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Revisão
Fabrício Gava Menezes, Hugo Gallardo e César Zucco*
Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina, CP 476, 88040-900 Florianópolis - SC, Brasil
H Ph
Outro exemplo recente envolve a condensação de α-amino Ph
BCl
O
aldeídos quirais, 10, com CHCl3 e CHBr3, em presença de CrCl2 B
N 2
13 Bu O 15
e CrBr2, respectivamente, levando à obtenção de aminas alílicas, H OH H OH
R CX3 a) R CX3 b) R
importantes blocos de construção em síntese.10 Assim, uma série (64-74%) (65-70%)
CX3
de (S)-alilaminas-(E)-clorovinílicas, 11, foi obtida com bons ren- (R)-12 (7 exemplos) R = alquil, fenil (S)-14
ee > 98% R = aril ee 91%
dimentos (50 a 75%) e excelente estereosseletividade, 90 a 98%,
em favor do isômero trans, sempre mantendo a configuração do a) 13 (10 mol%), catecolborano, tolueno, -70oC por 8h e Tamb por 16h
b) 15 (1,1 eq.), 22 d, Tamb
aldeído de partida (Esquema 2).10
Esquema 4
O
R i) CHX3, CrX2, THF, 50oC, 2 h; ii) HCl R X
H (50-75%)
NBn2 (90-98% trans) NBn2 Obtenção de α-aminoácidos e outros ácidos carboxílicos
10
(6 exemplos)
X = Cl, Br; R = Me, i-Bu, Bn.
Z-11 α-substituídos
de compostos carbonilados com íons tri-halometilas provenientes Nu = R1O, HO, R1S, R12N, N3
Esquema 6
Todavia, outros métodos são relatados na literatura e envolvem
as reações de cloral e/ou bromal com alcenos,28 alcinos,29 enolatos,30,31 Variações do método de Corey-Link foram apresentadas no in-
iminas32 e por redução de tri-halometilcetonas.13,15,24,33-35 Esse último tuito de aumentar a enantiosseletividade dos α-aminoácidos, como
método chama a atenção pelo fato de diferentes catalisadores serem na metodologia de Aitken e colaboradores, usada para a obtenção
utilizados com o objetivo de realizar reações estereosseletivas para de (S)-arilglicinas, com excesso enantiomérico ≥ 97%, a partir do
obtenção de THMCs enantiomericamente enriquecidos, conforme (R)-THMC, utilizando DBU em vez de NaOH.15 De fato, os métodos
exemplificado no Esquema 4. Em artigo de revisão, Corey e cola- de Jocic e Corey-Link lançaram uma excelente alternativa para as
boradores exploraram as oxazaborolidinas em reduções de cetonas, sínteses de derivados de ácidos carboxílicos α-substituídos, a partir
incluindo derivados contendo grupos tri-halometila.29 Essas cetonas do que interessantes trabalhos foram publicados.
halogenadas pró-quirais podem ser reduzidas enantiosseletivamente
ao THMC 12, com configuração absoluta R, quando na presença do Obtenção de di-haletos vinílicos e Z-cloro-vinil-olefinas
catalisador 13.15 Em outro exemplo, Ramachandran e colaboradores
relataram a obtenção dos THMCs 14, com configuração absoluta S, Da mesma forma que CHBr3 (Esquema 1),9 THMCs também são
mediada pelo catalisador 15.35 explorados na obtenção de di-haletos vinílicos que,38,39 como impor-
Assim, a partir dos métodos relatados, vários THMCs podem tantes intermediários sintéticos, têm atraído a atenção, sobretudo, por
ser preparados e, em seguida, utilizados como precursores sintéticos serem estratégicos na síntese de compostos dotados de atividade anti-
para obtenção de diversas funções químicas, das quais, algumas serão HIV.38 A transformação de THMCs em di-haletos vinílicos mediada
comentadas a seguir. por índio metálico não é efetiva, uma vez que diclorometil cabinois
Vol. 33, No. 10 Recentes aplicações sintéticas de compostos orgânicos tricloro(bromo)metila substituídos 2235
são formados como subprodutos. Todavia, quando os respectivos alquila tratados com uma mistura de CuCl e bipiridina.43
THMCs são protegidos nas formas de acetato, mesilato ou tosilato, nas
