You are on page 1of 377

PEDOMAN

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK


GUIDELINES ON GOOD MANUFACTURING PRACTICE

Ped-04/CPOB/2012

Badan Pengawas Obat dan Makanan


National Agency of Drug and Food Control

Republik Indonesia
Republic of Indonesia
2012
PEDOMAN
CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK
GUIDELINES ON GOOD MANUFACTURING PRACTICE

Ped-04/CPOB/2012

Badan Pengawas Obat dan Makanan


National Agency of Drug and Food Control

Republik Indonesia
Republic of Indonesia
2012
Edisi 2012

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG


Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau seluruhnya,
dalam bentuk dan dengan cara apa pun juga, baik secara
mekanis maupun elektronis, termasuk fotokopi, rekaman dan
lain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit.

KATALOG DALAM TERBITAN


BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN RI

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

Jakarta : Badan POM RI, 2012


370 Hlm. : 24 x 17 cm

ISBN 978-979-3707-65-5
BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA

PERATURAN
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA
NOMOR HK.03.1.33.12.12.8195 TAHUN 2012
TENTANG
PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN


REPUBLIK INDONESIA,

Menimbang : a. bahwa Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik sebagaimana


telah ditetapkan dengan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Nomor HK.00.05.3.0027 Tahun 2006 tentang
Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik Tahun
2006 sebagaimana telah diubah dengan Peraturan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan Nomor HK.03.01.23.09.10.9030
Tahun 2010 sudah tidak sesuai dengan perkembangan ilmu
pengetahuan dan teknologi di bidang pembuatan obat dan bahan
obat;
b. bahwa berdasarkan pertimbangan sebagaimana dimaksud dalam
huruf a, perlu menetapkan Peraturan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan
Obat yang Baik;

Mengingat : 1. Undang-Undang Nomor 5 Tahun 1997 tentang Psikotropika


(Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 1997 Nomor 10,
Tambahan Lembaran Negara Republik Indonesia Nomor 3671);
2. Undang-Undang Nomor 35 Tahun 2009 tentang Narkotika
(Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 2009 Nomor 143,
Tambahan Lembaran Negara Republik Indonesia Nomor 5062);
3. Undang-Undang Nomor 36 Tahun 2009 tentang Kesehatan
(Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 2009 Nomor 144,
Tambahan Lembaran Negara Republik Indonesia Nomor 5063);
4. Peraturan Pemerintah Nomor 72 Tahun 1998 tentang
Pengamanan Sediaan Farmasi dan Alat Kesehatan (Lembaran
Negara Republik Indonesia tahun 1998 Nomor 138, Tambahan
Lembaran Negara Republik Indonesia Nomor 3781);
5. Keputusan Presiden Nomor 103 Tahun 2001 tentang Kedudukan,
Tugas, Fungsi, Kewenangan, Susunan Organisasi, dan Tata Kerja
Lembaga Pemerintah Non Departemen sebagaimana telah
beberapa kali diubah terakhir dengan Peraturan Presiden Nomor
64 Tahun 2005;
6. Keputusan Presiden Nomor 110 Tahun 2001 tentang Unit
Organisasi dan Tugas Eselon I Lembaga Pemerintah Non
Departemen sebagaimana telah beberapa kali diubah terakhir
dengan Peraturan Presiden Nomor 52 Tahun 2005;

Jalan Percetakan Negara 23, Jakarta 10560 Indonesia


Telephone : 62-21 – 4244688, Fax. : 62-21 – 4250764, Website : www.pom.go.id
BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA

7. Keputusan Menteri Kesehatan Nomor 43/Menkes/SK/II/1998


tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik;
8. Peraturan Menteri Kesehatan Nomor 1010/Menkes/Per/XI/2008
tentang Registrasi Obat sebagaimana telah diubah dengan
Peraturan Menteri Kesehatan Nomor 1120/Menkes/Per/XII/2008;
9. Peraturan Menteri Kesehatan Nomor 1799/Menkes/Per/XII/2010
tentang Industri Farmasi;
10. Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor
02001/SK/KBPOM Tahun 2001 tentang Organisasi dan Tata Kerja
Badan Pengawas Obat dan Makanan sebagaimana telah diubah
dengan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor HK.00.05.21.4231 Tahun 2004;
11. Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor
05018/SK/KBPOM Tahun 2001 tentang Organisasi dan Tata Kerja
Unit Pelaksanaan Teknis di Lingkungan Badan Pengawas Obat
dan Makanan sebagaimana telah beberapa kali diubah terakhir
dengan Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor HK.00.05.21.3546 Tahun 2009;
12. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor
HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata
Laksana Registrasi Obat;
13. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor
HK.04.1.33.12.11.09937 Tahun 2011 tentang Tata Cara Sertifikasi
Cara Pembuatan Obat yang Baik;
MEMUTUSKAN:
Menetapkan : PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK.

BAB I
KETENTUAN UMUM

Pasal 1
Dalam Peraturan ini yang dimaksud dengan:
1. Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang selanjutnya disingkat CPOB, adalah cara pembuatan
obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan
persyaratan dan tujuan penggunaan.
2. Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk
melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat.
3. Obat adalah bahan atau paduan bahan, termasuk produk biologi, yang digunakan untuk
memengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka
penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan kesehatan dan
kontrasepsi untuk manusia.
4. Bahan Obat adalah bahan baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat yang digunakan
dalam pengolahan obat dengan standar dan mutu sebagai bahan baku farmasi.

Jalan Percetakan Negara 23, Jakarta 10560 Indonesia


Telephone : 62-21 – 4244688, Fax. : 62-21 – 4250764, Website : www.pom.go.id
BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA

5. Sertifikat CPOB adalah dokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi telah
memenuhi persyaratan CPOB dalam membuat satu jenis bentuk sediaan obat yang
diterbitkan oleh Kepala Badan.
6. Sertifikat Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik, yang selanjutnya disebut
Sertifikat CPBBAOB, adalah dokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi telah
memenuhi persyaratan CPBBAOB dalam memproduksi satu jenis bahan baku aktif obat.
7. Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan, yang selanjutnya disebut Kepala Badan, adalah
Kepala Badan yang tugas dan tanggung jawabnya di bidang pengawasan obat dan makanan.

BAB II
RUANG LINGKUP

Pasal 2
Pengaturan CPOB dalam Peraturan ini, meliputi:
a. Obat; dan
b. Bahan Obat.

BAB III
PENERAPAN CPOB

Pasal 3
(1) Industri Farmasi dalam seluruh aspek dan rangkaian kegiatan pembuatan obat dan/atau
bahan obat wajib menerapkan Pedoman CPOB.
(2) Pedoman CPOB sebagaimana dimaksud pada ayat (1) tercantum dalam Lampiran yang
merupakan bagian tidak terpisahkan dari Peraturan ini.

Pasal 4
Selain Industri Farmasi sebagaimana dimaksud dalam Pasal 3:
a. lembaga yang melakukan proses pembuatan sediaan radiofarmaka dan telah mendapat
pertimbangan dari lembaga yang berwenang di bidang pengawasan tenaga nuklir; dan
b. instalasi farmasi rumah sakit yang melakukan proses pembuatan obat untuk keperluan
pelaksanaan pelayanan kesehatan di rumah sakit yang bersangkutan;
wajib menerapkan Pedoman CPOB.

Pasal 5
(1) Pemenuhan persyaratan Pedoman CPOB sebagaimana dimaksud dalam Pasal 3 dan
Pasal 4 dibuktikan dengan sertifikat.
(2) Sertifikat sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dapat berupa:
a.Sertifikat CPOB; atau
b.Sertifikat CPBBAOB.
(3) Penerbitan Sertifikat sebagaimana dimaksud pada ayat (2) dilaksanakan sesuai dengan
ketentuan peraturan perundang-undangan.

Jalan Percetakan Negara 23, Jakarta 10560 Indonesia


Telephone : 62-21 – 4244688, Fax. : 62-21 – 4250764, Website : www.pom.go.id
BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA

BAB IV
SANKSI ADMINISTRATIF

Pasal 6
Pelanggaran terhadap ketentuan Pedoman CPOB dapat dikenai sanksi administratif sebagai
berikut:
1. Peringatan;
2. Peringatan keras;
3. Penghentian sementara kegiatan;
4. Pembekuan Sertifikat CPOB/CPBBAOB;
5. Pencabutan Sertifikat CPOB/CPBBAOB; dan
6. Rekomendasi pencabutan izin industri farmasi.

BAB V
KETENTUAN PENUTUP

Pasal 7
Pada saat Peraturan ini mulai berlaku, Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor HK.00.05.3.0027 Tahun 2006 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik
Tahun 2006 sebagaimana telah diubah dengan Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan
Makanan Nomor HK.03.01.23.09.10.9030 Tahun 2010 dicabut dan dinyatakan tidak berlaku.

Pasal 8
Peraturan ini mulai berlaku pada tanggal diundangkan.

Agar setiap orang mengetahuinya, memerintahkan pengundangan Peraturan ini dengan


penempatannya dalam Berita Negara Republik Indonesia.

Ditetapkan di Jakarta
pada tanggal 20 Desember 2012
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA,

ttd

LUCKY S. SLAMET

Jalan Percetakan Negara 23, Jakarta 10560 Indonesia


Telephone : 62-21 – 4244688, Fax. : 62-21 – 4250764, Website : www.pom.go.id
PENGANTAR PREFACE

Puji dan syukur kita panjatkan kehadirat All praise and gratitude due to the presence of
Tuhan Yang Maha Kuasa atas rahmat dan God the Almighty, it is with His mercy and grace
karuniaNya Pedoman Cara Pembuatan that this Guidelines of Good Manufacturing
Obat yang Baik (CPOB) ini dapat Practice (GMP) can be completed and
diselesaikan dan diterbitkan. published.

Pedoman CPOB pertama kali diterbitkan Indonesian GMP Guidelines was firstly issued in
pada tahun 1988, yang selanjutnya direvisi 1988 that was revised by 2001 and 2006
dengan Edisi 2001 dan Edisi 2006. Editions.

Sejalan dengan perkembangan ilmu In line with the development of science and
pengetahuan dan teknologi di bidang farmasi technology in the field of pharmacy and the
dan kebutuhan akan perbaikan yang need for continuous improvement, it is
berkesinambungan, maka dipandang perlu appropriate to review the 2006 Edition of
melakukan pengkajian kembali Pedoman Indonesian GMP Guidelines and the 2009
CPOB 2006 dan Suplemen I 2009 Edition of 1st Supplement of Indonesian GMP
Pedoman CPOB, agar senantiasa eksis Guidelines, so that the GMP Guidelines
sebagai Pedoman CPOB yang mutakhir dan contained therein are always kept updated at
bertaraf internasional. international standard.

Dengan demikian Pedoman CPOB Edisi Consequently the 2006 Edition of Indonesian
2006 dan Suplemen I 2009 Pedoman CPOB GMP Guidelines and the 2009 Edition of 1st
2006 direvisi menjadi Pedoman CPOB Edisi Supplement of Indonesian GMP Guidelines
2012, yang terdiri dari 12 Bab dan 14 Aneks. are revised to become the 2012 Edition of
Dibandingkan dengan edisi sebelumnya, Indonesian GMP Guidelines, consisting of 12
Pedoman CPOB Edisi 2012 mencakup Chapters and 13 Annexes. Compared with the
beberapa perubahan dan penambahan previous edition, the 2012 Edition includes
aspek CPOB yang relevan serta several changes and addenda of relevant
mengintegrasikan Pedoman CPOB 2006 dan aspects of GMP and has integrated the
Suplemen I 2009 ke dalam Pedoman CPOB contents of GMP Guidelines 2006 and
Edisi 2012. Supplement I 2009 into the GMP Guidelines
2012 Edition.

Dalam Pedoman CPOB Edisi 2012, acuan In the 2012 Edition of the Indonesian GMP
yang digunakan adalah Good Manufacturing Guidelines, the references used are Good
Practices for Medicinal Products PIC/S PE Manufacturing Practices for Medicinal
009 – 2009, WHO Technical Report Series Products PIC/S PE 009 – 2009, WHO
(TRS) 902/2002, TRS 908/2003, TRS Technical Report Series (TRS) 902/2002, TRS
929/2005, TRS 937/2006, TRS 961/2011 908/2003, TRS 929/2005, TRS 937/2006, TRS
dan “international codes of GMP” lain. 961/2011 and other International GMP Codes.

Penerapan Pedoman CPOB ini akan The implementation of this GMP Guidelines
menjamin mutu produk yang beredar demi will ensure the quality of products in the
perlindungan masyarakat terhadap risiko market to protect the public against
produk yang tidak memenuhi persyaratan. risk of substandard products.

Edisi 2012 -i- 2012 - Edition


Di samping itu, diharapkan penerapan Beside that, it is expected that the
Pedoman CPOB ini akan mendorong seluruh implemantation of this GMP Guidelines will
pihak yang berperan dalam pembuatan obat encourage all parties involved in the
untuk meningkatkan standar mutu dalam manufacture of medicinal products to enhance
menghadapi persaingan global. the quality standards in facing global
competition.

Kami mengucapkan penghargaan dan terima We would like to express our gratitude and
kasih kepada semua pihak, khususnya respect to all parties, particularly to The
kepada Tim Revisi Pedoman CPOB, yang Revision Team of GMP Guidelines, who support
mendukung dan berperan dalam and contribute in preparation and issuance of
penyusunan dan penerbitan Pedoman these GMP Guidelines.
CPOB ini.

Deputi Bidang Pengawasan


Produk Terapetik dan NAPZA,

Deputy Chairman for Therapeutic Products, Narcotics,


Psychotropics and Addictive Substances Control,

Dra. A. Retno Tyas Utami, Apt., M.Epid.


NIP. 19540611 198303 2 001

Edisi 2012 - ii - 2012 - Edition


TIM REVISI PEDOMAN CPOB GMP GUIDELINES REVISION TEAM

Pengarah : Deputi Bidang Pengawasan Advisor : Deputy of Therapeutic Products,


Produk Terapetik dan NAPZA Narcotics, Psychotropics and
Addictive Substances Control

Ketua :
Chairman
A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.

Anggota :
Members

Inspektur CPOB Badan POM Tenaga Ahli Bidang Regulasi


GMP Inspectors Regulatory Experts
1. Bayu Wibisono, S.Si. 1. Pawitra Kresno, Dra.
2. Berni Somalinggi, Dra. 2. Retno Utami, Dra.
3. Elis Sukmawati, Dra.
4. Faiz Hasba, S. Farm. Tenaga Ahli Bidang CPOB
5. Ima Diana Sari, S. Farm. GMP Experts
6. Lia Marliana, Dra., MKes. 1. Adriansjah, Drs.
7. Mimin Jiwo Winanti, S.Si. 2. Amin Sjaugi, Drs.
8. Mudi Yunita Bukit, Dra. 3. Emilia Damayanti, Dra.
9. Murti Komala Dewi, S.Si. 4. Herny Prasetya, Dra.
10. Nani Handayani, S.Si. 5. H. Husni Azhar, Drs., MBA
11. Nursaadah, M.Si. 6. Leiman Sutanto, Dr.
12. Robby Nuzly, S.Si. 7. M. Sumarno, Drs.
13. Rumondang Simanjuntak, Dra. 8. Mohamad Usman, Drs.
14. Togi Junice Hutadjulu, Dra., MHA 9. Oenggoel Priboedhi, Drs.
15. Vemy Primastuti, S.Si. 10. Ratna Sosialin, Dra.
16. Wahyuni Wulandari, S.Si. 11. Rina Kusumawati, Dra.
12. Rudy FB Mantik, Drs.
13. Sri Sayekti, Dra.
14. Tanusoma Widjaja, Drs.
15. Tien Lie Lie, Dra.
16. Uluan Sitorus, Dr.
17. V. Surjana, Drs.
18. Widiastuti Adiputra, Dra.

Edisi 2012 - iii - 2012 - Edition


DAFTAR ISI TABLE OF CONTENT

Halaman Page

PENGANTAR ....................................... i P R E F A C E....................................... i

DAFTAR ISI.......................................... iv TABLE OF CONTENT ......................... iv

PENDAHULUAN .................................. 1 INTRODUCTION .................................. 1


Prinsip ................................................ 1 Principle............................................. 1
Umum ................................................ 1 General.............................................. 1

BAB 1 – MANAJEMEN MUTU............. 3 CHAPTER 1 – QUALITY MANAGEMENT 3


Prinsip ................................................ 3 Principle............................................. 3
Pemastian Mutu ................................. 4 Quality Assurance ............................. 4
Cara Pembuatan Obat yang Good Manufacturing Practices for
Baik (CPOB)....................................... 6 Medicinal Products (GMP)................ 6
Pengawasan Mutu ............................. 7 Quality Control................................... 7
Pengkajian Mutu Produk .................... 9 Product Quality Review ..................... 9
Manajemen Risiko Mutu..................... 11 Quality Risk Management.................. 11

BAB 2 – PERSONALIA....................... 12 CHAPTER 2 – PERSONNEL ................ 12


Prinsip ................................................ 12 Principle.............................................. 12
Umum ................................................ 12 General............................................... 12
Personil Kunci .................................... 12 Key Personnel .................................... 12
Organisasi, Kualifikasi dan Organization, Qualification and
Tanggung Jawab................................ 13 Responsibilities................................... 13
Pelatihan ............................................ 16 Training............................................... 16

BAB 3 – BANGUNAN DAN CHAPTER 3 – PREMISES................... 18


FASILITAS ............................ 18
Prinsip ................................................ 18 Principle.............................................. 18
Umum ................................................ 18 General............................................... 18
Area Penimbangan ............................ 20 Weighing Areas .................................. 20
Area Produksi..................................... 20 Production Areas ................................ 20
Klasifikasi Kebersihan Ruang Room Cleanliness Classification for
Pembuatan Obat ................................ 22 Manufacture of Medicinal Products .... 22
Area Penyimpanan............................. 24 Storage Areas..................................... 24
Area Pengawasan Mutu ..................... 26 Quality Control Areas ......................... 26
Sarana Pendukung ............................ 26 Ancillary Areas.................................... 26

BAB 4 – PERALATAN ......................... 28 CHAPTER 4 – EQUIPMENT ................. 28


Prinsip ................................................ 28 Principle.............................................. 28
Desain dan Konstruksi ....................... 28 Design and Construction .................... 28
Pemasangan dan Penempatan.......... 30 Installation and Location ..................... 30
Perawatan .......................................... 30 Maintenance ....................................... 30

BAB 5 – SANITASI DAN HIGIENE ..... 33 CHAPTER 5 – SANITATION AND


HYGIENE....................... 33
Prinsip ................................................ 33 Principle.............................................. 33
Higiene Perorangan ........................... 33 Personal Hygiene ............................... 33
Sanitasi Bangunan dan Fasilitas ........ 35 Premises Sanitation............................ 35
Pembersihan dan Sanitasi Peralatan . 37 Equipment Cleaning and Sanitation ... 37

Edisi 2012 - iv - 2012 Edition


Validasi Prosedur Pembersihan Validation of Cleaning and Sanitation
dan Sanitasi ....................................... 38 Procedures .......................................... 38

BAB 6 – P R O D U K S I .................... 40 CHAPTER 6 – PRODUCTION ............... 40


Prinsip ................................................ 40 Principle............................................... 40
Umum ................................................ 40 General................................................ 40
Bahan Awal ....................................... 42 Starting Materials................................. 42
Validasi Proses .................................. 46 Process Validation............................... 46
Pencegahan Pencemaran Prevention of Cross-Contamination in
Silang ................................................. 47 Production ........................................... 47
Sistem Penomoran Bets/Lot............... 48 Batch and Lot Numbering System ....... 48
Penimbangan dan Penyerahan.......... 48 Weighing and Dispensing .................... 48
Pengembalian .................................... 50 Returns ................................................ 50
Operasi Pengolahan – Produk Processing Operation - Intermidiates
Antara dan Produk Ruahan................ 51 and Bulk Products ............................... 51
Bahan dan Produk Kering .................. 52 Dry Materials and Products ................. 52
Pencampuran dan Granulasi........ 53 Mixing and Granulating ................... 53
Pencetakan Tablet........................ 54 Tablet Compression........................ 54
Penyalutan ................................... 55 Coating ........................................... 55
Pengisian Kapsul Keras ............... 55 Hard Capsule Filling........................ 55
Penandaan Tablet Salut Coated Tablet and Capsule
dan Kapsul ................................... 55 Printing............................................ 55
Produk Cair, Krim dan Salep Liquids, Creams, and Ointments
(nonsteril) ........................................... 56 (non-sterile) ......................................... 56
Bahan Pengemas............................... 58 Packaging Materials ............................ 58
Kegiatan Pengemasan....................... 58 Packaging Operations ......................... 58
Prakodifikasi Bahan
Pengemas .................................... 60 Pre-coding of Components ............. 60
Kesiapan Jalur.............................. 60 Line Clearance................................ 60
Praktik Pengemasan .................... 61 Packaging Practices ....................... 61
Penyelesaian Kegiatan Completion of the Packaging
Pengemasan ................................ 65 Operations ...................................... 65
Pengawasan Selama-Proses ............. 66 In-Process Control............................... 66
Bahan dan Produk yang Ditolak, Rejected, Recovered and Returned
Dipulihkan dan Dikembalikan ............. 67 Materials and Products ........................ 67
Produk Kembalian ........................ 68 Returned Products .......................... 68
Dokumentasi ................................ 70 Documentation................................ 70
Karantina dan Penyerahan Finished Product Quarantine and
Produk Jadi ........................................ 70 Delivery to Finished Stock ................... 70
Catatan Pengendalian Pengiriman Control Record for Shipment of
Obat ................................................... 72 Medicinal Products .............................. 72
Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Storage of Starting Materials, Packaging
Pengemas, Produk Antara, Produk Materials, Intermediates, Bulk Products
Ruahan dan Produk Jadi.................... 72 and Finished Product........................... 72
Penyimpanan Bahan Awal Storage of Starting Materials and
dan Bahan Pengemas .................. 74 Packaging Materials........................ 74
Penyimpanan Produk Antara,
Produk Ruahan dan Storage of Intermediate, Bulk
Produk Jadi .................................. 75 and Finished Products .................... 75

BAB 7 – PENGAWASAN MUTU ........ 76 CHAPTER 7– QUALITY CONTROL ...... 76


Prinsip ................................................ 76 Principle............................................... 76
Umum ................................................ 76 General................................................ 76

Edisi 2012 -v- 2012 Edition


Cara Berlaboratorium Pengawasan Good Quality Control Laboratory
Mutu Yang Baik.................................. 77 Practices.............................................. 77
Dokumentasi ...................................... 79 Documentation .................................... 79
Pengambilan Sampel ......................... 80 Sampling.............................................. 80
Bahan Awal .................................. 81 Starting Materials ............................ 81
Bahan Pengemas ......................... 82 Packaging Materials........................ 82
Kegiatan Pengambilan Sampel .... 83 Sampling Operations ...................... 83
Pengujian ........................................... 84 Testing................................................. 84
Persyaratan Pengujian....................... 85 Test Requirements ............................. 85
Bahan Awal dan Starting and Packaging
Bahan Pengemas ......................... 85 Materials ......................................... 85
Produk Jadi .................................. 86 Finished Products ........................... 86
Pemantauan Lingkungan.............. 86 Environment Monitoring .................. 86
Pengujian Ulang Bahan yang Retesting of Approved
Diluluskan..................................... 86 Materials ......................................... 86
Pengolahan Ulang ........................ 87 Reprocessing.................................. 87
Program Stabilitas On-going .............. 87 On-going Stability Programme............. 87

BAB 8 – INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU CHAPTER 8 – SELF INSPECTION,


DAN AUDIT & PERSETUJUAN QUALITY AUDITS AND
PEMASOK............................. 91 SUPPLIER’S AUDIT &
APPROVAL ................... 91
Prinsip ................................................ 91 Principle .............................................. 91
Audit Mutu .......................................... 92 Quality Audit ........................................ 92
Audit dan Persetujuan Pemasok ........ 93 Supplier’s Audit and Approval.............. 93

BAB 9 – PENANGANAN KELUHAN CHAPTER 9 – HANDLING OF PRODUCT


TERHADAP PRODUK DAN COMPLAINT AND
PENARIKAN KEMBALI PRODUCT
PRODUK .............................. 94 RECALLS ..................... 94
Prinsip ................................................ 94 Principle ............................................... 94
Keluhan .............................................. 94 Complaints........................................... 94
Penarikan Kembali Produk................. 95 Product Recalls.................................... 95

BAB 10 – DOKUMENTASI................... 98 CHAPTER 10 – DOCUMENTATION ..... 98


Prinsip ................................................ 98 Principle .............................................. 98
Umum ................................................ 98 General ............................................... 98
Dokumen yang Diperlukan ................. 100 Documents Required ........................... 100
Spesifikasi .................................... 100 Specifications.................................. 100
Specifications for Starting
Spesifikasi Bahan Awal ................ 100 Materials ......................................... 100
Specifications for Packaging
Spesifikasi Bahan Pengemas ....... 101 Materials ......................................... 101
Spesifikasi Produk Antara dan Specifications for Intermediate
Produk Ruahan............................. 101 and Bulk Products........................... 101
Specifications for Finished
Spesifikasi Produk Jadi ................ 102 Products.......................................... 102
Dokumen Produksi ....................... 102 Production Documents.................... 102
Dokumen Produksi Induk ............. 103 Master Production Document ......... 103
Prosedur Pengolahan Induk ........ 104 Master Processing Procedure......... 104
Prosedur Pengemasan Induk ....... 105 Master Packaging Procedure.......... 105
Catatan Pengolahan Bets............. 105 Batch Processing Record ............... 105
Catatan Pengemasan Bets........... 107 Batch Packaging Record ................ 107

Edisi 2012 - vi - 2012 Edition


Prosedur dan Catatan ................. 108 Procedures and Records ................ 108
Penerimaan............................ 108 Receipt ...................................... 108
Pengambilan Sampel............. 109 Sampling ................................... 109
Pengujian............................... 109 Testing ...................................... 109
Lain-lain ................................. 109 Others ....................................... 109

BAB 11 – PEMBUATAN DAN ANALISIS CHAPTER 11 – CONTRACT


BERDASARKAN MANUFACTURE AND
KONTRAK .......................... 111 ANALYSIS ………….. . 111
Prinsip ................................................ 111 Principle................................................ 111
Umum ................................................ 111 General................................................. 111
Pemberi Kontrak ................................ 112 The Contract Giver ............................... 112
Penerima Kontrak .............................. 112 The Contract Acceptor.......................... 112
Kontrak............................................... 113 The Contract......................................... 113

BAB 12 – KUALIFIKASI DAN CHAPTER 12 – QUALIFICATION AND


VALIDASI ............................. 115 VALIDATION…………. 115
Prinsip ................................................ 115 Principle ............................................... 115
Perencanaan Validasi ........................ 115 Planning For Validation........................ 115
Dokumentasi ...................................... 116 Documentation .................................... 116
Kualifikasi ........................................... 116 Qualification ......................................... 116
Kualifikasi Desain (KD)................. 116 Design Qualification ........................ 116
Kualifikasi Instalasi (KI) ................ 116 Installation Qualification .................. 116
Kualifikasi Operasional (KO) ........ 117 Operational Qualification................. 117
Kualifikasi Kinerja (KK) ................. 117 Performance Qualification............... 117
Kualifikasi Fasilitas, Peralatan Qualification of Established
dan Sistem Terpasang yang (in-use) Facilities, Systems
telah Operasional ......................... 118 and Equipment................................ 118
Validasi Proses .................................. 118 Process Validation............................... 118
Umum........................................... 118 General ........................................... 118
Validasi Prospektif ........................ 119 Prospective Validation .................... 119
Validasi Konkuren ....................... 120 Concurrent Validation ..................... 120
Validasi Retrospektif..................... 120 Retrospective Validation ................. 120
Validasi Pembersihan ........................ 121 Cleaning Validation .............................. 121
Validasi Metode Analisis ................... 122 Validation of Analytical Procedures...... 122
Jenis Metode Analisis yang Harus Types of Analytical Procedure
Divalidasi ...................................... 123 to be Validated................................ 123
Pengendalian Perubahan................... 124 Change Control.................................... 124
Validasi Ulang .................................... 125 Re-validation........................................ 125

Edisi 2012 - vii - 2012 Edition


ANEKS ANNEXES

ANEKS 1 – PEMBUATAN PRODUK ANNEX 1 – MANUFACTURE OF STERILE


STERIL .............................. 126 MEDICINAL PRODUCTS .... 126
Prinsip ................................................ 126 Principle............................................... 126
Umum ................................................ 126 General................................................ 126
Klasifikasi Ruang Bersih dan Clean Room and Clean Air Device
Sarana Udara Bersih.......................... 128 Classification ...................................... 128
Pemantauan Ruang Bersih dan Clean Room and Clean Air
Sarana Udara Bersih.......................... 129 Monitoring........................................... 129
Teknologi Isolator.............................. 133 Isolator Technology ........................... 133
Teknologi Peniupan/Pengisian/
Penyegelan ........................................ 134 Blow/Fill/Seal Technology .................. 134
Produk yang Disterilisasi Akhir........... 135 Terminally Sterilized Products ........... 135
Pembuatan Secara Aseptis................ 136 Aseptic Preparation ........................... 136
Personalia .......................................... 137 Personnel .......................................... 137
Bangunan dan Fasilitas...................... 140 Premises ............................................ 140
Peralatan............................................ 143 Equipment ......................................... 143
Sanitasi .............................................. 144 Sanitation ........................................... 144
Air....................................................... 145 Water.................................................. 145
Pengolahan ........................................ 146 Processing ......................................... 146
Sterilisasi............................................ 150 Sterilization ........................................ 150
Sterilisasi Akhir............................. 151 Terminal Sterilization ..................... 151
Sterilisasi Cara Panas .................. 152 Sterilization by Heat ...................... 152
Sterilisasi Cara Panas Basah ....... 152 Sterilization by Moist Heat ............ 152
Sterilisasi Cara Panas kering ....... 153 Sterilization by Dry Heat ............... 153
Sterilisasi Cara Radiasi ................ 154 Sterilization by Radiation .............. 154
Sterilisasi Dengan Etilen Sterilization with Ethylen
Oksida .......................................... 155 Oxide ............................................. 155
Filtrasi Produk yang Tidak Filtration of Medicinal Products
Dapat Disterilkan Dalam which cannot be Sterilized in their Final
Wadah Akhirnya................................. 156 Container ........................................... 156
Indikator Biologis dan Kimiawi............ 158 Biological and Chemical Indicators..... 158
Penyelesaian Produk Steril ................ 158 Finishing of Sterile Products .............. 158
Pengawasan Mutu ............................. 160 Quality Control ................................... 160

ANEKS 2 – PEMBUATAN OBAT ANNEX 2 – MANUFACTURE OF


PRODUK BIOLOGI........... 162 BIOLOGICAL PRODUCTS 162
Prinsip ................................................ 162 Principle ............................................. 162
Umum ................................................ 162 General ............................................... 162
Personalia .......................................... 163 Personnel ........................................... 163
Bangunan, Fasilitas dan
Peralatan............................................ 165 Premises and Equipment ................... 165
Sarana Pemeliharaan dan
Penanganan Hewan........................... 167 Animal Quarters and Care ................. 167
Dokumentasi ...................................... 168 Documentation ................................... 168
Produksi ............................................. 169 Production .......................................... 169
Bahan Awal .................................. 169 Starting Materials .......................... 169
Lot Benih dan Sistem Bank Sel .... 169 Seed Lot and Cell Bank System ... 169
Prinsip Kerja ................................. 171 Operating Principles ...................... 171
Pengawasan Mutu ............................. 172 Quality Control ................................... 172

Edisi 2012 - viii - 2012 Edition


ANEKS 3 – PEMBUATAN GAS ANNEX 3 – MANUFACTURE OF
MEDISINAL ...................... 173 MEDICINAL GASES ........ 173
Prinsip ................................................ 173 Principle ............................................. 173
Personalia .......................................... 173 Personnel ........................................... 173
Bangunan, Fasilitas dan
Peralatan............................................ 174 Premises and Equipment ................... 174
Bangunan dan Fasilitas ................ 174 Premises ................................... 174
Peralatan ...................................... 174 Equipment...................................... 174
Dokumentasi ...................................... 175 Documentation ................................... 175
Produksi ............................................. 176 Production .......................................... 176
Produksi Produk Ruahan.............. 177 Bulk Production.............................. 177
Pengisian dan Pelabelan.............. 178 Filling and Labeling ........................ 178
Pengawasan Mutu ............................. 181 Quality Control ................................... 181
Penyimpanan dan Pelulusan.............. 183 Storage and Release ......................... 183

ANEKS 4 – PEMBUATAN INHALASI ANNEX 4 – MANUFACTURE OF


DOSIS TERUKUR BER- PRESSURIZED METERED
TEKANAN DOSE INHALER
(AEROSOL) ...................... 185 (AEROSOL) ........................ 185
Prinsip ................................................ 185 Principle ............................................. 185
Bangunan, Fasilitas dan
Peralatan............................................ 185 Premises and Equipment ................... 185
Produksi dan Pengawasan Mutu........ 186 Production and Quality Control .......... 186

ANEKS 5 – PEMBUATAN PRODUK ANNEX 5 – MANUFACTURE OF


DARI DARAH ATAU PRODUCTS DERIVED
PLASMA MANUSIA ........ 188 FROM HUMAN BLOOD
OR PLASMA ....................... 188
Prinsip ................................................ 188 Principle ............................................. 188
Manajemen Mutu ............................... 189 Quality Management ........................... 189
Personalia dan Pelatihan ................... 189 Personnel and Training ....................... 189
Pengambilan Darah dan Plasma........ 190 Blood and Plasma Collection .............. 190
Uji Screening untuk Screening Screening Tests for Infectious Screening
Penanda Infeksi ................................ 192 Markers ............................................... 192
Ketertelusuran dan Tindakan Traceability and Post Collection
Pasca Pengambilan ........................... 192 Measures ............................................ 192
Bangunan dan Fasilitas...................... 194 Premises ............................................. 194
Area Penerimaan dan Goods Receipt and Storage
Penyimpanan barang ................... 194 Areas ............................................. 194
Area Pembuatan........................... 194 Manufacturing Areas… .................. 194
Peralatan............................................ 195 Equipment ........................................... 195
Sanitasi dan Higiene .......................... 197 Sanitation and Hygiene ....................... 197
Higiene Perorangan...................... 197 Personnel Hygiene......................... 197
Sanitasi Bangunan dan
Fasilitas ........................................ 197 Premises Sanitation ....................... 197
Pembersihan dan Sanitasi Equipment Cleaning and
Peralatan ...................................... 197 Sanitation....................................... 197
Validasi Prosedur Pembersihan Validation of Cleaning and
dan Sanitasi.................................. 198 Sanitation Procedures.................... 198
Produksi ............................................ 199 Production ........................................... 199
Penyediaan Komponen ................ 199 Component Preparation................. 199
Pengolahan .................................. 199 Processing .................................... 199
Pelabelan ..................................... 199 Labelling ........................................ 199

Edisi 2012 - ix - 2012 Edition


Pelulusan Produk ......................... 200 Release of Products....................... 200
Penyimpanan dan
Pengiriman ................................... 200 Storage and Dispatch .................... 200
Pengawasan Mutu ............................ 202 Quality Control .................................... 202
Pengawasan Mutu Darah dan Quality Control of Blood and
Plasma ......................................... 202 Plasma........................................... 202
Praktik Pengawasan Mutu ........... 204 Quality Control Practices ............... 204
Pemantauan Mutu ........................ 205 Quality Monitoring .......................... 205
Pemantauan Pencemaran Microbial Contamination
Mikroba......................................... 206 Monitoring ...................................... 206
Pengendalian Bahan .................... 206 Control of Materials........................ 206
Pemasok dan Subkontraktor ........ 207 Suppliers and Sub-contractors....... 207
Bahan Dalam-Proses ................... 207 In-process Materials....................... 207
Sampel Pertinggal ........................ 208 Retention of Samples..................... 208
Bahan Nonkonform....................... 208 Non-conforming Materials.............. 208
Pemusnahan Darah, Plasma Disposal of Rejected Blood,
atau Produk Antara yang Plasma or Intermediates ................ 208
Ditolak .......................................... 208
Bahan/ Alat Bantu dan
Pereaksi ....................................... 209 Supplies and Reagents.................. 209
Spesifikasi Produk ........................ 210 Specifications of Product ............... 210
Inspeksi Diri........................................ 210 Self Inspection ..................................... 210
Penanganan Keluhan Terhadap Handling of Product Complaint, Product
Produk, Penarikan Kembali Produk Recall and Returned Products............. 210
dan Produk Kembalian....................... 210
Dokumentasi ...................................... 211 Documentation .................................... 211
Prosedur Tetap............................. 211 Standard Operating Procedures .... 211
Catatan......................................... 212 Records ......................................... 212
Prosedur dan Catatan Distribution and Receipt
Distribusi dan Penerimaan .......... 214 Procedures and Records ............... 214
Catatan Reaksi Merugikan ........... 214 Adverse Reaction File.................... 214

