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1 SUSTANCIAS DE
CONTRASTE
Revisión EN IRM
Los avances en las nuevas sustancias de contraste han redefinido las aplicaciones
de la RM. Si primeramente se utilizaron cual contrastes en Radiología, la posibilidad de
considerar a una sustancia de contraste como un trazador magnético proyecta la RM más
allá de sus posibilidades morfológicas, capaz de valorar una respuesta dinámica y por
tanto, incorporando una dimensión temporal en la caracterización tisular. Pero es más, la
posibilidad de utilizar las propiedades magnéticas de ciertas sustancias como marcadores
magnéticos capaces de acumularse selectivamente en determinadas células blanco
merced a transportadores específicos, abre un mundo de posibilidades inimaginables que
tan solo la efectividad clínica podrá colocar en su justo lugar.
Fruto de los ensayos clínicos, van surgiendo nuevas aplicaciones de estos agentes,
lo que obliga a una constante actualización y a la publicación frecuente de números
especiales en las revistas (Ver por ejemplo, suplemento especial de JMRI Vol 10(3) de
Setiembre 1999). No obstante los mecanismos de acción y la farmacocinética que son la
base de estas aplicaciones, son las que se tratan de exponer en este capítulo.
El tejido:
Situación del voxel respecto área de influencia del elemento de
contraste, movilidad y concentración del agua,
compartimentalización.
La técnica:
Secuencia, tiempo de medida.
CONTRASTE EN IRM. 12.4
Los iones metálicos utilizados como agentes activos los podemos dividir por su
comportamiento en un campo magnético en paramagnéticos o
superparamagnéticos.
el Gadolinio (Gd)
el Disprosio (Dy) y
el Manganeso (Mn)
A. IONES PARAMAGNÉTICOS:
B. AGENTES SUPERPARAMAGNÉTICOS
Las partículas superparamagnéticas son muy efectivas incluso a dosis bajas. La mayoría de
los óxidos de Hierro utilizados para ser conjugados a moléculas vectores, al tener mayores
relaxividades R1 yR2 que los marcadores paramagnéticos, permite que sean detectados en los
tejidos a concentraciones aproximadamente del orden del 10 -8 M. Con recubrimientos adecuados
pueden hacerse tejido-específicas y su acumulación en órganos blanco permite su ensayo como
trazadores magnéticos específicos.
Son los de mayor tamaño. Tienen un diámetro promedio superior a los 50 nm (entre
50 y 200 nm). Son fagocitadas rápidamente por las células reticuloendoteliales y
eliminadas de la sangre en 1 hora o menos. El efecto de estas partículas es mucho
mayor sobre las potenciaciones en T2 que sobre las potenciaciones en T1
Los quelatos de bajo peso molecular (inferior a los 10.000 daltons) Se comportan
como agentes extracelulares o inespecíficos que se distribuyen inicialmente por el
compartimento intravascular y difunden rápidamente hacia el espacio extracelular.
Inmediatamente después de la inyección intravascular atraviesan la circulación pulmonar
y son distribuidos por el sistema arterial al espacio intravascular. En segundos el material
de contraste difunde a través de los capilares al espacio intersticial excepto en el tejido
nervioso central con barrera hematoencefálica intacta y a través de los glomélulos
renales filtran al sistema excretor urinario. Ni constituyen un pool sanguíneo ni
poseen especificidad tisular.
Con quelatos de bajo peso molecular para pasar al espacio intersticial, pero con
estructuras adecuadas podemos lograr que el quelato sea transportado a través de las
membranas celulares y comportarse entonces como agentes de contraste
específicos. Estos agentes de contraste tienen entonces un sistema excretorio dual,
siendo eliminados vía renal o por la ruta hepatobiliar. La proporción de una u otra ruta
depende del agente en particular y del funcionamiento renal y hepatobiliar del paciente.
Si el ligando es de alto peso molecular (cerca de los 100.000 daltons) los agentes
de contraste difunden muy poco a través de las paredes capilares y los iones magnéticos
ligados pueden estar recirculando por el torrente sanguíneo durante horas. Estos agentes
de contraste se comportan como trazadores magnéticos de aclaramiento sanguíneo bajo
y por tanto forman un verdadero “pool sanguíneos de contraste magnético”.