mesmas condições experimentais, tricloro- e tribromometil carbinois Transformação de THMC em acetilenos terminais
produzem, de forma limpa e exclusiva, os respectivos derivados olefí-
nicos di-halogenados 24, cujo rendimento foi de 60 a 97% (Esquema A tosilação ou mesilação de THMCs leva aos produtos 31 com
7).39 Quando em lugar de índio metálico as reações são mediadas por altos rendimentos (81 a 98%). Esses produtos reagem, em seguida,
SmI2,38 tanto os THMCs desprotegidos quanto os respectivos acetatos com excesso de iodeto de metila para formar os acetilenos terminais
sofrem eliminação redutiva para formar derivados de 24 entre 70 a 32 (Esquema 10), por um processo in situ que envolve formação de
96% de rendimento, em tempos de reação muito menores. Em ambos dicloreto vinílico, eliminação de HCl, litiação e protonação.17,26 Essa
os métodos, os derivados carbinólicos aromáticos e heteroaromáticos metodologia foi eficaz para escalas até 400 g, podendo ser aplicada
apresentaram resultados melhores que os alifáticos.3,-39 para obtenção de um intermediário chave na síntese do Efavirenz, um
fármaco dotado de atividade anti-HIV.17 Os acetilenos terminais são
reagentes importantes para a formação de novas ligações C-C, quando
reagem com um haleto vinílico ou arílico. Conhecida como reação
de acoplamento cruzado catalisado por Pd-Cu, ou simplesmente
como acoplamento de Sonogashira,44-48 a reação ocorre em condições
suaves para uma grande variedade de substratos, produzindo com-
postos acetilênicos dissubstituídos. Essa reação tem sido amplamente
usada na síntese de produtos naturais e materiais avançados, como
Esquema 7 dendrímeros,49 cristais líquidos luminescentes,50-52 nanomáquinas53 e
compostos emissores para OLEDs.54,55
Outro exemplo envolvendo a preparação de di-haletos vinílicos,
i) MeLi, THF, -10 até 0 oC, 1 h
com rendimentos moderados, pode ser destacado. Trata-se da reação OH
MCl, Et3N, DABCO,
OM ii) NH4Cl R
CH2Cl2, 0 até 25oC, 1,5 h
de bromal com 1,4-dimetoxibenzeno, em meio ácido, para formar o R CCl3 (68-92%) R CCl3 (81-98%) H
THMC 25 que, sob β-eliminação em meio básico (metóxido de sódio R = alquil, cicloalquil, fenil;
31 (8 exemplos) 32
em metanol), produz o di-haleto vinílico 26, com 33% de rendimento M = Ts, Ms.
Esquema 9 Esquema 11
Ainda, 1-alcoxi-2-cloroetenos com geometria Z podem ser obti- Como outros alcoóis secundários, THMCs podem ser oxidados
dos como produtos majoritários a partir de 2,2,2-tricloroacetatos de a cetonas sob diferentes condições. Todavia, existem outras formas
2236 Menezes et al. Quim. Nova
R2 39 41
expansão do anel (homologação).65 Essas reações foram consideradas Br 38
(15 exemplos)
(15 exemplos) 40 (15 exemplos)
eficazes tanto para derivados clorados quanto bromados, embora MeO2C CO2Me
d)
apresentassem rendimentos variados (11 a 82%) dependendo da 42
O
HO CX3 O CrCl2, THF-HMPA, 40oC, 4h Esquema 14
+ R
R H (11-82%)
n n
35 36 Guirado e colaboradores relataram interessantes trabalhos en-
X = Cl, Br; volvendo compostos orgânicos contendo –CX3 em reações mediadas
n = 0,1,2;
R = alquil, aril, het eletroquimicamente.32,33 Em um dos exemplos, as reações aldólicas de
Esquema 12 acetofenonas substituídas com cloral produziram os THMCs 45 que,
desidratados, geram derivados 46, os quais são convertidos eletroqui-
THMCs na preparação de heterociclos micamente em dicloretos vinílicos 47. Esses são isomerizados aos
derivados contendo o grupo diclorometila 48 e reagem com hidrazinas
THMC são usados, também, como precursores sintéticos para para formar derivados 3-aril-5-diclorometil-2-pirazolinas 49, com