ANEKS 6 – PEMBUATAN OBAT ANNEX 6 – MANUFACTURE OF


INVESTIGASI UNTUK INVESTIGATIONAL
UJI KLINIS ....................... 216 MEDICINAL PRODUCTS FOR
CLINICAL TRIALS ............ 216
Prinsip ................................................ 216 Principle............................................... 216
Manajemen mutu ............................... 217 Quality Management ........................... 217
Personalia .......................................... 217 Personnel ............................................ 217
Bangunan, Fasilitas dan
Peralatan............................................ 218 Premises and Equipment .................... 218
Dokumentasi ...................................... 218 Documentation............................... 218
Spesifikasi dan Instruksi ............... 218 Specifications and Instructions...... 218
Order ............................................ 219 Order............................................. 219
Dokumen Spesifikasi Produk........ 220 Product Specification File ............. 220
Prosedur Pengolahan Induk dan Master Processing Procedures and
Prosedur Pengemasan Induk ....... 220 Master Packaging Procedures....... 220
Catatan Bets................................. 221 Batch Records ............................... 221
Produksi ............................................. 221 Production ........................................... 221
Bahan Awal .................................. 221 Starting materials ........................... 221
Bahan Pengemas ......................... 222 Packaging Materials....................... 222
Kegiatan Pembuatan .................... 222 Manufacturing Operations.............. 222

Edisi 2012 -x- 2012 Edition


Prinsip Produk Principles Applicable to
Pembanding ................................. 223 Comparator Product....................... 223
Kegiatan Ketersamaran
(Blinding) ...................................... 224 Blinding Operations........................ 224
Pengacakan Kode ........................ 224 Randomisation Code ..................... 224
Pengemasan ................................ 225 Packaging ...................................... 225
Pelabelan ..................................... 225 Labelling ........................................ 225
Pengawasan Mutu ............................. 229 Quality Control..................................... 229
Pelulusan Bets ................................... 229 Release of Batches ............................. 229
Pengiriman ......................................... 231 Shipping .............................................. 231
Keluhan .............................................. 232 Complaints .......................................... 232
Penarikan dan Pengembalian ............ 233 Recalls and Returns ............................ 233
Penarikan ..................................... 233 Recalls ........................................... 233
Pengembalian .............................. 233 Returns .......................................... 233
Pemusnahan ................................ 233 Destruction .......................................... 233

ANEKS 7 – SISTEM ANNEX 7 – COMPUTERISED


KOMPUTERISASI ........... 235 SYSTEMS .......................... 235
Prinsip ................................................ 235 Principle .............................................. 235
Personalia ......................................... 235 Personnel ............................................ 235
Validasi .............................................. 235 Validation............................................. 235
Sistem ................................................ 236 System ................................................ 236

ANEKS 8 – CARA PEMBUATAN ANNEX 8 – GOOD MANUFACTURING


BAHAN BAKU AKTIF PRACTICES FOR ACTIVE
OBAT YANG BAIK .......... 240 PHARMACEUTICAL
INGREDIENT ...................... 240

ANEKS 9 – PEMBUATAN ANNEX 9 – MANUFACTURE OF


RADIOFARMAKA ............ 241 RADIOPHARMA-
CEUTICALS ....................... 241
Prinsip ............................................... 241 Principle................................................ 241
Umum ................................................ 242 Umum . ................................................ 242
Otorita Pengawasan .......................... 242 Regulatory Control .............................. 242
Personalia ......................................... 243 Personnel ........................................... 243
Kualifikasi .................................... 245 Qualification .................................. 245
Pelatihan ..................................... 245 Training ......................................... 245
Bangunan dan Peralatan ................... 246 Premises and Equipment ................... 246
Bangunan .................................... 246 Premises ....................................... 246
Umum .......................................... 246 General ......................................... 246
Peralatan ..................................... 250 Equipment .................................... 250
Produksi ............................................ 252 Production .......................................... 252
Prosedur fasilitas radioaktif
(hot lab) ....................................... 252 Hot Lab Procedure ........................ 252
Processing of
Pengolahan Radiofarmaka .......... 256 Radiopharmaceuticals .................. 256
Produksi Steril ................................... 257 Sterile Production ............................... 257
Pembuatan Kit Steril .................... 257 Manufacture of Sterile Kits ............ 257
Sterilisasi dengan Sinar Gamma .. 257 Gamma Ray Sterilization .............. 257
Radiofarmaka Positron Emission Positron Emission Tomography
Tomography(PET).............................. 258 (PET) Radiopharmaceuticals ........ 258
Pelabelan .......................................... 259 Labelling ............................................. 259

Edisi 2012 - xi - 2012 Edition


Pembungkusan dan
Pelabelan .................................... 259 Packaging and Labelling ............... 259
Bahan Pembungkus .................... 260 Packaging Materials ...................... 260
Catatan Produksi dan Distribusi ........ 263 Production and Distribution Records .... 263
Pengawasan Mutu ............................ 263 Quality Control .................................... 263
Pengambilan Sampel .................. 263 Sampling ....................................... 263
Bahan Awal ................................. 264 Starting Materials .......................... 264
Produk Jadi ................................. 264 Finished Products ......................... 264
Kemurnian Radionuklida ............. 264 Radionuclidic Purity ...................... 264
Kemurnian Radiokimia ................ 264 Radiochemical Purity .................... 264
Konsentrasi Radioaktif ................. 265 Radioactive Concentration.............. 265
Kemurnian Kimia .......................... 265 Chemical Purity............................... 265
Ukuran Partikel ............................. 265 Particle Size.................................... 265
pH................................................. 265 pH ................................................... 265
Distribusi Biologis ......................... 265 Biological Distribution...................... 265
Studi Stabilitas.............................. 266 Stability Study ................................. 266
Uji Sterlitas ................................... 267 Sterility Test .................................... 267
Uji Endotoksin Bakteri .................. 267 Bacterial Endotoxin Test ................. 267
Instrumentasi Laboratorium .......... 268 Laboratory Instrumentation ............. 268
Sampel Pertinggal ........................ 268 Retained Samples........................... 268
Dokumentasi ...................................... 269 Documentation ..................................... 269
Distribusi dan Penarikan Kembali
Produk ................................................ 271 Distribution and Recalls........................ 271
Proteksi dan Keselamatan Tehadap
Radiasi ............................................... 271 Radiation Protection and Safety ........... 271
Persyaratan Minimum untuk Minimum Requirement for Product
Pelulusan Produk ............................... 271 Release ................................................ 271
Persyaratan Minimum untuk Facility for Release – Minimum
Fasilitas Pelulusan.............................. 272 Requirement ......................................... 272
Pengelolaan Limbah..................... 272 Waste Management........................ 272
Radiofarmasi Rumah Sakit........... 273 Hospital Radiopharmacy................. 273
Desain dan pembangunan
Instalasi Radiofarmasi
(kedokteran nuklir) di Rumah Design and Setting up of the
Sakit ............................................. 273 Hospital Radiopharmacy................. 273

ANEKS 10 – PENGGUNAAN RADIASI ANNEX 10 – USE OF IONISING RADIATION


PENGION DALAM IN THE MANUFACTURE OF
PEMBUATAN OBAT ..... 278 MEDICINAL PRODUCTS... 278
Prinsip ................................................ 278 Principle................................................ 278
Umum ................................................ 278 General................................................. 278
Iradiasi Gamma ............................ 278 Gamma iradiation........................... 278
Iradiasi Elektron............................ 278 Electron iradiation ........................... 278
Dosimetri ............................................ 279 Dosimetry ............................................. 279
Validasi Proses .................................. 280 Validation of The Process..................... 280
Commissioning Fasilitas .................... 281 Commissioning of The Plant................. 281
Umum........................................... 281 General ........................................... 281
Iradiator Gamma........................... 281 Gamma irradiators .......................... 281
Desain .......................................... 281 Design............................................. 281
Pemetaan Dosis ........................... 282 Dose Mapping................................. 282
Iradiator Berkas Elektron .............. 283 Electron Beam Irradiators ............... 283
Desain .......................................... 283 Design............................................. 283
Pemetaan dosis............................ 284 Dose Mapping................................. 284

Edisi 2012 - xii - 2012 Edition


Commissioning Ulang................... 284 Re-commissioning ........................ 284
Bangunan........................................... 284 Premises ............................................ 284
Pemrosesan ....................................... 285 Processing.......................................... 285
Iradiator Gamma........................... 286 Gamma irradiators ........................ 286
Iradiator Berkas Elektron .............. 286 Electron Beam Irradiators ............. 286
Dokumentasi ...................................... 286 Documentation ................................... 286
Pemantauan Mikrobiologi................... 287 Microbiological Monitoring .................. 287

ANEKS 11 – SAMPEL PEMBANDING ANEKS 11 – REFERENCE AND


DAN SAMPEL RETENTION
PERTINGGAL................. 288 SAMPLE.......................... 288
Prinsip ................................................ 288 Principle ............................................ 288
Umum ................................................ 289 General............................................... 289
Durasi Penyimpanan.......................... 290 Duration of Storage ............................ 290
Jumlah Sampel Pertinggal dan Size of Retention and Reference
Sampel Pembanding.......................... 290 Samples ............................................. 290
Kondisi Penyimpanan ........................ 291 Storage Condition............................... 291
Kontrak Tertulis .................................. 291 Written Agreement.............................. 291
Sampel Pembanding – Umum ........... 292 Reference Sample – General Points .. 292
Sampel Pertinggal – Umum ............... 292 Retention Sample – General Points ... 292
Sampel Pembanding dan Pertinggal Reference and Retention Samples
Untuk Produk Impor ........................... 293 For Imported Products........................ 293
Reference and Retention Samples
Sampel Pembanding dan Pertinggal in The Case of Closedown of a
Bila Industri Farmasi Ditutup .............. 293 Manufacturer ...................................... 293

ANEKS 12 – CARA PENYIMPANAN DAN ANNEX 12 – GOOD STORAGE AND


PENGIRIMAN DISPATCH
OBAT YANG BAIK ......... 295 PRACTICES ................... 295
Prinsip ................................................ 295 Principle.............................................. 295
Umum ................................................ 295 General............................................... 295
Personalia .......................................... 296 Personnel ........................................... 296
Organisasi dan Manajemen ............... 296 Organization and Management .......... 296
Manajemen Mutu ............................... 297 Quality Management .......................... 297
Bangunan dan Fasilitas Premises,Warehousing and
Penyimpanan ..................................... 297 Storage............................................... 297
Area Penyimpanan ....................... 297 Storage Areas ............................... 297
Rotasi dan Pengendalian Stok ..... 298 Stock Rotation and Control ........... 298
Penerimaan........................................ 298 Receipt ............................................... 298
Kondisi Penyimpanan dan Storage Condition and
Transportasi ....................................... 298 Transportation .................................... 298
Pemantauan kondisi Monitoring of Storage and
Penyimpanan dan Transportasi.... 298 Transportation Conditions............. 298
Kendaraan dan Perlengkapan ...... 299 Vehicle and Equipment ................. 299
Wadah Pengiriman dan Shipment Containers and
Pelabelan ..................................... 300 Container Labelling ....................... 300
Pengiriman ................................... 300 Dispatch........................................ 300
Dokumentasi ...................................... 302 Documentation ................................... 302
Keluhan .............................................. 302 Complaint ........................................... 302
Kegiatan Kontrak................................ 303 Contract Activities............................... 303

Edisi 2012 - xiii - 2012 Edition


ANEKS 13 – PELULUSAN ANNEX 13 – PARAMETRIS
PARAMETRIS ................. 304 RELEASE ........................ 304
Prinsip ................................................ 304 Principle.............................................. 304
Pelulusan Parametris ......................... 304 Parametric Release ............................ 304
Pelulusan Parametris untuk Parametric Release for Sterile
Produk Steril....................................... 304 Products ............................................. 304

ANEKS 14 – MANAJEMEN RISIKO ANNEX 14 – QUALITY RISK


MUTU .............................. 308 MANAGEMENT.............. 308
Pendahuluan dan Ruang Lingkup Foreword and Scope of
Aplikasi............................................... 308 Application.......................................... 308
Pendahuluan ...................................... 308 Introduction......................................... 308
Ruang Lingkup ................................... 310 Scope ................................................. 310
Principle of Quality Risk
Prinsip Manajemen Risiko Mutu......... 311 Management ...................................... 311
Proses Umum Manajemen Risiko General Quality Risk Management
Mutu ................................................... 311 Process .............................................. 311
Tanggung jawab ........................... 312 Responsibilities ............................. 312
Memulai Proses Manajemen Initiating a Quality Risk
Risiko Mutu................................... 313 Management Process ................... 313
Penilaian Risiko ............................ 313 Risk Assessment .......................... 313
Pengendalian Risiko..................... 316 Risk Control .................................. 316
Komunikasi Risiko ........................ 317 Risk Communication ..................... 317
Kajian Risiko................................. 318 Risk Review .................................. 318
Metodologi Manajemen
Risiko (MRM) ..................................... 319 Risk Management Methodology ......... 319
Integrasi Manajemen Risiko Mutu Integration of Quality Risk
Ke Dalam Kegiatan Industri dan Management Into Industry and
Badan POM........................................ 320 NADFC Operations............................. 320

GLOSARIUM ........................................ 322 GLOSARIUM........................................ 322

Edisi 2012 - xiv - 2012 Edition


PEDOMAN CARA PEMBUATAN GOOD MANUFACTURING PRACTICES
OBAT YANG BAIK FOR MEDICINAL PRODUCTS

PENDAHULUAN INTRODUCTION

PRINSIP PRINCIPLE

Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) The Good Manufacturing Practices for
bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara medicinal products is aimed to ensure that
konsisten, memenuhi persyaratan yang products are consistently manufactured to
ditetapkan dan sesuai dengan tujuan meet specified quality appropriate to their
penggunaannya. CPOB mencakup seluruh intended use. It is concerned with all aspects
aspek produksi dan pengendalian mutu. of production and quality control.

UMUM GENERAL

1. Pada pembuatan obat, pengendalian 1. In the manufacture of medicinal products,


menyeluruh adalah sangat esensial untuk overall control is essential to ensure that
menjamin bahwa konsumen menerima consumers receive products of high
obat yang bermutu tinggi. Pembuatan quality. Haphazard operations cannot be
secara sembarangan tidak dibenarkan tolerated in the manufacture of products
bagi produk yang digunakan untuk intended to save life or to restore or to
menyelamatkan jiwa, atau memulihkan preserve health.
atau memelihara kesehatan.

2. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya 2. It is not sufficient that the finished product
sekedar lulus dari serangkaian pengujian, passes testing protocols, but quality must
tetapi yang lebih penting adalah bahwa be built into the product. The quality of
mutu harus dibentuk ke dalam produk medicinal products depends on the
tersebut. Mutu obat tergantung pada quality of starting materials and
bahan awal, bahan pengemas, proses packaging materials, production and
produksi dan pengendalian mutu, quality control processes, building,
bangunan, peralatan yang dipakai dan equipment and personnel involved.
personil yang terlibat.

3. Pemastian mutu suatu obat tidak hanya 3. Sole reliance should not be placed on any
mengandalkan pada pelaksanaan test for assurance of quality. All products
pengujian tertentu saja; namun obat should be manufactured under carefully
hendaklah dibuat dalam kondisi yang controlled and monitored conditions.
dikendalikan dan dipantau secara cermat.

4. CPOB ini merupakan pedoman yang 4. The good practices given hereunder
bertujuan untuk memastikan agar mutu should be considered as guidelines with
obat yang dihasilkan sesuai persyaratan the objective of ensuring that the products
dan tujuan penggunannya; bila perlu are of the nature and quality intended;
dapat dilakukan penyesuaian pedoman wherever necessary, they may be
dengan syarat bahwa standar mutu obat adapted to meet individual needs,
yang telah ditentukan tetap dicapai. provided that established standards of
product quality are still achieved.

5. Badan Pengawas Obat dan Makanan 5. National Agency of Drug and Food

Edisi 2012 -1- 2012 Edition


Pendahuluan Introduction

(Badan POM) hendaklah menggunakan Control (NADFC) should be directed


Pedoman ini sebagai acuan dalam towards the application of these
penilaian penerapan CPOB, dan semua standards in practice, and any new or
peraturan lain yang berkaitan dengan amended national regulations for good
CPOB hendaklah dibuat minimal sejalan manufacturing practice should at least
dengan Pedoman ini. meet their level.

6. Pedoman ini juga dimaksudkan untuk 6. These standards are also intended to
digunakan oleh industri farmasi sebagai serve manufacturers as basis for
dasar pengembangan aturan internal elaboration of specific rules adapted to
sesuai kebutuhan. their individual needs.

7. Selain aspek umum yang tercakup dalam 7. In addition to general matters of Good
Pedoman ini, dipadukan juga Manufacturing Practices outlined in the
serangkaian pedoman suplemen untuk chapters of this Guide, supplementary
aspek tertentu yang hanya berlaku untuk guidelines have been incorporated. The
industri farmasi yang aktivitasnya purpose of the supplementary guidelines
berkaitan. on other subjects is to provide details
about specific areas of activity which may
not necessary apply to all manufacturers.

8. Pedoman ini berlaku terhadap 8. Herein apply to medicines and similar the
pembuatan obat dan produk sejenis yang standards set out products intended for
digunakan manusia. human use.

9. Pada pedoman ini istilah “pembuatan” 9. In this Guide the term “manufacturing”
mencakup seluruh kegiatan penerimaan includes all operations of receipt of
bahan, produksi, pengemasan ulang, materials, production, repackaging,
pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan labelling, relabelling, quality control,
mutu, pelulusan, penyimpanan dan release, storage and distribution of
distribusi dari obat serta pengawasan product and the related controls.
terkait.

10. Cara lain selain tercantum di dalam 10. It is recognized that there are acceptable
Pedoman ini dapat diterima sepanjang methods, other than those describes in
memenuhi prinsip Pedoman ini. this Guide, which are capable of
Pedoman ini bukanlah bermaksud untuk achieving the principle of the Guide. This
membatasi pengembangan konsep baru Guide is not intended to place any
atau teknologi baru yang telah divalidasi restraint upon the development of new
dan memberikan tingkat Pemastian Mutu concepts or new technologies, which
sekurang-kurangnya ekuivalen dengan have been validated and provide a level
cara yang tercantum dalam Pedoman ini. of Quality Assurance at least equivalent
to those set out in this Guide.
11. Pada pedoman ini istilah “hendaklah” 11. In this guide the term “should” indicates
menyatakan rekomendasi untuk recommendation that is to apply unless
dilaksanakan kecuali jika tidak dapat shown to be in applicable, modified in any
diterapkan, dimodifikasi menurut relevant Guidelines on Good
pedoman lain yang relevan dengan Manufacturing Practices (GMP), or
Pedoman Cara Pembuatan Obat yang replaced by an alternative demonstrated
Baik atau digantikan dengan petunjuk to provide at least an equivalent level of
alternatif untuk memperoleh tingkat quality assurance.
pemastian mutu minimal yang setara.

Edisi 2012 -2- 2012 Edition


BAB 1 CHAPTER 1

MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT

PRINSIP PRINCIPLE

Industri farmasi harus membuat obat The Pharmaceutical industries must


sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan manufacture medicinal products so as to
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang ensure that they are fit for their intended use,
tercantum dalam dokumen izin edar comply with the requirements of the marketing
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang authorization and do not place patients at risk
membahayakan penggunanya karena tidak due to inadequate safety, quality or efficacy.
aman, mutu rendah atau tidak efektif. The attainment of this quality objective is the
Manajemen bertanggung jawab untuk responsibility of senior/top management who
pencapaian tujuan ini melalui suatu determines the “Quality Policy”, requires the
“Kebijakan Mutu”, yang memerlukan participation and commitment by staff in all
partisipasi dan komitmen jajaran di semua departments and at all levels within the
departemen di dalam perusahaan, para company, by the company's suppliers and by
pemasok dan para distributor. Untuk the distributors. To reliably achieve the quality
mencapai tujuan mutu secara konsisten dan objective there must be a comprehensively
dapat diandalkan, diperlukan sistem designed and correctly implemented system
Pemastian Mutu yang didesain secara of Quality Assurance incorporating Good
menyeluruh dan diterapkan secara benar Manufacturing Practice and thus Quality
serta menginkorporasi Cara Pembuatan Obat Control and Quality Risk Management. It
yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan should be fully documented and its
Manajemen Risiko Mutu. Hal ini hendaklah effectiveness monitored.
didokumentasikan dan dimonitor
efektivitasnya.

Unsur dasar manajemen mutu adalah: The basic elements of the quality
management are:
a) suatu infrastruktur atau sistem mutu yang a) an appropriate infrastructure or quality
tepat mencakup struktur organisasi, system encompassing the organizational
prosedur, proses dan sumber daya; dan structure, procedures, processes and
resources; and
b) tindakan sistematis yang diperlukan untuk b) systematic actions necessary to ensure
mendapatkan kepastian dengan tingkat adequate confidence that a product (or
kepercayaan yang tinggi, sehingga service) will satisfy given requirements for
produk (atau jasa pelayanan) yang quality. The totality of these actions is
dihasilkan akan selalu memenuhi termed Quality Assurance.
persyaratan yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut
Pemastian Mutu.

Semua bagian sistem Pemastian Mutu All parts of the Quality Assurance systems
hendaklah didukung dengan ketersediaan should be adequately resourced with
personil yang kompeten, bangunan dan competent personnel, and suitable and
sarana serta peralatan yang cukup dan sufficient premises, equipment and facilities.
memadai. Tambahan tanggung jawab legal There are additional legal responsibilities for
hendaklah diberikan kepada kepala the head of Quality Management (Quality
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Assurance).

Edisi 2012 -3- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara 1.1 The basic concepts of Quality
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), Assurance, Good Manufacturing
Pengawasan Mutu dan Manajemen Practices, Quality Control and Quality
Risiko Mutu adalah aspek manajemen Risk Management are inter-related
mutu yang saling terkait. Konsep aspects of quality management. They
tersebut diuraikan di sini untuk are described here in order to emphasize
menekankan hubungan dan betapa their relationships and their fundamental
penting konsep tersebut dalam produksi importance to the production and control
dan pengawasan produk. of medicinal products.

PEMASTIAN MUTU QUALITY ASSURANCE

1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep 1.2 Quality Assurance is a wide ranging
luas yang mencakup semua hal baik concept which covers all matters which
secara tersendiri maupun secara kolektif, individually or collectively influence the
yang akan memengaruhi mutu dari obat quality of a product. It is the sum total of
yang dihasilkan. Pemastian Mutu adalah the organized arrangements made with
totalitas semua pengaturan yang dibuat the object of ensuring that medicinal
dengan tujuan untuk memastikan bahwa products are of the quality required for
obat dihasilkan dengan mutu yang their intended use. Quality Assurance
sesuai dengan tujuan pemakaiannya. therefore incorporates Good
Karena itu Pemastian Mutu mencakup Manufacturing Practices plus other
CPOB ditambah dengan faktor lain di factors outside the scope of this Guide
luar Pedoman ini, seperti desain dan such as product design and
pengembangan produk. development.

Sistem Pemastian Mutu yang benar dan The system of Quality Assurance
tepat bagi pembuatan obat hendaklah appropriate for the manufacture of
memastikan bahwa: medicinal products should ensure that:

a) desain dan pengembangan obat a) medicinal products are designed and


dilakukan dengan cara yang developed in a way that takes
memerhatikan persyaratan CPOB; account of the requirements of GMP;
b) semua langkah produksi dan b) production and control operations are
pengawasan diuraikan secara jelas clearly specified and GMP adopted;
dan CPOB diterapkan;
c) tanggung jawab manajerial diuraikan c) managerial responsibilities are
dengan jelas dalam uraian jabatan; clearly specified in job description;
d) pengaturan disiapkan untuk d) arrangements are made for the
pembuatan, pemasokan dan manufacture, supply and use of the
penggunaan bahan awal dan correct starting and packaging
pengemas yang benar; materials;
e) semua pengawasan terhadap produk e) all necessary controls on
antara dan pengawasan selama- intermediate products, and any other
proses lain serta dilakukan validasi; in-process controls and validations
are carried out;
f) pengkajian terhadap semua f) all documentation relating to the
dokumen terkait dengan proses, batch processing, packaging and
pengemasan dan pengujian tiap testing of each batch of finished
bets, dilakukan sebelum memberikan product has been reviewed before
pengesahan pelulusan untuk authorizing release for distribution,
distribusi produk jadi. Penilaian assessment should embrace all

Edisi 2012 -4- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

hendaklah meliputi semua faktor relevant factors, including production


yang relevan termasuk kondisi conditions, results of in-process
produksi, hasil pengujian selama- testing, a review of manufacturing
proses, pengkajian dokumen (including, packaging) documentation
pembuatan (termasuk pengemasan), an assessment of deviations from
pengkajian penyimpangan dari specified procedures, compliance
prosedur yang telah ditetapkan, with Finished Product Specification,
pemenuhan persyaratan dari and examination of the final finished
Spesifikasi Produk Jadi dan pack;
pemeriksaan produk dalam kemasan
akhir;
g) obat tidak dijual atau didistribusikan g) medicinal products are not sold or
sebelum kepala Manajemen Mutu supplied before the head of Quality
(Pemastian Mutu) menyatakan Management (Quality Assurance)
bahwa tiap bets produksi dibuat dan has certified that each production
dikendalikan sesuai dengan batch has been produced and
persyaratan yang tercantum dalam controlled in accordance with the
izin edar dan peraturan lain yang requirements of the marketing
berkaitan dengan aspek produksi, authorization and any other
pengawasan mutu dan pelulusan regulations relevant to the
produk; production, control and release of
medicinal products;
h) tersedia pengaturan yang memadai h) satisfactory arrangements exist to
untuk memastikan bahwa, sedapat ensure, as far as possible, that the
mungkin, produk disimpan, didistribu- medicinal products are stored,
sikan dan selanjutnya ditangani distributed and subsequently handled
sedemikian rupa agar mutu tetap so that quality is maintained
dijaga selama masa simpan obat; throughout their shelf-life;
i) tersedia prosedur inspeksi diri i) there is a procedure for self
dan/atau audit mutu yang secara inspection and/or quality audit which
berkala mengevaluasi efektivitas dan regularly appraises the effectiveness
penerapan sistem Pemastian Mutu; and applicability of the quality
assurance system;
j) pemasok bahan awal dan bahan j) suppliers of starting materials and
pengemas dievaluasi dan disetujui packaging materials are evaluated
untuk memenuhi spesifikasi mutu and approved to meet the company's
yang telah ditentukan oleh established quality specifications;
perusahaan;
k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki k) deviations are reported, investigated
dan dicatat; and recorded;
l) tersedia sistem persetujuan terhadap l) there are systems of approving
perubahan yang berdampak pada changes that may have an impact on
mutu produk; product quality;
m) prosedur pengolahan ulang produk m) reprocessing procedures for products
dievaluasi dan disetujui; dan are evaluated and approved; and
n) evaluasi berkala mutu obat dilakukan n) regular evaluations of the quality of
untuk verifikasi konsistensi proses medicinal products are conducted
dan memastikan perbaikan proses with the objective of verifying the
yang berkesinambungan. consistency of the process and
ensuring its continuous improvement.

Edisi 2012 -5- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR


(CPOB) MEDICINAL PRODUCTS (GMP)

1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian 1.3 GMP is that part of Quality Assurance
Mutu yang memastikan bahwa obat which ensures that products are
dibuat dan dikendalikan secara consistently produced and controlled to
konsisten untuk mencapai standar mutu the quality standards appropriate to their
yang sesuai dengan tujuan penggunaan intended use and as required by the
dan dipersyaratkan dalam izin edar dan marketing authorization and product
spesifikasi produk. specification.

CPOB mencakup Produksi dan GMP is concerned with both Production


Pengawasan Mutu. Persyaratan dasar and Quality Control. The basic
dari CPOB adalah: requirements of GMP are that:
a) semua proses pembuatan obat a) all manufacturing processes are
dijabarkan dengan jelas, dikaji clearly defined, systematically
secara sistematis berdasarkan reviewed in the light of experience
pengalaman dan terbukti mampu and shown to be capable of
secara konsisten menghasilkan obat consistently manufacturing medicinal
yang memenuhi persyaratan mutu products of the required quality and
dan spesifikasi yang telah ditetapkan; complying with their specifications;
b) tahap proses yang kritis dalam b) critical steps of manufacturing
pembuatan, pengawasan proses dan processes, control and supports and
sarana penunjang serta their significant changes are
perubahannya yang signifikan validated;
divalidasi;
c) tersedia semua sarana yang diper- c) all necessary facilities for GMP are
lukan dalam CPOB termasuk: provided including :
 personil yang terkualifikasi dan  appropriately qualified and trained
terlatih; personnel;
 bangunan dan sarana dengan  adequate premises and space;
luas yang memadai;
 peralatan dan sarana penunjang  suitable equipment and services;
yang sesuai;
 bahan, wadah dan label yang  correct materials, containers and
benar; labels;
 prosedur dan instruksi yang  approved procedures and
disetujui; dan instructions; and
 tempat penyimpanan dan  suitable storage and transport.
transportasi yang memadai.
d) prosedur dan instruksi ditulis dalam d) instructions and procedures are
bentuk instruksi dengan bahasa yang written in an instructional form in
jelas, tidak bermakna ganda, dapat clear and unambiguous language,
diterapkan secara spesifik pada specifically applicable to the facilities
sarana yang tersedia; provided;
e) operator memperoleh pelatihan untuk e) operators are trained to carry out
menjalankan prosedur secara benar; procedures correctly;
f) pencatatan dilakukan secara manual f) records are made, manually and/or
atau dengan alat pencatat selama by recording instruments, during
pembuatan yang menunjukkan manufacture which demonstrate that
bahwa semua langkah yang all the steps required by the defined
dipersyaratkan dalam prosedur dan procedures and instructions were in
instruksi yang ditetapkan benar- fact taken and that the quantity and

Edisi 2012 -6- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

benar dilaksanakan dan jumlah serta quality of the product was as


mutu produk yang dihasilkan sesuai expected. Any deviation is fully
dengan yang diharapkan. Tiap recorded and investigated;
penyimpangan dicatat secara
lengkap dan diinvestigasi;
g) catatan pembuatan termasuk g) records of manufacture including
distribusi yang memungkinkan distribution which enable the
penelusuran riwayat bets secara complete history of a batch to be
lengkap, disimpan secara traced, are retained in a
komprehensif dan dalam bentuk comprehensible and accessible form;
yang mudah diakses;
h) penyimpanan dan distribusi obat h) the storage and distribution
yang dapat memperkecil risiko (wholesaling) of the products
terhadap mutu obat; minimizes any risk to their quality;
i) tersedia sistem penarikan kembali i) a system is available to recall any
bets obat manapun dari peredaran; batch of product, from sale or supply;
dan and
j) keluhan terhadap produk yang j) complaints about marketed products
beredar dikaji, penyebab cacat mutu are examined, the causes of quality
diinvestigasi serta dilakukan tindakan defects investigated and appropriate
perbaikan yang tepat dan measures taken in respect of the
pencegahan pengulangan kembali defective products and to prevent re-
keluhan. occurrence.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dari 1.4 Quality Control is that part of Good
CPOB yang berhubungan dengan Manufacturing Practice which is
pengambilan sampel, spesifikasi dan concerned with sampling, specifications
pengujian, serta dengan organisasi, and testing, and with the organization,
dokumentasi dan prosedur pelulusan documentation and release procedures
yang memastikan bahwa pengujian yang which ensure that the necessary and
diperlukan dan relevan telah dilakukan relevant tests are actually carried out
dan bahwa bahan yang belum diluluskan and that materials are not released for
tidak digunakan serta produk yang use, nor products released for sale or
belum diluluskan tidak dijual atau supply, until their quality has been
dipasok sebelum mutunya dinilai dan judged to be satisfactory.
dinyatakan memenuhi syarat.

Setiap industri farmasi hendaklah Each manufacturer should have a quality


mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. control function. The quality control
Fungsi ini hendaklah independen dari function should be independent of other
bagian lain. Sumber daya yang memadai departments. Adequate resources must
hendaklah tersedia untuk memastikan be available to ensure that all the quality
bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu control arrangements are effectively and
dapat dilaksanakan secara efektif dan reliably carried out.
dapat diandalkan.

Persyaratan dasar dari Pengawasan The basic requirements of Quality


Mutu adalah bahwa: Control are that:
a) sarana dan prasarana yang a) adequate facilities, trained personnel
memadai, personil yang terlatih dan and approved procedures are

Edisi 2012 -7- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

prosedur yang disetujui tersedia available for sampling, inspecting


untuk pengambilan sampel, and testing starting materials,
pemeriksaan dan pengujian bahan packaging materials, intermediate,
awal, bahan pengemas, produk bulk, and finished products, and
antara, produk ruahan dan produk where appropriate for monitoring
jadi, dan bila perlu untuk environmental conditions for GMP
pemantauan lingkungan sesuai purposes;
dengan tujuan CPOB;
b) pengambilan sampel bahan awal, b) samples of starting materials,
bahan pengemas, produk antara, packaging materials, intermediate
produk ruahan dan produk jadi products, bulk products and finished
dilakukan oleh personil dengan products are taken by personnel and
metode yang disetujui oleh by methods approved by Quality
Pengawasan Mutu; Control;
c) metode pengujian disiapkan dan c) test methods are established and
divalidasi; validated;
d) pencatatan dilakukan secara manual d) records are made, manually and/or
atau dengan alat pencatat selama by recording instruments, which
pembuatan yang menunjukkan demontrate that all the required
bahwa semua langkah yang sampling, inspecting and testing
dipersyaratkan dalam prosedur procedures were actually carried out.
pengambilan sampel, inspeksi dan Any deviations are fully recorded and
pengujian benar-benar telah investigated;
dilaksanakan. Tiap penyimpangan
dicatat secara lengkap dan
diinvestigasi;
e) produk jadi berisi zat aktif dengan e) the finished products contain active
komposisi secara kualitatif dan pharmaceutical ingredients (APIs)
kuantitatif sesuai dengan yang complying with the qualitative and
disetujui pada saat pendaftaran, quantitative composition of the
dengan derajat kemurnian yang marketing authorization, are of the
dipersyaratkan serta dikemas dalam purity required, and are enclosed
wadah yang sesuai dan diberi label within their proper container and
yang benar; correctly labeled;
f) dibuat catatan hasil pemeriksaan dan f) records are made of the results of
analisis bahan awal, bahan inspection and that testing of
pengemas, produk antara, produk materials, intermediate, bulk, and
ruahan, dan produk jadi secara finished products is formally
formal dinilai dan dibandingkan assessed against specification; and
terhadap spesifikasi; dan
g) sampel pertinggal bahan awal dan g) sufficient reference samples of
produk jadi disimpan dalam jumlah starting materials and products are
yang cukup untuk dilakukan retained to permit future examination
pengujian ulang bila perlu. Sampel of the product if necessary and that
produk jadi disimpan dalam the product is retained in its final
kemasan akhir kecuali untuk pack unless exceptionally large
kemasan yang besar. packs are produced.

