección de DT. Al usar este sistema transgénico, dos informes mostraron que las LC eran
en gran medida prescindibles para la inducción de CHS ( 54 , 55 ). Sin embargo, la noción
de que Langerin + cDC1s dérmicos también se agotan en estos ratones requiere una
reconsideración de los hallazgos previos. Para investigar específicamente la contribución
de las LC en CHS, las respuestas de CHS pueden evaluarse 1 semana después de la
inyección de DT, ya que Langerin +cDC1s se reabastecen de precursores circulantes en 7
días, mientras que las LC permanecen ausentes de la epidermis durante al menos 2
semanas. El cebado de células T para haptenos aplicados tópicamente disminuyó una vez
que se reconstituyeron Langerin + cDC1s, mientras que las LC todavía estaban agotadas, lo
que indica un papel para las CL en la sensibilización a CHS ( 57 ). Sin embargo, existe una
redundancia funcional entre LC y Langerin + cDC1s, dependiendo de la dosis de hapteno
( 58 ).
Un método alternativo para evaluar la importancia de las LC en las respuestas de CHS es
hacer uso de ratones humanos (h) Langerin-DTR, que constitutivamente carecen de LC en
presencia de Langerin +cDC1 funcionales debido a una regulación de promotor diferente
del gen CD207 humano.Sorprendentemente, estos ratones mostraron una mayor
sensibilización cutánea a los haptenos, lo que sugiere un papel supresor de las LC en CHS
( 59 ). Sin embargo, estas conclusiones fueron refutadas por otros informes que
demuestran que las respuestas de CHS se redujeron en ratones que solo carecen de LC
debido a la deleción condicional del receptor de TGFβ 1 o p14 en las células de
Langerin + ( 35 , 60 ). De hecho, las LC se han implicado en la inducción de células T
reguladoras y son cruciales para establecer la tolerancia a la sensibilización alérgica de
contacto leve al expandir las células T reguladoras mientras se eliminan las respuestas de
células T CD8 + específicas de alérgeno ( 61 - 63 ). Por consiguiente, la sobreexpresión
transgénica de RANKL por los queratinocitos reduce las respuestas de CHS, y esto se
mostró mediado por una capacidad potenciada de las LC para expandir las células T
reguladoras CD4 +CD25 + ( 64 ). Estas funciones supresoras de las LC de estado estacionario
se informaron anteriormente en la piel humana, donde se demostró que las LC activan las
células T reguladoras residentes en la piel ( 10 ).Curiosamente, estos estudios
demostraron que el estado de activación de las LC determinó su respuesta inmunológica,
ya que las LC activadas indujeron células T efectoras y la activación limitada de las células
T reguladoras tanto en ratones ( 63 ) como en humanos ( 10 ). En conclusión, al estudiar
las respuestas de CHS a los haptenos, se hizo evidente que las LC pueden contribuir a la
sensibilización por alérgenos de contacto en función de la dosis de hapteno y en el modelo
de ratón experimental que se utiliza.
Haciendo uso de un modelo de ratón transgénico que expresa CD1a, una proteína
presentadora de lípidos que normalmente no está presente en ratones, se demostró que
las LC que expresaban CD1a transgénicamente mostraban un CHS suprimido a
dinitrofluorobenceno. Sin embargo, estos CD1a + LCs pudieron inducir respuestas Th17 a la
aplicación tópica de lípidos de plantas inflamatorias ( 65 ). Esto indica que la naturaleza
del hapteno puede provocar la presentación de antígenos por LC que sesga las respuestas
de las células T en una dirección específica. Sin embargo, no está claro por qué en algunos
pacientes se rompe la tolerancia y se produce dermatitis de contacto, y cómo las LC están
involucradas en este proceso. En conclusión, es crucial tener en cuenta la dosis, la
naturaleza y la ruta de aplicación del hapteno al sacar conclusiones de los modelos de
ratón de CHS. Además, la pérdida de LC debido a un estímulo o lesión inflamatoria severa
se reabastecerá circulando monocitos Gr-1 hi , mientras que la pérdida de LC debido a un
estímulo menos severo puede resolverse mediante la proliferación local de CL ( 20 ).Esto
implica nuevamente que la composición del conjunto de LC y su contribución a CHS puede
variar entre modelos experimentales.
Otra indicación de que las LC pueden ejercer un papel importante en la fase efectora de la
EA es la observación de que las LC de las lesiones de AD muestran niveles de expresión
aumentados del receptor de inmunoglobulina (Ig) E de alta afinidad (FcεRI) ( 80 , 81 ). Este
receptor se une a moléculas de IgE específicas de alérgeno, promoviendo así el antígeno
que se enfoca en la superficie celular y la posterior absorción de antígeno ( 82 ). De
manera interesante, en los LC derivados de CD34 + humanos, la ligación de TLR2 por los
productos de Staphylococcus aureus dio como resultado la regulación a la baja de la
expresión de FcεRI ( 83 ).