CONTRASTE EN IRM. 12.8
Los tres son inespecificos del espacio extracelular que se distribuyen inicalmente
por el espacio intravascular, difunden al espacio intersticial de forma análoga a
los agentes iodados solubles en agua. Estos tres agentes son comparables en su
habilidad para disminuir el T1. Son extraordinariamente inocuos y tan solo se observan
reacciones de grado medio en un 3% de pacientes. El Gd-DTPA (Gadolinium-
diethyleneytriamine pentaacetic acid) , tiene un momento magnético de 7.94
magnetones de Bohr y unas características de Relaxividad en agua a pH neutro, 37º y
0,5 Tde: R1: 4 s -1. mmol -1. L y R2: 5,2 s -1mmol -1. L
son no iónicos. Los agentes no iónicos tienen menor osmolaridad y son menos
viscosos. Por lo tanto los compuestos no iónicos pueden ser administrados mas
rápidamente en forma de bolus y son mejor tolerados. Como la osmolaridad de estos
complejos son comparables a los contrastes radiográficos estas diferencias pueden ser de
mayor impacto cuando se usan en volúmenes grandes (altas dosis).
Las dosis aprobadas por la FDA para el uso clínico de estos contrastes oscilan ( 13)
entre los 0,1 mmol/kg para el Magnevist y Omniscan y los 0,3 mmol/kg, para el
ProHance ,aunque los agentes iónicos pueden utilizarse a dosis mayores a discreción del
radiólogo.
Larsson y el de Brix. Estos modelos utilizan el Gd- DTPA como trazador dinámico entre
compartimentos con un flujo lineal intercompartamental sin variación en el tiempo.( 15)
Las técnicas dinámicas hepáticas son cuadrifásicas ya que obtienen cuatro series
de imagen: antes, durante la fase arterial de perfusión, durante el pico de la fase
portal de perfusión y durante la fase de equilibrio en el que el contraste está presente
a través de los espacios vasculares e intersticiales. Cada una de estas series debe
obtenerse en tiempos de respiración suspendida.
1. OBTENCIÓN PRECONTRASTE
Citaremos:
Ambos poseen la estructura básica del Gd-DTPA con modificaciones que permiten
una captación selectiva por los hepatocitos.
Los dos utilizan un mecanismo de transporte activo mediante un carrier
Los dos no sufren una biotransformación intracelular
Y los dos son transportados inmodifcados hacia los canalículos biliares mediante un
mecanismo de transporte activo
El contraste en las lesiones hepáticas está influenciado por el grado en que el agente
se une a las proteínas plasmáticas. Si un contraste se une fuertemente a las proteínas es
más apto para sufrir una difusión no específica hacia el espacio intersticial. En la medida
en que esto ocurre el efecto de la porción no ligada, responsable de la captación
hepatocelular disminuye. En consecuencia el principal esfuerzo en el desarrollo de
los contrates está focalizado a identificar contrastes hepatobiliares con poco o
nula unión a las proteinas plasmáticas.
el utilizado por la bilirrubina, mientras que la excreción biliar subsecuente es vía otro
mecanismo de transporte activo. La captación hepática y la excreción biliar de este
contraste produce un incremento de unas 5 veces en la relaxividad del tejido hepático en
comparación con la captación por Gd-DTPA no modificado.
Aunque los agentes de bajo peso molecular, son apropiados para los estudios
dinámicos y la cuantificación de los parámetros de la microvascularización cerebral, son
menos apropiados fuera del SNC ya que en el resto del organismo se produce un rápido
equilibrio entre los espacios intravasculares y intersticial (30-70%) en el primer paso. Los
agentes de contraste de bajo peso molecular (aprox. 600 daltons) difunden a través de
las paredes capilares (excepto en el SNC). Por el contrario los agentes de contraste MR
unidos a macromoleculares de alto peso molecular (cerca de los 100.000 daltons)
difunden muy poco a través de las paredes capilares.