Pengawasan Mutu secara menyeluruh Quality Control as a whole will also have
juga mempunyai tugas lain, antara lain other duties, such as to establish,
menetapkan, memvalidasi dan validate and implement all quality
menerapkan semua prosedur control procedures, to evaluate,
pengawasan mutu, mengevaluasi, maintain, and store the reference

Edisi 2012 -8- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

mengawasi, dan menyimpan baku standards for substances, to ensure the


pembanding, memastikan kebenaran correct labeling of containers of materials
label wadah bahan dan produk, and products, to ensure that the stability
memastikan bahwa stabilitas dari zat of the active pharmaceutical ingredients
aktif dan produk jadi dipantau, and products is monitored, to participate
mengambil bagian dalam investigasi in the investigation of complaints related
keluhan yang terkait dengan mutu to the quality of the product, and to
produk, dan ikut mengambil bagian participate in environmental monitoring.
dalam pemantauan lingkungan. Semua All these operations should be carried
kegiatan tersebut hendaklah out in accordance with written
dilaksanakan sesuai dengan prosedur procedures and recorded.
tertulis dan dicatat.
Personil Pengawasan Mutu hendaklah Quality Control personnel should have
memiliki akses ke area produksi untuk access to production areas for sampling
melakukan pengambilan sampel dan and investigation as appropriate.
investigasi bila diperlukan.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK PRODUCT QUALITY REVIEW

1.5 Pengkajian mutu produk secara berkala 1.5 Regular periodic or rolling quality reviews
hendaklah dilakukan terhadap semua of all licensed medicinal products,
obat terdaftar, termasuk produk ekspor, including export only products, should be
dengan tujuan untuk membuktikan conducted with the objective of verifying
konsistensi proses, kesesuaian dari the consistency of the existing process,
spesifikasi bahan awal, bahan the appropriateness of current
pengemas dan produk jadi, untuk specifications for both starting materials
melihat tren dan mengidentifikasi and finished products to highlight any
perbaikan yang diperlukan untuk produk trends and to identify product and
dan proses. Pengkajian mutu produk process improvements. Such reviews
secara berkala biasanya dilakukan tiap should normally be conducted and
tahun dan didokumentasikan, dengan documented annually, taking into
mempertimbangkan hasil kajian ulang account previous reviews, and should
sebelumnya dan hendaklah meliputi include at least:
paling sedikit:
a) kajian terhadap bahan awal dan a) review of starting materials and
bahan pengemas yang digunakan packaging materials used for the
untuk produk, terutama yang dipasok product, especially those from new
dari sumber baru; sources;
b) kajian terhadap pengawasan selama- b) review of critical in-process controls
proses yang kritis dan hasil and finished product results;
pengujian produk jadi;
c) kajian terhadap semua bets yang c) review of all batches that failed to
tidak memenuhi spesifikasi yang meet established specification(s) and
ditetapkan dan investigasi yang their investigation;
dilakukan;
d) kajian terhadap semua penyim- d) review of all significant deviations or
pangan atau ketidaksesuaian yang non-conformances, their related
signifikan, dan efektivitas hasil investigations, and the effectiveness
tindakan perbaikan dan pencegahan; of resultant corrective and
preventative actions taken;
e) kajian terhadap semua perubahan e) review of all changes carried out to
yang dilakukan terhadap proses atau the processes or analytical methods;

Edisi 2012 -9- 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

metode analisis;
f) kajian terhadap variasi yang f) a review of Marketing Authorization
diajukan, disetujui, ditolak dari variations submitted/ granted/
dokumen registrasi yang telah refused, including those for third
disetujui termasuk dokumen country (export only) dossiers;
registrasi untuk produk ekspor;
g) kajian terhadap hasil program g) review of the results of the stability
pemantauan stabilitas dan segala monitoring programme and any
tren yang tidak diinginkan; adverse trends;
h) kajian terhadap semua produk h) review of all quality-related returns,
kembalian, keluhan dan penarikan complaints and recalls and the
obat yang terkait dengan mutu investigations performed at the time;
produk, termasuk investigasi yang
telah dilakukan;
i) kajian kelayakan terhadap tindakan i) review of adequacy of any other
perbaikan proses produk atau previous product process or
peralatan yang sebelumnya; equipment corrective actions;
j) kajian terhadap komitmen pasca j) for new marketing authorizations and
pemasaran dilakukan pada obat variations to marketing
yang baru mendapatkan persetujuan authorizations, a review of post-
pendaftaran dan variasi persetujuan marketing commitments;
pendaftaran;
k) status kualifikasi peralatan dan k) qualification status of relevant
sarana yang relevan misal sistem equipment and utilities, e.g. HVAC,
tata udara (HVAC), air, gas water, compressed gases, etc.; and
bertekanan, dan lain-lain; dan
l) kajian terhadap Kesepakatan Teknis l) review of Technical Agreements to
untuk memastikannya selalu ensure that they are up to date.
mutakhir.

Industri farmasi hendaklah melakukan The manufacturer should evaluate the


evaluasi terhadap hasil kajian, dan suatu results of this review and an assessment
penilaian hendaklah dibuat untuk should be made whether corrective and
menentukan apakah tindakan perbaikan preventative action or any revalidation
dan pencegahan ataupun validasi ulang should be undertaken. Reasons for such
hendaklah dilakukan. Alasan tindakan corrective actions should be
perbaikan hendaklah didokumentasikan. documented. Agreed corrective and
Tindakan pencegahan dan perbaikan preventative actions should be
yang telah disetujui hendaklah completed in a timely and effective
diselesaikan secara efektif dan tepat manner. There should be management
waktu. Hendaklah tersedia prosedur procedures for the ongoing management
manajemen untuk manajemen yang and review of these actions and the
sedang berlangsung dan pengkajian effectiveness of these procedures
aktivitas serta efektivitas prosedur verified during self inspection. Quality
tersebut yang diverifikasi pada saat reviews may be grouped by product
inspeksi diri. Bila dapat dibenarkan type, e.g. solid dosage forms, liquid
secara ilmiah, pengkajian mutu dapat dosage forms, sterile products, etc.
dikelompokkan menurut jenis produk, where scientifically justified.
misal sediaan padat, sediaan cair,
produk steril, dan lain-lain.

Edisi 2012 - 10 - 2012 Edition


Bab 1 – Manajemen Mutu Chapter 1 – Quality Management

MANAJEMEN RISIKO MUTU QUALITY RISK MANAGEMENT

1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatu 1.6 Quality risk management is a systematic
proses sistematis untuk melakukan process for the assessment, control and
penilaian, pengendalian dan pengkajian review of risks to the quality of medicinal
risiko terhadap mutu suatu produk. Hal product. It can be applied both
ini dapat diaplikasikan secara proaktif proactively and retrospectively.
maupun retrospektif.

1.7 Manajemen risiko mutu hendaklah 1.7 The quality risk management should
memastikan bahwa: ensure that:
a) evaluasi risiko terhadap mutu a) the evaluation of the risk to quality is
dilakukan berdasarkan pengetahuan based on scientific knowledge,
secara ilmiah, pengalaman dengan experience with the process and
proses dan pada akhirnya terkait ultimately links to the protection of
pada perlindungan pasien; the patients;
b) tingkat usaha, formalitas dan b) the level of effort, formality and
dokumentasi dari proses manajemen documentation of quality risk
risiko mutu sepadan dengan tingkat management process is
risiko. commensurate with the level of risk.

Lebih lanjut, lihat Aneks 14 Manajemen Further more, see Annex 14 Quality Risk
Risiko Mutu. Management.

Edisi 2012 - 11 - 2012 Edition


BAB 2 CHAPTER 2

PERSONALIA PERSONNEL

PRINSIP PRINCIPLE

Sumber daya manusia sangat penting dalam The establishment and maintenance of a
pembentukan dan penerapan sistem satisfactory system of quality assurance and
pemastian mutu yang memuaskan dan correct manufacture of medicinal products
pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu relies upon people. For this reason there must
industri farmasi bertanggung jawab untuk be sufficient qualified personnel to carry out all
menyediakan personil yang terkualifikasi the tasks which are the responsibility of the
dalam jumlah yang memadai untuk manufacturer. Individual responsibilities
melaksanakan semua tugas. Tiap personil should be clearly understood by the
hendaklah memahami tanggung jawab individuals and recorded. All personnel should
masing-masing dan dicatat. Seluruh personil be aware of the principles of Good
hendaklah memahami prinsip CPOB serta Manufacturing Practices that affect them and
memperoleh pelatihan awal dan receive initial and continuing training,
berkesinambungan, termasuk instruksi including hygiene instruction relevant to their
mengenai higiene yang berkaitan dengan needs.
pekerjaannya.

UMUM GENERAL

2.1 Industri farmasi hendaklah memiliki 2.1 The manufacturer should have an
personil yang terkualifikasi dan adequate number of personnel with the
berpengalaman praktis dalam jumlah necessary qualifications and practical
yang memadai. Tiap personil hendaklah experience. The responsibilities placed
tidak dibebani tanggung jawab yang on any one individual should not be so
berlebihan untuk menghindarkan risiko extensive as to present any risk to
terhadap mutu obat. quality.

2.2 Industri farmasi harus memiliki struktur 2.2 The manufacturer must have an
organisasi. Tugas spesifik dan organization chart. People in responsible
kewenangan dari personil pada posisi positions should have specific duties
penanggung jawab hendaklah dicantum- recorded in written job descriptions and
kan dalam uraian tugas tertulis. Tugas adequate authority to carry out their
mereka boleh didelegasikan kepada responsibilities. Their duties may be
wakil yang ditunjuk serta mempunyai delegated to designated deputies of a
tingkat kualifikasi yang memadai. satisfactory qualification level. There
Hendaklah aspek penerapan CPOB should be no gaps or unexplained
tidak ada yang terlewatkan ataupun overlaps in the responsibilities of those
tumpang tindih dalam tanggung jawab personnel concerned with the application
yang tercantum pada uraian tugas. of Good Manufacturing Practices.

PERSONIL KUNCI KEY PERSONNEL

2.3 Personil Kunci mencakup kepala bagian 2.3 Key Personnel includes the Head of
Produksi, kepala bagian Pengawasan Production, the head of Quality Control,
Mutu dan kepala bagian Manajemen and the head of Quality Management

Edisi 2012 - 12 - 2012 Edition


Bab 2 – Personalia Chapter 2 – Personnel

Mutu (Pemastian Mutu). Posisi utama (Quality Assurance). Normally key posts
tersebut dijabat oleh personil should be occupied by full-time
purnawaktu. Kepala bagian Produksi personnel. The heads of Production and
dan kepala bagian Manajemen Mutu Quality Control as well as Quality
(Pemastian Mutu) / kepala bagian Management (Quality Assurance) must
Pengawasan Mutu harus independen be independent from each other. In large
satu terhadap yang lain. Beberapa organizations, it may be necessary to
fungsi yang disebut dalam Butir-butir 2.5, delegate some of the functions listed in
2.6 dan 2.7 bila perlu dapat Sections 2.5, 2.6, and 2.7.
didelegasikan.

ORGANISASI, KUALIFIKASI DAN ORGANIZATION, QUALIFICATION AND


TANGGUNG JAWAB RESPONSIBILITIES

2.4 Struktur organisasi industri farmasi 2.4 The organizational structure of the
hendaklah sedemikian rupa sehingga manufacturer shall be such that
bagian produksi, pengawasan mutu, production, quality control and quality
manajemen mutu (pemastian mutu) management (quality assurance) are
dipimpin oleh orang yang berbeda serta headed by different persons, neither of
tidak saling bertanggung jawab satu whom shall be responsible to the other.
terhadap yang lain. Masing-masing Each should be given full authority and
personil hendaklah diberi wewenang facilities necessary to execute his/her
penuh dan sarana yang memadai yang duties effectively. Neither should have
diperlukan untuk dapat melaksanakan any interests outside the manufacturer’s
tugasnya secara efektif. Hendaklah organization that prevent or restrict their
personil tersebut tidak mempunyai devotion to the assigned responsibilities
kepentingan lain di luar organisasi yang or which may be considered to entail a
dapat menghambat atau membatasi conflict of personal or financial interest.
kewajibannya dalam melaksanakan
tanggung jawab atau yang dapat
menimbulkan konflik kepentingan pribadi
atau finansial.

2.5 Kepala bagian Produksi hendaklah 2.5 The head of Production should be a
seorang apoteker yang terdaftar dan qualified pharmacist. He/she should be
terkualifikasi, memperoleh pelatihan adequately trained and possess good
yang sesuai, memiliki pengalaman practical experience in the field of
praktis yang memadai dalam bidang pharmaceutical manufacture and
pembuatan obat dan keterampilan managerial skill, which enable him/her to
manajerial sehingga memungkinkan perform his/her function professionally.
untuk melaksanakan tugasnya secara The head of Production should have full
profesional. Kepala bagian Produksi authority and responsibility to manage
hendaklah diberi kewenangan dan production of medicinal products,
tanggung jawab penuh dalam produksi including:
obat, termasuk:
a) memastikan bahwa obat diproduksi a) to ensure that products are produced
dan disimpan sesuai prosedur agar and stored according to the
memenuhi persyaratan mutu yang appropriate documentation in order
ditetapkan; to obtain the required quality;
b) memberikan persetujuan petunjuk b) to approve the instructions relating to
kerja yang terkait dengan produksi production operations and ensure
dan memastikan bahwa petunjuk their strict implementation;
kerja diterapkan secara tepat;

Edisi 2012 - 13 - 2012 Edition


Bab 2 – Personalia Chapter 2 – Personnel

c) memastikan bahwa catatan produksi c) to ensure that the production records


telah dievaluasi dan ditandatangani are evaluated and signed by the
oleh kepala bagian Produksi sebe- head of Production before they are
lum diserahkan kepada kepala sent to the Quality Management
bagian Manajemen Mutu (Pemastian department;
Mutu);
d) memeriksa pemeliharaan bangunan d) to check the maintenance of his/her
dan fasilitas serta peralatan di bagian department, premises and
produksi; equipment;
e) memastikan bahwa validasi yang e) to ensure that the appropriate
sesuai telah dilaksanakan; dan validations are done; and
f) memastikan bahwa pelatihan awal f) to ensure that the required initial and
dan berkesinambungan bagi personil continuing training of his/her
di departemennya dilaksanakan dan department personnel is carried out
diterapkan sesuai kebutuhan. and adapted according to need.

Di samping itu, kepala bagian Produksi Additionally the head of Production


bersama dengan kepala bagian should have other responsibilities which
Pengawasan Mutu (lihat Butir 2.8) dan he/she should share with the head of
penanggung jawab teknik hendaklah Quality Control (see Section 2.8) and the
memiliki tanggung jawab bersama person responsible for engineering
terhadap aspek yang berkaitan dengan relating to quality.
mutu.

2.6 Kepala bagian Pengawasan Mutu 2.6 The head of Quality Control should be a
hendaklah seorang apoteker terkualifi- qualified pharmacist. He/she should
kasi dan memperoleh pelatihan yang have adequate training and practical
sesuai, memiliki pengalaman praktis experiences which enable him/her to
yang memadai dan keterampilan perform his/her function professionally.
manajerial sehingga memungkinkan The head of Quality Control should be
untuk melaksanakan tugasnya secara given full authority and responsibility in
profesional. Kepala bagian Pengawasan all quality control duties, including:
Mutu hendaklah diberi kewenangan dan
tanggung jawab penuh dalam peng-
awasan mutu, termasuk:
a) menyetujui atau menolak bahan a) to approve or reject, as he/she sees
awal, bahan pengemas, produk fit, starting materials, packaging
antara, produk ruahan dan produk materials, and intermediate, bulk
jadi; and finished products;
b) memastikan bahwa seluruh b) to ensure that all necessary testings
pengujian yang diperlukan telah are carried out;
dilaksanakan;
c) memberi persetujuan terhadap c) to approve specifications, sampling
spesifikasi, petunjuk kerja instructions, test methods and other
pengambilan sampel, metode quality control procedures;
pengujian dan prosedur pengawasan
mutu lain;
d) memberi persetujuan dan memantau d) to approve and monitor any contract
semua analisis berdasarkan kontrak; analysis;
e) memeriksa pemeliharaan bangunan e) to check the maintenance of his/her
dan fasilitas serta peralatan di bagian department, premises and
pengawasan mutu; equipment;
f) memastikan bahwa validasi yang f) to ensure that the appropriate
sesuai telah dilaksanakan; dan validations are done;

Edisi 2012 - 14 - 2012 Edition


Bab 2 – Personalia Chapter 2 – Personnel

g) memastikan bahwa pelatihan awal g) to ensure that the required initial and
dan berkesinambungan bagi personil continuing training of his/her
di departemennya dilaksanakan dan department personnel is carried out
diterapkan sesuai kebutuhan. and adapted according to need.

Tugas lain departemen Pengawasan Other duties of the Quality Control


Mutu dirangkum pada Bab 7 Department are summarized in Chapter
Pengawasan Mutu. 7 Quality Control.

2.7 Kepala bagian Manajemen Mutu 2.7 The head of Quality Management
(Pemastian Mutu) hendaklah seorang (Quality Assurance) should be a qualified
apoteker yang terdaftar dan pharmacist. He/she should have
terkualifikasi, memperoleh pelatihan adequate training and practical
yang sesuai, memiliki pengalaman experiences which enable him/her to
praktis yang memadai dan keterampilan perform his/her function professionally.
manajerial sehingga memungkinkan The head of Quality Management
untuk melaksanakan tugasnya secara (Quality Assurance) should be given full
profesional. Kepala bagian Manajemen authority and responsibility in all quality
Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah diberi system / assurance duties, including:
kewenangan dan tanggung jawab penuh
untuk melaksanakan tugas yang
berhubungan dengan sistem mutu/
pemastian mutu, termasuk:
a) memastikan penerapan (dan, bila a) to ensure implementation (and, when
diperlukan, membentuk) sistem needed, establishment) of the quality
mutu; system;
b) ikut serta dalam atau memprakarsai b) to participate in or initiate the
pembentukan manual mutu development of the company’s
perusahaan; quality manual;
c) memprakarsai dan mengawasi audit c) to initiate and supervise the regular
internal atau inspeksi diri berkala; internal audits or self-inspection;
d) melakukan pengawasan terhadap d) to perform the oversight of the
fungsi bagian Pengawasan Mutu; Quality Control;
e) memprakarsai dan berpartisipasi e) to initiate and participate in external
dalam pelaksanaan audit eksternal audit (vendor audit);
(audit terhadap pemasok);
f) memprakarsai dan berpartisipasi f) to initiate and participate in validation
dalam program validasi; programmes
g) memastikan pemenuhan persyaratan g) to ensure compliance with technical
teknik atau peraturan Badan or the National Agency of Drug and
Pengawas Obat dan Makanan Food Control (NADFC) related to the
(Badan POM) yang berkaitan quality of finished products
dengan mutu produk jadi;
h) mengevaluasi/mengkaji catatan bets; h) to evaluate/review batch records; and
dan
i) meluluskan atau menolak produk jadi i) to approve or reject, as he/she sees
untuk penjualan dengan mempertim- fit, finished products for sale.
bangkan semua faktor terkait.

2.8 Masing-masing kepala bagian Produksi, 2.8 The heads of Production, Quality Control
Pengawasan Mutu dan Manajemen and Quality Management (Quality
Mutu (Pemastian Mutu) memiliki Assurance) generally have some shared,
tanggung jawab bersama dalam or jointly exercised responsibilities
menerapkan semua aspek yang relating to quality.

Edisi 2012 - 15 - 2012 Edition


Bab 2 – Personalia Chapter 2 – Personnel

berkaitan dengan mutu, yang These may include, subject to any


berdasarkan peraturan Badan POM NADFC regulations:
mencakup:
a) otorisasi prosedur tertulis dan a) the authorization of written
dokumen lain, termasuk procedures and other documents,
amandemen; including amendments;
b) pemantauan dan pengendalian ling- b) the monitoring and control of the
kungan pembuatan obat; manufacturing environment;
c) higiene pabrik; c) plant hygiene;
d) validasi proses; d) process validation;
e) pelatihan; e) training;
f) persetujuan dan pemantauan f) the approval and monitoring of
terhadap pemasok bahan; suppliers of materials;
g) persetujuan dan pemantauan g) the approval and monitoring of
terhadap pembuat obat berdasarkan contract manufacturers;
kontrak;
h) penetapan dan pemantauan kondisi h) the designation and monitoring of
penyimpanan bahan dan produk; storage conditions for materials and
products;
i) penyimpanan catatan; i) the retention of records;
j) pemantauan pemenuhan terhadap j) the monitoring of compliance with the
persyaratan CPOB; requirements of GMP;
k) inspeksi, penyelidikan dan pengam- k) the inspection, investigation, and
bilan sampel, untuk taking samples, in order to
l) pemantauan faktor yang mungkin l) monitor factors which may affect
berdampak terhadap mutu produk. product quality.

PELATIHAN TRAINING

2.9 Industri farmasi hendaklah memberikan 2.9 The manufacturer should provide training
pelatihan bagi seluruh personil yang for all the personnel whose duties take
karena tugasnya harus berada di dalam them into production areas, storage or
area produksi, gudang penyimpanan into control laboratories (including the
atau laboratorium (termasuk personil technical, maintenance and cleaning
teknik, perawatan dan petugas personnel), and for other personnel
kebersihan), dan bagi personil lain yang whose activities could affect the quality
kegiatannya dapat berdampak pada of the product.
mutu produk.

2.10 Di samping pelatihan dasar dalam teori 2.10 Beside the basic training on the theory
dan praktik CPOB, personil baru and practice of Good Manufacturing
hendaklah mendapat pelatihan sesuai Practice, newly recruited personnel
dengan tugas yang diberikan. Pelatihan should receive training appropriate to the
berkesinambungan hendaklah juga duties assigned to them. Continuing
diberikan, dan efektifitas penerapannya training should also be given, and its
hendaklah dinilai secara berkala. practical effectiveness should be
Hendaklah tersedia program pelatihan periodically assessed. Training
yang disetujui kepala bagian masing- programmes should be available,
masing. Catatan pelatihan hendaklah approved by either the head of
disimpan. Production or the head of Quality
Control, or both of them, as appropriate.
Training records should be kept.

Edisi 2012 - 16 - 2012 Edition


Bab 2 – Personalia Chapter 2 – Personnel

2.11 Pelatihan spesifik hendaklah diberikan 2.11 Personnel working in areas where
kepada personil yang bekerja di area di contamination is hazard, e.g. clean areas
mana pencemaran merupakan bahaya, or areas where highly active, toxic,
misalnya area bersih atau area infectious or sensitizing materials are
penanganan bahan berpotensi tinggi, handled, should be given specific
toksik atau bersifat sensitisasi. training.

2.12 Pengunjung atau personil yang tidak 2.12 Visitors or untrained personnel should,
mendapat pelatihan sebaiknya tidak preferably, not be taken into the
masuk ke area produksi dan production and quality control areas. If
laboratorium pengawasan mutu. Bila this is unavoidable, they should be given
tidak dapat dihindarkan, hendaklah information in advance, particularly about
mereka diberi penjelasan lebih dahulu, personal hygiene and the prescribed
terutama mengenai higiene perorangan protective clothing. They should be
dan pakaian pelindung yang closely supervised.
dipersyaratkan serta diawasi dengan
ketat.

2.13 Konsep Pemastian Mutu dan semua 2.13 The concept of Quality Assurance and all
tindakan yang tepat untuk meningkatkan the measures capable of improving its
pemahaman dan penerapannya understanding and implementation
hendaklah dibahas secara mendalam should be fully discussed during training
selama pelatihan. sessions.

2.14 Pelatihan hendaklah diberikan oleh 2.14 Training should be conducted by


orang yang terkualifikasi. qualified individuals.

Edisi 2012 - 17 - 2012 Edition


BAB 3 CHAPTER 3

BANGUNAN DAN PREMISES


FASILITAS

PRINSIP PRINCIPLE

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat Premises must be located, designed,
harus memiliki desain, konstruksi dan letak constructed, adapted and maintained to
yang memadai, serta disesuaikan kondisinya facilitate proper operations. Their layout and
dan dirawat dengan baik untuk memudahkan design must aim to minimize risk of confusion,
pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak cross-contamination and other error and
dan desain ruangan harus dibuat sedemikian permit effective cleaning, sanitation and
rupa untuk memperkecil risiko terjadi maintenance in order to avoid cross-
kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan contamination, build up of dust or dirt and, in
lain, serta memudahkan pembersihan, general, any adverse effect on the quality of
sanitasi dan perawatan yang efektif untuk products.
menghindarkan pencemaran silang,
penumpukan debu atau kotoran, dan dampak
lain yang dapat menurunkan mutu obat.

UMUM GENERAL

3.1 Letak bangunan hendaklah sedemikian 3.1 Premises should be located as to avoid
rupa untuk menghindarkan pencemaran contamination from the surrounding
dari lingkungan sekelilingnya, seperti environment such as air, earth and water
pencemaran dari udara, tanah dan air pollutant as well as from nearby activities
serta dari kegiatan industri lain yang which could adversely affect the quality
berdekatan. Apabila letak bangunan of products. If the premises were
tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan unsuitably located, effective measures
pencegahan yang efektif terhadap should be taken to avoid such
pencemaran tersebut. contamination.

3.2 Bangunan dan fasilitas hendaklah 3.2 Premises should be so designed,


didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan constructed, equipped and maintained to
dirawat sedemikian agar memperoleh afford maximum protection against
perlindungan maksimal terhadap weather, flood, ground seepage and the
pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari access entry and harbouring of insects,
tanah serta masuk dan bersarang birds, rodents, vermin, or other animals.
serangga, burung, binatang pengerat, There should be a procedure for rodent
kutu atau hewan lain. Hendaklah and pest control.
tersedia prosedur untuk pengendalian
binatang pengerat dan hama.

3.3 Bangunan dan fasilitas hendaklah 3.3 Premises should be carefully maintained.
dirawat dengan cermat, dibersihkan dan, They should be cleaned and, where
bila perlu, didisinfeksi sesuai prosedur applicable, disinfected according to
tertulis rinci. Catatan pembersihan dan detailed written procedures. Records
disinfeksi hendaklah disimpan. should be maintained.

Edisi 2012 - 18 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

3.4 Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk 3.4 All premises, including production areas,
area produksi, laboratorium, area laboratories, stores, passage ways and
penyimpanan, koridor dan lingkungan external surroundings should be
sekeliling bangunan hendaklah dirawat maintained in a clean and tidy condition.
dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi The conditions of buildings should be
bangunan hendaklah ditinjau secara reviewed regularly, and repaired where
teratur dan diperbaiki di mana perlu. necessary. Special care should be
Perbaikan serta perawatan bangunan exercised to ensure that building repair
dan fasilitas hendaklah dilakukan hati- or maintenance operations do not
hati agar kegiatan tersebut tidak adversely affect the products.
memengaruhi mutu obat.

3.5 Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu, 3.5 Electrical supply, lighting, temperature,
kelembaban dan ventilasi hendaklah humidity and ventilation should be
tepat agar tidak mengakibatkan dampak appropriate and such that they do not
yang merugikan baik secara langsung adversely affect, directly or indirectly,
maupun tidak langsung terhadap produk either the medicinal products during their
selama proses pembuatan dan manufacture and storage, or the
penyimpanan, atau terhadap ketepatan / accurate functioning of equipment
ketelitian fungsi dari peralatan.

3.6 Desain dan tata letak ruang hendaklah 3.6 The premises design and lay-out should
memastikan : ensure :
a) kompatibilitas dengan kegiatan a) the compatibility of other
produksi lain yang mungkin dilakukan manufacturing operations that may
di dalam sarana yang sama atau be carried out in the same or
sarana yang berdampingan; dan adjacent premises; and
b) pencegahan area produksi b) avoiding use of production areas as a
dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas general traffic for personnel and
umum bagi personil dan bahan atau materials or for storage other than
produk, atau sebagai tempat the materials in process.
penyimpanan bahan atau produk
selain yang sedang diproses.

3.7 Tindakan pencegahan hendaklah 3.7 Steps should be taken in order to


diambil untuk mencegah personil yang prevent the entry of unauthorized
tidak berkepentingan masuk. Area people. Production, storage and quality
produksi, area penyimpanan dan area control areas should not be used as a
pengawasan mutu tidak boleh digunakan right of way by personnel who do not
sebagai jalur lalu lintas bagi personil work in them.
yang tidak bekerja di area tersebut.

3.8 Kegiatan di bawah ini hendaklah 3.8 Defined areas for the following
dilakukan di area yang ditentukan: operations are required :
 penerimaan bahan;  materials receiving;
 karantina barang masuk;  incoming goods quarantine;
 penyimpanan bahan awal dan bahan  starting materials storage;
pengemas;
 penimbangan dan penyerahan bahan  weighing and dispensing;
atau produk;
 pengolahan;  processing;
 pencucian peralatan;  equipment washing;
 penyimpanan peralatan;  equipment storage;

Edisi 2012 - 19 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

 penyimpanan produk ruahan;  storage of bulk products;


 pengemasan;  packaging;
 karantina produk jadi sebelum  quarantine storage before the final
memperoleh pelulusan akhir; release of finished products;
 pengiriman produk; dan  product shipping; and
 laboratorium pengawasan mutu.  control laboratory.

AREA PENIMBANGAN WEIGHING AREAS

3.9 Penimbangan bahan awal dan perkiraan 3.9 The weighing of starting materials and
hasil nyata produk dengan cara estimation of yield by weighing method
penimbangan hendaklah dilakukan di should be carried out in separate
area penimbangan terpisah yang weighing areas especially designed for
didesain khusus untuk kegiatan tersebut. that use. Such areas may be part of
Area ini dapat menjadi bagian dari area either storage or production areas.
penyimpanan atau area produksi.

AREA PRODUKSI PRODUCTION AREAS

3.10 Untuk memperkecil risiko bahaya medis 3.10 In order to minimize the risk of a serious
yang serius akibat terjadi pencemaran medical hazard due to cross-
silang, suatu sarana khusus dan self- contamination, dedicated and self-
contained harus disediakan untuk contained facilities must be available for
produksi obat tertentu seperti produk the production of particular medicinal
yang dapat menimbulkan sensitisasi products, such as highly sensitizing
tinggi (misal golongan penisilin) atau materials (e.g.penicillins) or biological
preparat biologis (misal mikroorganisme preparations (e.g. from live organisms).
hidup). Produk lain seperti antibiotika The production of certain additional
tertentu, hormon tertentu (misal hormon products, such as certain antibiotics,
seks), sitotoksika tertentu, produk certain hormones (e.g. sex hormones),
mengandung bahan aktif tertentu certain cytotoxics, certain highly active
berpotensi tinggi, dan produk nonobat drugs, and non-medicinal products,
hendaklah diproduksi di bangunan should be conducted in separate
terpisah. Dalam kasus pengecualian, buildings. For those products, in
bagi produk tersebut di atas, prinsip exceptional cases, the principle of
memproduksi bets produk secara campaign working in the same facilities
‘campaign’ di dalam fasilitas yang sama can be excepted provided that specific
dapat dibenarkan asal telah mengambil precautions are taken and the necessary
tindakan pencegahan yang spesifik dan validations are made.
validasi yang diperlukan telah dilakukan.

3.11 Pembuatan produk yang diklasifikasikan 3.11 The production of technical poisons,
sebagai racun seperti pestisida dan such as pesticides and herbicides,
herbisida tidak boleh dibuat di fasilitas should not be allowed in premises used
pembuatan produk obat. for the manufacture of medicinal
products.

3.12 Tata letak ruang produksi sebaiknya 3.12 Premises should preferably be laid out in
dirancang sedemikian rupa untuk: such a way as:
a) memungkinkan kegiatan produksi a) to allow the production to take place
dilakukan di area yang saling in areas connected in a logical order

Edisi 2012 - 20 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

berhubungan antara satu ruangan corresponding to the sequence of the


dengan ruangan lain mengikuti operations, the requisite cleanliness
urutan tahap produksi dan menurut levels;
kelas kebersihan yang
dipersyaratkan;
b) mencegah kesesakan dan ketidak- b) to avoid crowding and disorder; and
teraturan; dan
c) memungkinkan komunikasi dan c) to allow effective communication and
pengawasan yang efektif terlaksana. supervision.

3.13 Luas area kerja dan area penyimpanan 3.13 The adequacy of the working and in-
bahan atau produk yang sedang dalam process storage space should permit the
proses hendaklah memadai untuk orderly and logical positioning of
memungkinkan penempatan peralatan equipment and materials so as to
dan bahan secara teratur dan sesuai minimize the risk of confusion between
dengan alur proses, sehingga dapat different medicinal products or their
memperkecil risiko terjadi kekeliruan components, to avoid cross-
antara produk obat atau komponen obat contamination and to minimize the risk of
yang berbeda, mencegah pencemaran omission or wrong application of any of
silang dan memperkecil risiko terlewat the manufacturing or control steps.
atau salah melaksanakan tahapan
proses produksi atau pengawasan.

3.14 Permukaan dinding, lantai dan langit- 3.14 Where starting and primary packaging
langit bagian dalam ruangan di mana materials, intermediate or bulk products
terdapat bahan baku dan bahan are exposed to the environment, interior
pengemas primer, produk antara atau surfaces (walls, floors and ceilings)
produk ruahan yang terpapar ke should be smooth, free from cracks and
lingkungan hendaklah halus, bebas retak open joints, and should not shed
dan sambungan terbuka, tidak particulate matter and should permit
melepaskan partikulat, serta memung- easy and effective cleaning and, if
kinkan pelaksanaan pembersihan (bila necessary, disinfection.
perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.

3.15 Konstruksi lantai di area pengolahan 3.15 The floor in processing areas should be
hendaklah dibuat dari bahan kedap air, made of impervious materials, laid to an
permukaannya rata dan memungkinkan even surface and should allow prompt
pembersihan yang cepat dan efisien and efficient removal of any spillages.
apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut The coving of junctions between walls
antara dinding dan lantai di area and floors in processing areas is
pengolahan hendaklah berbentuk necessary.
lengkungan.

3.16 Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan 3.16 Pipe work, light fittings, ventilation points
instalasi sarana penunjang lain and other services should be designed
hendaklah didesain dan dipasang and installed in such a way to avoid the
sedemikian rupa untuk menghindarkan creation of recesses which are difficult to
pembentukan ceruk yang sulit clean. As far as possible, for
dibersihkan. Untuk kepentingan maintenance purposes, they should be
perawatan, sedapat mungkin instalasi accessible from outside the production
sarana penunjang seperti ini hendaklah areas.
dapat diakses dari luar area pengolahan.

Edisi 2012 - 21 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

3.17 Pipa yang terpasang di dalam ruangan 3.17 Exposed pipes should not touch walls
tidak boleh menempel pada dinding but be suspended from or be supported
tetapi digantungkan dengan by brackets, sufficiently separated to
menggunakan siku-siku pada jarak allow thorough cleaning.
cukup untuk memudahkan pembersihan
menyeluruh.

3.18 Pemasangan rangka atap, pipa dan 3.18 Exposed overhead roof joints, pipes and
saluran udara di dalam ruangan ducts should be avoided. Where they are
hendaklah dihindarkan. Apabila tidak unavoidable, special cleaning
terhindarkan, maka prosedur dan jadwal procedures and schedules should be
pembersihan instalasi tersebut prepared and followed.
hendaklah dibuat dan diikuti.

3.19 Lubang udara masuk dan keluar serta 3.19 Air intakes and exhausts, and associated
pipa-pipa dan salurannya hendaklah pipe work and ducting should be
dipasang sedemikian rupa untuk installed in such a way to avoid product
mencegah pencemaran terhadap contamination.
produk.

3.20 Saluran pembuangan air hendaklah 3.20 Drains should be of adequate size,
cukup besar, didesain dan dilengkapi designed and equipped with trapped
bak kontrol untuk mencegah alir balik. gullies to prevent back-flow. Open
Sedapat mungkin saluran terbuka channels should be avoided where
dicegah tetapi bila perlu hendaklah possible, but if necessary, they should
dangkal untuk memudahkan be shallow to facilitate cleaning and
pembersihan dan disinfeksi. disinfection.

3.21 Area produksi hendaklah diventilasi 3.21 Production areas should be effectively
secara efektif dengan menggunakan ventilated, with air control facilities
sistem pengendali udara termasuk filter including filtration of air to a sufficient
udara dengan tingkat efisiensi yang level to prevent contamination and cross-
dapat mencegah pencemaran dan contamination, as well as control of
pencemaran silang, pengendali suhu temperature and, where necessary,
dan, bila perlu, pengendali kelembaban humidity appropriate both to the products
udara sesuai kebutuhan produk yang handled and to the operations
diproses dan kegiatan yang dilakukan di undertaken within them and to the
dalam ruangan dan dampaknya external environment. These areas
terhadap lingkungan luar pabrik. Area should be regularly monitored during
produksi hendaklah dipantau secara both production and non-production
teratur baik selama ada maupun tidak periods to ensure compliance with their
ada kegiatan produksi untuk memastikan design specifications.
pemenuhan terhadap spesifikasi yang
dirancang sebelumnya.

KLASIFIKASI KEBERSIHAN RUANG ROOM CLEANLINESS CLASSIFICATION


PEMBUATAN OBAT FOR MANUFACTURE OF MEDICINAL
PRODUCTS

3.22 Tingkat kebersihan ruang/area untuk 3.22 Classification should be clearly


pembuatan obat hendaklah differentiated in accordance with the
diklasifikasikan sesuai dengan jumlah maximum permitted airborne particle

Edisi 2012 - 22 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

maksimum partikulat udara yang concentration for each grade given in the
diperbolehkan untuk tiap kelas following table:
kebersihan sesuai tabel di bawah ini:

Ukuran Nonoperasional Operasional Particle At rest In operation


Partikel Size
Jumlah maksimum partilkel /m³ yang
Kelas Kelas Maximum permitted number of particles/m³
diperbolehkan
Grade
Kelas > 0,5 µm > 5 µm > 0,5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm
KelasA 3.520 20 3.520 20 A 3,520 20 3,520 20

B 3.520 29 352.000 2.900 B 3,520 29 352,000 2,900

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 C 352,000 2,900 3,520,000 29,000

Tidak Tidak D 3,520,000 29,000 not


D 3.520.000 29.000 not defined
ditetapkan ditetapkan defined

Tidak Tidak not


E 3.520.000 29.000 E 3,520,000 29,000 not defined
ditetapkan ditetapkan defined

Catatan: Note:
Kelas A, B, C dan D adalah kelas Grade A, B, C and D are clean room
kebersihan ruang untuk pembuatan classification for the manufacture of
produk steril. sterile products.
Kelas E adalah kelas kebersihan ruang Grade E is clean room classification for
untuk pembuatan produk nonsteril. the manufacture of nonsterile products.
Persyaratan lain untuk pembuatan Other requirements for the manufacture
produk steril dirangkum pada Aneks 1 of sterile products are summarized in
Pembuatan Produk Steril Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal
Products

3.23 Ruangan lain yang tidak diklasifikasikan 3.23 Other rooms that are not classified
sesuai Butir 3.22 di atas, hendaklah following Section 3.22 above, should be
dilindungi sesuai tingkat perlindungan protected according to the required
yang diperlukan. protection level.