Las células de Langerhans son importantes para aumentar las respuestas Th17 cutáneas a
ciertas infecciones bacterianas. Curiosamente, se encontró que las células T específicas de
HDM de pacientes con AD presentaban un fenotipo Th2, Th17 o Th2 / Th17 ( 89 ).
Además, el porcentaje de células Th17 y el nivel de citocinas circulantes de IL-17 / IL-23 en
sangre periférica de pacientes con EA se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (
90 , 91 ). Todavía no está claro cómo surge exactamente esta respuesta Th17 adicional en
la EA, una enfermedad mediada por Th2. Una posible explicación es que una barrera
defectuosa, inducida por defectos genéticos o arañazos, podría facilitar la disbiosis
microbiana de la piel. De hecho, los pacientes con AD regularmente sufren de colonización
concomitante de S. aureus , que agrava la enfermedad ( 92 ). Kobayashi et al.
demostraron que los ratones que desarrollan piel eccematosa con una barrera epidérmica
alterada son más propensos a desarrollar colonización por S. aureus y respuestas
inmunitarias cutáneas Th17 concomitantes. Este fenotipo inflamatorio fue mediado por la
infiltración de células T γδ y células Th17 y fue abrogado cuando los ratones carecían de LC
( 93 ). Del mismo modo, se demostró que las LC humanas tienen una alta capacidad para
inducir la producción de IL-22 por las células T γδ, que a su vez tienen potentes efectos de
limpieza sobre S. aureus ( 94 ). En conclusión, los LC pueden ejercer diferentes funciones
durante la EA dependiendo de los estímulos que reciben del microambiente. Esto explica
por qué, a pesar de muchos esfuerzos, los investigadores hasta ahora no han podido
atribuir un papel inequívoco para los LC en AD.
Figura 2
LC EN PSORIASIS
La psoriasis es un trastorno cutáneo inflamatorio crónico que se manifiesta por la
presencia de escamas plateadas en las regiones afectadas y que se caracteriza por una
mayor proliferación y una diferenciación anormal de los queratinocitos. En la piel
psoriásica, hay una acumulación de células inmunitarias, de las cuales las CD y las células T
son las más esenciales ( 95 ). El conocimiento actual sobre el papel de las LC en pacientes
psoriásicos humanos se revisa extensamente en otro artículo de revisión en este tema de
investigación ( 5 ). En ratones, una respuesta inmune similar a la psoriasis en la piel puede
imitarse mediante la aplicación tópica del imiquimod ligando TLR7 y -8 (IMQ), y la
dermatitis inducida en este modelo experimental depende de la señalización IL-23 / Th17 (
96 ). Los ratones con depleción de LC muestran una disminución de la dermatitis inducida
por IMQ y niveles significativamente reducidos de IL-23, lo que indica que las CL son una
fuente importante de IL-23 en este modelo ( 97 ). Por el contrario, Wohn et al. informaron
que las cDC, y no las LC, son responsables de la producción de IL-23 y la dermatitis
posterior ( 98 ). Estos hallazgos contradictorios, ambos deducidos al usar la misma cepa de
ratón Langerin-DTR, podrían deberse a la diferencia en la aplicación tópica de IMQ, es
decir, en la oreja frente a la piel de la espalda. Esto podría indicar que, en función de su
ubicación dentro del cuerpo, las LC pueden inducir diferentes respuestas tisulares.
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A LC
La histiocitosis de células de Langerhans es un trastorno de etiología desconocida con
diferentes manifestaciones clínicas y gravedad de la enfermedad, que se caracteriza por la
infiltración de DC activadas en lesiones multifocales ( 102 , 103 ). Una característica clínica
común de la histiocitosis LC es una erupción de la piel poco después del nacimiento, que
puede resolverse espontáneamente o propagarse a otras regiones del cuerpo. Aunque se
han observado gránulos de Birbeck en las células dentro de estas lesiones, el origen LC de
estas histiocitosis no se ha demostrado formalmente. Las histiocitosis LC abarcan muchos
subtipos con una amplia gama de manifestaciones clínicas, que se caracterizan por
inflamación e hiperproliferación de leucocitos y pueden afectar a la piel, los huesos, los
pulmones, la médula ósea, el sistema nervioso central y los ganglios linfáticos ( 104 ).