obtenção de heterociclos, alguns polifuncionalizados, demonstrados rendimentos acima de 75% em todas as etapas da rota sintética. O
a seguir para derivados de quinolina, tiazolidinona e furano. Assim, Esquema 15 apresenta o método para obtenção desses heterociclos,
a reação de mesilação do triclorometil-alquinol 34 forma o derivado que são conhecidos por suas importantes atividades biológicas e como
protegido 35 (as reações com o análogo bromado e/ou anidrido precursores sintéticos.32,33
trifluormetanossulfônico também formam os respectivos produtos)
O O OH -H2O O 2e-, - Cl-, H+ O
Cl3CCHO
que, em seguida, sofre adição nucleofílica, na ligação tripla, por Ar a) Ar CCl3 b) Ar CCl3 Ar CCl2
c)
aminas para formar as α,α-dicloroetilenaminonas 36, com rendi- (79-89%) 45 (75-95%) 46 (72-98%) 47
mentos entre 37 e 90%. Essas enonas são conhecidas por atuarem
a) AcOH, refluxo
como intermediários-chave em sínteses de diferentes heterociclos. b)TsOH ou H2SO4
R
Quando derivados de 36 foram aquecidos em ácido polifosfórico c)CH3CN, AcOH, LiClO4, 220 até 10mA,
N N H2NNHR O
-0,20 até -0,72V vs ECS, 18oC
(PPA) foram obtidos, por ciclização intramolecular, os derivados d) EtOH, refluxo, 10 min Ar CHCl2 d) Ar CHCl2
(78-96%)
2-fenil-4-diclorometilquinolinas 37 em excelentes rendimentos, de 49
(17 exemplos)
48
O O-
alcoóis,70-75 aminas,76-80 hidrazinas70 e nucleófilos de carbono,70 sempre X
PPh3 X +PPh3
R1 C X R1 CX2
em condições brandas, conforme o Esquema 16. X
53
O
ref 68, 69 HO R2
R1 OH R2
53
54 Ph O X- + R2 O +PPh3 R2 X + O PPh3
O P Ph
ref 70-75 Ph 56
X 57
R1 OR2
O O X = Cl, Br; 55
ref 76-80
R1 R1 = CX3, OEt2, N(Et)2, OH; (+ CX2HCOR1)
CX3 R1 NR3R4
R2 = alquil, alquenil, aril, het
O
ref 70 acil, benzoil
R1 NHNHR5
O
ref 70 Esquema 18
R1 CH2R6
da literatura.
Esquema 19
Obtenção de haletos de alquila e de acila
Outras halogenações mediadas por CCTHs
Certamente, uma das aplicações mais importantes e amplamente
utilizada dos CCTHs é a capacidade de mediar conversões de alcoóis a Outras halogenações com compostos contendo –CX3, como, por
haletos de alquila e de ácidos carboxílicos a haletos de acila e benzoí- exemplo, organosfosforados, incluindo reações estereosseletivas,98,99
la, com PPh3. Essa reação é uma variação da reação de Mitsunobu,89,90 enaminas100 e anéis aromáticos são encontradas na literatura.101
conforme apresentado no Esquema 18. O ataque da trifenilfosfina a Recentemente foi mostrado que a aziridina N-tosilada 63, derivada
um átomo de halogênio de um CCTH leva à formação da espécie 53 do cicloexano, reage com CCTHs (HCA, ácido tricloroacético ou
que, na presença de alcoóis ou de ácidos carboxílicos, representados tricloroacetamida), em PPh3, para formar a α-cloroamina N-tosilada
por 54, formará o sal 55, juntamente com a CHX2COR1, propiciando 64, por abertura do anel aziridínico, com ótimos rendimentos (87 a
o ataque nucleofílico do íon cloreto ao carbono adjacente ao fósforo, 97%) em condições brandas (Esquema 20).102,103
conforme representado por 56, levando à formação dos haletos de
NHTs
alquila, acila ou benzoila, representados por 57, além de óxido de O CH3CN, Tamb,1 h
N Ts + + PPh3
trifenilfosfina, subproduto da reação. Cl3C R (87-97%) Cl
63 (3 exemplos) 64
Diversos CCTHs têm sido usados como agentes halogenan- R = OH, NH2, CCl3
tes,82,89-94 em diferentes formas (ácidos carboxílicos, ésteres, ami-
das, aldeídos e cetonas, todos tri-halogenados). De acordo com Esquema 20
2238 Menezes et al. Quim. Nova
Esquema 22 Esquema 24
Como o método se mostrou bastante interessante, outros reagentes CCTHs na obtenção de heterociclos