Para su uso en la práctica clínica estos agentes deberían poseer los siguientes
requisitos:
Citaremos:
Tiene un peso molecular de 92.000 daltons y actúa como un agente que forma un
pool sanguíneo. Permite medir el perfil de la angiogénesis tumoral y por tanto ser
utilizadas como índice para medir la eficacia de los métodos utilizados como anti-
CONTRASTE EN IRM. 12.14
Como agente de “pool sanguíneo” puede servir para estudio de cálculos de flujo
sanguíneo y de permeabilidad. Los contrastes de bajo peso molecular (por debajo de
los 1000 daltons) como los quelatos de gadolinio no están diseñados para medir la
hiperpermeabilidad de la microcirculación ya que existe rápidamente un equilibrio de
concentración entre el espacio intra y extravascular. Debido a este rápido aclaramiento
del espacio vascular incluso en una microcirculación normal, las moléculas pequeñas
presentan muchos inconvenientes para una estimación del volumen sanguíneo y de la
permeabilidad anormal (excluyendo el SNC). Una fracción significativa de contraste que
puede llegar a un 70% ,difunde del espacio intravascular en el primer paso a través de la
red capilar. Este rápido y variable cambio transcapilar limita la posibilidad de detectar y
medir la hiperpermeabilidad asociada a las neoplasias. Por esto, son mejor los contrastes
macomoleculares para examinar el grado de angiogénesis y observar el seguimiento
de los procesos terapéuticos.
Citaremos:
MP-1177 (Mallinckrot)
GADOMER-17 (Shering)
Citaremos:
El compuesto con Mn que se está ensayando para estudios abdominales (22 )es el:
Polyethyleneglycol-Stabilized Manganese
forman su diámetro activo desde 3 a 6 nm. Las diversas coberturas (dextrano, carboxi-
dextrano) configuran el tamaño efectivo inferior a los 20 nm en los MIONS, entre 20 y 50
nm en los USPIO y superior a los 50 nm en los SPIO.
El uso clínico de estas sustancias implica que las imágenes tengan que adquirirse
transcurrido el tiempo necesario para que sean captadas por las células específicas del
SER y que en ellas se acumule una cantidad suficiente de contraste para lograr una señal
útil. Por tanto después de la inyección del contraste es preciso demorar la obtención de la
imagen un tiempo que depende de factores del contraste (como la cantidad, el tipo de
ion metálico inyectado..) y de factores biocinéticos (como el aclaramiento, transporte
transcelular...). Como referencia para las células de Kupffer hepáticas se suele esperar
unos 45 m´. Mientras la sustancia de contraste permanece en el torrente sanguíneo,
constituye un “pool sanguíneo “ de contraste magnético que puede ser utilizado para
obtener imágenes angiográficas o funcionales
Las partículas de óxido de hierro con un diámetro promedio de entre 50 y 200 nm,
son fagocitadas rápidamente por las células reticuloendoteliales del hígado y del bazo.
Como consecuencia tienen un rápido aclaramiento plasmático. Con una vida media
sanguínea de entre 5 -15 m’.
Citaremos:
m’. El contenido en Hierro es de 0,2 mmol/L y las relaxividades en (L mmol -1 s-1) son:
R2/R1:160/40
La eficacia de los SPIO para los estudios hepáticos ha sido evaluada en multitud
de ensayos.
Tanimoto A y col (25) han publicado estudios comparativos entre las SPIO (Shering)
y los Gd-EOB-DTPA (SHERING) utilizados como contrastes hepatobiliares, probando que
ambos tenían la misma eficacia para detectar tumores hepáticos en ratas, utilizando
secuencias potenciadas en T1.
Van Gansbeke D. Y col (27) publicaron la aportación a los estudios hepáticos del
Endorem (Guerbet) El efecto de los SPIO en la señal de los vasos, parénquima hepático y
tumores hepáticos pueden ser valorados quantitativamente en imágenes T1 con
secuencias del tipo Turbo-Field-Echo a los 45 m´de la inyección. La señal de los
hemangiomas versus tejido hepático es mucho mayor que la de las metástasis. La
diferenciación entre hemangioma y metástasis con la secuencia T1-FFE después de la
inyección de SPIO se basa en la combinación del efecto positivo del R1 pool sanguíneo en
los hemangiomas con la reducción del T2* en la señal del parénquima hepático. La
persistencia del efecto T1 del AMI-25 a los 45-75 m´ permite diferenciar hemangiomas de
metástasis.
La vida tan larga de los USPIO les añade la capacidad adicional de actuar como
”pool sanguíneo” de contraste o como agente de contraste específico del SER. Los
USPIO reducen sustancialmente tanto el T1 como el T2 en una proporción comparable.