Informes recientes han demostrado que en dos tercios de los pacientes las mutaciones
activadoras en la vía RAF / MEK / ERK se producen dentro de las lesiones histiocíticas LC (
105 , 106 ). Los tratamientos terapéuticos actuales abarcan inhibidores de MEK o BRAF o
una combinación de ambos, tal como ha sido revisado recientemente por Haroche et al. (
104 ) El modelo actual de ratón desarrollado para estudiar la histiocitosis LC, mediante la
expresión transgénica de los oncogenes derivados del virus simio 40 bajo el control del
promotor CD11c, no solo imita ciertas características de la enfermedad sino que también
muestra características del sarcoma LC ( 107 ). Por lo tanto, este modelo animal podría no
representar la mejor herramienta para estudiar la etiología de la histiocitosis LC.
El sarcoma de células de Langerhans es un raro trastorno de LC neoplásico que puede
formarse de nuevo o puede originarse por histiocitosis LC ( 108 ). Hasta el momento, no se
han identificado modificaciones cromosómicas recurrentes en ambos trastornos, pero son
necesarios más estudios para clasificar correctamente y potencialmente estratificar estas
enfermedades.
LC EN CÁNCER
Los tumores de piel no melanoma incluyen carcinomas de células basales y carcinomas de
células escamosas (SCC), que típicamente exhiben una presencia de LC muy reducida en
las regiones peritumoral y tumoral ( 109 ). Como las DC son capaces de provocar
respuestas inmunes antitumorales potentes, generalmente se exceptúa que desempeñan
un papel crucial en la vigilancia inmune del cáncer. Sin embargo, las CD pueden presentar
alteraciones funcionales en ciertos tipos de tumores y volverse menos potentes en la
estimulación de células T y la producción de interferones, lo que permite escapar de la
vigilancia inmune ( 110 , 111 ). Varios informes apuntan a un papel crucial para las LC en la
mediación de la progresión maligna en la piel. En los SCC humanos, se observó la
supresión de la funcionalidad de DC, mientras que las LC aisladas de los SCC se han
mostrado como potentes estimuladores inmunes de tipo 1 in vitro ( 112 ). Curiosamente,
las LC migran anormalmente desde la piel de SCC y tienen capacidades reducidas de
cebado de células T dentro del ganglio linfático ( 113 ). Muchas citoquinas que se sabe que
median en la migración de LC de la dermis, como TSLP, IL-1 y TNF, se han implicado en
modelos de cáncer cutáneo ( 114 - 116 ). Las aberraciones en la barrera de permeabilidad
epidérmica preparan la secreción de estas citocinas proinflamatorias, lo que da como
resultado una susceptibilidad al cáncer alterada ( 117 ). Sin embargo, queda por
establecer si en estas condiciones, la migración aumentada de LC es una causa subyacente
de tumorigénesis de la piel. Dado el reciente descubrimiento de DC que expresan Langerin
más allá de las LC, es plausible que muchos de los efectos de la biología tumoral atribuidos
a las LC se deben en realidad a otras células Langerin + en la piel, y por lo tanto, estas
observaciones deben revisarse. Se ha demostrado que las LC humanas son activadores
más eficientes de las células T CD8 + vírgenes que las CD dérmicas, lo que podría tener
implicaciones importantes para las respuestas antitumorales ( 118 ). En el modelo
ampliamente establecido de dos etapas DMBA / TPA de carcinogénesis cutánea química,
los ratones deficientes en Langerina están completamente protegidos de la
papilomagenesis y la posterior formación de SCC ( 119 ). Estos autores demuestran que las
células Langerin + pueden mejorar el daño en el ADN inducido por DMBA, aunque a la luz
de los hallazgos recientes, queda por establecer si las LC son las principales CD de Langerin
+ que son capaces de metabolizar DMBA. De hecho, varios informes ahora muestran que
la actividad de metabolización de DMBA de LC es prescindible para infligir mutaciones de
H-Ras en queratinocitos ( 120 , 121 ).
El tratamiento con radiación ionizante se usa con frecuencia como terapia tumoricida
localizada en pacientes con cáncer; sin embargo, los datos recientes apuntan a la
inducción de respuestas inmunitarias antitumorales adicionales mediante radioterapia,
como la infiltración de células T reguladoras dentro del tumor y la activación de APC ( 122
, 123 ). Las LC son notablemente resistentes a la radiación y son muy potentes para
reparar rápidamente el daño infligido al ADN, que se demostró que estaba mediado por
CDKN1A (inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina) ( 124 ). El daño repetitivo por
radiación UVB predispone a la formación de melanoma y dado el asombroso éxito de las
intervenciones inmunoterapéuticas en pacientes con melanoma, es fundamental para
comprender la dinámica de las células inmunes dentro del microambiente del melanoma.