foram testados, e, dessa forma, as condensações de aldeídos com
triclorocetonas e tricloroacetamidas, mediadas por Cr(II), levaram à O uso de CCTHs como precursores sintéticos para obtenção de
obtenção de (Z)-α-cloro-cetonas e (Z)-α-cloro-amidas, ambas α,β- heterociclos está bem documentado na literatura. Snapper e colabo-
insaturadas, com rendimentos de 89-98%, e estereosseletividade Z > radores sintetizaram uma série de lactamas bicíclicas polifunciona-
99%, além de dicloroidirinas com rendimentos de 75-87%, quando lizadas mediadas pelo catalisador de rutênio Grubb 1, representado
as quantidades de reagentes e temperatura foram controladas. 111 por 75, conforme Esquema 25.116 As reações foram divididas em
Apesar dos ótimos resultados, a toxicidade do cromo é um fator dois tipos: intramolecular e combinação de intra e intermolecular,
negativo nessas reações, e, por isso, foi desenvolvida uma metodo- ambas sequenciais e em one pot, com formação de múltiplas liga-
logia visando ao uso de Fe(0) como mediador dessas condensações, ções carbono-carbono, por processos simultâneos de RCM (ring
que se mostrou efetiva tanto em termos de rendimento quanto de closing metathesis) e adição de Kharasch. Dessa forma, a ciclização
Vol. 33, No. 10 Recentes aplicações sintéticas de compostos orgânicos tricloro(bromo)metila substituídos 2239
substituídos com 2-aminotiofenol, em etilenoglicol, propiciaram a a partir de 99 com cloridrato de hidroxilamina, gerando os produtos
obtenção dos derivados bis-benzimidazólicos 92 e de bis-benzotiazol derivados de 103, sob energia de micro-ondas ou condições térmicas.
93, com rendimentos de 50-84%. Por fim, as reações de HCA com Com a utilização de micro-ondas foram obtidos melhores rendimentos
dietilenotriamina e trietilenotetramina levaram aos triazabiciclo 94 e em menores tempos de reações.138
tetra-azatricíclico 95, respectivamente, rendendo 72 e 71%. Ligantes Outros derivados heterociclos contendo –CCl3 incluem o com-
heterociclos tais como os apresentados no Esquema 31, assim como posto pirimidínico 104,139 a pirididona 105,123 os derivados de pirazol
seus complexos de coordenação, possuem uma enorme gama de e isoxazol, representados por 106,140 e do selênio, 107 (Figura 2).123
aplicações em diferentes áreas.131-133
CCl3 CCl3
A HCA também é conhecida por catalisar a epoxidação de duplas N
O
N N
ligações, especialmente em espécies esteroidais.134,135 Destaca-se, R1 N SCH3
Cl3C NH Cl3C W W CCl3 R 2
Se
N
como exemplo, a reação com trietoxifosfito, para formar o fosfato 104 105 106 107
R1 = bromo-alquil R2 = alquil, fenil
enólico pentaclorado 96, com 50% de rendimento, que reage via W = NPh, O
O R1 R1
PPTS, benzeno,
NH O refluxo, 2h N
H O Cl + CCl3
Cl3C H (79-83%)
R OH O
N
TDAE 122 N
DMF, - 20 oC R H2O, 1h
N n-BuLi, Et2O, CHCl2
PCl5, POCl3, ( 27 - 69%) -78 oC, 1h (94%) O
aquecimento, 113
N CH3 N CCl3 R = 2-Me, 4-Cl, 124
microonas
4-CF3, 4-CN
N N R1 = alquil, alil, benzil
R2 = arom, vinil, CCl3 R1 Cl R2CHO,
111 112 O R1
N BF3OEt2, 1-5 h N
TDAE N Cl OH
DMF, - 20 oC (65-85%) O
O (7 exemplos) R2
( 24%) N NO2 Cl Cl
Li
114 125
123
CF3COCO2Et,
Esquema 35 24 h
N Cl
Cl
O CF3
(51%)
HO CO Et
nucleofílico do álcool culminando na espécie 118, por expansão para 126
2
de 51 a 94%. (92%)
Cl3C O
O (60-72%) N
CHO
NR1R2 (76-89%) N NR1R2
CHO 131
Outros exemplos de expansão de anel mediados por CCTH são O 129 133
LiAlH4, THF,
os derivados pirrólicos triclorometilados em piridínicos clorados,157 Cl3C H 0 oC - refluxo, 4h
128, PhCH3,
substratos adequadamente ativados para reações de substituição APTS R1R2NH (3 eq.)