3.24 Area di mana dilakukan kegiatan yang 3.24 In cases where dust is generated (e.g.
menimbulkan debu (misalnya pada saat during sampling, weighing, mixing and
pengambilan sampel, penimbangan processing operations, packaging of dry
bahan atau produk, pencampuran dan products), specific provisions should be
pengolahan bahan atau produk, taken to avoid cross-contamination and
pengemasan produk kering), facilitate cleaning.
memerlukan sarana penunjang khusus
untuk mencegah pencemaran silang dan
memudahkan pembersihan.

3.25 Fasilitas pengemasan produk obat 3.25 Premises for the packaging of medicinal
hendaklah didesain spesifik dan ditata products should be specifically designed
sedemikian rupa untuk mencegah and laid out so as to avoid mix-ups or
kecampurbauran atau pencemaran cross-contamination.
silang.

3.26 Area produksi hendaklah mendapat 3.26 Productions areas should be well lit,
penerangan yang memadai, terutama di particularly where visual on-line controls
mana pengawasan visual dilakukan are carried out.
pada saat proses berjalan.

Edisi 2012 - 23 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

3.27 Pengawasan selama-proses dapat 3.27 In-process controls may be carried out
dilakukan di dalam area produksi within the production area provided they
sepanjang kegiatan tersebut tidak do not carry any risk for the production.
menimbulkan risiko terhadap produksi
obat.

3.28 Pintu area produksi yang berhubungan 3.28 Doors that lead from production areas
langsung ke lingkungan luar, seperti directly to the outside, e.g. fire exits,
pintu bahaya kebakaran, hendaklah should be sealed. They should be
ditutup rapat. Pintu tersebut hendaklah secured in such a way that they can be
diamankan sedemikian rupa sehingga used only as an emergency exit. Where
hanya dapat digunakan dalam keadaan internal doors are a barrier to cross-
darurat sebagai pintu ke luar. Pintu di contamination, they should be closed
dalam area produksi yang berfungsi when not in use.
sebagai barier terhadap pencemaran
silang hendaklah selalu ditutup apabila
sedang tidak digunakan.

AREA PENYIMPANAN STORAGE AREAS

3.29 Area penyimpanan hendaklah memiliki 3.29 Storage areas should be of sufficient
kapasitas yang memadai untuk capacity to allow orderly storage of the
menyimpan dengan rapi dan teratur various categories of materials and
berbagai macam bahan dan produk products: starting and packaging
seperti bahan awal dan bahan materials, intermediate, bulk and finished
pengemas, produk antara, produk products, products in quarantine,
ruahan dan produk jadi, produk dalam released, rejected, returned or recalled.
status karantina, produk yang telah
diluluskan, produk yang ditolak, produk
yang dikembalikan atau produk yang
ditarik dari peredaran.

3.30 Area penyimpanan hendaklah didesain 3.30 Storage areas should be designed or
atau disesuaikan untuk menjamin kondisi adapted to ensure good storage
penyimpanan yang baik; terutama area conditions. In particular, they should be
tersebut hendaklah bersih, kering dan clean, dry and sufficiently lit and
mendapat penerangan yang cukup serta maintained within specified temperature
dipelihara dalam batas suhu yang limits.
ditetapkan.

3.31 Apabila kondisi penyimpanan khusus 3.31 Where special storage conditions are
(misal suhu, kelembaban) dibutuhkan, required (e.g. temperature, humidity)
kondisi tersebut hendaklah disiapkan, these should be provided, controlled,
dikendalikan, dipantau dan dicatat di monitored and recorded where
mana diperlukan. appropriate.

3.32 Area penerimaan dan pengiriman 3.32 Receiving and dispatch bays should
barang hendaklah dapat memberikan protect materials and products from the
perlindungan bahan dan produk weather. Receptions areas should be
terhadap cuaca. Area penerimaan designed and equipped to allow
hendaklah didesain dan dilengkapi containers of incoming materials to be
dengan peralatan yang sesuai untuk cleaned where necessary before

Edisi 2012 - 24 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

kebutuhan pembersihan wadah barang storage.


bila perlu sebelum dipindahkan ke
tempat penyimpanan.

3.33 Apabila status karantina dipastikan 3.33 Where quarantine status is ensured by
dengan cara penyimpanan di area storage in separate areas, these areas
terpisah, maka area tersebut hendaklah should be clearly marked and their
diberi penandaan yang jelas dan akses access restricted to authorized
ke area tersebut terbatas bagi personil personnel. Any system replacing the
yang berwenang. Sistem lain untuk physical quarantine should give
menggantikan sistem karantina barang equivalent security.
secara fisik hendaklah memberi
pengamanan yang setara.

3.34 Hendaklah disediakan area terpisah 3.34 There should normally be a separate
dengan lingkungan yang terkendali sampling area for starting materials in a
untuk pengambilan sampel bahan awal. controlled environment. If sampling is
Apabila kegiatan tersebut dilakukan di performed in the storage area, it should
area penyimpanan, maka pengambilan be conducted in such a way as to
sampel hendaklah dilakukan sedemikian prevent contamination or cross-
rupa untuk mencegah pencemaran atau contamination. Adequate cleaning
pencemaran silang. Prosedur pember- procedures should be in place for the
sihan yang memadai bagi ruang sampling areas.
pengambilan sampel hendaklah
tersedia.

3.35 Area terpisah dan terkunci hendaklah 3.35 Segregated and locked areas should be
disediakan untuk penyimpanan bahan provided for the storage of rejected,
dan produk yang ditolak, atau yang recalled or returned materials and
ditarik kembali atau yang dikembalikan. products.

3.36 Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan 3.36 Highly active materials and radioactive
radioaktif, narkotik, obat berbahaya lain, materials, narcotics, other dangerous
dan zat atau bahan yang mengandung drugs, and substances presenting
risiko tinggi terhadap penyalahgunaan, special risks of abuse, fire or explosion
kebakaran atau ledakan hendaklah should be stored in safe and secure
disimpan di area yang terjamin areas. Narcotics and other dangerous
keamanannya. Obat narkotik dan obat drugs should be stored under lock.
berbahaya lain hendaklah disimpan di
tempat terkunci.

3.37 Bahan pengemas cetakan merupakan 3.37 Printed packaging materials are
bahan yang kritis karena menyatakan considered critical to the conformity of
kebenaran produk menurut penan- the medicinal products to its labelling
daannya. Perhatian khusus hendaklah and special attention should be paid to
diberikan dalam penyimpanan bahan ini the safe and secure storage of these
agar terjamin keamanannya. Bahan materials; particularly, labels should be
label hendaklah disimpan di tempat stored under lock.
terkunci.

Edisi 2012 - 25 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

AREA PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL AREAS

3.38 Laboratorium pengawasan mutu 3.38 Quality control laboratories should be


hendaklah terpisah dari area produksi. separated from production areas. Areas
Area pengujian biologi, mikrobiologi dan where biological, microbiological or
radioisotop hendaklah dipisahkan satu radioisotope test methods are employed
dengan yang lain. should be separated from each other.

3.39 Laboratorium pengawasan mutu 3.39 Quality control laboratories should be


hendaklah didesain sesuai dengan designed to suit the operations to be
kegiatan yang dilakukan. Luas ruang carried out in them. Sufficient space
hendaklah memadai untuk mencegah should be given to avoid mix-ups and
pencampurbauran dan pencemaran- cross-contamination. There should be
silang. Hendaklah disediakan tempat adequate suitable storage space for
penyimpanan dengan luas yang samples, reference standards (if
memadai untuk sampel, baku necessary, under controlled
pembanding (bila perlu dengan kondisi temperature), solvents, reagents and
suhu terkendali), pelarut, pereaksi dan records.
catatan.

3.40 Suatu ruangan yang terpisah mungkin 3.40 A separate room may be needed for
diperlukan untuk memberi perlindungan instruments to protect them against
instrumen terhadap gangguan listrik, electrical interference, vibration, contact
getaran, kelembaban yang berlebihan with excessive moisture (humidity) and
dan gangguan lain, atau bila perlu untuk other external factors, or where it is
mengisolasi instrumen. necessary to isolate the instruments.

3.41 Desain laboratorium hendaklah memer- 3.41 The design of the laboratories should
hatikan kesesuaian bahan konstruksi take into account the suitability of
yang dipakai, ventilasi dan pencegahan construction materials, prevention of
terhadap asap. Pasokan udara ke fumes and ventilation. There should be
laboratorium hendaklah dipisahkan dari separate air supply to laboratories and
pasokan ke area produksi. Hendaklah production areas. Separate air handling
dipasang unit pengendali udara yang units and other provisions are needed for
terpisah untuk masing-masing laboratori- biological, microbiological and
um biologi, mikrobiologi dan radioisotop. radioisotope laboratories.

SARANA PENDUKUNG ANCILLARY AREAS

3.42 Ruang istirahat dan kantin hendak- 3.42 Rest and refreshment rooms should be
lah dipisahkan dari area produksi dan separated from production and quality
laboratorium pengawasan mutu. control laboratory areas.

3.43 Sarana untuk mengganti pakaian 3.43 Facilities for changing clothes and for
kerja, membersihkan diri dan toilet washing and toilet purposes should be
hendaklah disediakan dalam jumlah easily accessible and appropriate for the
yang cukup dan mudah diakses. Toilet number of users. Toilets should not
tidak boleh berhubungan langsung directly communicate with production or
dengan area produksi atau area storage areas. Changing rooms should
penyimpanan. Ruang ganti pakaian be directly connected to but separated
hendaklah berhubungan langsung from production areas.

Edisi 2012 - 26 - 2012 Edition


Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas Chapter 3 – Premises

dengan area produksi namun letaknya


terpisah.

3.44 Sedapat mungkin letak bengkel 3.44 Maintenance workshops should as far as
perbaikan dan perawatan peralatan possible be separated from production
terpisah dari area produksi. Apabila suku areas. Whenever parts and tools are
cadang, asesori mesin dan perkakas stored in the production area, they
bengkel disimpan di area produksi, should be kept in rooms or lockers
hendaklah disediakan ruangan atau reserved for that use.
lemari khusus untuk penyimpanan alat
tersebut.

3.45 Sarana pemeliharaan hewan 3.45 Animal houses should be well isolated
hendaklah diisolasi dengan baik from other areas, with separate entrance
terhadap area lain dan dilengkapi pintu (animal access) and air handling
masuk terpisah (akses hewan) serta unit facilities.
pengendali udara yang terpisah.

Edisi 2012 - 27 - 2012 Edition


BAB 4 CHAPTER 4

PERALATAN EQUIPMENT

PRINSIP PRINCIPLE

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah Equipment used in manufacturing of medicinal


memiliki desain dan konstruksi yang tepat, products should be of appropriate design and
ukuran yang memadai serta ditempatkan dan construction, adequate size, suitably located
dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat and qualified in order that the quality designed
terjamin sesuai desain serta seragam dari into each medicinal product can be assured
bets-ke-bets dan untuk memudahkan and reproducible on a batch-to-batch
pembersihan serta perawatan agar dapat production basis and to facilitate its effective
mencegah kontaminasi silang, penumpukan cleaning and maintenance in order to avoid
debu atau kotoran dan, hal-hal yang cross-contamination, build up of dust or dirt
umumnya berdampak buruk pada mutu and, in general any adverse effect on the
produk. quality of products.

DESAIN DAN KONSTRUKSI DESIGN AND CONSTRUCTION

4.1 Peralatan manufaktur hendaklah 4.1 Manufacturing equipment should be


didesain, ditempatkan dan dirawat designed, located and maintained to suit
sesuai dengan tujuannya. its intended purpose.

4.2 Permukaan peralatan yang bersentuhan 4.2 Equipment surfaces coming into contact
dengan bahan awal, produk antara atau with any starting material, intermediate,
produk jadi tidak boleh menimbulkan bulk or finished product should not be
reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat reactive, additive, or absorptive so as to
memengaruhi identitas, mutu atau alter its identity, quality or purity beyond
kemurnian di luar batas yang ditentukan. the established limits.

4.3 Bahan yang diperlukan untuk peng- 4.3 Materials required for specific equipment
operasian alat khusus, misalnya operations, such as lubricants or
pelumas atau pendingin tidak boleh coolants should not come into contact
bersentuhan dengan bahan yang with any in-process materials so as to
sedang diolah sehingga tidak alter the identity, quality, or purity of
memengaruhi identitas, mutu atau starting material, intermediate, bulk or
kemurnian bahan awal, produk antara the finished product.
ataupun produk jadi.

4.4 Peralatan tidak boleh merusak produk 4.4 Equipment should not adversely affect
akibat katup bocor, tetesan pelumas dan the product through leaking valves,
hal sejenis atau karena perbaikan, lubricant drips and the like; or through
perawatan, modifikasi dan adaptasi yang inappropriate repairs, maintenance,
tidak tepat. modifications or adaptations.

4.5 Peralatan manufaktur hendaklah 4.5 Manufacturing equipment should be


didesain sedemikian rupa agar mudah designed so that it can be easily and
dibersihkan. Peralatan tersebut thoroughly cleaned. It should be cleaned
hendaklah dibersihkan sesuai prosedur according to detailed and written

Edisi 2012 - 28 - 2012 Edition


Bab 4 – Peralatan Chapter 4 – Equipment

tertulis yang rinci serta disimpan dalam procedures and stored only in a clean
keadaan bersih dan kering. and dry condition.

4.6 Peralatan pencucian dan pembersihan 4.6 Washing and cleaning equipment should
hendaklah dipilih dan digunakan agar be chosen and used in order not to be a
tidak menjadi sumber pencemaran. source of contamination.

4.7 Peralatan produksi yang digunakan 4.7 Production equipment should not
hendaklah tidak berakibat buruk pada present any hazard to the products. The
produk. Bagian alat produksi yang parts of the production equipment that
bersentuhan dengan produk tidak boleh come into contact with the product must
bersifat reaktif, aditif atau absorbtif yang not be reactive, additive or absorptive to
dapat memengaruhi mutu dan berakibat such an extent that it will affect the
buruk pada produk. quality of the product and thus present
any hazard.

4.8 Semua peralatan khusus untuk 4.8 All equipment designated for use with
pengolahan bahan mudah terbakar atau flammable substances or chemicals or in
bahan kimia atau yang ditempatkan di areas where flammable materials are
area di mana digunakan bahan mudah used should be equipped with explosion-
terbakar, hendaklah dilengkapi dengan proof electrical parts and should be
perlengkapan elektris yang kedap properly grounded.
eksplosi serta dibumikan dengan benar.

4.9 Hendaklah tersedia alat timbang dan alat 4.9 Balances and measuring equipment of
ukur dengan rentang dan ketelitian yang an appropriate range and precision
tepat untuk proses produksi dan should be available for production and
pengawasan. control operations.

4.10 Peralatan untuk mengukur, menimbang, 4.10 Measuring, weighing, recording and
mencatat dan mengendalikan hendaklah control equipment should be calibrated
dikalibrasi dan diperiksa pada interval and checked at defined intervals by
waktu tertentu dengan metode yang appropriate methods. Adequate records
ditetapkan. Catatan yang memadai dari of such tests should be maintained.
pengujian tersebut hendaklah disimpan.

4.11 Filter cairan yang digunakan untuk 4.11 Filters for liquid filtration used in the
proses produksi hendaklah tidak processing of products should not
melepaskan serat ke dalam produk. release fibers into such products. An
Filter yang mengandung asbes tidak asbestos containing filter with or without
boleh digunakan walaupun sesudahnya subsequent use of a specific non-fiber
disaring kembali menggunakan filter releasing filter should not be used.
khusus yang tidak melepaskan serat.

4.12 Pipa air suling, air deionisasi dan bila 4.12 Distilled, de-ionized and, where appropri-
perlu pipa air lain untuk produksi ate, other water pipes should be
hendaklah disanitasi sesuai prosedur sanitized according to written procedures
tertulis. Prosedur tersebut hendaklah that detail the action limits for
berisi rincian batas cemaran mikroba microbiological contamination and the
dan tindakan yang harus dilakukan. measures to be taken.

Edisi 2012 - 29 - 2012 Edition


Bab 4 – Peralatan Chapter 4 – Equipment

PEMASANGAN DAN PENEMPATAN INSTALLATION AND LOCATION

4.13 Peralatan hendaklah dipasang 4.13 Equipment should be installed in such a


sedemikian rupa untuk mencegah risiko way as to prevent any risk of error or of
kesalahan atau kontaminasi. contamination.

4.14 Peralatan satu sama lain hendaklah 4.14 Equipment should be located at a
ditempatkan pada jarak yang cukup sufficient distance from other equipment
untuk menghindarkan kesesakan serta to avoid congestion and to ensure that
memastikan tidak terjadi kekeliruan dan products do not become admixed or
kecampurbauran produk. confused with one another.

4.15 Semua sabuk (belt) dan pulley mekanis 4.15 All open mechanical belts and pulleys
terbuka hendaklah dilengkapi dengan should be equipped with safety guards.
pengaman.

4.16 Air, uap dan udara bertekanan atau 4.16 Water, steam and pressure or vacuum
vakum serta saluran lain hendaklah and other lines should be installed so as
dipasang sedemikian rupa agar mudah to be easily accessible during all phases
diakses pada tiap tahap proses. Pipa of operation. Fixed pipe work should be
hendaklah diberi penandaan yang jelas clearly labeled to indicate the contents
untuk menunjukkan isi dan arah aliran. and, where applicable, the direction of
flow.

4.17 Tiap peralatan utama hendaklah diberi 4.17 Each piece of major equipment should
tanda dengan nomor identitas yang be clearly marked with an identifying
jelas. Nomor ini dicantumkan di dalam number. This number will be used on all
semua perintah dan catatan bets untuk batch directions to designate the
menunjukkan unit atau peralatan yang particular unit or apparatus used it that
digunakan pada pembuatan bets specific batch. Exception is made where
tersebut kecuali bila peralatan tersebut a piece of equipment is solely used for
hanya digunakan untuk satu jenis produk one type of product.
saja.

4.18 Peralatan yang rusak, jika memung- 4.18 Defective equipment should, if possible,
kinkan, hendaklah dikeluarkan dari area be removed from production and quality
produksi dan pengawasan mutu, atau control areas, or at least be clearly
setidaknya, diberi penandaan yang jelas. labeled as defective.

PERAWATAN MAINTENANCE

4.19 Peralatan hendaklah dirawat sesuai 4.19 Equipment should be maintained at


jadwal untuk mencegah malfungsi atau appropriate intervals to prevent
pencemaran yang dapat memengaruhi malfunctions or contaminations which
identitas, mutu atau kemurnian produk. could alter the identity, quality, or purity
of the product.

4.20 Kegiatan perbaikan dan perawatan 4.20 Repair and maintenance operations
hendaklah tidak menimbulkan risiko should not present any hazard to the
terhadap mutu produk. quality of the products.

Edisi 2012 - 30 - 2012 Edition


Bab 4 – Peralatan Chapter 4 – Equipment

4.21 Bahan pendingin, pelumas dan bahan 4.21 Coolants, lubricants and other chemicals
kimia lain seperti cairan alat penguji such as thermal probe solutions should
suhu hendaklah dievaluasi dan disetujui be evaluated and approved by a formal
dengan proses formal. process.

4.22 Prosedur tertulis untuk perawatan 4.22 Written procedures should be


peralatan hendaklah dibuat dan dipatuhi. established and followed for
maintenance of equipment.

4.23 Pelaksanaan perawatan dan pemakaian 4.23 A written record of major equipment
suatu peralatan utama hendaklah dicatat maintenance and use should be included
dalam buku log alat yang menunjukkan in individual equipment logs which also
tanggal, waktu, produk, kekuatan dan identifies the date, time, product,
nomor setiap bets atau lot yang diolah strength and batch or lot number of each
dengan alat tersebut. Catatan untuk batch processed. For equipment used
peralatan yang digunakan khusus untuk solely for one product the record can be
satu produk saja dapat ditulis dalam included in the production batch records.
catatan bets.

4.24 Peralatan dan alat bantu hendaklah 4.24 Equipment and utensils should be
dibersihkan, disimpan, dan bila perlu cleaned, stored, and, where appropriate,
disanitasi dan disterilisasi untuk sanitized or sterilized to prevent
mencegah kontaminasi atau sisa bahan contamination or carryover of a material
dari proses sebelumnya yang akan that would alter the quality of product
memengaruhi mutu produk termasuk and intermediates beyond the official or
produk antara di luar spesifikasi resmi other established specifications.
atau spesifikasi lain yang telah
ditentukan.

4.25 Bila peralatan digunakan untuk produksi 4.25 Where equipment is assigned to
produk dan produk antara yang sama continuous production or campaign
secara berurutan atau secara kampanye, production of successive batches of the
peralatan hendaklah dibersihkan dalam same product and intermediates,
tenggat waktu yang sesuai untuk equipment should be cleaned at
mencegah penumpukan dan sisa appropriate intervals to prevent buildup
kontaminan (misal: hasil urai atau tingkat and carryover of contaminants (e.g.
mikroba yang melebihi batas). degradants or objectionable levels of
microorganisms).

4.26 Peralatan umum (tidak didedikasikan) 4.26 Non-dedicated equipment should be


hendaklah dibersihkan setelah cleaned between productions of different
digunakan memproduksi produk yang products to prevent cross-contamination.
berbeda untuk mencegah kontaminasi-
silang.

4.27 Peralatan hendaklah diidentifikasi isi dan 4.27 Equipment should be identified as to its
status kebersihannya dengan cara yang contents and its cleanliness status by
baik. appropriate means.

4.28 Buku log untuk peralatan utama dan 4.28 Log books should be kept for major or
kritis hendaklah dibuat untuk pencatatan critical equipment recording, as
validasi pembersihan dan pembersihan appropriate, any validations, cleaning,

Edisi 2012 - 31 - 2012 Edition


Bab 4 – Peralatan Chapter 4 – Equipment

yang telah dilakukan termasuk tanggal including the dates and identity of people
dan personil yang melakukan kegiatan who carried these operations out.
tersebut. .

Edisi 2012 - 32 - 2012 Edition


BAB 5 CHAPTER 5

SANITASI DAN SANITATION AND


HIGIENE HYGIENE

PRINSIP PRINCIPLE

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi High level or sanitation and hygiene should be
hendaklah diterapkan pada setiap aspek practiced in every aspect of manufacturing
pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan medicinal products. The scope of sanitation
higiene meliputi personil, bangunan, peralatan and hygiene covers personnel, premises,
dan perlengkapan, bahan produksi serta equipment and apparatus, production
wadahnya, bahan pembersih dan desinfeksi, materials and containers, products for
dan segala sesuatu yang dapat merupakan cleaning and disinfection, and anything that
sumber pencemaran produk. Sumber could become a source of contamination to
pencemaran potensial hendaklah dihilangkan the product. Potential sources of
melalui suatu program sanitasi dan higiene contamination should be eliminated through
yang menyeluruh dan terpadu. an integrated comprehensive program of
sanitation and hygiene.

HIGIENE PERORANGAN PERSONAL HYGIENE

5.1 Tiap personil yang masuk ke area 5.1 Every person entering the manufacturing
pembuatan hendaklah mengenakan areas should wear protective garments
pakaian pelindung yang sesuai dengan appropriate to the operations to be
kegiatan yang dilaksanakannya. carried out.

5.2 Prosedur higiene perorangan termasuk 5.2 Personal hygiene procedures including
persyaratan untuk mengenakan pakaian requirement of using protective clothing
pelindung hendaklah diberlakukan bagi should apply to all persons entering
semua personil yang memasuki area production areas, whether they are
produksi, baik karyawan purnawaktu, temporary or full-time employees or non-
paruhwaktu atau bukan karyawan yang employees on company property, e.g.
berada di area pabrik, misal karyawan contractor’s employees, visitors, senior
kontraktor, pengunjung, anggota management and inspectors.
manajemen senior dan inspektur.

5.3 Untuk menjamin perlindungan produk 5.3 To assure protection of the product from
dari pencemaran dan untuk keselamatan contaminations as well as the safety of
personil, hendaklah personil the personnel, they should wear clean
mengenakan pakaian pelindung yang body-coverings appropriate to the duties
bersih dan sesuai dengan tugasnya they perform, including appropriate hair
termasuk penutup rambut. Pakaian kerja covering. Soiled uniforms and soiled
kotor dan lap pembersih kotor (yang cleaning cloths (if reusable) should be
dapat dipakai ulang) hendaklah disimpan stored in separate closed containers until
dalam wadah tertutup hingga saat properly laundered and, if necessary,
pencucian, dan bila perlu, didisinfeksi disinfected or sterilized.
atau disterilisasi.

5.4 Program higiene yang rinci hendaklah 5.4 Detailed hygiene programmes should be

Edisi 2012 - 33 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

dibuat dan diadaptasikan terhadap established and adapted to the different


berbagai kebutuhan di dalam area needs within the manufacturing area.
pembuatan. Program tersebut hendaklah They should include procedures relating
mencakup prosedur yang berkaitan to the health, hygiene practices and
dengan kesehatan, praktik higiene dan clothing of personnel. These procedures
pakaian pelindung personil. Prosedur should be understood and followed in a
hendaklah dipahami dan dipatuhi secara very strict way by every person whose
ketat oleh setiap personil yang bertugas duties take him into the production and
di area produksi dan pengawasan. control areas. Hygiene programmes
Program higiene hendaklah should be promoted by management
dipromosikan oleh manajemen dan and widely discussed during training
dibahas secara luas selama sesi sessions.
pelatihan.

5.5 Semua personil hendaklah menjalani 5.5 All personnel should receive medical
pemeriksaan kesehatan pada saat examination upon recruitment. It must be
direkrut. Merupakan suatu kewajiban the manufacturer's responsibility that
bagi industri agar tersedia instruksi yang there are instructions ensuring that
memastikan bahwa keadaan kesehatan health conditions that can be of
personil yang dapat memengaruhi mutu relevance to the quality of products come
produk diberitahukan kepada to the manufacturer's knowledge. After
manajemen industri. Sesudah the first medical examination,
pemeriksaan kesehatan awal hendaklah examinations should be carried out
dilakukan pemeriksaan kesehatan kerja periodically for the work and personal
dan kesehatan personil secara berkala. health. Visual inspectors should also
Petugas pemeriksa visual hendaklah undergo periodic eye examination.
menjalani pemeriksaan mata secara
berkala.

5.6 Semua personil hendaklah menerapkan 5.6 All personnel should practise good
higiene perorangan yang baik. personal hygiene. They should be
Hendaklah mereka dilatih mengenai trained in the practices of personal
penerapan higiene perorangan. Semua hygiene. A high level of personal
personil yang berhubungan dengan hygiene should be observed by all those
proses pembuatan hendaklah concerned with the manufacturing
memerhatikan tingkat higiene processes.
perorangan yang tinggi.

5.7 Tiap personil yang mengidap penyakit 5.7 Any person shown at any time to have
atau menderita luka terbuka yang dapat an apparent illness or open lesions that
merugikan mutu produk hendaklah may adversely affect the quality of
dilarang menangani bahan awal, bahan products should not be allowed to handle
pengemas, bahan yang sedang diproses starting materials, packaging materials,
dan obat jadi sampai kondisi personil in-process materials, and medicinal
tersebut dipertimbangkan tidak lagi products until the condition is no longer
menimbulkan risiko. judged to be a risk.

5.8 Semua personil hendaklah diperintahkan 5.8 All personnel should be instructed and
dan didorong untuk melaporkan kepada encouraged to report to their immediate
atasan langsung tiap keadaan (pabrik, supervisor any condition (plant,
peralatan atau personil) yang menurut equipment or personnel) that they
penilaian mereka dapat merugikan consider may adversely affect the
produk. products.

Edisi 2012 - 34 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

5.9 Hendaklah dihindarkan persentuhan 5.9 Direct contact should be avoided


langsung antara tangan operator dengan between the operator's hands and the
bahan awal, produk antara dan produk exposed starting materials, intermediate
ruahan yang terbuka, bahan pengemas and bulk products, primary packaging
primer dan juga dengan bagian materials as well as with any part of the
peralatan yang bersentuhan dengan equipment that comes into contact with
produk. the products.

5.10 Personil hendaklah diinstruksikan 5.10 Personnel should be instructed to use


supaya menggunakan sarana mencuci the hand-washing facilities and to wash
tangan dan mencuci tangannya sebelum their hands before entering production
memasuki area produksi. Untuk tujuan areas. Signs to this effect should be
itu perlu dipasang poster yang sesuai. posted.

5.11 Merokok, makan, minum, mengunyah, 5.11 Smoking, eating, drinking, chewing or
memelihara tanaman, menyimpan keeping plant, storage of food, drink,
makanan, minuman, bahan untuk smoking material or personal medicines
merokok atau obat pribadi hanya should be restricted to specific areas and
diperbolehkan di area tertentu dan not permitted in production, laboratory,
dilarang dalam area produksi, storage areas and other areas where
laboratorium, area gudang dan area lain they might adversely influence product
yang mungkin berdampak terhadap quality.
mutu produk.

5.12 Persyaratan khusus untuk pembuatan 5.12 Special requirements for sterile products
produk steril dicakup dalam Aneks 1. are covered in Annex 1. Manufacture of
Pembuatan Produk Steril. Sterile Medicinal Products

SANITASI BANGUNAN DAN FASILITAS PREMISES SANITATION

5.13 Bangunan yang digunakan untuk 5.13 Premises used for manufacturing
pembuatan obat hendaklah didesain dan medicinal products should be suitably
dikonstruksi dengan tepat untuk designed and constructed to facilitate
memudahkan sanitasi yang baik. good sanitation.

5.14 Hendaklah tersedia dalam jumlah yang 5.14 Adequate employee’s washing and well
cukup sarana toilet dengan ventilasi ventilated toilet facilities should be
yang baik dan tempat cuci bagi personil provided and easily accessible to
yang letaknya mudah diakses dari area manufacturing areas.
pembuatan.

5.15 Hendaklah disediakan sarana yang 5.15 Suitable facilities should be provided in
memadai untuk penyimpanan pakaian appropriate locations, for storage of
personil dan milik pribadinya di tempat employee clothing and personal
yang tepat. property.

5.16 Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi 5.16 The preparation, storage and
makanan dan minuman hendaklah consumption of food and beverages
dibatasi di area khusus, misalnya kantin. should be restricted only to specific
Sarana ini hendaklah memenuhi standar areas, such as lunch room. These
saniter. facilities should meet sanitary standards.

Edisi 2012 - 35 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

5.17 Sampah tidak boleh dibiarkan menum- 5.17 Waste material should not be allowed to
puk. Sampah hendaklah dikumpulkan di accumulate. It should be collected in
dalam wadah yang sesuai untuk suitable receptacles for removal to
dipindahkan ke tempat penampungan di collection points outside the buildings
luar bangunan dan dibuang secara and disposed of safely and in a sanitary
teratur dan berkala dengan meng- manner at regular and frequent intervals.
indahkan persyaratan saniter.

5.18 Rodentisida, insektisida, agens fumigasi 5.18 Rodenticides, insecticides, fumigating


dan bahan sanitasi tidak boleh agents and sanitizing materials should
mencemari peralatan, bahan awal, not be permitted to contaminate
bahan pengemas, bahan yang sedang equipment, starting materials, packaging
diproses atau produk jadi. materials, in-process materials or
finished products.

5.19 Hendaklah ada prosedur tertulis untuk 5.19 There should be written procedures for
pemakaian rodentisida, insektisida, use of suitable rodenticides, insecticides,
fungisida, agens fumigasi, pembersih fungicides, fumigating agents, and
dan sanitasi yang tepat. Prosedur tertulis cleaning and sanitizing agents. Such
tersebut hendaklah disusun dan dipatuhi written procedures should be designed
untuk mencegah pencemaran terhadap to prevent the contamination of
peralatan, bahan awal, wadah obat, equipment, components, medicinal
tutup wadah, bahan pengemas dan label product containers, closures, packaging,
atau produk jadi. Rodentisida, insektisida labelling materials, or finished products
dan fungisida hendaklah tidak digunakan and should be followed. Rodenticides,
kecuali yang sudah terdaftar dan insecticides, and fungicides should not
digunakan sesuai peraturan terkait. be used unless registered and used in
accordance with the relevant regulation.

5.20 Hendaklah ada prosedur tertulis yang 5.20 There should be written procedures
menunjukkan penanggung jawab untuk assigning responsibility for sanitation and
sanitasi serta menguraikan dengan describing in sufficient detail the cleaning
cukup rinci mengenai jadwal, metode, schedules, methods, equipment, and
peralatan dan bahan pembersih yang materials to be used in cleaning the
harus digunakan untuk pembersihan buildings and facilities; such written
sarana dan bangunan. Prosedur tertulis procedures should be followed.
terkait hendaklah dipatuhi.

5.21 Prosedur sanitasi hendaklah berlaku 5.21 Sanitation procedures should apply to
untuk pekerjaan yang dilaksanakan oleh work performed by contractors or
kontraktor atau karyawan sementara temporary employees as well as work
maupun karyawan purnawaktu selama performed by full-time employees during
pekerjaan operasional biasa. the ordinary course of operations.

5.22 Segala praktik tidak higienis di area 5.22 Any unhygienic practice within the
pembuatan atau area lain yang dapat manufacturing areas or in any other area
berdampak merugikan terhadap mutu where the product might be adversely
produk, hendaklah dilarang. affected should be forbidden.

5.23 Persyaratan khusus untuk pembuatan 5.23 Special requirements for sterile products
produk steril dicakup dalam Aneks 1. are covered in Annex 1 Manufacture of
Pembuatan Produk Steril. Sterile Medicinal Products.

Edisi 2012 - 36 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

PEMBERSIHAN DAN SANITASI EQUIPMENT CLEANING AND SANITATION


PERALATAN

5.24 Setelah digunakan, peralatan hendak- 5.24 Equipment should be cleaned both
lah dibersihkan baik bagian luar maupun inside and outside after use according to
bagian dalam sesuai dengan prosedur established procedure and should be
yang telah ditetapkan, serta dijaga dan kept or stored in a clean condition and
disimpan dalam kondisi yang bersih. be checked for cleanliness prior to each
Tiap kali sebelum dipakai, use to ensure that all products or
kebersihannya diperiksa untuk materials from the previous batch are
memastikan bahwa semua produk atau removed.
bahan dari bets sebelumnya telah
dihilangkan.

5.25 Metode pembersihan dengan cara 5.25 Vacuum or wet cleaning methods are to
vakum atau cara basah lebih dianjurkan. be preferred. Compressed air and
Udara bertekanan dan sikat hendaklah brushes should be used with care and
digunakan dengan hati-hati dan bila avoided if possible, as they increase the
mungkin dihindarkan karena menambah risk of product contamination.
risiko pencemaran produk.

5.26 Pembersihan dan penyimpanan per- 5.26 Cleaning and storing of mobile
alatan yang dapat dipindah-pindahkan equipment and storing of cleaning
dan penyimpanan bahan pembersih materials should be done in rooms
hendaklah dilaksanakan dalam ruangan separated from processing areas.
yang terpisah dari ruangan pengolahan.

5.27 Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk 5.27 Written procedures in sufficient detail
pembersihan dan sanitasi peralatan should be established, validated and
serta wadah yang digunakan dalam followed for cleaning and sanitizing
pembuatan obat hendaklah dibuat, equipment and containers used in the
divalidasi dan ditaati. Prosedur ini manufacture of medicinal products.
hendaklah dirancang agar pencemaran These procedures should be designed to
peralatan oleh agens pembersih atau prevent equipment contamination by
sanitasi dapat dicegah. Prosedur ini cleaning or sanitizing agents and should
setidaknya meliputi penanggung jawab at least include responsibility for
pembersihan, jadwal, metode, peralatan cleaning, cleaning schedule, method,
dan bahan yang dipakai dalam equipment and materials used in
pembersihan serta metode cleaning operations, the method of
pembongkaran dan perakitan kembali disassembling and reassembling
peralatan yang mungkin diperlukan equipment as appropriate to assure
untuk memastikan pembersihan yang proper cleaning and where necessary
benar terlaksana. Jika perlu, prosedur sterilization, removal of previous batch
juga meliputi sterilisasi peralatan, identification, protection of clean
penghilangan identitas bets sebelumnya equipment from contamination prior to
serta perlindungan peralatan yang telah use.
bersih terhadap pencemaran sebelum
digunakan.