Anai Y. y Prince M.R. ( 31) han publicado sus resultados sobre la utilización del AMI-
227 por via IV como agentes de contraste lifográficos, mostrando la captación de
estas partículas por los nódulos linfáticos normales, así como la no captación en los
nódulos metastáticos.
Este compuesto es captado por los macrófagos en los nódulos linfáticos después
de una administración endovenosa. Una vez captado, reduce la intensidad de la señal en
T2* en los nódulos normales funcionantes debido a la susceptibilidad magnética. Los
cambios en la señal reflejan la morfología de los nódulos y su funcionalismo. Los nódulos
metastáticos que son parcialmente o completamente reemplazados por células tumorales
no poseen el mismo nivel de actividad fagocitaria que los nódulos normales y mantienen
la misma señal que en el precontraste. De esta forma los nódulos metastáticos se
diferencian de los nódulos normales no tan solo en su tamaño o contorno sino también
por la ausencia de cambios en la señal. Los nódulos linfáticos normales muestras un
decrecimiento homogéneo de la señal en secuencias GRE y también en secuencias
SE_T2.
La larga vida media junto con las propiedades de acortamiento del T1 hacen que
las USPIO puedan ser utilizadas como agente de contraste en ARM. Los USPIO
decrecen el T1 de la sangre desde 1210 ms pre-contraste a 159 ms post-contraste a dosis
de 2,6 mg Fe/kg a 1,5 T.
Los agentes de pool sanguíneo se han propuesto para ARM en fase de equilibrio.
Tanto los agentes de pool sanguíneo como los quelatos de gadolinio tienen una
biodistribución equivalente durante el primer paso, No obstante los agentes de pool
sanguíneo tienen una teórica ventaja durante la fase de equilibrio alcanzando un gran
contraste vascular mientras permanecen en el compartimento intravascular Las
imágenes obtenidas en esta fase de equilibrio producen imágenes en la que las arterias y
las venas poseen una gran señal debido al acortamiento del T1 independiente del efecto
TOF. La alta señal persiste durante mucho tiempo permitiendo multiples promedios
aumentando de esa forma la señal /ruido
Bush Ch.H. y col (35) han publicado los resultados de el Combidex® . Code 7227.
(Advanced Magnetics) en la detección de los túmores óseos de conejos.
12.6.3. El MION-46
Esta demostrado que las partículas de óxido de Fe recubiertas con dextrano son
internalizadas dentro de gran variedad de células incluyendo los “ fagocitos
profesionales” como los macrófagos en el bazo, hígado ganglios linfáticos médula ósea
así como en células no fagociticas como las tumorales, linfocitos o células neuronales
entre otras. Los mecanismos de captación se realizan básicamente a través de dos
principales vías: Fagocitosis en los fagocitos mediante opsonización y mediante
endocitosis fase fluida (pinocitosis) en células no fagocitarias.
malignas que pueden ser internamente marcadas con MION, pudiendo ser detectadas en
gran variedad de secuencias tanto en T1 como en potenciaciones T2*.La detectabilidad
depende de la concentración de MION y de la densidad celular. Tienen que ser
inyectadas mas de 7. 106 células para que se detecten cambios en las imágenes IRM.
Actualmente la detección por IRM de estas células marcadas ya se está realizando en
experimentos animales “in vivo”.
Un prototipo son las partículas de MION conjugadas con proteínas por oxidación.
Se han ensayado:
Son la elección lógica para marcar una molécula específica ya que pueden demostrar
una alta especificidad particularmente “in vitro” pero también “in vivo”. Los anticuerpos
monoclonales dirigidos a tejidos patológicos han sido marcados con radionúclidos o
substancias magnéticas como óxidos de hierro superparamagéticos o polilantánidos
paramagnéticos.
B. Péptidos
Algunos péptidos como la Cholecystokinin (CCK) se han marcado con MION para
los receptores de CCK del páncreas en la detección del cáncer de páncreas (CCK-MION).