O
LiAlH4, THF,
0 oC - refluxo, 4h
refluxo, 16h O CH3CN, t.a., 10 min
nucleofílica.158,159 Ainda, as reações de cumarinas nitradas e tri- (91%)
N
O (90-95%) N NR1R2
N
R3
NR1R2
O O H
halogenadas podem ser convertidas em derivados de pirazolidinas Cl3C
130 132
134 (70-90%)
127 (Esquema 39).161 Dessa forma, a reação de ureia com hidrato Esquema 40
2242 Menezes et al. Quim. Nova
fim, as reduções de 139 e 140, com LiAlH4, possibilitam a obtenção 29. Corey, E. J.; Helal, C. J.; Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1986.
das diaminas quirais 134, com 70 a 90% rendimento. 30. Kabalka, G. W.; Wu, Z.; Ju, Y.; Yao, M.; J. Org. Chem. 2005, 70, 10285.
31. Si, Y.; Guo, S.; Wang, W.; Jiang, B.; J. Org. Chem. 2005, 70, 1494.
CONSIDERAÇÕES FINAIS 32. Guiraldo, A.; Martiz, B.; Andreu, R.; Tetrahedron Lett. 2004, 45,
8523.
Compostos orgânicos contendo os grupos –CCl3 e –CBr3 possuem 33. Guirado, A.; Martiz, B.; Andreu, R.; Bautista, D.; Gálvez, J.; Tetrahe-
importantes aplicações em diferentes áreas, com destaque para seus dron 2007, 63, 1175.
usos como precursores sintéticos para várias funções químicas. Neste 34. Shevchenko, N. E.; Röschenthaler, G.; Mitiaev, A. S.; Lork, E.; Nenaj-
estudo, foram escolhidos exemplos relatados na literatura, especial- denko, V. G.; J. Fluorine Chem. 2008, 129, 637.
mente na última década, cujas fontes estão disponíveis no Portal de 35. Ramachandran, P. V.; Gong, B.; Teodorović, A. V.; J. Fluorine Chem.
Periódicos da CAPES, no Sciencedirect e no Scifinder. Ratificou-se, 2007, 128, 844.
pela pesquisa, o inegável fato de que os derivados clorados são muito 36. Jocic, Z. Z.; Zh. Russ. Fiz. Khim. Ova. 1897, 29, 97 (retirado de: Oliver,
mais explorados que os derivados bromados. J. E.; Schimidt, W.; Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1723).
Além de juntar informações acerca da utilização dos compostos 37. Shamshina, J. L.; Snowden, T. S.; Org. Lett. 2006, 8, 5881.
contendo –CCl3 e –CBr3, a presente revisão tem como objetivo en- 38. Li, J.; Xu, X.; Zhang, Y.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9349.
corajar a busca por novas metodologias baseadas nesses compostos. 39. Ranu, B. C.; Samanta, S.; Das, A.; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5993.
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