En base a la coexpresión de S100 ( 125 ) y CD1, se ha informado una reducción de las LC
en la epidermis que recubre al melanoma ( 126 ). Este número reducido de LC puede
representar un evento temprano después de la fotodaña de UVB, ya que la migración de
LC a los ganglios linfáticos ocurre después de la irradiación con UVB ( 19 ). Un informe
reciente demuestra que los queratinocitos reducen la expresión de la integrina αvβ6 y
αvβ8 después del daño de UVB, dando como resultado una regulación a la baja de la
señalización de TGF-β en las LC y la posterior migración de LC de la epidermis ( 127 ).
Durante la conversión maligna de tumores, las células epiteliales pueden perder su
polaridad celular y propiedades adhesivas con el fin de volverse más invasivas y
mesenquimales. Las LC también pueden desempeñar un papel en estas transiciones
epitelio-mesenquimales (EMT) en cánceres cutáneos, ya que se sabe que muchas
moléculas que intervienen en la migración de LC dentro y fuera de la epidermis
desempeñan un papel en diversas etapas del proceso EMT ( 128 ) El TGF-β como factor de
transcripción principal implicado en el comportamiento de LC también actúa como
regulador principal de los procesos de EMT en cánceres de piel ( 129 ). BMP7 es
importante para mantener las LC en la epidermis en estado de reposo. En los cánceres,
BMP7 desempeña un papel similar ya que promueve la EMT invertida, es decir, la
transición mesenquimal a epitelial, que actúa claramente como una señal de referencia
hacia el epitelio ( 36 , 130 ). Uno de los principales eventos que caracterizan EMT es la
pérdida de la expresión de E-cadherina, que como se mencionó anteriormente es un
requisito previo para la migración de LC fuera de la epidermis ( 2 ). Curiosamente, como se
mencionó anteriormente, la E-cadherina secretada induce la estabilización de la β-
catenina, un evento que ocurre en diversos tumores cutáneos y conduce a la tolerancia en
las CD ( 22 , 23 ). Queda por investigar si las LC tolerogénicas contribuyen a la
tumorogénesis en tumores cutáneos activados por Wnt. El receptor tirosina quinasa Met
se expresa en todas las DC y originalmente se caracterizó como un oncogen. La
señalización de Met es crucial para la migración de LC de la piel a los ganglios linfáticos, ya
que las LC en ratones que carecen de Met no llegan al ganglio linfático que drena la piel en
condiciones inflamatorias ( 131 ). Curiosamente, la señalización Met media la actividad
enzimática de MMP-2 y -9, las proteasas antes mencionadas que son cruciales para que
las CL rompan la membrana basal al emigrar fuera de la epidermis ( 132 ).
La piel alberga trillones de microorganismos que han demostrado ser cruciales para la
homeostasis y la inmunidad de los tejidos. Se demostró que los ratones que carecen de LC
funcionales montan respuestas de células T normales en relación con los compañeros de
camada de control después de la infección con la piel comensal Staphylococcus
epidermidis ( 134 ). Sin embargo, las CL son cruciales para elevar una respuesta protectora
humoral después de la aplicación tópica de la toxina A exfoliativa derivada de S. aureus (
135 ). Estos datos apuntan al uso potencial de las terapias basadas en Langerina en la
protección contra la infección, aunque la restricción microbiana por LC parece estar
basada en el uso del receptor y, por lo tanto, solo se puede utilizar contra ciertos
microbios ( 136 ). Queda por investigar si las LC son actores clave en el establecimiento de
un microbioma saludable de la piel. También valdría la pena investigar si las LC se
desarrollan normalmente en ausencia de microbios comensales, como sería el caso en
animales libres de gérmenes. Está claro que la alteración de las funciones de LC podría ser
una vía terapéutica interesante en diversos contextos de enfermedad. Los glicanos son
determinantes cruciales en la unión de los receptores de lectina de tipo C, tales como
Langerin, a sus ligandos y pueden modificarse para alterar la inmunomodulación en
muchos niveles, desde el reconocimiento inmunitario de patógenos hasta la regulación de
la respuesta inmune adaptativa, que podría explotarse para modular la vigilancia inmune,
como se revisó en otra parte ( 137 , 138 ). En la era actual de las tecnologías de células
individuales, es posible preguntarse si existen subconjuntos múltiples dentro de la
población LC y cómo estos podrían afectar la respuesta inmune del tejido. Tales estudios
podrían arrojar luz sobre los roles controvertidos que se han atribuido a las LC en la
infección y el cáncer, y allanarían el camino para la orientación terapéutica de este tipo
celular único.