5.28 Catatan mengenai pelaksanaan 5.28 Record of cleaning, sanitizing,


pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan sterilization and inspection prior to use
inspeksi sebelum penggunaan peralatan should be kept properly.
hendaklah disimpan secara benar.

Edisi 2012 - 37 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

5.29 Disinfektan dan deterjen hendaklah 5.29 Disinfectants and detergents should be
dipantau terhadap pencemaran mikroba; monitored for microbiological
enceran disinfektan dan deterjen contamination; dilutions should be kept
hendaklah disimpan dalam wadah yang in previously cleaned containers and
sebelumnya telah dibersihkan dan should only be stored for defined
hendaklah disimpan untuk jangka waktu periods unless sterilized.
tertentu kecuali bila disterilkan.

VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN VALIDATION OF CLEANING AND


DAN SANITASI SANITATION PROCEDURES

5.30 Prosedur tertulis hendaklah ditetapkan 5.30 Written procedures should be


untuk pembersihan alat dan persetujuan established for cleaning of equipment
untuk penggunaan bagi produksi obat, and its subsequent release for use in the
termasuk produk antara. Prosedur manufacture of medicinal product
pembersihan hendaklah rinci supaya including intermediates. Cleaning
operator dapat melakukan pembersihan procedures should contain sufficient
tiap jenis alat secara konsisten dan details to enable operators to clean each
efektif. Prosedur hendaklah type of equipment in a reproducible and
mencantumkan: effective manner. These procedures
should include:
a) Penanggung jawab untuk a) Assignment of responsibility for
pembersihan alat; cleaning of equipment;
b) Jadwal pembersihan, termasuk b) Cleaning schedules, including, where
sanitasi, bila perlu; appropriate, sanitizing schedules;
c) Deskripsi lengkap dari metode c) A complete description of the
pembersihan dan bahan pembersih methods and materials, including
yang digunakan termasuk dilution of cleaning agents used to
pengenceran bahan pembersih yang clean equipment;
digunakan;
d) Instruksi pembongkaran dan d) When appropriate, instructions for
pemasangan kembali tiap bagian disassembling and reassembling
alat, bila perlu, untuk memastikan each article of equipment to ensure
pembersihan yang benar; proper cleaning;
e) Instruksi untuk menghilangkan atau e) Instructions for the removal or
meniadakan identitas bets obliteration of previous batch
sebelumnya; identification;
f) Instruksi untuk melindungi alat yang f) Instructions for the protection of
sudah bersih terhadap kontaminasi clean equipment from contamination
sebelum digunakan; prior to use;
g) Inspeksi kebersihan alat segera g) Inspection of equipment for
sebelum digunakan; dan cleanliness immediately before use;
and
h) Menetapkan jangka waktu h) Establishing the maximum time that
maksimum yang sesuai untuk may elapse between the completion
pelaksanaan pembersihan alat of processing and equipment
setelah selesai digunakan produksi. cleaning, when appropriate.

5.31 Tanpa kecuali, prosedur pembersihan, 5.31 In all instances, the cleaning sanitation
sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi and hygiene procedures should be
dan dievaluasi secara berkala untuk validated and periodically assessed to
memastikan efektivitas prosedur ensure that the effectiveness of the

Edisi 2012 - 38 - 2012 Edition


Bab 5 – Sanitasi dan Higiene Chapter 5 – Sanitation and Hygiene

memenuhi persyaratan. procedures meet the requirements.

5.32 Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan 5.32 There should be written procedures and
catatan pelaksanaan tindakan dan, bila the associated records of actions taken
perlu, kesimpulan yang dicapai untuk or conclusions reached, where
pembersihan dan sanitasi, hal - hal appropriate, for: cleaning and
tentang personel termasuk pelatihan, sanitization; personnel matters including
seragam kerja, higiene; pemantauan training, clothing, hygiene; environmental
lingkungan dan pengendalian hama. monitoring; pest control.

Edisi 2012 - 39 - 2012 Edition


BAB 6 CHAPTER 6

PRODUKSI PRODUCTION

PRINSIP PRINCIPLE

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan Production operations must follow clearly


mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan defined procedures; they must comply with
memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin the principles of Good Manufacturing
senantiasa menghasilkan produk yang Practices in order to provide assurance of
memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi consistently yielding medicinal products which
ketentuan izin pembuatan dan izin edar. conform to the requisite quality and be in
accordance with the relevant manufacturing
and marketing authorizations.

UMUM GENERAL

6.1 Produksi hendaklah dilakukan dan di- 6.1 Production should be performed and
awasi oleh personil yang kompeten. supervised by competent people.

6.2 Penanganan bahan dan produk jadi, 6.2 All handling of materials and products,
seperti penerimaan dan karantina, such as receipt and quarantine,
pengambilan sampel, penyimpanan, sampling, storage, labelling,
penandaan, penimbangan, dispensing, processing, packaging
pengolahan, pengemasan dan and distribution should be done in
distribusi hendaklah dilakukan sesuai accordance with written procedures or
dengan prosedur atau instruksi tertulis instructions and, where necessary,
dan bila perlu dicatat. recorded.

6.3 Seluruh bahan yang diterima 6.3 All incoming materials should be
hendaklah diperiksa untuk checked to ensure that the
memastikan kesesuaiannya dengan consignment corresponds to the
pesanan. Wadah hendaklah order. Container should be cleaned
dibersihkan dimana perlu dan diberi where necessary and labelled with the
penandaan dengan data yang prescribed data.
diperlukan.

6.4 Kerusakan wadah dan masalah lain 6.4 Damage to containers and any other
yang dapat berdampak merugikan problem which might adversely affect
terhadap mutu bahan hendaklah the quality of a material should be
diselidiki, dicatat dan dilaporkan investigated, recorded and reported to
kepada Bagian Pengawasan Mutu. the Quality Control Department.

6.5 Bahan yang diterima dan produk jadi 6.5 Incoming materials and finished
hendaklah dikarantina secara fisik products should be physically or
atau administratif segera setelah administratively quarantined
diterima atau diolah, sampai immediately after receipt or
dinyatakan lulus untuk pemakaian processing, until they have been
atau distribusi. released for use or distribution.

Edisi 2012 - 40 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.6 Produk antara dan produk ruahan 6.6 Intermediate and bulk products
yang diterima hendaklah ditangani purchased as such should be handled
seperti penerimaan bahan awal. on receipt as though they were
starting materials.

6.7 Semua bahan dan produk jadi 6.7 All materials and products should be
hendaklah disimpan pada kondisi stored under the appropriate
seperti yang ditetapkan pabrik conditions established by the
pembuat dan disimpan secara teratur manufacturer and in an orderly
untuk memudahkan segregasi antar fashioned to permit batch segregation
bets dan rotasi stok. and stock rotation.

6.8 Pemeriksaan hasil nyata dan 6.8 Checks on yields, and reconciliation
rekonsiliasi jumlah hendaklah of quantities, should be carried out as
dilakukan sedemikian untuk necessary to ensure that there are no
memastikan tidak ada penyimpangan discrepancies outside acceptable
dari batas yang telah ditetapkan. limits.

6.9 Pengolahan produk yang berbeda 6.9 Operations on different products


tidak boleh dilakukan secara should not be carried out
bersamaan atau bergantian dalam simultaneously or consecutively in the
ruang kerja yang sama kecuali tidak same room unless there is no risk of
ada risiko terjadi kecampurbauran mix-up or cross-contamination.
ataupun kontaminasi silang.

6.10 Produk dan bahan hendaklah 6.10 At every stage of processing, products
dilindungi terhadap pencemaran and materials should be protected
mikroba atau pencemaran lain pada from microbial and other
tiap tahap pengolahan. contamination.

6.11 Bila bekerja dengan bahan atau 6.11 When working with dry materials and
produk kering, hendaklah dilakukan products, special precautions should
tindakan khusus untuk mencegah be taken to prevent the generation
debu timbul serta penyebarannya. Hal and dissemination of dust. This
ini terutama dilakukan pada applies particularly to the handling of
penanganan bahan yang sangat aktif highly active or sensitising materials.
atau menyebabkan sensitisasi.

6.12 Selama pengolahan, semua bahan, 6.12 At all times during processing, all
wadah produk ruahan, peralatan atau materials, bulk containers, major items
mesin produksi dan bila perlu ruang of equipment and where appropriate
kerja yang dipakai hendaklah diberi rooms used should be labelled or
label atau penandaan dari produk otherwise identified with an indication
atau bahan yang sedang diolah, of the product or material being
kekuatan (bila ada) dan nomor bets. processed, its strength (where
Bila perlu, penandaan ini hendaklah applicable) and batch number. Where
juga menyebutkan tahapan proses applicable, this indication should also
produksi. mention the stage of production.

6.13 Label pada wadah, alat atau ruangan 6.13 Labels applied to containers,
hendaklah jelas, tidak berarti ganda equipment or premises should be
dan dengan format yang telah clear, unambiguous and in the
ditetapkan. Label yang berwarna company's agreed format. It is often

Edisi 2012 - 41 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

sering kali sangat membantu untuk helpful in addition to the wording on


menunjukkan status (misal: karantina, the labels to use colours to indicate
diluluskan, ditolak, bersih dan lain- status (for example, quarantined,
lain). accepted, rejected, clean, etc).

6.14 Pemeriksaan perlu dilakukan untuk 6.14 Checks should be carried out to
memastikan pipa penyalur dan alat ensure that pipelines and other pieces
lain untuk transfer produk dari satu ke of equipment used for the
tempat lain telah terhubung dengan transportation of products from one
benar. area to another are connected in a
correct manner.

6.15 Penyimpangan terhadap instruksi atau 6.15 Any deviation from instructions or
prosedur sedapat mungkin procedures should be avoided as far
dihindarkan. Bila terjadi as possible. If a deviation occurs, it
penyimpangan maka hendaklah ada should be approved in writing by the
persetujuan tertulis dari kepala bagian head of Quality Management (Quality
Pemastian Mutu dan bila perlu Assurance) with the involvement of
melibatkan bagian Pengawasan Mutu. the Quality Control Department when
appropriate.

6.16 Akses ke fasilitas produksi hendaklah 6.16 Access to production premises should
dibatasi hanya untuk personil yang be restricted to authorised personnel.
berwenang.

6.17 Pada umumnya pembuatan produk 6.17 Normally, the production of non-
nonobat hendaklah dihindarkan dibuat medicinal products should be avoided
di area dan dengan peralatan untuk in areas and with the equipment
produk obat. destined for the production of
medicinal products.

BAHAN AWAL STARTING MATERIALS

6.18 Pembelian bahan awal adalah suatu 6.18 The purchase of starting materials is
aktifitas penting dan oleh karena itu an important operation which should
hendaklah melibatkan staf yang involve staff who have a particular and
mempunyai pengetahuan khusus dan thorough knowledge of the suppliers.
menyeluruh perihal pemasok.

6.19 Pembelian bahan awal hendaklah 6.19 Starting materials should only be
hanya dari pemasok yang telah purchased from approved suppliers
disetujui dan memenuhi spesifikasi named in the relevant specification
yang relevan, dan bila and, where possible, directly from the
memungkinkan, langsung dari producer. It is recommended that the
produsen. Dianjurkan agar spesifikasi specifications established by the
yang dibuat oleh pabrik pembuat manufacturer for the starting materials
untuk bahan awal dibicarakan dengan be discussed with the suppliers. It is of
pemasok. Sangat menguntungkan bila benefit that all aspects of the
semua aspek produksi dan production and control of the starting
pengawasan bahan awal tersebut, material in question, including
termasuk persyaratan penanganan, handling, labelling and packaging
pemberian label dan pengemasan, requirements, as well as complaints

Edisi 2012 - 42 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

juga prosedur penanganan keluhan and rejection procedures are


dan penolakan, dibicarakan dengan discussed with the manufacturer and
pabrik pembuat dan pemasok. the supplier.

6.20 Semua penerimaan, pengeluaran dan 6.20 All incoming, outgoing and remaining
jumlah bahan tersisa hendaklah materials should be recorded. The
dicatat. Catatan hendaklah berisi record should contain information on
keterangan mengenai pasokan, supplies, batch or lot number, date of
nomor bets/lot, tanggal penerimaan receipt or issuance, date of release
atau penyerahan, tanggal pelulusan and date of expiry if any.
dan tanggal daluwarsa bila ada.

6.21 Sebelum diluluskan untuk digunakan, 6.21 Before release for use, each starting
tiap bahan awal hendaklah memenuhi material employed should be in
spesifikasi dan diberi label dengan compliance with its specification and
nama yang dinyatakan dalam labelled with the name designated in
spesifikasi. Singkatan, kode ataupun the specification. Unauthorized
nama yang tidak resmi hendaklah abbreviations, codes or names should
tidak dipakai. not be used.

6.22 Tiap pengiriman atau bets bahan awal 6.22 Each delivery or batch of starting
hendaklah diberi nomor rujukan yang materials should be assigned a
akan menunjukkan identitas reference number which will identify
pengiriman atau bets selama the delivery or batch throughout
penyimpanan dan pengolahan. Nomor storage and processing. This number
tersebut hendaklah jelas tercantum should appear on the labels of the
pada label wadah untuk containers and permit access to
memungkinkan akses ke catatan records which will enable full details of
lengkap tentang pengiriman atau bets the delivery or batch to be checked.
yang akan diperiksa.

6.23 Apabila dalam satu pengiriman 6.23 Different batches within one delivery
terdapat lebih dari satu bets maka should be regarded as separate
untuk tujuan pengambilan sampel, batches for sampling, testing and
pengujian dan pelulusan, hendaklah release purposes.
dianggap sebagai bets yang terpisah.

6.24 Pada tiap penerimaan hendaklah 6.24 For each delivery should be visually
dilakukan pemeriksaan visual tentang checked on receipt for general
kondisi umum, keutuhan wadah dan condition, integrity of container(s) and
segelnya, ceceran dan kemungkinan seal, spillage and possible
adanya kerusakan bahan, dan tentang deterioration, and for correspondence
kesesuaian catatan pengiriman between the delivery note and the
dengan label dari pemasok. Sampel supplier’s labels and be sampled by
diambil oleh personil dan dengan personnel and methods approved by
metode yang telah disetujui oleh the head of Quality Control.
kepala bagian Pengawasan Mutu.

6.25 Wadah dari mana sampel bahan awal 6.25 Bulk containers from which sample
diambil hendaklah diberi identifikasi. have been taken should be identified.

6.26 Sampel bahan awal hendaklah diuji 6.26 The sample should be tested for
pemenuhannya terhadap spesifikasi. compliance with the starting material

Edisi 2012 - 43 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

Dalam keadaan tertentu, pemenuhan specifications. In certain


sebagian atau keseluruhan terhadap circumstances, partial or entire
spesifikasi dapat ditunjukkan dengan compliance with specifications may be
sertifikat analisis yang diperkuat demonstrated by the possession of a
dengan pemastian identitas yang certificate of analysis supported by
dilakukan sendiri. first-hand assurance of identity.

6.27 Hendaklah diambil langkah yang 6.27 Steps should be taken to provide
menjamin bahwa semua wadah pada assurance that all containers in a
suatu pengiriman berisi bahan awal delivery contain the correct starting
yang benar, dan melakukan material, and to safeguard against
pengamanan terhadap kemungkinan mislabelling of the containers by the
salah penandaan wadah oleh supplier.
pemasok.

6.28 Bahan awal yang diterima hendaklah 6.28 Deliveries of starting materials should
dikarantina sampai disetujui dan be held in quarantine until approved
diluluskan untuk pemakaian oleh and released for use on the authority
kepala bagian Pengawasan Mutu. of the head of Quality Control.

6.29 Bahan awal di area penyimpanan 6.29 Starting materials in the storage area
hendaklah diberi label yang tepat. should be appropriately labelled.
Label hendaklah memuat keterangan Labels should bear at least the
paling sedikit sebagai berikut: following information :
 nama bahan dan bila perlu nomor  the designated name of product
kode bahan; and the internal code reference
where applicable;
 nomor bets/kontrol yang diberikan  a batch/control number given at
pada saat penerimaan bahan; receipt;
 status bahan (misal: karantina,  where appropriate, the status of the
sedang diuji, diluluskan, ditolak); contents (e.g. in quarantine, on
test, released, rejected);
 tanggal daluwarsa atau tanggal uji  where appropriate, an expiry date
ulang bila perlu. or a date beyond which retesting is
necessary.

Jika digunakan sistem penyimpanan When fully validated computerized


terkomputerisasi yang divalidasi storage systems are used, all the
penuh, maka semua keterangan di above information should not
atas tidak perlu ditampilkan dalam necessarily be in a legible form on the
bentuk tulisan terbaca pada label. label.

6.30 Untuk menjamin identitas isi bahan 6.30 There should be appropriate
awal dari tiap wadah hendaklah dibuat procedures or measures to assure the
prosedur atau dilakukan tindakan identity of the contents of each
yang tepat. Wadah bahan awal yang container of starting material. Bulk
telah diambil sampelnya hendaklah containers from which samples have
diidentifikasi (Lihat Bab 7 been drawn should be identified (see
Pengawasan Mutu, Butir 7.18 – 7.19). Chapter 7 Quality Control, Section
7.18 – 7.19).

6.31 Label yang menunjukkan status 6.31 Labels indicating status should only
bahan awal hendaklah ditempelkan be attached to starting materials by

Edisi 2012 - 44 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

hanya oleh personil yang ditunjuk oleh persons appointed by the person
kepala bagian Pengawasan Mutu. responsible for Quality Control. Such
Untuk mencegah kekeliruan, label labels should be of a nature or form
tersebut hendaklah berbeda dengan which prevents confusion with any
label yang digunakan oleh pemasok similar labels previously used by the
(misal dengan mencantumkan nama material supplier (e.g. they should
atau logo perusahaan). Bila status bear the company name or logo). As
bahan mengalami perubahan, maka the status of the material changes, the
label penunjuk status hendaklah juga status-labels should be changed
diubah. accordingly.

6.32 Persediaan bahan awal hendaklah 6.32 Stock of starting materials should be
diperiksa secara berkala untuk inspected at intervals to ensure that
meyakinkan bahwa wadah tertutup the containers are properly closed and
rapat dan diberi label dengan benar, labelled, and in good condition.
dan dalam kondisi yang baik.

6.33 Hanya bahan awal yang sudah 6.33 Only starting materials which have
diluluskan oleh bagian Pengawasan been released by the Quality Control
Mutu dan masih dalam masa simpan department and which are within their
yang boleh digunakan shelf-life should be used.

6.34 Bahan awal, terutama yang dapat 6.34 Starting materials, particularly those
rusak karena terpapar panas, which may deteriorate on exposure to
hendaklah disimpan di dalam ruangan heat, should be stored in strictly air
yang suhu udaranya dikendalikan conditioned rooms; materials sensitive
dengan ketat; bahan yang peka to humid and/or light should be stored
terhadap kelembaban dan/atau in appropriately controlled condition.
cahaya hendaklah disimpan di bawah
kondisi yang dikendalikan dengan
tepat.

6.35 Penyerahan bahan awal hendaklah 6.35 Starting materials should be issued for
dilakukan hanya oleh personil yang use only by an authorized person
berwenang sesuai dengan prosedur using an approved procedure. Stock
yang telah disetujui. Catatan record should be maintained so that
persediaan bahan hendaklah stock reconciliations can be made.
disimpan dengan baik agar
rekonsiliasi persediaan dapat
dilakukan.

6.36 Penimbangan bahan awal hendaklah 6.36 Starting materials should only be
dilakukan oleh personil yang dispensed by a designated person,
berwenang sesuai prosedur tertulis following a written procedure, to
untuk memastikan bahan yang benar ensure that the correct materials are
yang ditimbang atau diukur dengan accurately weighed or measured into
akurat ke dalam wadah yang bersih clean and properly labelled
dan diberi label dengan benar. containers.

6.37 Setiap bahan yang ditimbang atau 6.37 Each dispensed material and its
diukur hendaklah diperiksa secara weight or volume should be
independen dan hasil pemeriksaan independently checked and the check
dicatat. recorded.

Edisi 2012 - 45 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.38 Bahan yang ditimbang atau diukur 6.38 Materials dispensed for each batch
untuk setiap bets hendaklah should be kept together and
dikumpulkan dan diberi label jelas. conspicuously labelled as such.

6.39 Alat timbang hendaklah diverifikasi 6.39 Weighing equipment should be


tiap hari sebelum dipakai untuk verified daily prior to use as accurate
membuktikan bahwa kapasitas, and should have capacity, accuracy
ketelitian dan ketepatannya and precision appropriate to the
memenuhi persyaratan sesuai dengan amount of material to be weighed.
jumlah bahan yang akan ditimbang.

6.40 Semua bahan awal yang ditolak 6.40 All rejected starting materials should
hendaklah diberi penandaan yang be conspicuously identified, placed
mencolok, ditempatkan terpisah dan separately and should be destroyed or
dimusnahkan atau dikembalikan returned to the supplier.
kepada pemasoknya.

VALIDASI PROSES PROCESS VALIDATION

6.41 Studi validasi hendaklah memperkuat 6.41 Validation studies should reinforce
pelaksanaan CPOB dan dilakukan Good Manufacturing Practice and be
sesuai dengan prosedur yang telah conducted in accordance with defined
ditetapkan. Hasil validasi dan procedures. Results and conclusions
kesimpulan hendaklah dicatat. should be recorded.

6.42 Apabila suatu formula pembuatan 6.42 When any new manufacturing formula
atau metode preparasi baru diadopsi, or method of preparation is adopted,
hendaklah diambil langkah untuk steps should be taken to demonstrate
membuktikan prosedur tersebut cocok its suitability for routine processing.
untuk pelaksanaan produksi rutin, dan The defined process, using the
bahwa proses yang telah ditetapkan materials and equipment specified,
dengan menggunakan bahan dan should be shown to yield a product
peralatan yang telah ditentukan, akan consistently of the required quality.
senantiasa menghasilkan produk yang
memenuhi persyaratan mutu.

6.43 Perubahan signifikan terhadap proses 6.43 Significant amendments to the


pembuatan termasuk perubahan manufacturing process, including any
peralatan atau bahan yang dapat change in equipment or materials,
memengaruhi mutu produk dan atau which may affect product quality
reprodusibilitas proses hendaklah and/or the reproducibility of the
divalidasi. process should be validated.

6.44 Hendaklah secara kritis dilakukan 6.44 Processes and procedures should
revalidasi secara periodik untuk undergo periodic critical revalidation to
memastikan bahwa proses dan ensure that they remain capable of
prosedur tetap mampu mencapai hasil achieving the intended results.
yang diinginkan.

Edisi 2012 - 46 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG PREVENTION OF CROSS-


CONTAMINATION IN PRODUCTION

6.45 Pencemaran bahan awal atau produk 6.45 Contamination of a starting material or
oleh bahan atau produk lain harus of a product by another material or
dihindarkan. Risiko pencemaran- product must be avoided. This risk of
silang ini dapat timbul akibat tidak accidental cross-contamination arises
terkendalinya debu, gas, uap, from the uncontrolled release of dust,
percikan atau organisme dari bahan gases, vapours, sprays or organisms
atau produk yang sedang diproses, from materials and products in
dari sisa yang tertinggal pada alat dan process, from residues on equipment,
pakaian kerja operator. Tingkat risiko and from operators' clothing. The
pencemaran ini tergantung dari jenis significance of this risk varies with the
pencemar dan produk yang tercemar. type of contaminant and of product
Di antara pencemar yang paling being contaminated. Amongst the
berbahaya adalah bahan yang dapat most hazardous contaminants are
menimbulkan sensitisasi kuat, highly sensitising materials, biological
preparat biologis yang mengandung preparations containing living
mikroba hidup, hormon tertentu, organisms, certain hormones,
bahan sitotoksik, dan bahan lain cytotoxics, and other highly active
berpotensi tinggi. Produk yang paling materials. Products in which
terpengaruh oleh pencemaran adalah contamination is likely to be most
sediaan parenteral, sediaan yang significant are those administered by
diberikan dalam dosis besar dan/atau injection, those given in large doses
sediaan yang diberikan dalam jangka and/or over a long time.
waktu yang panjang.

6.46 Tiap tahap proses, produk dan bahan 6.46 At every stage of processing, products
hendaklah dilindungi terhadap pence- and materials should be protected
maran mikroba dan pencemaran lain. from microbial and other
contamination.

6.47 Pencemaran silang hendaklah 6.47 Cross-contamination should be


dihindarkan dengan tindakan teknis avoided by appropriate technical or
atau pengaturan yang tepat, misal: organizational measures, for example:
 produksi di dalam gedung terpisah  production in separate building
(diperlukan untuk produk seperti (required for products such as
penisilin, hormon seks, sitotoksik penicillins, sex hormones, certain
tertentu, vaksin hidup, dan sediaan cytotoxics, live vaccines, live
yang mengandung bakteri hidup bacterial preparations and some
dan produk biologi lain serta other biologicals as well as blood
produk darah); products);
 tersedia ruang penyangga udara  providing appropriate air-locks and
dan penghisap udara; air extraction;
 memperkecil risiko pencemaran  minimizing the risk of contamination
yang disebabkan oleh udara yang caused by recirculation or re-entry
disirkulasi ulang atau masuknya of untreated or insufficiently treated
udara yang tidak diolah atau udara air;
yang diolah secara tidak memadai;
 memakai pakaian pelindung yang  keeping protective clothing inside
sesuai di area di mana produk yang areas where products with special
berisiko tinggi terhadap risk of cross-contamination are
pencemaran silang diproses; processed;

Edisi 2012 - 47 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

 melaksanakan prosedur  using cleaning and


pembersihan dan dekontaminasi decontamination procedures of
yang terbukti efektif, karena known effectiveness, as ineffective
pembersihan alat yang tidak efektif cleaning of equipment is a common
umumnya merupakan sumber source of cross-contamination;
pencemaran silang;
 menggunakan sistem self-  using “self contained system”;
contained;
 pengujian residu dan  testing for residues and use of
menggunakan label status cleaning status labels on
kebersihan pada alat. equipment.

6.48 Tindakan pencegahan terhadap 6.48 Measures to prevent cross-


pencemaran silang dan efektifitasnya contamination and their effectiveness
hendaklah diperiksa secara berkala should be checked periodically
sesuai prosedur yang ditetapkan. according to set procedures.

SISTEM PENOMORAN BETS/LOT BATCH AND LOT NUMBERING SYSTEM

6.49 Hendaklah tersedia sistem yang 6.49 There should be a system describing
menjelaskan secara rinci penomoran the details of the batch and lot
bets/lot dengan tujuan untuk numbering set up with the objective of
memastikan bahwa tiap bets/lot ensuring that each batch or lot
produk antara, produk ruahan atau intermediate, bulk or finished product
produk jadi dapat diidentifikasi. is identified with a specific batch or lot
number.

6.50 Sistem penomoran bets/lot yang 6.50 A batch and lot numbering system
digunakan pada tahap pengolahan applied to a processing stage and to
dan tahap pengemasan hendaklah the respective packaging stage should
saling berkaitan. be relate to each other.

6.51 Sistem penomoran bets/lot hendaklah 6.51 The batch and lot numbering system
menjamin bahwa nomor bets/lot yang should be defined to assure that the
sama tidak dipakai secara berulang. same batch or lot number will not be
repeatedly used.

6.52 Alokasi nomor bets/lot hendaklah 6.52 Batch or lot numbers allocation should
segera dicatat dalam suatu buku log. be immediately recorded in a logbook.
Catatan tersebut hendaklah The record should include date of
mencakup tanggal pemberian nomor, allocation, product identity and size of
identitas produk dan ukuran bets/lot batch or lot.
yang bersangkutan.

PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN WEIGHING AND DISPENSING

6.53 Penimbangan atau penghitungan dan 6.53 The weighing or counting and
penyerahan bahan awal, bahan dispensing of starting materials,
pengemas, produk antara dan produk packaging materials, intermediate
ruahan dianggap sebagai bagian dari products and bulk products are
siklus produksi dan memerlukan considered as part of the production

Edisi 2012 - 48 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

dokumentasi serta rekonsiliasi yang cycle and require complete


lengkap. Pengendalian terhadap documentation and reconciliation. The
pengeluaran bahan dan produk controls governing issuance of these
tersebut untuk produksi, dari gudang, materials for production, from
area penyerahan, atau antar bagian warehouse, dispensing area, or from
produksi, adalah sangat penting. within the production department, are
of critical importance.

6.54 Cara penanganan, penimbangan, 6.54 The method for handling, weighing,
penghitungan dan penyerahan bahan counting and dispensing starting
awal, bahan pengemas, produk materials, packaging materials,
antara, dan produk ruahan hendaklah intermediate products, and bulk
tercakup dalam prosedur tertulis. products should be included in written
procedures.

6.55 Semua pengeluaran bahan awal, 6.55 All issuance of starting materials,
bahan pengemas, produk antara dan packaging materials, intermediate
produk ruahan termasuk bahan products and bulk products including
tambahan yang telah diserahkan those for additional materials for
sebelumnya ke produksi, hendaklah production orders already dispensed
didokumentasikan dengan benar. should be properly documented.

6.56 Hanya bahan awal, bahan pengemas, 6.56 Only starting materials, packaging
produk antara dan produk ruahan materials, intermediate products and
yang telah diluluskan oleh bulk products which have been
Pengawasan Mutu dan masih belum released by the Quality Control and
daluwarsa yang boleh diserahkan. which are within their shelf-life can be
dispensed.

6.57 Untuk menghindarkan terjadinya 6.57 To avoid mix-up, cross-contamination,


kecampurbauran, pencemaran silang, loss of identity and confusion, only the
hilangnya identitas dan keraguan, relevant starting materials,
maka hanya bahan awal, produk intermediate products and bulk
antara dan produk ruahan yang terkait products may be located within the
dari satu bets saja yang boleh dispensing areas. After weighing,
ditempatkan dalam area penyerahan. dispensing and labelling, the starting
Setelah penimbangan, penyerahan materials, intermediate products and
dan penandaan, bahan awal, produk bulk products should be transported
antara dan produk ruahan hendaklah and stored in a manner that will
diangkut dan disimpan dengan cara preserve its integrity until further
yang benar sehingga keutuhannya processing.
tetap terjaga sampai saat pengolahan
berikutnya.

6.58 Sebelum penimbangan dan penye- 6.58 Prior to weighing and dispensing each
rahan, tiap wadah bahan awal container of starting materials should
hendaklah diperiksa kebenaran be checked for proper labelling,
penandaan, termasuk label pelulusan including the approvals label from
dari Bagian Pengawasan Mutu. quality control.

6.59 Kapasitas, ketelitian dan ketepatan 6.59 Capacity, accuracy and precision of
alat timbang dan alat ukur yang weighing and measuring equipment
dipakai hendaklah sesuai dengan used should be appropriate to the

Edisi 2012 - 49 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

jumlah bahan yang ditimbang atau amount of materials to be weighed or


ditakar. measured.

6.60 Untuk tiap penimbangan atau pengu- 6.60 For any weighing or measuring
kuran hendaklah dilakukan operation two persons should
pembuktian kebenaran identitas dan independently verify the correctness
jumlah bahan yang ditimbang atau of the identity and amount of weighed
diukur oleh dua orang personil yang or measured material and the
independen, dan pembuktian tersebut verification recorded.
dicatat.

6.61 Ruang timbang dan penyerahan 6.61 Weighing and dispensing areas
hendaklah dijaga kebersihannya. should be maintained in a clean
Bahan awal steril yang akan dipakai condition. Sterile starting materials to
untuk produk steril hendaklah be used for sterile products should be
ditimbang dan diserahkan di area weighed and dispensed in the sterile
steril (lihat Glosarium: Ruang Steril). area (see Glossary: Sterile Room).

6.62 Kegiatan penimbangan dan 6.62 Weighing and dispensing operations


penyerahan hendaklah dilakukan should be carried out with suitably
dengan memakai peralatan yang clean equipment.
sesuai dan bersih.

6.63 Bahan awal, produk antara dan 6.63 Dispensed starting materials,
produk ruahan yang diserahkan intermediate and bulk products should
hendaklah diperiksa ulang be rechecked for accuracy and signed
kebenarannya dan ditandatangani by the production supervisor prior to
oleh supervisor produksi sebelum delivery to the production area.
dikirim ke area produksi.

6.64 Sesudah ditimbang atau dihitung, 6.64 Materials dispensed for each batch
bahan untuk tiap bets hendaklah should be kept together and
disimpan dalam satu kelompok dan conspicuously labelled as such.
diberi penandaan yang jelas.

PENGEMBALIAN RETURNS

6.65 Semua bahan awal, bahan 6.65 All starting materials, packaging
pengemas, produk antara dan produk materials, intermediate and bulk
ruahan yang dikembalikan ke gudang products returned to storage areas
penyimpanan hendaklah didokumen- should be properly documented and
tasikan dengan benar dan reconciled.
direkonsiliasi.

6.66 Bahan awal, bahan pengemas, 6.66 Starting materials, packaging


produk antara dan produk ruahan materials, intermediate and bulk
hendaklah tidak dikembalikan ke products should not be returned to
gudang penyimpanan kecuali storage areas unless they meet their
memenuhi spesifikasi yang telah defined specification.
ditetapkan.

Edisi 2012 - 50 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

OPERASI PENGOLAHAN–PRODUK PROCESSING OPERATIONS –


ANTARA DAN PRODUK RUAHAN INTERMIDIATES AND BULK PRODUCTS

6.67 Semua bahan yang dipakai di dalam 6.67 All materials utilized in processing
pengolahan hendaklah diperiksa should be checked before use.
sebelum dipakai.

6.68 Kegiatan pembuatan produk yang 6.68 Operations on different products


berbeda tidak boleh dilakukan should not be carried out
bersamaan atau berurutan di dalam simultaneously or consecutively in the
ruang yang sama kecuali tidak ada same room unless there is no risk of
risiko terjadinya kecampurbauran atau mix-up or cross-contamination.
pencemaran silang.

6.69 Kondisi lingkungan di area 6.69 The environment of an area should be


pengolahan hendaklah dipantau dan monitored and controlled to the
dikendalikan agar selalu berada pada degree required for the operation to
tingkat yang dipersyaratkan untuk be performed. Before any processing
kegiatan pengolahan. Sebelum operation begins steps should be
kegiatan pengolahan dimulai taken to ensure that the work area
hendaklah diambil langkah untuk and equipment are clean and free
memastikan area pengolahan dan from any starting material, product, or
peralatan bersih dan bebas dari document not required for the current
bahan awal, produk atau dokumen operation.
yang tidak diperlukan untuk kegiatan
pengolahan yang akan dilakukan.

6.70 Semua peralatan yang dipakai dalam 6.70 All equipment employed in processing
pengolahan hendaklah diperiksa should be checked before use.
sebelum digunakan. Peralatan Equipment should be certified in
hendaklah dinyatakan bersih secara writing as clean before use.
tertulis sebelum digunakan.

6.71 Semua kegiatan pengolahan 6.71 All operations should be performed in


hendaklah dilaksanakan mengikuti accordance with the written
prosedur yang tertulis. Tiap procedures. Any deviation should be
penyimpangan hendaklah justified and reported.
dipertanggungjawabkan dan
dilaporkan.

6.72 Wadah dan tutup yang dipakai untuk 6.72 Containers and closures used for
bahan yang akan diolah, produk materials a waiting processing, for
antara dan produk ruahan hendaklah intermediate products and for bulk
bersih dan dibuat dari bahan yang products should be clean and of a
tepat sifat dan jenisnya untuk nature and type which prevent
melindungi produk atau bahan contamination or deterioration of the
terhadap pencemaran atau product or material.
kerusakan.

6.73 Semua wadah dan peralatan yang 6.73 All containers and equipment holding
berisi produk antara hendaklah diberi intermediate products should be
label dengan benar yang properly labelled as to identify the
menunjukkan tahap pengolahan. stage of processing. Before applying

Edisi 2012 - 51 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

Sebelum label ditempelkan, semua the labels, all inappropriate labels or


penandaan terdahulu hendaklah marks previously applied should be
dihilangkan. completely removed.

6.74 Semua produk antara dan ruahan 6.74 All intermediate and bulk products
hendaklah diberi label. should be properly labelled.

6.75 Semua pengawasan selama-proses 6.75 All required in-process controls should
yang dipersyaratkan hendaklah be accurately recorded at the time of
dicatat dengan akurat pada saat performance.
pelaksanaannya.

6.76 Hasil nyata tiap tahap pengolahan 6.76 The actual yield of each processing
bets hendaklah dicatat dan diperiksa step of a production batch should be
serta dibandingkan dengan hasil recorded and checked against the
teoritis. theoretical yield.

6.77 Penyimpangan yang signifikan dari 6.77 Any significant deviation from the
hasil standar hendaklah dicatat dan expected yield should be recorded
diinvestigasi. and investigated.