También la Secretina como molécula vector y marcada con MION par los receptores de
Secretina del páncreas
C. Proteínas
Las asialoglycoproteinas (ASG) con alta afinidad a los ASG receptores de los
hepatocitos marcados con partículas de MION (MION-ASG)
D. Polisacáridos
Los USPIO, MION, AMI-227 poseen una larga vida media y se acumulan de forma
considerable en los nódulos linfáticos. Aparte de la eficiencia de estos compuestos
recubiertos con dextrano como agentes linfotróficos, los artefactos y el bajo cociente
señal /ruido en potenciaciones T2 representan serias dificultades para obtener buenas
resoluciones en imágenes T2. En un esfuerzo para mejorar estos inconveniente se han
desarrollado agentes linfotróficos en imágenes T1. El primero de ellos es un
copolímero de Polylisina marcado con Gd-DTPA y recubierto con dextrano. Conocido
como Polyglucosa associated macromolecule (PGM) que ha demostrado suficiente
acumulación en los nódulos linfáticos.
E. Polímeros
Los primeros esfuerzos fueron encaminados a alargar la vida media del Gd-DTPA en la
sangre uniéndolo a macromoléculas como la albúmina y el dextrano. Actualmente se está trabajando
con el Gd-DTPA-polylysine (PL-Gd-DTPA) y su aplicación al estudio de las glándulas adrenales. La
vida media en sangre depende de la longitud de la cadena de la PL.En un intento de reducir el
potencial inmunológico de la Pl e incrementar su vida media, se ha desarrollado el
methoxypolyethylene glycol (MPEG_PL_Gd-DTPA) Estos polímeros marcados representan
una importante herramienta para el estudio de la permeabilidad vascular, la
neovacularización tumoral, el potencial de malignidad...
F. Liposomas
G. Células
Otros autores han logrado marcar las células fagocitarias humanas mediante
diversas técnicas como la incubación con óxidos de hierro encapsulados en liposomas,
óxidos de hierro recubiertos con dextrano o óxidos de hierro recubiertos con lípidos y
marcar la superficie celular con PL-MION. Ello ofrecería la oportunidad de seguir la
migración de las diversas células mediante técnicas de imagen RM.
CONTRASTE EN IRM. 12.26
Hilfiker P.r. y col. (39) utilizan este compuesto para el estudio de la anatomía y la
patología ano-rectal (MR Defecalografía). Mezclando 300 ml de pasta de patata con
1,5 ml de Magnevist (377 mg/ml) hasta lograr una concentración de 2,5 mmol/l,
logran un acortamiento del T1 suficiente para visualizar el lumen rectal en T1-GRE.
Luboldt y col utilizan este compuesto para estudios del colon (40)
Para producir un marcaje uniforme del tubo digestivo tiene que ser totalmente
llenado por el agente inmiscible, lo cual requiere grandes dosis. Se ha probado el aceite
de maíz con un poliester de sucrosa siendo un agente positivo T1 y positivo T2 y es
bastante bien tolerado. El poliester de sucrosa es un sustituto de la grasa en dietética
formado por esterificación de las cadenas de ácidos grasos con la molécula de sucrosa
CONTRASTE EN IRM. 12.28
El Sulfato de Bario
Ernst O. Y col (Error: Reference source not found) describen su amplia experiencia
clínica con la utilización de una dilución de sulfato de bario (Micropaqe HD oral
CONTRASTE EN IRM. 12.29
Preparación:
500 cc (2 botes de 250 cc) de antiácido deben sedimentar por espacio de 3 días. 60
cc de agua son succionados y se le añaden 192 g (2 frascos de 96 gr) de polvo de
sulfato de bario. La preparación se agita manualmente durante 30 segundos.
El ABSM tiene una menor densidad de protones y un menor T2 que el antiácido solo.
La adición del sulfato de bario disminuye en un 60% la densidad de protones. Este
efecto es potenciado por la decantación de los 60 cc de agua de los 500 cc de
antiácido
Es el único agente aprobado como contraste digestivo RM por la FDA. Este agente
que antiguamente se conocía como Perfluorooctylbromide o PFOB es una
molécula orgánica en la cual los átomos de H han sido reemplazados por FLUORINA y
un átomo de BROMINA. Debido a la ausencia de H so se produce señal en RM lo que
produce una ausencia de señal en el tubo digestivo. No tiene olor ni sabor y es no
tóxico. Al no mezclarse con agua no tiene problemas de dilución, la susceptibilidad
magnética es parecida a la de la mayoría de los tejidos humanos con lo que no
existen artefactos de susceptibilidad. Alcanza el colon en unos 30m’.
CONTRASTE EN IRM. 12.30
Los agentes bifásicos pueden producir una señal intraluminal alta o baja
dependiendo de los parámetros utilizados par obtener la imagen y de la concentración
del agente .
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