6.78 Dalam semua tahap pengolahan 6.78 In all stages of processing, particular
perhatian utama hendaklah diberikan attention should be paid to the
kepada masalah pencemaran silang. problem of cross-contamination.

6.79 Batas waktu dan kondisi penyimpanan 6.79 Storage time limit and condition of in-
produk dalam-proses hendaklah process materials should be defined
ditetapkan. and established.

6.80 Untuk sistem komputerisasi yang kritis 6.80 Critical computer-dependent systems
hendaklah disiapkan sistem pengganti should have alternate systems
manakala terjadi kegagalan. available in the event of a system
failure.

BAHAN DAN PRODUK KERING DRY MATERIALS AND PRODUCTS

6.81 Untuk mengatasi masalah 6.81 To overcome problem of dust control


pengendalian debu dan pencemaran- and cross-contamination created in
silang yang terjadi pada saat handling of dry materials and products
penanganan bahan dan produk special attention is needed in the
kering, perhatian khusus hendaklah design, maintenance and use of
diberikan pada desain, pemeliharaan premises and equipment. Enclosed
serta penggunaan sarana dan dust-containing production systems or
peralatan. Apabila layak hendaklah other suitable methods should be
dipakai sistem pembuatan tertutup employed if feasible.
atau metode lain yang sesuai.

6.82 Sistem penghisap udara yang efektif 6.82 Effective air-extraction systems should
hendaklah dipasang dengan letak be installed with discharge points
lubang pembuangan sedemikian rupa situated to avoid contamination of
untuk menghindarkan pencemaran other products or processes. Effective
dari produk atau proses lain. Sistem filtration or other appropriate systems

Edisi 2012 - 52 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

penyaringan udara yang efektif atau should be installed to retain dust.


sistem lain yang sesuai hendaklah Tablet and capsule dedusting devices
dipasang untuk menyaring debu. are recommended.
Pemakaian alat penghisap debu pada
pembuatan tablet dan kapsul sangat
dianjurkan.

6.83 Perhatian khusus hendaklah diberikan 6.83 To protect against contamination of


untuk melindungi produk terhadap the product by fragments of metal or
pencemaran serpihan logam atau glass special care should be taken.
gelas. Pemakaian peralatan gelas Use of glass equipment is to be
sedapat mungkin dihindarkan. avoided. Screens, sieves, punches
Ayakan, punch dan die hendaklah and dies should be checked for wear
diperiksa terhadap keausan atau or breakage before and after each
kerusakan sebelum dan setelah use.
pemakaian.

6.84 Hendaklah dijaga agar tablet atau 6.84 Care should be taken to guard against
kapsul tidak ada yang terselip atau tablets or capsules which may lodge
tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, and remain undetected in equipment,
alat penghitung atau wadah produk counters or bulk containers.
ruahan.

Pencampuran dan Granulasi Mixing and Granulating

6.85 Mesin pencampur, pengayak dan 6.85 Unless operated as a closed system,
pengaduk hendaklah dilengkapi mixing, sifting and blending equipment
dengan sistem pengendali debu, should be fitted with a dust control
kecuali digunakan sistem tertutup. system.

6.86 Parameter operasional yang kritis 6.86 Critical operating parameters (e.g.
(misal: waktu, kecepatan dan suhu) time, speed and temperature) for each
untuk tiap proses pencampuran, mixing, blending and drying operation
pengadukan dan pengeringan should be laid down in the master
hendaklah tercantum dalam dokumen production document, monitored
produksi induk, dan dipantau selama during processing and recorded in the
proses berlangsung serta dicatat batch records.
dalam catatan bets.

6.87 Kantong filter yang dipasang pada 6.87 Filter bags fitted to fluid bed dryers
mesin pengering fluid bed tidak boleh should not be used for different
dipakai untuk produk yang berbeda products, without being washed
tanpa pencucian lebih dahulu. Untuk between use. With certain highly
produk yang berisiko tinggi atau yang potent or sensitizing products, bags
dapat menimbulkan sensitisasi specific to one product only should be
hendaklah digunakan kantong filter used. Air entering the drier should be
khusus bagi masing-masing produk. filtered. Steps should be taken to
Udara yang masuk ke dalam alat prevent cross-contamination by dust
pengering ini hendaklah disaring. in the air leaving the drier.
Hendaklah dilakukan tindakan
pengamanan untuk mencegah
pencemaran silang oleh debu yang
keluar dari alat pengering tersebut.

Edisi 2012 - 53 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.88 Pembuatan dan penggunaan larutan 6.88 Solutions or suspensions should be


atau suspensi hendaklah made and used in a manner which
dilaksanakan sedemikian rupa minimizes the risk of contamination or
sehingga risiko pencemaran atau microbial growth.
pertumbuhan mikroba dapat
diperkecil.

Pencetakan Tablet Tablet Compression

6.89 Mesin pencetak tablet hendaklah 6.89 Tablet compressing machines should
dilengkapi dengan fasilitas pengendali be provided with effective dust control
debu yang efektif dan ditempatkan facilities and be situated to avoid
sedemikian rupa untuk product mix-up. Unless the same
menghindarkan kecampurbauran product is being made on each
antar produk. Tiap mesin hendaklah machine, or unless the compressing
ditempatkan dalam ruangan terpisah. machine itself provides its own
Kecuali mesin tersebut digunakan enclosed air controlled environment,
untuk produk yang sama atau the machines should be situated in
dilengkapi sistem pengendali udara separate cubicles.
yang tertutup maka dapat ditempatkan
dalam ruangan tanpa pemisah.

6.90 Untuk mencegah kecampurbauran 6.90 There should be a suitable physical,


perlu dilakukan pengendalian yang procedural and labelling control to
memadai baik secara fisik, prosedural prevent mix-up.
maupun penandaan.

6.91 Hendaklah selalu tersedia alat 6.91 Accurate calibrated check weighing
timbang yang akurat dan telah equipment should be readily available
dikalibrasi untuk pemantauan bobot and used for in-process monitoring of
tablet selama-proses. tablets weights.

6.92 Tablet yang diambil dari ruang 6.92 Tablets removed from a compressing
pencetak tablet untuk keperluan cubicle or station for testing or other
pengujian atau keperluan lain tidak purposes should not be returned to
boleh dikembalikan lagi ke dalam bets the batch.
yang bersangkutan.

6.93 Tablet yang ditolak atau yang dising- 6.93 Rejected or discarded tablets should
kirkan hendaklah ditempatkan dalam be placed in containers clearly
wadah yang ditandai dengan jelas identifying them as such and the
mengenai status dan jumlahnya quantity recorded in the Batch
dicatat pada Catatan Pengolahan Processing Record.
Bets.

6.94 Tiap kali sebelum dipakai, punch dan 6.94 Punches and dies should be
die hendaklah diperiksa keausan dan examined before each use for wear
kesesuaiannya terhadap spesifikasi. and compliance with specification. A
Catatan pemakaian hendaklah record of their use should be
disimpan. maintained.

Edisi 2012 - 54 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

Penyalutan Coating

6.95 Udara yang dialirkan ke dalam panci 6.95 Air supplied to coating pans for drying
penyalut untuk pengeringan purposes should be filtered and of
hendaklah disaring dan mempunyai suitable quality.
mutu yang tepat.

6.96 Larutan penyalut hendaklah dibuat 6.96 Coating solutions should be made and
dan digunakan dengan cara used in a manner which will minimize
sedemikian rupa untuk mengurangi the risk microbial growth. Their
risiko pertumbuhan mikroba. preparation and use should be
Pembuatan dan pemakaian larutan documented.
penyalut hendaklah didokumen-
tasikan.

Pengisian Kapsul Keras Hard Capsule Filling

6.97 Cangkang kapsul hendaklah 6.97 Empty capsule shells should be


diperlakukan sebagai bahan awal. regarded as starting materials and
Cangkang kapsul hendaklah disimpan treated accordingly. They should be
dalam kondisi yang dapat mencegah stored under conditions which will
kekeringan dan kerapuhan atau efek prevent drying and brittleness or other
lain yang disebabkan oleh effects of moisture.
kelembaban.

6.98 Persyaratan-persyaratan yang tertulis 6.98 Requirements in Sections 6.89 - 6.93


pada Butir 6.89 – 6.93 pada of Tablet Compression also apply to
Pencetakan Tablet juga berlaku untuk hard capsule filling.
pengisian kapsul keras.

Penandaan Tablet Salut dan Kapsul Coated Tablet and Capsule Printing

6.99 Hendaklah diberikan perhatian khusus 6.99 Special care should be taken to avoid
untuk menghindarkan product mix-up during any printing of
kecampurbauran selama proses coated tablets and capsule. Where
penandaan tablet salut dan kapsul. different products or different batches
Bilamana dilakukan penandaan pada of the same product are printed at the
produk atau bets yang berbeda dalam same time, the operations should be
saat yang bersamaan hendaklah adequately segregated.
dilakukan pemisahan yang memadai.

6.100 Tinta yang digunakan untuk 6.100 The printing ink should be an edible
penandaan hendaklah yang ink.
memenuhi persyaratan untuk bahan
makanan.

6.101 Hendaklah diberikan perhatian khusus 6.101 Care should be taken to avoid mix-up
untuk menghindarkan kecampur- during the inspection, sorting and
bauran selama proses pemeriksaan, polishing of capsules and tablets.
penyortiran dan pemolesan kapsul
dan tablet salut.

Edisi 2012 - 55 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (non- LIQUIDS, CREAMS AND OINTMENTS (non-
steril) sterile)

6.102 Produk cair, krim dan salep mudah 6.102 Liquids, creams and ointments may
terkena kontaminasi terutama be particularly susceptible to microbial
terhadap mikroba atau cemaran lain and other contamination during
selama proses pembuatan. Oleh manufacture. Therefore special
karena itu, tindakan khusus harus measures must be taken to prevent
diambil untuk mencegah kontaminasi. any contamination.

6.103 Penggunaan sistem tertutup untuk 6.103 The use of closed systems of
produksi dan transfer sangat production and transfer is strongly
dianjurkan; area produksi di mana recommended; production areas
produk atau wadah bersih tanpa tutup where the products or open clean
terpapar ke lingkungan hendaklah containers are exposed should be
diberi ventilasi yang efektif dengan effectively ventilated with filtered air.
udara yang disaring.

6.104 Untuk melindungi produk terhadap 6.104 The use of closed systems of
kontaminasi disarankan memakai processing and transfer is
sistem tertutup untuk pengolahan dan recommended in order to protect the
transfer. product from contamination.

6.105 Tangki, wadah, pipa dan pompa yang 6.105 Tanks, containers, pipe-works and
digunakan hendaklah didesain dan pumps should be designed and
dipasang sedemikian rupa sehingga installed so that they may be readily
memudahkan pembersihan dan bila cleaned and if necessary sanitized. In
perlu disanitasi. Dalam mendesain particular, equipment design should
peralatan hendaklah diperhatikan agar include a minimum of dead-legs or
sesedikit mungkin adanya sambungan sites where residues can accumulate
mati (dead-legs) atau ceruk di mana and promote microbial proliferation.
residu dapat terkumpul dan
menyebabkan perkembangbiakan
mikroba.

6.106 Penggunaan peralatan dari kaca 6.106 The use of glass apparatus should be
sedapat mungkin dihindarkan. Baja avoided wherever possible. High
tahan karat bermutu tinggi merupakan quality stainless steel is often the
bahan pilihan untuk bagian peralatan material of choice for parts coming
yang bersentuhan dengan produk. into contact with product.

6.107 Kualitas kimia dan mikrobiologi air 6.107 The chemical and microbiological
yang digunakan hendaklah ditetapkan quality of the water used should be
dan selalu dipantau. Perawatan specified and monitored. Care should
sistem air hendaklah diperhatikan be taken in the maintenance of water
untuk menghindarkan system in order to avoid the risk of
perkembangbiakan mikroba. Sanitasi microbial proliferation. After any
secara kimiawi pada sistem air chemical sanitization of the water
hendaklah diikuti pembilasan yang systems, a validated flushing
prosedurnya telah divalidasi agar sisa procedure should be followed to
bahan sanitasi dapat dihilangkan ensure that the sanitizing agent has
secara efektif. been effectively removed.

Edisi 2012 - 56 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.108 Mutu bahan yang diterima dalam 6.108 The quality of materials received in
tangki dari pemasok hendaklah bulk tankers should be checked
diperiksa sebelum dipindahkan ke before they are transferred to bulk
dalam tangki penyimpanan. storage tanks.

6.109 Perhatian hendaklah diberikan pada 6.109 Care should be taken when
transfer bahan melalui pipa untuk transferring materials through
memastikan bahan tersebut ditransfer pipelines to ensure that they are
ke tujuan yang benar. delivered to their correct destination.

6.110 Bahan yang mungkin melepaskan 6.110 Materials likely to shed fibres or other
serat atau cemaran lain seperti kardus contaminants, like cardboard or
atau palet kayu hendaklah tidak wooden pallets, should not enter the
dimasukkan ke dalam area di mana areas where products or clean
produk atau wadah bersih terpapar ke containers are exposed.
lingkungan.

6.111 Apabila jaringan pipa digunakan untuk 6.111 Where pipelines are used for delivery
mengalirkan bahan awal atau produk of ingredients or supply of bulk
ruahan, hendaklah diperhatikan agar products, care should be taken to
sistem tersebut mudah dibersihkan. ensure that such systems are easy to
Jaringan pipa hendaklah didesain dan clean. Pipe-work should be designed
dipasang sedemikian rupa sehingga and installed so that it may be readily
mudah dibongkar dan dibersihkan. dismantled and cleaned.

6.112 Ketelitian sistem pengukur hendaklah 6.112 Measuring systems should be verified
diverifikasi. Tongkat pengukur hanya as accurate. Where dip-sticks are
boleh digunakan untuk bejana tertentu used, they should be used only with
dan telah dikalibrasi untuk bejana the particular vessel for which they
yang bersangkutan. Tongkat have been calibrated. They should be
pengukur hendaklah terbuat dari made of suitable non-reactive, non-
bahan yang tidak bereaksi dan tidak absorptive material (e.g. not wood).
menyerap (misal: bukan kayu).

6.113 Perhatian hendaklah diberikan untuk 6.113 Care should be taken to maintain the
mempertahankan homogenitas cam- omogenity of mixtures, suspensions,
puran, suspensi dan produk lain etc. during filling. Mixing and filling
selama pengisian. Proses processes should be validated.
pencampuran dan pengisian Special care should be taken at the
hendaklah divalidasi. Perhatian beginning of a filling process, after
khusus hendaklah diberikan pada stoppages and at the end of the
awal pengisian, sesudah penghentian process to ensure that homogenity is
dan pada akhir proses pengisian maintained.
untuk memastikan produk selalu
dalam keadaan homogen.

6.114 Apabila produk ruahan tidak langsung 6.114 When the bulk product is not
dikemas hendaklah dibuat ketetapan immediately packaged, the maximum
mengenai waktu paling lama produk period of storage and the storage
ruahan boleh disimpan serta kondisi conditions should be specified and
penyimpanannya dan ketetapan ini adhered to.
hendaklah dipatuhi.

Edisi 2012 - 57 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

BAHAN PENGEMAS PACKAGING MATERIALS

6.115 Pengadaan, penanganan dan 6.115 The purchase, handling and control of
pengawasan bahan pengemas primer primary and printed packaging
dan bahan pengemas cetak serta materials as well as other printed
bahan cetak lain hendaklah diberi materials shall be accorded attention
perhatian yang sama seperti terhadap similar to that given to starting
bahan awal. materials.

6.116 Perhatian khusus hendaklah diberikan 6.116 Particular attention should be paid to
kepada bahan cetak. Bahan cetak printed materials. They should be
tersebut hendaklah disimpan dengan stored in adequately secure conditions
kondisi keamanan yang memadai dan such as to exclude unauthorized
orang yang tidak berkepentingan access. Cut labels and other loose
dilarang masuk. Label lepas dan printed materials should be stored and
bahan cetak lepas lain hendaklah transported in separate closed
disimpan dan diangkut dalam wadah containers so as to avoid mix-ups.
tertutup untuk menghindarkan Packaging materials should be issued
kecampurbauran. Bahan pengemas for use only by authorized personnel
hendaklah diserahkan kepada following an approved and
personil yang berwenang sesuai documented procedure.
prosedur tertulis yang disetujui.

6.117 Tiap penerimaan atau tiap bets bahan 6.117 Each delivery or batch of printed or
pengemas primer hendaklah diberi primary packaging material should be
nomor yang spesifik atau penandaan given a specific reference number or
yang menunjukkan identitasnya. identification mark.

6.118 Bahan pengemas primer, bahan 6.118 Outdated or obsolete primary


pengemas cetak atau bahan cetak packaging material, printed packaging
lain yang tidak berlaku lagi atau material or other printed material
obsolet hendaklah dimusnahkan dan should be destroyed and this disposal
pemusnahannya dicatat. recorded.

6.119 Untuk menghindarkan kecampur- 6.119 To avoid mix-up, only one particular
bauran, hanya satu jenis bahan printed packaging material or printed
pengemas cetak atau bahan cetak material is permitted in a single coding
tertentu saja yang diperbolehkan station at a time. Adequate
diletakkan di tempat kodifikasi pada segregation should be maintained
saat yang sama. Hendaklah ada sekat between coding stations
pemisah yang memadai antar tempat
kodifikasi tersebut.

KEGIATAN PENGEMASAN PACKAGING OPERATIONS

6.120 Pada umumnya, proses pengisian dan 6.120 Normally, filling and sealing should be
penutupan hendaklah segera disertai followed as quickly as possible by
dengan pemberian label. Bila tidak, labelling. If it is not the case,
hendaklah diterapkan prosedur yang appropriate procedures should be
tepat untuk memastikan agar tidak applied to ensure that no mix-ups or
terjadi kecampurbauran atau salah mislabelling can occur.
pemberian label.

Edisi 2012 - 58 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.121 Kegiatan pengemasan berfungsi 6.121 The function of the packaging


membagi dan mengemas produk operation is to subdivide and package
ruahan menjadi produk jadi. bulk product into finished product.
Pengemasan hendaklah dilaksanakan These operations should be
di bawah pengendalian yang ketat performed under strict controls
untuk menjaga identitas, keutuhan designed to protect the identity,
dan mutu produk akhir yang dikemas. integrity and quality of the final
package.

6.122 Bila menyiapkan program untuk 6.122 When setting up a programme for the
kegiatan pengemasan, hendaklah packaging operations, particular
diberikan perhatian khusus untuk attention should be given to
meminimalkan risiko kontaminasi minimising the risk of cross-
silang, kecampurbauran atau contamination, mix-ups or
kekeliruan. Produk yang berbeda tidak substitutions. Different products
boleh dikemas berdekatan kecuali ada should not be packaged in close
segregasi fisik. proximity unless there is physical
segregation.

6.123 Hendaklah ada prosedur tertulis yang 6.123 There should be written procedures
menguraikan penerimaan dan describing the receipt and
identifikasi produk ruahan dan bahan identification of bulk and packaging
pengemas, pengawasan untuk materials, proper controls to assure
menjamin bahwa produk ruahan dan that the correct bulk, printed and
bahan pengemas cetak dan bukan unprinted packaging materials, and
cetak serta bahan cetak lain yang other printed materials are used, the
akan dipakai adalah benar, required in-process- control the
pengawasan selama-proses reconciliation of bulk products, printed
pengemasan rekonsiliasi terhadap packaging materials and other printed
produk ruahan, bahan pengemas materials, and final package
cetak dan bahan cetak lain, serta examination. All packaging operations
pemeriksaan hasil akhir pengemasan. should proceed in accordance with the
Semua kegiatan pengemasan instructions given and using the
hendaklah dilaksanakan sesuai specified materials in the Master
dengan instruksi yang diberikan dan Packaging Procedure. Details of the
menggunakan bahan pengemas yang operation should be recorded on the
tercantum dalam Prosedur Batch Packaging Record.
Pengemasan Induk. Rincian
pelaksanaan pengemasan hendaklah
dicatat dalam Catatan Pengemasan
Bets.

6.124 Sebelum kegiatan pengemasan 6.124 Before a packaging operation begins,


dimulai, hendaklah dilakukan checks should be carried out to
pemeriksaan untuk memastikan ensure that the work area and
bahwa area kerja dan peralatan telah equipment are clean and free from
bersih serta bebas dari produk lain, any products, product residues or
sisa produk lain atau dokumen lain documents not required for the
yang tidak diperlukan untuk kegiatan operation. The line-clearance should
pengemasan yang bersangkutan. be performed according to an
Kesiapan jalur pengemasan appropriate check-list.
hendaklah dilaksanakan sesuai daftar
periksa yang tepat.

Edisi 2012 - 59 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.125 Semua penerimaan produk ruahan, 6.125 All deliveries of bulk product,
bahan pengemas dan bahan cetak packaging materials and other printed
lain hendaklah diperiksa dan materials should be checked and
diverifikasi kebenarannya terhadap verified for their correctness against
Prosedur Pengemasan Induk atau the Master Packaging Procedure or a
perintah pengemasan khusus. specific packaging order.

Prakodifikasi Bahan Pengemas Pre-coding of Components

6.126 Label, karton dan bahan pengemas 6.126 Labels, cartons, packaging materials
dan bahan cetak lain yang and other printed materials that
memerlukan prakodifikasi dengan require pre-coding with a batch
nomor bets/lot, tanggal daluwarsa dan number or lot number, expiration date,
informasi lain sesuai dengan perintah or other information specific to a given
pengemasan hendaklah diawasi packaging order should be strictly
dengan ketat pada tiap tahap proses, controlled at all stages of the process,
sejak diterima dari gudang sampai from the time of delivery from the
menjadi bagian dari produk atau warehouse until become parts of
dimusnahkan. finished packages or are destroyed.

6.127 Bahan pengemas dan bahan cetak 6.127 Packaging materials and other printed
lain yang sudah dialokasikan untuk materials allocated for pre-coding
prakodifikasi hendaklah disimpan di should be stored in sealed containers
dalam wadah yang tertutup rapat dan within an appropriate area for proper
ditempatkan di area terpisah serta security and segregation.
terjamin keamanannya.

6.128 Proses prakodifikasi bahan pengemas 6.128 Pre-coding of packaging materials and
dan bahan cetak lain hendaklah other printed materials should take
dilakukan di area yang terpisah dari place in an area isolated from other
kegiatan pengemasan lain. Khusus packaging operations. Attention
untuk proses prakodifikasi secara should be paid to manual printing
manual hendaklah diperhatikan untuk which should be re-checked at regular
melakukan pemeriksaan kembali intervals.
dengan interval yang teratur.

6.129 Seluruh bahan pengemas dan bahan 6.129 All pre-coded packaging materials and
cetak lain yang telah diberi other printed materials should be
prakodifikasi hendaklah diperiksa checked before transfer to packaging
sebelum ditransfer ke area area.
pengemasan.

Kesiapan Jalur Line Clearance

6.130 Segera sebelum menempatkan bahan 6.130 Immediately prior to the placement of
pengemas dan bahan cetak lain pada packaging materials and other printed
jalur pengemasan, personil materials on the packaging line, a line
penanggung jawab yang ditunjuk dari clearance check should be made by a
bagian pengemasan hendaklah designated responsible packaging
melakukan pemeriksaan kesiapan person in accordance with a written
jalur sesuai dengan prosedur tertulis line clearance procedure, approved by
yang disetujui oleh kepala bagian the head of Quality Management
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), (Quality Assurance), to:

Edisi 2012 - 60 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

untuk:
a) memastikan bahwa semua bahan a) verify that all materials and
dan produk yang sudah dikemas packaged products from the
dari kegiatan pengemasan previous packaging operation have
sebelumnya telah benar been removed from the packaging
disingkirkan dari jalur pengemasan line and line area;
dan area sekitarnya;
b) memeriksa kebersihan jalur dan b) check the line and immediate area
area sekitarnya: dan for general cleanliness; and
c) memastikan kebersihan peralatan c) verify that the equipment has been
yang akan dipakai. properly cleaned.

Praktik Pengemasan Packaging Practices

6.131 Risiko kesalahan terjadi dalam 6.131 Risk of packaging errors can be
pengemasan dapat diperkecil dengan minimized by the following means:
cara sebagai berikut:
a) menggunakan label dalam a) the use of roll-feed labels;
gulungan;
b) pemberian penandaan bets pada b) on-line batch coding;
jalur pemasangan label;
c) dengan menggunaan alat pemindai c) use of electronic code readers and
dan penghitung label elektronis; labels counters;
d) label dan bahan cetak lain didesain d) labels and other printed materials
sedemikian rupa sehingga masing- designed with distinct marks for
masing mempunyai tanda khusus different products; and
untuk tiap produk yang berbeda;
dan
e) di samping pemeriksaan secara e) in addition to visual checks during
visual selama pengemasan the packaging run, independent
berlangsung, hendaklah dilakukan Quality Control checks during and
pula pemeriksaan secara at the end of the run should be
independen oleh bagian performed.
Pengawasan Mutu selama dan
pada akhir proses pengemasan.

6.132 Perhatian khusus hendaklah diberikan 6.132 Special care should be taken when
bila memakai label-potong dan ketika using cut-labels and when over-
proses prakodifikasi dilakukan di luar printing is carried out off-line.
jalur pengemasan.

6.133 Produk yang penampilannya mirip 6.133 Products of similar appearance should
hendaklah tidak dikemas pada jalur not be packaged in close proximity
yang berdampingan kecuali ada unless there is physical segregation.
pemisahan secara fisik.

6.134 Pada tiap jalur pengemasan nama 6.134 At each packaging line the name and
dan nomor bets produk yang sedang batch of the product being packaged
dikemas hendaklah dapat terlihat should be prominently displayed.
dengan jelas.

6.135 Wadah yang dipakai untuk 6.135 Containers in which bulk product,
menyimpan produk ruahan, produk partly packed product, or sub-batch is

Edisi 2012 - 61 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

yang baru sebagian dikemas, atau stored should be labelled or market


subbets hendaklah diberi label atau with an indication of product identity,
penandaan yang menunjukkan quantity, batch and status.
identitas, jumlah, nomor bets dan
status produk tersebut.

6.136 Wadah yang akan diisi hendaklah 6.136 Containers to be filled should be
diserahkan ke jalur atau tempat supplied to the packaging line or
pengemasan dalam keadaan bersih. station in a clean condition. Attention
Perhatian hendaklah diberikan untuk should be given to avoiding and
menghindarkan dan menghilangkan removing any contaminants such as
cemaran seperti pecahan kaca dan glass fragments and metal particles.
partikel logam.

6.137 Semua personil bagian pengemasan 6.137 All packaging personnel should be
hendaklah memperoleh pelatihan agar trained to recognize in-process control
memahami persyaratan pengawasan requirements and report any deviation
selama-proses dan melaporkan tiap they may detect while performing their
penyimpangan yang ditemukan pada specific responsibilities.
saat mereka menjalankan tanggung
jawab spesifik tersebut.

6.138 Area pengemasan hendaklah 6.138 Packaging areas should be cleaned at


dibersihkan secara teratur dan sering frequent intervals throughout the work
selama jam kerja dan tiap ada day and at any time a spill of material
tumpahan bahan. Personil kebersihan occurs. Personnel engaged in
hendaklah diberi pelatihan untuk tidak cleaning should be trained to avoid
melakukan praktik yang dapat practices that could cause mix-up or
menyebabkan kecampurbauran atau cross-contamination.
pencemaran silang.

6.139 Bila ditemukan bahan pengemas 6.139 Any printed packaging material found
cetak pada saat pembersihan in clean-up should be turned over to a
hendaklah diberikan kepada supervisor, and be placed in a
supervisor, yang selanjutnya designated container for reconciliation
ditempatkan di dalam wadah yang and destruction at the end packaging
disediakan untuk keperluan run.
rekonsiliasi dan kemudian
dimusnahkan pada akhir proses
pengemasan.

6.140 Kemasan akhir dan kemasan 6.140 Finished or semi-finished packages


setengah jadi yang ditemukan di luar that are observed off the packaging
jalur pengemasan hendaklah line should be given to the supervisor
diserahkan kepada supervisor dan and never returned directly of the
tidak boleh langsung dikembalikan ke packaging line. If the package can be
jalur pengemasan. Bila produk identified by the supervisor from its
tersebut setelah diperiksa oleh labelling which is of the same lot being
supervisor ternyata identitasnya sama packaged and if the package is
dengan bets yang sedang dikemas otherwise in satisfactory condition, it
dan keadaannya baik, maka may be returned to the line. Otherwise
supervisor dapat mengembalikannya the material should be scrapped and
ke jalur pengemasan yang sedang the amount recorded.

Edisi 2012 - 62 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

berjalan. Kalau tidak, maka bahan


tersebut hendaklah dimusnahkan dan
jumlahnya dicatat.

6.141 Produk yang telah diisikan ke dalam 6.141 Products filled into their final
wadah akhir tetapi belum diberi label containers and held awaiting labelling
hendaklah dipisahkan dan diberi should be segregated and marked so
penandaan untuk menghindarkan as to avoid mix-up.
kecampurbauran.

6.142 Bagian peralatan pengemas yang 6.142 Packaging equipment whose parts do
biasanya tidak bersentuhan dengan not normally come in contact with the
produk ruahan tapi dapat menjadi bulk product but in which dust, debris,
tempat penumpukan debu, serpihan, packaging components or product
bahan pengemas ataupun produk might collect and later fall into the
yang kemudian dapat jatuh ke dalam product or otherwise become a
produk atau mencemari atau dapat contaminant or source of mix-up,
menjadi penyebab kecampurbauran should be appropriately cleaned.
produk yang sedang dikemas,
hendaklah dibersihkan dengan
cermat.

6.143 Hendaklah diambil tindakan untuk 6.143 Measures should be taken to control
mengendalikan penyebaran debu the spread of dust during packaging
selama proses pengemasan especially of dry products. Segregated
khususnya produk kering. Area packaging areas are necessary for
pengemasan yang terpisah diperlukan some products e.g. potent low dose or
untuk produk tertentu misalnya obat toxic products and sensitizing agents.
yang berdosis rendah dan berpotensi Compressed air should never be used
tinggi atau produk toksik dan bahan to clean equipment within an
yang dapat menimbulkan sensitisasi. operation packaging area where there
Udara bertekanan tidak boleh is danger of cross-contamination.
digunakan untuk membersihkan
peralatan di area kegiatan
pengemasan di mana pencemaran-
silang dapat terjadi.

6.144 Pemakaian sikat hendaklah dibatasi 6.144 Brushes should be restricted in use
karena dapat menimbulkan bahaya because of the contamination hazard
pencemaran dari bulu sikat dan/atau of hairs or bristles and/or particles
partikel yang menempel pada sikat. held in the brushes.

6.145 Personil hendaklah diingatkan untuk 6.145 Personnel should be cautioned not to
tidak menaruh bahan pengemas atau place packaging components or
produk di dalam saku mereka. Bahan products in their pockets. Such
tersebut hendaklah dibawa dengan material should be carried only in their
tangan atau di dalam wadah yang hands or in closed, properly identified
tertutup dan diberi tanda yang jelas. containers.

6.146 Bahan yang diperlukan dalam proses 6.146 Essential supplies, such as lubricants,
pengemasan seperti pelumas, adhesive, inks, cleaning fluids, etc.
perekat, tinta, cairan pembersih, dan should be kept in containers that look
sebagainya, hendaklah disimpan di completely different from any

Edisi 2012 - 63 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

dalam wadah yang jelas tampak container that is used for product
berbeda dengan wadah yang dipakai packaging and should be prominently
untuk pengemasan produk dan and clearly labelled as to their
hendaklah diberi penandaan yang contents.
jelas dan mencolok sesuai dengan
isinya.

6.147 Alat pemindai kode elektronik, alat 6.147 Checks should be made to ensure
penghitung dan peralatan lain yang that any electronic code readers, label
serupa, hendaklah diperiksa untuk counters or similar devices are
memastikan alat-alat tersebut bekerja operating correctly.
dengan benar.

6.148 Informasi tercetak dan dalam bentuk 6.148 Printed and embossed information on
huruf timbul pada bahan pengemas packaging materials should be distinct
hendaklah terlihat jelas, tidak and resistant to fading or erasing.
memudar dan tidak mudah terhapus.

6.149 Pengawasan pada jalur pengemasan 6.149 On-line control of the product during
selama proses pengemasan packaging should include at least
hendaklah meliputi paling sedikit hal- checking the following:
hal sebagai berikut:
a) tampilan kemasan secara umum; a) general appearance of the
packages;
b) apakah kemasan sudah lengkap; b) whether the packages are
complete;
c) apakah produk dan bahan c) whether the correct products and
pengemas yang dipakai sudah packaging materials are used;
benar;
d) apakah prakodifikasi sudah benar; d) whether any over-printing is
correct;
e) apakah monitor pada jalur sudah e) correct functioning of line monitors.
berfungsi dengan benar.

Sampel yang sudah diambil dari jalur Samples taken away from the
pengemasan hendaklah tidak packaging line should not be returned.
dikembalikan.

6.150 Produk yang telah mengalami 6.150 Products which have been involved in
kejadian tak normal hendaklah khusus an unusual event should only be
diperiksa, diinvestigasi dan disetujui reintroduced into the process after
terlebih dahulu oleh personil yang special inspection, investigation and
diberi wewenang sebelum approval by authorised personnel.
dimasukkan ke dalam proses Detailed record should be kept of this
pengemasan. Hendaklah dibuat operation.
cacatan detil dari aktifitas tersebut.

6.151 Bila selama rekonsiliasi ditemukan 6.151 Any significant or unusual discrepancy
perbedaan yang signifikan atau tidak observed during reconciliation of the
normal antara jumlah produk ruahan amount of bulk product and printed
dan bahan pengemas cetak packaging materials and the number
dibandingkan terhadap jumlah unit of units produced should be
yang diproduksi, maka sebelum investigated and satisfactorily

Edisi 2012 - 64 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

diluluskan hendaklah dilakukan accounted for before release.


investigasi dan pertanggungjawaban
secara memuaskan terlebih dahulu.

6.152 Setelah proses pengemasan selesai, 6.152 Upon completion of a packaging


bahan pengemas yang tidak terpakai operation, any unused batch-coded
tetapi telah diberi prakodifikasi packaging materials should be
hendaklah dimusnahkan dan destroyed and the destruction
pemusnahan tersebut dicatat. Bila recorded. A documented procedure
bahan cetakan belum diberi should be followed if uncoded printed
prakodifikasi akan dikembalikan ke materials are returned to stock.
persediaan gudang, hendaklah
mengikuti prosedur terdokumentasi.

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan Completion of the Packaging Operations

6.153 Pada penyelesaian kegiatan 6.153 On the completion of the packaging


pengemasan, hendaklah kemasan operations, the last production
terakhir diperiksa dengan cermat package should be carefully checked
untuk memastikan bahwa kemasan to confirm that it fully agrees with the
produk tersebut sepenuhnya sesuai Master Packaging Procedure.
dengan Prosedur Pengemasan Induk.

6.154 Hanya produk yang berasal dari satu 6.154 Only finished goods from a single
bets dari satu kegiatan pengemasan packaging operation should be placed
saja yang boleh ditempatkan pada on a pallet. Any partial carton and the
satu palet. Bila ada karton yang tidak quantity contained should be indicated
penuh maka jumlah kemasan on the carton.
hendaklah dituliskan pada karton
tersebut.

6.155 Setelah proses rekonsiliasi 6.155 The removal of excess packaging


pengemasan, kelebihan bahan components and bulk product, after
pengemas dan produk ruahan yang reconciliation, should be closely
akan disingkirkan hendaklah diawasi supervised to ensure that only the
dengan ketat agar hanya bahan dan packaging components and bulk
produk yang dinyatakan memenuhi product permitted to be returned to the
syarat saja yang dapat dikembalikan warehouse are saved and that these
ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. are properly identified.
Bahan dan produk tersebut hendaklah
diberi penandaan yang jelas.

6.156 Supervisor hendaklah mengawasi 6.156 The supervisor should oversee the
penghitungan dan pemusnahan counting and destruction of non-
bahan pengemas dan produk ruahan returnable packaging components and
yang tidak dapat lagi dikembalikan ke bulk product. All unused coded
gudang. Semua sisa bahan materials should be reconciled and
pengemas yang sudah diberi destroyed. Quantities destroyed
penandaan tapi tidak terpakai should be recorded on the Batch
hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Packaging Record.
Jumlah yang dimusnahkan hendaklah
dicatat pada Catatan Pengemasan
Bets.

Edisi 2012 - 65 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.157 Supervisor hendaklah menghitung 6.157 The supervisor should calculate and
dan mencatat jumlah pemakaian neto record the net used for all packaging
semua bahan pengemas dan produk components and bulk product.
ruahan.

6.158 Tiap penyimpangan hasil yang tidak 6.158 Any unexplained yield discrepancies
dapat dijelaskan atau tiap kegagalan or failures to comply with the
untuk memenuhi spesifikasi specifications should be thoroughly
hendaklah diselidiki secara teliti investigated, with consideration
dengan mempertimbangkan bets atau extended to other batches or other
produk lain yang mungkin juga products which might also be affected.
terpengaruh.

6.159 Setelah rekonsiliasi disetujui, produk 6.159 After acceptable reconciliation, the
jadi hendaklah ditempatkan di area finished product should be delivered
karantina produk jadi sambil to the finished product detention area
menunggu pelulusan dari kepala pending final release by the head of
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Quality Management (Quality
Mutu). Assurance).

PENGAWASAN SELAMA-PROSES IN-PROCESS CONTROL

6.160 Untuk memastikan keseragaman bets 6.160 To assure batch uniformity and
dan keutuhan obat, prosedur tertulis integrity of medicinal products, written
yang menjelaskan pengambilan procedures describing sample taking,
sampel, pengujian atau pemeriksaan the controls or examinations to be
yang harus dilakukan selama proses conducted on in-process product of
dari tiap bets produk hendaklah each batch should be performed
dilaksanakan sesuai dengan metode according to methods approved by the
yang telah disetujui oleh kepala head of Quality Management (Quality
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Assurance) and the results recorded.
Mutu) dan hasilnya dicatat. Such control is intended to monitor the
Pengawasan tersebut dimaksudkan product yield and validate the
untuk memantau hasil dan performance of the production
memvalidasi kinerja dari proses process that may be responsible for
produksi yang mungkin menjadi causing variability in the character-
penyebab variasi karakteristik produk istics of in-process products.
dalam-proses.

6.161 Prosedur tertulis untuk pengawasan 6.161 Written in-process control procedures
selama-proses hendaklah dipatuhi. should be followed. These procedures
Prosedur tersebut hendaklah should describe the point of sampling,
menjelaskan titik pengambilan frequency of sampling, number of
sampel, frekuensi pengambilan samples to be taken, specification to
sampel, jumlah sampel yang diambil, be checked, in the limits of
spesifikasi yang harus diperiksa dan acceptability for each specification.
batas penerimaan untuk tiap
spesifikasi.

6.162 Di samping itu, pengawasan selama- 6.162 In addition, in-process control should
proses hendaklah mencakup, tapi include, but not limited to the following
tidak terbatas pada prosedur umum general procedures:

Edisi 2012 - 66 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

sebagai berikut:
a) semua parameter produk, volume a) all parameter attributes, product fill
atau jumlah isi produk hendaklah or count should be checked at the
diperiksa pada saat awal dan start of processing or packaging
selama proses pengolahan atau run; and
pengemasan; dan
b) kemasan akhir hendaklah diperiksa b) finished packages should be
selama proses pengemasan checked throughout the run at
dengan selang waktu yang teratur regular intervals to assure that they
untuk memastikan kesesuaiannya fully comply with the specifications
dengan spesifikasi dan memastikan and that all components are those
semua komponen sesuai dengan specified in the Master Packaging
yang ditetapkan dalam Prosedur Procedure.
Pengemasan Induk.

6.163 Selama proses pengolahan dan 6.163 During the batch processing and
pengemasan bets hendaklah diambil packaging run samples/ packed units
sampel pada awal, tengah dan akhir should be collected at the beginning,
proses oleh personil yang ditunjuk. middle and end of operation by
appointed persons.

6.164 Hasil pengujian/inspeksi selama- 6.164 Results of in-process test/inspection


proses hendaklah dicatat, dan should be recorded, and those
dokumen tersebut hendaklah menjadi documents should become a part of
bagian dari Catatan Bets. the Batch Record.

6.165 Spesifikasi pengawasan selama- 6.165 In-process specifications should be


proses hendaklah konsisten dengan consistent with the product
spesifikasi produk. Spesifikasi specifications. They should be derived
tersebut hendaklah berasal dari hasil from previous acceptable process
rata-rata proses sebelumnya yang average and process variability
diterima dan bila mungkin dari hasil estimates where possible and
estimasi variasi proses dan ditentukan determined by the application of
dengan menggunakan metode suitable statistical methods where
statistis yang cocok bila ada. appropriate.

BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, REJECTED, RECOVERED AND RETURNED


DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN MATERIALS AND PRODUCTS

6.166 Bahan dan produk yang ditolak 6.166 Rejected materials and products
hendaklah diberi penandaan yang should be clearly marked as such and
jelas dan disimpan terpisah di “area stored separately in restricted areas.
terlarang” (restricted area). Bahan They should either be returned to the
atau produk tersebut hendaklah suppliers or, where appropriate,
dikembalikan kepada pemasoknya reprocessed or destroyed. Whatever
atau, bila dianggap perlu, diolah ulang action is taken should be approved
atau dimusnahkan. Langkah apa pun and recorded by the head of Quality
yang diambil hendaklah lebih dulu Management (Quality Assurance).
disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)
dan dicatat.

Edisi 2012 - 67 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.167 Pengolahan ulang produk yang ditolak 6.167 The reprocessing of rejected products
hendaklah merupakan suatu kekecua- should be exceptional. It is only
lian. Hal ini hanya diperbolehkan jika permitted if the quality of the final
mutu produk akhirnya tidak product is not affected, if the
terpengaruh, bila spesifikasinya specifications are met and if it is done
dipenuhi dan prosesnya dikerjakan in accordance with a defined and
sesuai dengan prosedur yang telah authorised procedure after evaluation
ditetapkan dan disetujui setelah of the risks involved. Record of the
dilakukan evaluasi terhadap risiko reprocessing should be kept.
yang mungkin timbul. Catatan
pengolahan ulang hendaklah
disimpan.

6.168 Pemulihan semua atau sebagian dari 6.168 The recovery of all or part of earlier
bets sebelumnya, yang memenuhi batches, which conform to the
persyaratan mutu, dengan cara required quality by incorporation into a
penggabungan ke dalam bets lain dari batch of the same product at a defined
produk yang sama pada suatu tahap stage of manufacture, should be
pembuatan obat, hendaklah authorized beforehand. This recovery
diotorisasi sebelumnya. Pemulihan ini should be carried out in accordance
hendaklah dilakukan sesuai dengan with a defined procedure after
prosedur yang telah ditetapkan evaluation of the risks involved,
setelah dilakukan evaluasi terhadap including any possible effect on shelf
risiko yang mungkin terjadi, termasuk life. The recovery should be recorded.
kemungkinan pengaruh terhadap
masa edar produk. Pemulihan ini
hendaklah dicatat.

6.169 Kebutuhan pengujian tambahan 6.169 The need for additional testing of any
hendaklah dipertimbangkan oleh finished product which has been
kepala Pengawasan Mutu terhadap reprocessed, or into which a
produk hasil pengolahan ulang atau recovered product has been
bets yang mendapat penambahan incorporated, should be considered by
dari produk pulihan. the head of Quality Control
Department.

6.170 Bets yang mengandung produk 6.170 The recovered batch should not be
pulihan hanya boleh diluluskan released until the incorporating
setelah semua bets asal produk batches from which the materials
pulihan yang bersangkutan telah originated have been evaluated and
dinilai dan dinyatakan memenuhi found suitable for use.
spesifikasi yang ditetapkan.

Produk Kembalian Returned Products

6.171 Produk yang dikembalikan dari 6.171 Products returned from the market
peredaran dan telah lepas dari and which have left the control of the
pengawasan industri pembuat manufacturer should be destroyed
hendaklah dimusnahkan. Produk unless without doubt their quality is
tersebut dapat dijual lagi, diberi label satisfactory; they may be considered
kembali atau dipulihkan ke bets for re-sale, re-labelling or recovery
berikut hanya bila tanpa keraguan with a subsequent batch only after
mutunya masih memuaskan setelah they have been critically assessed by

Edisi 2012 - 68 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

dilakukan evaluasi secara kritis oleh the head of Quality Management


kepala bagian Manajemen Mutu (Quality Assurance) in accordance
(Pemastian Mutu) sesuai prosedur with a written procedure. The nature
tertulis. Evaluasi tersebut meliputi of the product, any special storage
pertimbangan sifat produk, kondisi conditions it requires, its condition and
penyimpanan khusus yang diperlukan, history, and the time elapsed since it
kondisi dan riwayat produk serta lama was issued should all be taken into
produk dalam peredaran. Bilamana account in this assessment. Where
ada keraguan terhadap mutu, produk any doubt arises over the quality of
tidak boleh dipertimbangkan untuk the product, it should not be
didistribusikan atau dipakai lagi, considered suitable for re-issue or re-
walaupun pemrosesan ulang secara use, although basic chemical re-
kimia untuk memperoleh kembali processing to recover active
bahan aktif dimungkinkan. Tiap ingredients may be possible. Any
tindakan yang diambil hendaklah action taken should be appropriately
dicatat dengan baik. recorded.

6.172 Industri hendaklah menyiapkan 6.172 The manufacturer should establish a


prosedur untuk penahanan, procedure for holding, investigating
penyelidikan dan pengujian produk and analysing the returned product
kembalian serta pengambilan and deciding whether the product may
keputusan apakah produk kembalian be reprocessed or should be
dapat diproses ulang atau harus destroyed after critical evaluation is
dimusnahkan setelah dilakukan made. Based on the evaluation, the
evaluasi secara kritis. Berdasarkan returned products are categorized as
hasil evaluasi, produk kembalian follows:
dapat dikategorikan sebagai berikut:
a) produk kembalian yang masih a) returned products which still meet
memenuhi spesifikasi dan karena their specifications and therefore
itu dapat dikembalikan ke dalam may be returned to inventory;
persediaan;
b) produk kembalian yang dapat b) returned products which may be
diproses ulang; dan reprocessed; and
c) produk kembalian yang tidak c) returned products which do not
memenuhi spesifikasi dan tidak meet their specifications and
dapat diproses ulang. cannot be reprocessed.

6.173 Prosedur hendaklah mencakup: 6.173 The procedure should include:


 identifikasi dan catatan mutu  identifying and recording the quality
produk kembalian; of returned product;
 penyimpanan produk kembalian  holding the product in quarantine;
dalam karantina;
 penyelidikan, pengujian dan  investigation, test and analysis of
analisis produk kembalian oleh the product by quality control;
bagian Pengawasan Mutu;
 evaluasi yang kritis sebelum  critical evaluation before the
manajemen mengambil keputusan management decides whether the
apakah produk dapat diproses product may be reprocessed or not;
ulang atau tidak; dan and
 pengujian tambahan terhadap  additional test for a requirement of
persyaratan dari produk hasil the reprocessed product.
pengolahan ulang.

Edisi 2012 - 69 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.174 Produk kembalian yang tidak dapat 6.174 Returned products which cannot be
diolah ulang hendaklah dimusnahkan. reprocessed should be destroyed. A
Prosedur pemusnahan bahan atau procedure for destruction of rejected
pemusnahan produk yang ditolak materials or product should be
hendaklah disiapkan. Prosedur ini available. The procedure should
hendaklah mencakup tindakan include precautionary measures to
pencegahan terhadap pencemaran prevent pollution of the environment
lingkungan dan penyalahgunaan and misuse of the material or product
bahan atau produk oleh orang yang by unauthorized persons.
tidak mempunyai wewenang.

Dokumentasi Documentation

6.175 Penanganan produk kembalian dan 6.175 The handling or returned product and
tindak lanjutnya hendaklah the follow-up actions should be
didokumentasikan dan dilaporkan. documented and reported. If the
Bila produk harus dimusnahkan, product is to be destroyed, the
dokumentasi hendaklah mencakup documentation should include a
berita acara pemusnahan yang diberi certificate of destruction which is
tanggal dan ditandatangani oleh dated and signed by the persons
personil yang melaksanakan dan performing and witnessing the
personil yang menyaksikan destruction.
pemusnahan.

KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK FINISHED PRODUCT QUARANTINE AND


JADI DELIVERY TO FINISHED STOCK

6.176 Karantina produk jadi merupakan 6.176 Finished product quarantine is the last
tahap akhir pengendalian sebelum point of control before the product
penyerahan ke gudang dan siap untuk enters the warehouse and becomes
didistribusikan. Sebelum diluluskan available for distribution to the market.
untuk diserahkan ke gudang, Strict controls should be exercised to
pengawasan yang ketat hendaklah ensure that the product and its
dilaksanakan untuk memastikan packaging records meet all specified
produk dan catatan pengemasan bets requirements before release to the
memenuhi semua spesifikasi yang warehouse.
ditentukan.

6.177 Prosedur tertulis hendaklah mencan- 6.177 Written procedures should describe
tumkan cara penyerahan produk jadi the transfer of finished product into the
ke area karantina, cara penyimpanan quarantined area, storage while
sambil menunggu pelulusan, persya- waiting approval, requirements that
ratan yang diperlukan untuk memper- should be met for approval, and
oleh pelulusan, dan cara pemindahan subsequent transfer to the finished
selanjutnya ke gudang produk jadi. goods warehouse.

6.178 Selama menunggu pelulusan dari 6.178 Pending release by the Quality
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Management (Quality Assurance), the
Mutu), seluruh bets/lot yang sudah entire packaged batch or lot should be
dikemas hendaklah ditahan dalam detained in the finished goods
status karantina. quarantine.

Edisi 2012 - 70 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.179 Kecuali sampel untuk pengawasan 6.179 No product except samples for the
mutu, tidak boleh ada produk yang quality control unit should be
diambil dari suatu bets/lot selama dispensed from any product lot or
produk tersebut masih ditahan di area batch while it is being held in the
karantina. finished goods quarantine area.

6.180 Area karantina merupakan area 6.180 Physical access to the quarantine
terbatas hanya bagi personil yang area should be restricted, and only
benar-benar diperlukan untuk bekerja those persons actually required
atau diberi wewenang untuk masuk ke working in the area or who have been
area tersebut. properly authorized to enter the area
should be allowed access.

6.181 Produk jadi yang memerlukan kondisi 6.181 Any finished product that requires
penyimpanan khusus hendaklah diberi special storage conditions should be
penandaan jelas yang menyatakan appropriately labelled to show the
kondisi penyimpanan yang diperlukan, required storage conditions, and the
dan produk tersebut hendaklah material should be stored in
disimpan di area karantina dengan quarantine under the specified
kondisi yang sesuai. conditions.

6.182 Pelulusan akhir produk hendaklah 6.182 Final release of the product should be
didahului dengan penyelesaian yang preceded by the satisfactory
memuaskan dari paling tidak hal completion of at least the following
sebagai berikut: events:
a) produk memenuhi persyaratan a) finished products meet quality
mutu dalam semua spesifikasi control requirements for all
pengolahan dan pengemasan; processing and packaging
specifications;
b) sampel pertinggal dari kemasan b) retention by quality control of
yang dipasarkan dalam jumlah sufficient finished market
yang mencukupi untuk pengujian containers as retained samples for
di masa mendatang; future testing;
c) pengemasan dan penandaan c) packaging and labelling meet all
memenuhi semua persyaratan requirements as checked by
sesuai hasil pemeriksaan oleh Quality Control;
bagian Pengawasan Mutu;
d) rekonsiliasi bahan pengemas d) the reconciliation of printed
cetak dan bahan cetak dapat packaging components is
diterima; dan acceptable; and
e) produk jadi yang diterima di area e) marketed packages received in the
karantina sesuai dengan jumlah finished goods quarantine area are
yang tertera pada dokumen reconciled with the amount shown
penyerahan barang. on the transfer documents.

6.183 Setelah pelulusan suatu bets/lot oleh 6.183 After the Quality Management (Quality
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Assurance) has approved a batch or a
Mutu), produk tersebut hendaklah lot, the material should be removed
dipindahkan dari area karantina ke from the finished goods quarantine
gudang produk jadi. area to the finished goods storage.

6.184 Sewaktu menerima produk jadi, 6.184 Upon receipt on the finished goods,
personil gudang hendaklah mencatat the warehouse unit should make entry

Edisi 2012 - 71 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

pemasukan bets tersebut ke dalam in the corresponding inventory card for


kartu stok yang bersangkutan. the batch received.

CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN CONTROL RECORD FOR SHIPMENT OF


OBAT MEDICINAL PRODUCTS

6.185 Sistem distribusi hendaklah didesain 6.185 A system designed to control the
sedemikian rupa untuk memastikan shipment of medicinal products should
produk yang pertama masuk assure that the first incoming material
didistribusikan lebih dahulu. is distributed first.

6.186 Sistem distribusi hendaklah 6.186 The system should generate records
menghasilkan catatan sedemikian from which the distribution of each
rupa sehingga distribusi tiap bets/lot batch or lot medicinal product can be
obat dapat segera diketahui untuk readily determined to facilitate
mempermudah penyelidikan atau investigation or recall if necessary.
penarikan kembali jika diperlukan.

6.187 Prosedur tertulis mengenai distribusi 6.187 Written procedures describing the
obat hendaklah dibuat dan dipatuhi. distribution of medicinal products
should be established and followed.

6.188 Penyimpangan terhadap konsep first- 6.188 Deviation from first-in first-out concept
in first-out (FIFO) atau first-expire first- should be permitted for only short
out (FEFO) hendaklah hanya period, and only when authorized by
diperbolehkan untuk jangka waktu responsible management.
yang pendek dan hanya atas
persetujuan manajemen yang
bertanggung jawab.

PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN STORAGE OF STARTING MATERIALS,


PENGEMAS, PRODUK ANTARA, PRODUK PACKAGING MATERIALS,
RUAHAN DAN PRODUK JADI INTERMEDIATES, BULK PRODUCTS AND
FINISHED PRODUCTS

6.189 Semua bahan dan produk hendaklah 6.189 Materials should be stored in an
disimpan secara rapi dan teratur untuk orderly manner to prevent any risk of
mencegah risiko kecampurbauran mix-up or contamination and to
atau pencemaran serta memudahkan facilitate inspection and maintenance.
pemeriksaan dan pemeliharaan.

6.190 Bahan dan produk hendaklah 6.190 Materials should be stored off the floor
diletakkan tidak langsung di lantai and sufficiently spaced.
dan dengan jarak yang cukup
terhadap sekelilingnya.

6.191 Bahan dan produk hendaklah 6.191 The materials should be stored under
disimpan dengan kondisi lingkungan suitable environmental condition. Any
yang sesuai. Penyimpanan yang specifically required storage condition
memerlukan kondisi khusus should be provided.
hendaklah disediakan.

Edisi 2012 - 72 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.192 Kondisi penyimpanan obat dan bahan 6.192 Storage conditions for medicinal
hendaklah sesuai dengan yang tertera products and materials should be in
pada penandaan berdasarkan hasil uji compliance with the labelling, which is
stabilitas. based on the results of stability
testing.

6.193 Data pemantauan suhu hendaklah 6.193 Recorded temperature monitoring


tersedia untuk dievaluasi. Alat yang data should be available for review.
dipakai untuk pemantauan hendaklah The equipment used for monitoring
diperiksa pada selang waktu yang should be checked at suitable
telah ditentukan dan hasil predetermined intervals and the
pemeriksaan hendaklah dicatat dan results of such checks should be
disimpan. Semua catatan recorded and retained. All monitoring
pemantauan hendaklah disimpan records should be kept for at least the
untuk jangka waktu paling tidak sama shelf-life of the stored material or
dengan umur bahan atau produk yang product plus 1 year, or as required by
bersangkutan ditambah 1 tahun, atau national legislation. Temperature
sesuai dengan peraturan pemerintah. mapping should show uniformity of the
Pemetaan suhu hendaklah dapat temperature across the storage
menunjukkan suhu sesuai batas facility. It is recommended that
spesifikasi di semua area fasilitas temperature monitors be located in
penyimpanan. Disarankan agar alat areas that are most likely to show
pemantau suhu diletakkan di area fluctuations.
yang paling sering menunjukkan
fluktuasi suhu.

6.194 Penyimpanan di luar gedung 6.194 Outdoor storage is permissible for


diperbolehkan untuk bahan yang materials in secured containers (e.g.
dikemas dalam wadah yang kedap metal drums) and whose condition will
(misalnya drum logam) dan mutunya not be adversely affected by exposure
tidak terpengaruh oleh suhu atau to temperature or other conditions.
kondisi lain.

6.195 Kegiatan pergudangan hendaklah 6.195 Storage operations should be


terpisah dari kegiatan lain. adequately segregated from other
operations.

6.196 Semua penyerahan ke area 6.196 All deliveries to storage areas,


penyimpanan, termasuk bahan including returns, should be properly
kembalian, hendaklah didokumentasi- documented.
kan dengan baik.

6.197 Tiap bets bahan awal, bahan 6.197 Each batch of starting materials,
pengemas, produk antara, produk packaging materials, intermediates,
ruahan dan produk jadi yang disimpan bulk products and finished products
di area gudang hendaklah mempunyai stored in storage areas should have
kartu stok. Kartu stok tersebut an inventory card. Inventory cards
hendaklah secara periodik should be periodically reconciled and
direkonsiliasi dan bila ditemukan if there is any discrepancy found it
perbedaan hendaklah dicatat dan should be recorded and justified when
diberikan alasan bila jumlah yang the quantity approved for use is
disetujui untuk pemakaian berbeda different from the original receipt or
dari jumlah pada saat penerimaan delivery. This should be documented

Edisi 2012 - 73 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

atau pengiriman. Hal ini hendaklah with a written explanation.


didokumentasikan dengan penjelasan
tertulis.

Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Storage of Starting Materials and


Pengemas Packaging Materials

6.198 Pemisahan secara fisik atau cara lain 6.198 Physical or other equivalent validated
yang tervalidasi (misalnya cara (e.g. electronic) segregation should be
elektronis) hendaklah disediakan provided for the storage of rejected,
untuk penyimpanan bahan atau expired, recalled or returned materials
produk yang ditolak, daluwarsa, ditarik or products. The materials or
dari peredaran atau obat atau bahan products, and areas concerned should
kembalian. Bahan atau produk, dan be appropriately identified.
area penyimpanan tersebut hendaklah
diberi identitas yang tepat.

6.199 Semua bahan awal dan bahan 6.199 All starting materials and packaging
pengemas yang diserahkan ke area materials delivered to storage areas
penyimpanan hendaklah diperiksa should be checked for proper identity,
kebenaran identitas, kondisi wadah condition of container and approval of
dan tanda pelulusan oleh bagian Quality Control unit.
Pengawasan Mutu.

6.200 Bila identitas atau kondisi wadah 6.200 If the identity or condition of any
bahan awal atau bahan pengemas container of starting materials or
diragukan atau tidak sesuai dengan packaging materials is suspicious or
persyaratan identitas atau kondisinya, does not comply with the
wadah tersebut hendaklah dikirim ke requirements of identity or condition,
area karantina. Selanjutnya pihak that container should be delivered to
Pengawasan Mutu hendaklah the quarantine area. The Quality
menentukan status bahan tersebut. Control unit shall determine the
disposition of the material.

6.201 Bahan awal dan bahan pengemas 6.201 Rejected starting materials and
yang ditolak hendaklah tidak disimpan packaging materials should not be
bersama-sama dengan bahan yang stored together with approved
sudah diluluskan, tapi dalam area materials. They are to be stored in the
khusus yang diperuntukkan bagi assigned location for rejects.
bahan yang ditolak.

6.202 Bahan cetak hendaklah disimpan di 6.202 Printed materials should be stored in a
“area penyimpanan terlarang” restrictive storage area and dispensed
(restricted storage area) dan under strict supervision.
penyerahan di bawah pengawasan
yang ketat.

6.203 Stok tertua bahan awal dan bahan 6.203 The oldest stock of approved starting
pengemas dan yang mempunyai materials and packaging materials
tanggal daluwarsa paling dekat (FIFO-First In First Out principle) and
hendaklah digunakan terlebih dahulu those nearing expiration date should
(prinsip FIFO dan FEFO). be used first (FEFO- First Expired
First Out principle).

Edisi 2012 - 74 - 2012 Edition


Bab 6 – Produksi Chapter 6 – Production

6.204 Bahan awal dan bahan pengemas 6.204 Starting materials and packaging
hendaklah diuji ulang terhadap materials should be retested for
identitas, kekuatan, mutu dan identity, strength, quality and purity as
kemurnian, sesuai kebutuhan, misal: necessary e.g. after storage periods,
setelah disimpan lama, atau terpapar or after exposure to air, heat or other
ke udara, panas atau kondisi lain yang condition that may adversely affect
mungkin berdampak buruk terhadap their quality.
mutu.

Penyimpanan Produk Antara, Produk Storage of Intermediate, Bulk and Finished


Ruahan dan Produk jadi Products

6.205 Produk antara dan produk ruahan 6.205 Intermediate and bulk products should
hendaklah disimpan pada kondisi be kept under appropriate conditions.
yang tepat.

6.206 Tiap penerimaan hendaklah diperiksa 6.206 Each delivery should be checked to
untuk memastikan bahwa bahan yang verify that the material delivered
diterima sesuai dengan dokumen agrees with the delivery
pengiriman. documentation.

6.207 Tiap wadah produk antara, produk 6.207 Each container of intermediates, bulk
ruahan dan produk jadi yang products and finished products
diserahkan ke area penyimpanan delivered to the storage area should
hendaklah diperiksa kesesuaian be checked for proper identification,
identitas dan kondisi wadah. and condition of containers.

6.208 Bila identitas atau kondisi wadah 6.208 If the identity or condition of any
produk antara, produk ruahan dan container of intermediates, bulk
produk jadi diragukan atau tidak products and finished products is
sesuai dengan persyaratan identitas suspected, or does not comply with
atau kondisinya, wadah tersebut the requirements of identity or
hendaklah dikirim ke area karantina. condition, that container should be
Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu retained in the quarantine for Quality
hendaklah menentukan status produk Control inspection and disposition.
tersebut.

Edisi 2012 - 75 - 2012 Edition


BAB 7 CHAPTER 7

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

PRINSIP PRINCIPLE

Pengawasan Mutu merupakan bagian yang Quality Control is an essential part of Good
esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik Manufacturing Practices to provide assurance
untuk memberikan kepastian bahwa produk that the products will be consistently of a
secara konsisten mempunyai mutu yang quality appropriate to their intended use. The
sesuai dengan tujuan pemakaiannya. involvement and commitment of all concerned
Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang at all stages are mandatory towards the
berkepentingan pada semua tahap achievement of this quality objective from the
merupakan keharusan untuk mencapai start of manufacturing to the distribution of the
sasaran mutu mulai dari awal pembuatan finished product.
sampai kepada distribusi produk jadi.

Pengawasan Mutu mencakup pengambilan Quality Control is concerned with sampling,


sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk specifications and testing as well as the
pengaturan, dokumentasi dan prosedur organisation, documentation and release
pelulusan yang memastikan bahwa semua procedures which ensure that the necessary
pengujian yang relevan telah dilakukan, dan and relevant tests are carried out, and that
bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau materials are not released for use, nor
produk diluluskan untuk dijual, sampai products released for sale or supply, until their
mutunya telah dibuktikan memenuhi quality has been judged satisfactory.
persyaratan.

Pengawasan Mutu tidak terbatas pada Quality Control is not confined to laboratory
kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat operations, but must be involved in all
dalam semua keputusan yang terkait dengan decisions which may concern the quality of
mutu produk. Ketidaktergantungan the product. The independence of Quality
Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal Control from Production is considered
yang fundamental agar Pengawasan Mutu fundamental to the satisfactory operation of
dapat melakukan kegiatan dengan Quality Control. (See also Chapter 1 Quality
memuaskan. (Lihat juga Bab 1 Manajemen Management)
Mutu).

UMUM GENERAL

7.1 Tiap pemegang izin pembuatan harus 7.1 Each holder of a manufacturing
mempunyai Bagian Pengawasan Mutu. authorization must have a Quality
Bagian ini harus independen dari bagian Control Department. This department
lain dan di bawah tanggung jawab dan must be independent from other
wewenang seorang dengan kualifikasi departments, and under the authority of
dan pengalaman yang sesuai, yang a person with appropriate qualifications
membawahi satu atau beberapa and experience, who has one or several
laboratorium. Sarana yang memadai control laboratories at his disposal.
harus tersedia untuk memastikan bahwa Adequate resources must be available to
segala kegiatan Pengawasan Mutu ensure that all the Quality Control
dilaksanakan dengan efektif dan dapat arrangements are effectively and reliably

Edisi 2012 - 76 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

diandalkan. carried out.

7.2 Tugas utama kepala bagian 7.2 The principal duties of the head of
Pengawasan Mutu dijelaskan pada Bab Quality Control are summarised in
2 Personalia. Bagian Pengawasan Mutu Chapter 2 Personnel. The Quality
secara keseluruhan juga mempunyai Control Department as a whole will also
tanggung jawab, antara lain adalah: have other duties, such as:
 membuat, memvalidasi dan  to establish, validate and implement
menerapkan semua prosedur all quality control procedures,
pengawasan mutu,
 menyimpan sampel pembanding dari  keep the reference samples of
bahan dan produk, materials and products,
 memastikan pelabelan yang benar  ensure the correct labelling of
pada wadah bahan dan produk, containers of materials and products,
 memastikan pelaksanaan peman-  ensure the monitoring of the stability
tauan stabilitas dari produk, of the products,
 ikut serta pada investigasi dari  participate in the investigation of
keluhan yang terkait dengan mutu complaints related to the quality of
produk, the product,
 dll.  etc.
Semua kegiatan tersebut hendaklah All these operations should be carried
dilakukan sesuai dengan prosedur out in accordance with written
tertulis, dan dicatat di mana perlu. procedures and, where necessary,
recorded.

7.3 Dokumentasi dan prosedur pelulusan 7.3 Documentations and approval


yang diterapkan bagian Pengawasan procedures applied by the quality control
Mutu hendaklah menjamin bahwa unit should ensure that the necessary
pengujian yang diperlukan telah tests are carried out before the materials
dilakukan sebelum bahan digunakan are used for production and products are
dalam produksi dan produk disetujui approved for distribution.
sebelum didistribusikan.

Lihat juga Bab 1 Manajemen Mutu. See also Chapter 1 Quality Management.

CARA BERLABORATORIUM GOOD QUALITY CONTROL LABORATORY


PENGAWASAN MUTU YANG BAIK PRACTICES

7.4 Personil, bangunan dan fasilitas serta 7.4 The personnel, premises, and equipment
peralatan laboratorium hendaklah sesuai in the laboratories should be appropriate
untuk jenis tugas yang ditentukan dan to the tasks imposed by the nature and
skala kegiatan pembuatan obat. the scale of the manufacturing
Penggunaan laboratorium luar sesuai operations. The use of outside
dengan ketentuan yang tercantum dalam laboratories, in conformity with the
Bab 11 Pembuatan dan Analisis principles detailed in Chapter 11
Berdasarkan Kontrak, dapat diterima Contract Manufacture and Analysis, can
untuk hal tertentu be accepted for particular reasons.

7.5 Bangunan dan fasilitas Laboratorium 7.5 Control Laboratory premises should
Pengawasan Mutu memenuhi meet the general and specific
persyaratan umum dan khusus untuk requirements for Quality Control areas
Pengawasan Mutu yang disebutkan given in Chapter 3 Building and Facility.

Edisi 2012 - 77 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas.

7.6 Personil Pengawasan Mutu hendaklah 7.6 Quality Control personnel should meet
memenuhi persyaratan umum yang the general requirements given in
diuraikan pada Bab 2 Personalia. Chapter 2 Personnel.

7.7 Peralatan Pengawasan Mutu hendaklah 7.7 Quality Control equipment should meet
memenuhi persyaratan umum yang the general requirements given in
diuraikan pada Bab 4 Peralatan. Chapter 4 Equipment.

7.8 Pereaksi dan Media Perbenihan 7.8 Reagents and Culture Media
a) Penerimaan atau pembuatan a) All reagents and culture media
pereaksi dan media perbenihan should be recorded upon receipt or
hendaklah dicatat. preparation.
b) Pereaksi dan media perbenihan b) Reagents and culture media made
yang dibuat di laboratorium up in the laboratory should be
hendaklah mengikuti prosedur prepared following written procedures
pembuatan tertulis dan diberi label and appropriately labelled. The label
yang sesuai. Pada label hendaklah should indicate the concentration,
dicantumkan konsentrasi, faktor standardization factor, shelf-life, re-
standardisasi, masa simpan, tanggal standardization due date and storage
standardisasi ulang dan kondisi conditions. The label should be
penyimpanan. Label hendaklah signed and dated by the person
ditandatangani dan dibubuhi tanggal preparing the reagent.
oleh petugas yang membuat
pereaksi tersebut.
c) Baik kontrol positif maupun kontrol c) Both positive and negative controls
negatif hendaklah digunakan untuk should be applied to verify the
memastikan kesesuaian media suitability of culture media. The size
perbenihan. Konsentrasi inokulum of the inoculum used in positive
dalam kontrol positif hendaklah controls should be appropriate to the
disesuaikan dengan kepekaan sensitivity required.
pertumbuhan yang diinginkan.

7.9 Baku Pembanding 7.9 Reference Standards


a) Baku pembanding hendaklah a) Reference standards should be
menjadi tanggung jawab personil under the responsibility of a
yang ditunjuk. designated person.
b) Baku pembanding hendaklah diguna- b) Reference standards should be used
kan sesuai peruntukannya seperti only for the purpose described in the
yang diuraikan dalam monografi appropriate monograph.
yang bersangkutan.
c) Baku pembanding sekunder atau c) Secondary or working reference
baku pembanding kerja dapat dibuat standards may be established by the
dan dipakai setelah dilakukan application of appropriate tests and
pengujian yang sesuai dan checks at regular intervals to correct
pemeriksaan berkala untuk deviations and to assure the
mengoreksi penyimpangan yang accuracy of the result.
terjadi serta menjamin ketepatan
hasilnya.
d) Semua baku pembanding hendaklah d) All reference standards should be
disimpan dan ditangani secara tepat stored and used in a manner which
agar tidak berpengaruh terhadap will not adversely affect their quality.

Edisi 2012 - 78 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

mutunya.
e) Pada label baku pembanding e) The label of reference standards
hendaklah dicantumkan kadar, should indicate the concentration,
tanggal pembuatan, tanggal date of manufacture, expiration date,
daluwarsa, tanggal pertama kali tutup date the closure is first opened and
wadahnya dibuka dan bila perlu storage conditions where appropriate.
kondisi penyimpanannya.

7.10 Bila perlu, tanggal penerimaan tiap 7.10 Where necessary, the date of receipt of
bahan yang digunakan untuk kegiatan any substance used for testing
pengujian (misal, pereaksi dan baku operations (e.g. reagents and reference
pembanding) hendaklah tercantum pada standards) should be indicated on the
wadahnya. Instruksi penggunaan dan container. Instructions for use and
penyimpanan hendaklah diikuti. Dalam storage should be followed. In certain
hal tertentu perlu dilakukan uji cases it may be necessary to carry out
identifikasi dan/atau pengujian lain untuk an identification test and/or other testing
bahan pereaksi pada waktu diterima of reagent materials upon receipt or
atau sebelum digunakan. before use.

7.11 Hewan yang digunakan untuk pengujian 7.11 Animals used for testing components,
komponen, bahan atau produk, materials or products, should, where
hendaklah, bila perlu, dikarantina appropriate, be quarantined before use.
sebelum digunakan. Hewan tersebut They should be maintained and
hendaklah dipelihara dan diawasi controlled in a manner that assures their
sedemikian untuk memastikan suitability for the intended use. They
kesesuaian tujuan penggunaannya. should be identified, and adequate
Hewan tersebut hendaklah diidentifikasi records should be maintained, showing
dan catatan yang memadai hendaklah the history of their use.
disimpan dan dijaga agar dapat
menunjukkan riwayat penggunaannya.

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

7.12 Dokumentasi laboratorium hendaklah 7.12 Laboratory documentation should follow


mengikuti prinsip yang diuraikan dalam the principles given in Chapter 10
Bab 10 Dokumentasi. Bagian penting Documentation. An important part of this
dokumentasi yang berkaitan dengan documentation deals with Quality Control
Pengawasan Mutu berikut ini hendaklah and the following details should be
tersedia di bagian Pengawasan Mutu: readily available to the Quality Control
department:
 spesifikasi;  specifications;
 prosedur pengambilan sampel;  sampling procedures;
 prosedur dan catatan pengujian  testing procedures and records
(termasuk lembar kerja analisis (including analytical worksheets
dan/atau buku catatan laboratorium); and/or laboratory notebooks);
 laporan dan/atau sertifikat analisis;  analytical reports and/or certificates;
 data pemantauan lingkungan, bila  data from environmental monitoring,
diperlukan; where required;
 catatan validasi metode analisis, bila  validation records of test methods,
diperlukan; dan where applicable; and
 prosedur dan catatan kalibrasi  procedures for and records of the
instrumen serta perawatan peralatan. calibration of instruments and

Edisi 2012 - 79 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

maintenance of equipment.

7.13 Revisi berkala terhadap spesifikasi 7.13 Periodic revisions of the specifications are
diperlukan untuk memenuhi persyaratan necessary to comply with the latest
yang diuraikan di dalam edisi farmakope edition of the national pharmacopoeia or
nasional terakhir atau kompendial resmi other official compendia.
lain.

7.14 Semua dokumentasi Pengawasan Mutu 7.14 Any Quality Control documentation
yang terkait dengan catatan bets relating to a batch record should be
hendaklah disimpan sampai satu tahun retained for one year after the expiry
setelah tanggal daluwarsa bets yang date of the batch.
bersangkutan.

7.15 Untuk beberapa jenis data (misalnya 7.15 For some kinds of data (e.g. analytical
hasil uji analisis, hasil nyata, tests results, yields, environmental
pemantauan lingkungan) hendaklah monitoring) it is recommended that
dibuat sedemikian rupa untuk records in a manner permitting trend
memungkinkan pelaksanaan evaluasi evaluation be kept.
tren.

7.16 Di samping informasi yang merupakan 7.16 In addition to the information which is
bagian dari catatan bets, data asli lain part of the batch record, other original
seperti buku catatan laboratorium data such as laboratory notebooks
dan/atau rekaman hendaklah disimpan and/or records should be retained and
dan tersedia. readily available.

PENGAMBILAN SAMPEL SAMPLING

7.17 Pengambilan sampel merupakan 7.17 Sampling is an important operation in


kegiatan penting di mana hanya which only a small fraction of a batch is
sebagian kecil saja dari satu bets yang taken. Valid conclusions on the whole
diambil. Keabsahan kesimpulan secara cannot be based on tests which have
keseluruhan tidak dapat didasarkan been carried out on non-representative
pada pengujian yang dilakukan terhadap samples. Correct sampling is thus an
sampel yang tidak mewakili satu bets. essential part of a system of Quality
Oleh karena itu cara pengambilan Assurance.
sampel yang benar adalah bagian yang
penting dari sistem Pemastian Mutu.

7.18 Pengambilan sampel hendaklah 7.18 Sample taking should be done in


dilaksanakan sesuai dengan prosedur accordance with approved written
tertulis yang telah disetujui yang procedures that describe:
menguraikan:
 metode pengambilan sampel;  the method of sampling;
 peralatan yang digunakan;  the equipment to be used;
 jumlah sampel yang harus diambil;  the amount of the sample to be
taken;
 instruksi untuk semua pembagian  instructions for any required sub-
sampel yang diperlukan; division of the sample;
 tipe dan kondisi wadah sampel yang  the type and condition of the sample
digunakan; container to be used;

Edisi 2012 - 80 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

 penandaan wadah yang disampling;  the identification of containers


sampled;
 semua tindakan khusus yang harus  any special precautions to be
diperhatikan, terutama yang observed, especially with regard to
berkaitan dengan pengambilan the sampling of sterile or noxious
sampel bahan steril atau berbahaya; materials;
 kondisi penyimpanan;  the storage conditions;
 instruksi pembersihan dan  instructions for the cleaning and
penyimpanan alat pengambil sampel. storage of sampling equipment.

7.19 Wadah sampel hendaklah diberi label 7.19 Sample containers should bear a label
yang menjelaskan isinya, disertai nomor indicating the contents, with the batch
bets, tanggal pengambilan sampel dan number, the date of sampling and the
wadah yang diambil sampelnya. containers from which samples have
been drawn.

7.20 Sampel pembanding hendaklah mewakili 7.20 Reference samples should be


bets bahan atau produk yang sampelnya representative of the batch of materials
diambil. Sampel lain dapat diambil untuk or products from which they are taken.
memantau bagian proses dengan Other samples may also be taken to
kondisi yang terberat (misalnya, awal monitor the most stressed part of a
atau akhir suatu proses). process (e.g. beginning or end of a
process).

7.21 Sampel pembanding tiap bets produk 7.21 Reference samples from each batch of
akhir hendaklah disimpan sampai satu finished products should be retained till
tahun pasca tanggal daluwarsa. Produk one year after the expiry date. Finished
akhir hendaklah disimpan dalam products should usually be kept in their
kemasan akhir dan dalam kondisi yang final packaging and stored under the
direkomendasikan. Sampel bahan awal recommended conditions. Samples of
(di luar bahan pelarut, gas dan air) starting materials (other than solvents,
hendaklah disimpan selama paling gases and water) should be retained for
sedikit dua tahun pasca pelulusan at least two years after the release of the
produk terkait bila stabilitasnya product if their stability allows. This
mengizinkan. Periode waktu ini dapat period may be shortened if their stability,
diperpendek apabila stabilitasnya lebih as mentioned in the relevant
singkat, sesuai spesifikasinya yang specification, is shorter. Reference
relevan. Jumlah sampel pertinggal samples of materials and products
bahan dan produk hendaklah cukup should be of a size sufficient to permit at
untuk memungkinkan pelaksanaan least a full reexamination.
minimal satu pengujian ulang lengkap.

(Lihat juga Aneks 11 Sampel (See also Annnex 11 Reference and


Pembanding dan Sampel Pertinggal) Retention Sampel)

Bahan Awal Starting Materials

7.22 Identitas suatu bets bahan awal 7.22 The identity of a complete batch of
biasanya hanya dapat dipastikan apabila starting materials can normally only be
sampel diambil dari tiap wadah dan ensured if individual samples are taken
dilakukan uji identitas terhadap tiap from all the containers and an identity
sampel. Pengambilan sampel boleh test performed on each sample. It is
dilakukan terhadap sebagian dari jumlah permissible to sample only a proportion

Edisi 2012 - 81 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

keseluruhan wadah bila telah tersedia of the containers where a validated


prosedur tervalidasi yang menjamin procedure has been established to
bahwa tidak satu pun wadah bahan awal ensure that no single container of
yang keliru diidentifikasi pada labelnya. starting material will be incorrectly
identified on its label.

7.23 Validasi tersebut hendaklah mencakup 7.23 This validation should take account of at
minimal aspek – aspek berikut: least the following aspects:
a) sifat dan status industri pembuat dan a) nature and status of the manufacturer
pemasok serta pemahaman mereka and of the supplier and their
tentang ketentuan CPOB pada understanding of the GMP
industri farmasi; requirements of the pharmaceutical
industry;
b) sistem Pemastian Mutu industri b) the Quality Assurance system of the
pembuat bahan awal; manufacturer of the starting material;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan c) the manufacturing conditions under
awal tersebut diproduksi dan which the starting material is
diperiksa; produced and controlled;
d) sifat bahan awal dan produk jadi d) the nature of the starting material and
yang akan menggunakan bahan awal the medicinal products in which it will
tersebut. be used.

Dengan pengaturan seperti pada kondisi Under such arrangements, it is possible


di atas, dimungkinkan suatu prosedur that a validated procedure exempting
tervalidasi yang mengecualikan identity testing of each incoming
keharusan pengujian identitas bagi tiap container of starting material could be
wadah bahan awal dapat diterima untuk: accepted for:
a) bahan awal yang berasal dari industri a) starting materials coming from a
yang hanya membuat satu bahan; single product manufacturer or plant;
b) bahan awal diterima langsung dari b) starting materials coming directly
industri pembuat atau dalam wadah from a manufacturer or in the
tertutup asli dari industri pembuat manufacturer's sealed container
yang telah dibuktikan kehandalannya where there is a history of reliability
dan telah diaudit secara berkala oleh and regular audits by the
Sistem Pemastian Mutu dari industri manufacturer's Quality Assurance
farmasi atau suatu badan System or by an officially accredited
terakreditasi. body.

Adalah tidak mungkin suatu prosedur It is improbable that a procedure could


dapat divalidasi secara memuaskan be satisfactorily validated for:
dalam hal:
a) bahan awal yang dipasok oleh a) starting materials supplied by
perantara misal broker, di mana intermediaries such as brokers where
pabrik pembuat tidak dikenal atau the source of manufacture is
tidak diaudit; unknown or not audited;
b) bahan awal digunakan untuk produk b) starting materials for use in
parenteral. parenteral products.

Bahan Pengemas Packaging Materials

7.24 Pola pengambilan sampel bahan 7.24 The sampling plan for packaging
pengemas hendaklah setidaknya materials should take account of at least
memerhatikan hal berikut: jumlah yang the following: the quantity received, the

Edisi 2012 - 82 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat quality required, the nature of the
bahan (misalnya bahan pengemas material (e.g. primary packaging
primer, dan/atau bahan pengemas materials and/or printed packaging
cetak), metode produksi dan materials), the production methods, and
pengetahuan tentang pelaksanaan the knowledge of Quality Assurance
sistem Pemastian Mutu di pabrik system of the packaging materials
pembuat bahan pengemas berdasarkan manufacturer based on audits. The
audit. Jumlah sampel yang diambil number of samples taken should be
hendaklah ditentukan secara statistik determined statistically and specified in a
dan disebutkan dalam pola pengambilan sampling plan.
sampel.

Kegiatan Pengambilan Sampel Sampling Operations

7.25 Pengambilan sampel hendaklah 7.25 Sampling should be carried out so as to


dilakukan sedemikian rupa untuk avoid contamination or other adverse
mencegah kontaminasi atau efek lain affects on quality. The containers which
yang berpengaruh tidak baik terhadap have been sampled should be marked
mutu. Wadah yang diambil sampelnya accordingly such as the contents, the
hendaklah diberi label yang batch number and the date of sampling.
mencantumkan antara lain isi wadah, The containers from which samples have
nomor bets, tanggal pengambilan been drawn should be carefully resealed
sampel dan tanda bahwa sampel diambil after sampling.
dari wadah tersebut. Wadah hendaklah
ditutup rapat kembali setelah
pengambilan sampel.

7.26 Semua alat pengambil sampel dan 7.26 All sampling tools and containers should
wadah sampel hendaklah terbuat dari be made of inert materials and kept
bahan yang inert dan dijaga scrupulously clean.
kebersihannya.

7.27 Instruksi pengambilan sampel hendaklah 7.27 Sampling instructions should include:
mencakup :
 metode dan pola pengambilan  the method of sampling and the
sampel; sampling plan;
 peralatan yang digunakan;  the equipment to be used;
 jumlah sampel yang diambil;  the amount of sample to be taken;
 instruksi pembagian sampel sesuai  instructions for any required sub-
kebutuhan; division of the sample;
 jenis wadah sampel yang harus  the type of sample container to be
digunakan, yakni apakah untuk used i.e. whether it is for aseptic
pengambilan sampel secara aseptik sampling or for normal sampling;
atau normal;
 identitas wadah yang diambil  the identification of containers
sampelnya; sampled;
 peringatan khusus yang harus  any special precautions to be
diperhatikan terutama yang berkaitan observed, especially in regard to
dengan pengambilan sampel bahan sampling of sterile or noxious
steril atau berbahaya; materials;
 kondisi penyimpanan; dan  the storage conditions; and
 instruksi tentang cara pembersihan  instructions for the cleaning and
dan penyimpanan alat pengambil storage of sampling equipment.

Edisi 2012 - 83 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

sampel.

7.28 Tiap wadah sampel hendaklah diberi 7.28 Each sample container should bear a
label yang menunjukkan: label indicating :
 nama bahan yang disampel;  name of sampled material;
 nomor bets atau lot;  the batch or lot number reference;
 nomor wadah yang diambil  the number of container from which
sampelnya; the sample has been taken;
 tanda tangan petugas yang  the signature of the person who
mengambil sampel; dan takes the sample; and
 tanggal pengambilan sampel.  the date of sampling.

7.29 Sebelum dan setelah tiap pemakaian, 7.29 Sampling equipment should be cleaned, if
alat pengambil sampel hendaklah necessary sterilized, before and after
dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan each use and stored separately from
disimpan secara terpisah dari alat other laboratory equipment.
laboratorium lain.

7.30 Pada saat pengambilan sampel 7.30 Care should be taken during sampling to
hendaklah dilakukan pencegahan agar guard against contamination or mix-up of,
tidak terjadi pencemaran atau kecampur- or by, the material being sampled. All
bauran terhadap atau oleh bahan yang sampling equipment which comes in
diambil sampelnya. Semua alat contact with the material should be clean.
pengambil sampel yang bersentuhan Some particularly hazardous or potent
dengan bahan hendaklah bersih. materials may require special
Perhatian khusus mungkin diperlukan precautions.
untuk penanganan bahan yang
berbahaya atau berpotensi tinggi.

7.31 Sampel Pembanding dan Sampel 7.31 Reference and Retention Samples.
Pertinggal.
Lihat juga Aneks 11 Sampel See Annex 11 Reference and Retention
Pembanding dan Sampel Pertinggal Sampel

PENGUJIAN TESTING

7.32 Metode analisis hendaklah divalidasi. 7.32 Analytical methods should be validated.
Semua kegiatan pengujian yang diuraikan All testing operations described in the
dalam izin edar obat hendaklah marketing authorisation should be
dilaksanakan menurut metode yang carried out according to the approved
disetujui. methods.

7.33 Hasil pengujian yang diperoleh hendaklah 7.33 The results obtained should be recorded
dicatat dan dicek untuk memastikan and checked to make sure that they are
bahwa masing-masing konsisten satu consistent with each other. Any
dengan yang lain. Semua kalkulasi calculations should be critically
hendaklah diperiksa dengan kritis. examined.

7.34 Pengujian yang dilakukan hendaklah 7.34 The tests performed should be recorded
dicatat dan catatannya hendaklah and the records should include at least
mencakup paling sedikit data sebagai the following data:
berikut:

Edisi 2012 - 84 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

a) nama bahan atau produk dan, di a) name of the material or product and,
mana perlu, bentuk sediaan; where applicable, dosage form;
b) nomor bets dan, di mana relevan, b) batch number and, where
pembuat dan/atau pemasok; appropriate, the manufacturer and/or
supplier;
c) rujukan spesifikasi dan prosedur c) references to the relevant
pengujian yang relevan; specifications and testing
procedures;
d) hasil pengujian, termasuk pengamat- d) test results, including observations
an dan kalkulasi, dan acuan kepada and calculations, and reference to
semua sertifikat analisis; any certificates of analysis;
e) tanggal pengujian; e) dates of testing;
f) paraf orang yang melaksanakan f) initials of the persons who performed
pengujian; the testing;
g) paraf orang yang melakukan verifikasi g) initials of the persons who verified
terhadap pengujian dan kalkulasi, di the testing and the calculations,
mana perlu; where appropriate;
h) pernyataan pelulusan atau penolakan h) a clear statement of release or
(atau keputusan status lain) yang jelas rejection (or other status decision)
dan tanda tangan orang yang and the dated signature of the
bertanggung jawab yang dilengkapi designated responsible person.
dengan tanggal.

7.35 Semua pengawasan selama-proses, 7.35 All the in-process controls, including
termasuk yang dilakukan dalam area those made in the production area by
produksi oleh personil produksi, production personnel, should be
hendaklah dilaksanakan menurut metode performed according to methods
yang disetujui kepala bagian approved by the head of Quality Control
Pengawasan Mutu dan hasilnya dicatat. and the results recorded.

7.36 Hasil uji di luar spesifikasi (HULS), yang 7.36 Out of specification (OOS) results
diperoleh selama pengujian bahan atau obtained during testing of materials or
produk, hendaklah diselidiki menurut products should be investigated in
prosedur yang disetujui. Catatannya accordance with an approved procedure.
hendaklah disimpan. Records should be maintained.

PERSYARATAN PENGUJIAN TEST REQUIREMENTS

Bahan Awal dan Bahan Pengemas Starting and Packaging Materials

7.37 Sebelum meluluskan bahan awal atau 7.37 Before releasing a starting or packaging
bahan pengemas untuk digunakan, material for use, the head of Quality
kepala bagian Pengawasan Mutu Control should ensure that the materials
hendaklah memastikan bahwa bahan have been tested for conformity with
tersebut telah diuji kesesuaiannya specifications for identity, strength, purity
terhadap spesifikasi untuk identitas, and other quality parameters.
kekuatan, kemurnian dan parameter mutu
lain.

7.38 Pengujian identitas hendaklah 7.38 An identity test should be conducted on


dilaksanakan pada sampel dari tiap a sample from each container of starting
wadah bahan awal. (Lihat juga Butir 7.22) material. (See also Section 7.22)

Edisi 2012 - 85 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

Produk Jadi Finished Products

7.39 Untuk tiap bets produk jadi, hendaklah 7.39 For each batch of medicinal product,
dilakukan pengujian (di laboratorium) atas there should be appropriate laboratory
kesesuaian terhadap spesifikasi produk determination of satisfactory conformance
akhirnya, sebelum diluluskan. to its finished product specifications prior
to release.

7.40 Produk jadi yang tidak memenuhi 7.40 Medicinal products failing to meet the
spesifikasi dan kriteria mutu lain yang established specifications and any other
ditetapkan hendaklah ditolak. Pengolahan relevant quality criteria should be
ulang dapat dilakukan, apabila laik, rejected. Reprocessing may be
namun produk hasil pengolahan ulang performed, if feasible, but the
hendaklah memenuhi semua spesifikasi reprocessed product should meet all
dan kriteria mutu lain yang ditetapkan specifications and other quality criteria
sebelum diluluskan untuk distribusi. prior to its acceptance and release.

Pemantauan Lingkungan Environment Monitoring

7.41 Pemantauan lingkungan hendaklah 7.41 The following controls should be


dilakukan sebagai berikut: performed :
a) pemantauan teratur mutu air untuk a) regular monitoring of the process
proses, termasuk pada titik water, including at the point of use, for
penggunaan, terhadap mutu kimiawi chemical and microbiological quality.
dan mikrobiologis. Jumlah sampel dan The sample size and test method
metode pengujian hendaklah mampu employed should be capable of
mendeteksi organisme indikator detecting the presence of low levels of
dalam konsentrasi rendah, misalnya indicator organisms, e.g.
Pseudomonas; Pseudomonas
b) pemantauan mikrobiologis secara b) periodic microbiological monitoring of
berkala pada lingkungan produksi; the production environment;
c) pengujian berkala terhadap c) periodic testing of the environment
lingkungan sekitar area produksi around the production areas for the
untuk mendeteksi produk lain yang presence of other drug product that
dapat mencemari produk yang will contaminate the product being
sedang diproses; dan processed; and
d) pemantauan cemaran udara. d) control of airborne contaminants.

Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan Retesting of Approved Materials

7.42 Hendaklah ditetapkan batas waktu 7.42 There should be an appropriate time limit
penyimpanan yang sesuai untuk tiap for storage of each starting material,
bahan awal, produk antara, dan produk intermediate and bulk product. After this
ruahan. Setelah batas waktu ini bahan period the material or product should be
atau produk tersebut hendaklah diuji retested by the quality control unit for
ulang oleh bagian Pengawasan Mutu identity, strength, purity and quality.
terhadap identitas, kekuatan, kemurnian Based on the retest result the material is
dan mutu. Berdasarkan hasil uji ulang either re-approved for use or rejected.
tersebut bahan atau produk itu dapat
diluluskan kembali untuk digunakan atau
ditolak.

7.43 Bila suatu bahan disimpan pada kondisi 7.43 If a material is subjected to unusual

Edisi 2012 - 86 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

yang tidak sesuai dengan yang storage condition, it should be retested


ditetapkan, bahan tersebut hendaklah and approved for use by the quality
diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh control unit prior to processing.
bagian Pengawasan Mutu sebelum
digunakan dalam proses.

Pengolahan Ulang Reprocessing

7.44 Pengujian tambahan terhadap produk jadi 7.44 Additional testing of any finished product
hasil pengolahan ulang hendaklah which has been reprocessed should be
dilakukan sesuai ketentuan. performed as required.

7.45 Uji stabilitas lanjut hendaklah dilakukan 7.45 Follow-up stability study of the
terhadap produk hasil pengolahan ulang reprocessed product should be
sesuai keperluan. conducted as necessary.

PROGRAM STABILITAS ON-GOING ON-GOING STABILITY PROGRAMME

7.46 Setelah dipasarkan, stabilitas produk jadi 7.46 After marketing, the stability of the
hendaklah dipantau menurut program medicinal product should be monitored
berkesinambungan yang sesuai, yang according to an appropriate continuous
memungkinkan pendeteksian semua programme that will permit the detection
masalah stabilitas (misal perubahan of any stability issue (e.g. changes in
pada tingkat impuritas, atau profil levels of impurities, or dissolution profile)
disolusi) yang berkaitan dengan formula associated with the formulation in the
dalam kemasan yang dipasarkan. marketed package.

7.47 Tujuan dari program stabilitas on-going 7.47 The purpose of the on-going stability
adalah untuk memantau produk selama programme is to monitor the product
masa edar dan untuk menentukan over its shelf life and to determine that
bahwa produk tetap, atau dapat the product remains, and can be
diprakirakan akan tetap, memenuhi expected to remain, within specifications
spesifikasinya selama dijaga dalam under the labelled storage conditions.
kondisi penyimpanan yang tertera pada
label.

7.48 Hal ini berlaku bagi produk dalam 7.48 This mainly applies to the medicinal
kemasan yang dijual, namun hendaklah product in the package in which it is sold,
dipertimbangkan pencakupan dalam but consideration should also be given to
program bagi produk ruahan. Misal, the inclusion in the programme of bulk
apabila produk ruahan disimpan dalam product. For example, when the bulk
jangka waktu yang lama sebelum product is stored for a long period before
dikemas dan/atau dikirim dari tempat being packaged and/or shipped from a
produksi ke tempat pengemasan, manufacturing site to a packaging site,
dampak terhadap stabilitas produk yang the impact on the stability of the
dikemas dalam kondisi lingkungan packaged product should be evaluated
sekeliling hendaklah dievaluasi dan and studied under ambient conditions. In
dikaji. Di samping itu, hendaklah addition, consideration should be given
dipertimbangkan produk antara yang to intermediates that are stored and
disimpan dan digunakan setelah jangka used over prolonged periods. Stability
waktu yang diperpanjang. Studi stabilitas studies on reconstituted product are
produk pascarekonstitusi dilakukan performed during product development

Edisi 2012 - 87 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

selama pengembangan produk dan tidak and need not be monitored on an on-
memerlukan pemantauan yang berbasis going basis. However, when relevant,
on-going. Namun, apabila relevan, the stability of reconstituted product can
stabilitas produk pascarekonstitusi dapat also be monitored.
juga dipantau.

7.49 Program stabilitas on-going hendaklah 7.49 The on-going stability programme should
diuraikan dalam suatu protokol yang be described in a written protocol
disusun menurut aturan umum yang following the general rules of Chapter 10
tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan Documentation and results formalised as
hasilnya diformalisasi dalam suatu a report. The equipment used for the on-
laporan. Peralatan yang digunakan going stability programme (stability
untuk melaksanakan program stabilitas chambers among others) should be
on-going (antara lain stability chamber) qualified and maintained following the
hendaklah dikualifikasi dan dirawat general rules of Chapter 3 Premises and
menurut aturan umum yang tertera pada Chapter 12 Qualification and Validation.
Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab
12 Kualifikasi dan Validasi.

7.50 Protokol untuk program stabilitas on- 7.50 The protocol for an on-going stability
going hendaklah menjangkau akhir programme should extend to the end of
masa edar dan hendaklah meliputi, the shelf life period and should include,
namun tidak terbatas pada, parameter but not be limited to, the following
berikut: parameters:
 jumlah bets per kekuatan dan per  number of batch(es) per strength and
ukuran bets berbeda, di mana perlu; different batch sizes, if applicable;
 metode pengujian fisis, kimiawi,  relevant physical, chemical, micro-
mikrobiologis dan biologis yang biological and biological test
relevan; methods;
 kriteria keberterimaan;  acceptance criteria;
 rujukan metode pengujian;  reference to test methods;
 uraian sistem tutup wadah;  description of the container closure
system(s);
 interval pengujian (titik waktu);  testing intervals (time points)
 uraian kondisi penyimpanan  description of the conditions of
(hendaklah menggunakan kondisi storage (standardised ICH conditions
menurut standar ICH untuk pengujian for long term testing, consistent with
jangka panjang yang konsisten the product labelling, should be
dengan penandaan produk); dan used); and
 parameter lain yang berlaku spesifik  other applicable parameters specific
bagi produk. to the medicinal product.

7.51 Protokol untuk program stabilitas on- 7.51 The protocol for the on-going stability
going dapat berbeda dengan protokol programme can be different from that of
untuk studi stabilitas jangka panjang the initial longterm stability study as
awal yang diajukan dalam dokumen izin submitted in the marketing authorisation
edar, apabila hal ini dijustifikasi dan dossier provided that this is justified and
didokumentasi dalam protokol (misal, documented in the protocol (for example
frekuensi pengujian, atau ketika the frequency of testing, or when
pemutakhiran rekomendasi ICH). updating to ICH recommendations).

7.52 Jumlah bets dan frekuensi pengujian 7.52 The number of batches and frequency of
hendaklah memberikan data yang cukup testing should provide a sufficient

Edisi 2012 - 88 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

jumlahnya untuk memungkinkan amount of data to allow for trend


melakukan analisis tren. Kecuali analysis. Unless otherwise justified, at
dijustifikasi lain, minimal satu bets per least one batch per year of product
tahun dari produk yang dibuat untuk tiap manufactured in every strength and
kekuatan dan tiap jenis pengemasan every primary packaging type, if
primer, bila relevan, hendaklah dicakup relevant, should be included in the
dalam program studi stabilitas (kecuali stability programme (unless none are
tidak ada yang diproduksi selama produced during that year). For products
setahun). Untuk produk di mana where on-going stability monitoring
pemantauan stabilitas on-going akan would normally require testing using
memerlukan pengujian yang animals and no appropriate alternative,
menggunakan hewan dan tidak tersedia validated techniques are available, the
alternatif yang sesuai, teknik yang frequency of testing may take account of
tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian a riskbenefit approach. The principle of
dapat mempertimbangkan pendekatan bracketing and matrixing designs may be
risiko – manfaat. Prinsip desain applied if scientifically justified in the
bracketing dan matrixing dapat protocol.
diterapkan jika dijustifikasi dalam
protokol secara ilmiah.

7.53 Dalam situasi tertentu, bets-bets 7.53 In certain situations, additional batches
tambahan hendaklah dicakup dalam should be included in the on-going
program stabilitas on-going. Misal, suatu stability programme. For example, an
studi stabilitas on-going hendaklah on-going stability study should be
dilaksanakan pada tiap perubahan yang conducted after any significant change
signifikan atau penyimpangan yang or significant deviation to the process or
signifikan terhadap proses atau package. Any reworking, reprocessing or
kemasan. Semua bets hasil kegiatan recovery operation should also be
pengerjaan ulang, pengolahan ulang considered for inclusion.
atau pemulihan hendaklah juga
dipertimbangkan untuk dicakup.

7.54 Hasil studi stabilitas on-going 7.54 Results of on-going stability studies
hendaklah dapat diakses oleh personil should be made available to key
kunci dan, terutama, kepala bagian personnel and, in particular, to the head
Pemastian Mutu. Apabila studi of Quality Assurance. Where on-going
stabilitas on-going diselenggarakan pada stability studies are carried out at a site
lokasi di luar lokasi pembuatan produk other than the site of manufacture of the
ruahan atau produk akhir, hendaklah bulk or finished product, there should be
tersedia persetujuan tertulis antara a written agreement between the parties
kedua pihak. concerned.

Hasil studi stabilitas on-going hendaklah Results of on-going stability should be


tersedia di lokasi pembuatan untuk available at the site of manufacture for
diperiksa oleh Badan POM. review by NADFC.

7.55 HULS atau tren atipikal yang signifikan 7.55 OOS or significant atypical trends should
hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS be investigated. Any confirmed out of
yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang specification result, or significant
signifikan, hendakah dilaporkan kepada negative trend, should be reported to
Badan POM. Dampak yang mungkin ada NADFC. The possible impact on batches
terhadap bets yang telah berada di on the market should be considered in
pasaran hendaklah dipertimbangkan accordance with Chapter 9 Handling of

Edisi 2012 - 89 - 2012 Edition


Bab 7 – Pengawasan Mutu Chapter 7 – Quality Control

sesuai Bab 9 Penanganan Keluhan Product Complaint and Product Recall


terhadap Produk dan Penarikan Kembali and in consultation with the NADFC.
Produk, dan dikonsultasikan dengan
Badan POM.

7.56 Suatu rangkuman dari seluruh data yang 7.56 A summary of all the data generated,
dihasilkan, termasuk semua kesimpulan including any interim conclusions on the
dari program, hendaklah dibuat tertulis programme, should be written and
dan disimpan. Rangkuman hendaklah maintained. This summary should be
selalu siap untuk ditinjau secara berkala. subjected to periodic review.

Edisi 2012 - 90 - 2012 Edition


BAB 8 CHAPTER 8

INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU SELF INSPECTION, QUALITY


DAN AUDIT & PERSETUJUAN AUDITS AND SUPPLIER’S
PEMASOK AUDITS & APPROVAL

PRINSIP PRINCIPLE

Tujuan inspeksi diri adalah untuk The purpose of self inspection is to evaluate
mengevaluasi apakah semua aspek produksi the manufacturer’s compliance with GMP on
dan pengawasan mutu industri farmasi all aspects of production and quality control.
memenuhi ketentuan CPOB. Program The self inspection program should be
inspeksi diri hendaklah dirancang untuk designed to detect any short-coming towards
mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan the implementation GMP and to recommend
CPOB dan untuk menetapkan tindakan the necessary corrective actions. Self
perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri inspection should be conducted in an
hendaklah dilakukan secara independen dan independent and detailed way by designated
rinci oleh petugas yang kompeten dari competent person(s) from the company and
perusahaan yang dapat mengevaluasi who can evaluate the implementation of GMP
penerapan CPOB secara obyektif. objectively.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin Self inspection should be performed routinely,
dan, di samping itu, pada situasi khusus, and may be, in addition, performed on special
misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali occasion, e.g. in the case of product recalls or
obat jadi atau terjadi penolakan yang repeated rejections. All recommendations for
berulang. Semua saran untuk tindakan corrective action should be implemented. The
perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan procedure and record for self inspection
catatan inspeksi diri hendaklah should be documented, and there should be
didokumentasikan dan dibuat program tindak an effective follow-up programme.
lanjut yang efektif.

8.1 Hendaklah dibuat instruksi tertulis untuk 8.1 Written instructions for self-inspection
inspeksi diri yang menyajikan standar should be established to provide a
persyaratan minimal dan seragam. minimum and uniform standard of
Daftar ini hendaklah berisi pertanyaan requirements. These may include
mengenai ketentuan CPOB yang questionnaires on Good Manufacturing
mencakup antara lain: Practices requirements covering at least
the following items:
 Personalia;  Personnel;
 Bangunan termasuk fasilitas untuk  Premises including personnel
personil; facilities;
 Perawatan bangunan dan peralatan;  Maintenance of buildings and
equipment;
 Penyimpanan bahan awal, bahan  Storage of starting materials,
pengemas dan obat jadi; packaging materials and finished
products;
 Peralatan;  Equipment;
 Pengolahan dan pengawasan  Production and in-process controls;
selama-proses;
 Pengawasan Mutu;  Quality Control;
 Dokumentasi;  Documentation;
 Sanitasi dan higiene;  Sanitation and hygiene;
 Program validasi dan revalidasi;  Validation and revalidation

Edisi 2012 - 91 - 2012 Edition


Bab 8 – Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Chapter 8 – Self inspection, Quality Audits and
Audit & Persetujuan Pemasok Supplier’s Audits & Approval

programmes;
 Kalibrasi alat atau sistem  Calibration of instruments or
pengukuran; measurement systems;
 Prosedur penarikan kembali obat  Recall procedures;
jadi;
 Penanganan keluhan;  Management of complaints;
 Pengawasan label; dan  Control of labels; and
 Hasil inspeksi diri sebelumnya dan  Results of previous self inspection
tindakan perbaikan. and any corrective steps taken.
Aspek-aspek tersebut hendaklah They should be examined at intervals
diperiksa secara berkala menurut following a pre-arranged programme in
program yang telah disusun untuk order to verify their conformity with the
memverifikasi kepatuhan terhadap principles of Quality Assurance.
prinsip Pemastian Mutu.

8.2 Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara 8.2 Self inspections should be conducted in
indipenden dan rinci oleh personil (- an independent and detailed way by
personil) perusahaan yang kompeten. designated competent personnel(s) from
Manajemen hendaklah membentuk tim the company. Management should
inspeksi diri yang berpengalaman dalam appoint a self inspection team consisting
bidangnya masing-masing dan of experts in their own fields and familiar
memahami CPOB. with Good Manufacturing Practices.
Audit independen oleh pihak ketiga juga Independent audit by external experts
dapat bermanfaat. may also be useful.

8.3 Inspeksi diri dapat dilaksanakan per 8.3 Self Inspection may be conducted by
bagian sesuai dengan kebutuhan part of unit depending on the company
perusahaan, namun inspeksi diri yang requirements; however, a complete self
menyeluruh hendaklah dilaksanakan inspection should be conducted at least
minimal 1 (satu) kali dalam setahun. once a year. The frequency should be
Frekuensi inspeksi diri hendaklah stated in the procedure for self
tertulis dalam prosedur inspeksi diri. inspection.

8.4 Semua hasil inspeksi diri hendaklah 8.4 All self inspections should be recorded.
dicatat. Laporan hendaklah mencakup: Reports should contain :
 Semua hasil pengamatan yang  all the observations made during the
dilakukan selama inspeksi dan, bila inspections and, where applicable,
memungkinkan,
 Saran untuk tindakan perbaikan.  proposals for corrective measures.
Pernyataan dari tindakan yang dilakukan Statements on the actions subsequently
hendaklah dicatat. taken should also be recorded.

8.5 Hendaklah ada program penindak- 8.5 There should be an effective follow-up
lanjutan yang efektif. Manajemen programme. The company management
perusahaan hendaklah mengevaluasi should evaluate both the self-inspection
baik laporan inspeksi diri maupun report and the corrective actions as
tindakan perbaikan bila diperlukan. necessary.

AUDIT MUTU QUALITY AUDIT

8.6 Penyelenggaraan audit mutu berguna 8.6 It may be useful to supplement self
sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit inspections with a quality audit. A quality

Edisi 2012 - 92 - 2012 Edition


Bab 8 – Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Chapter 8 – Self inspection, Quality Audits and
Audit & Persetujuan Pemasok Supplier’s Audits & Approval

mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian audit consists of an examination and


semua atau sebagian dari sistem assessment of all or part of a quality
manajemen mutu dengan tujuan spesifik management system with specific
untuk meningkatkannya. Audit mutu purpose of improving it. A quality audit is
umumnya dilaksanakan oleh spesialis usually conducted by outside or
dari luar atau independen atau suatu tim independent specialist or a team
yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh designated by the management for this
manajemen perusahaan. Audit mutu purpose. Such audits may also be
juga dapat diperluas terhadap pemasok extended to suppliers and contractors.
dan penerima kontrak. (lihat Bab 11 (see Chapter 11 Contract Manufacture
Pembuatan dan Analisis Berdasarkan and Analysis).
Kontrak).

AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK SUPPLIER’S AUDITS AND APPROVAL

8.7 Kepala Bagian Manajemen Mutu 8.7 The head of Quality Management
(Pemastian Mutu) hendaklah (Quality Assurance) should have
bertanggung jawab bersama bagian lain responsibility together with other relevant
yang terkait untuk memberi persetujuan departments for approving suppliers who
pemasok yang dapat diandalkan can reliably supply starting and
memasok bahan awal dan bahan packaging materials that meet
pengemas yang memenuhi spesifikasi established specifications.
yang telah ditentukan.

8.8 Hendaklah dibuat daftar pemasok yang 8.8 A list of approved suppliers of starting
disetujui untuk bahan awal dan bahan and packaging materials should be
pengemas. Daftar pemasok hendaklah established and reviewed.
disiapkan dan ditinjau ulang.

8.9 Hendaklah dilakukan evaluasi sebelum 8.9 Before suppliers are approved and
pemasok disetujui dan dimasukkan ke included in the approved suppliers list or
dalam daftar pemasok atau spesifikasi. specifications, they should be evaluated.
Evaluasi hendaklah mempertimbangkan The evaluation should take into account
riwayat pemasok dan sifat bahan yang a supplier’s history and the nature of the
dipasok. materials to be supplied.

Jika audit diperlukan, audit tersebut If an audit is required, it should


hendaklah menetapkan kemampuan determine the supplier’s ability to
pemasok dalam pemenuhan standar conform with GMP standards.
CPOB.

8.10 Semua pemasok yang telah ditetapkan 8.10 All established suppliers should be
hendaklah dievaluasi secara teratur. evaluated regularly.

Edisi 2012 - 93 - 2012 Edition


BAB 9 CHAPTER 9

PENANGANAN KELUHAN HANDLING OF PRODUCT


TERHADAP PRODUK DAN COMPLAINTS AND
PENARIKAN KEMBALI PRODUCT RECALLS
PRODUK

PRINSIP PRINCIPLE

Semua keluhan dan informasi lain yang All complaints and other information
berkaitan dengan kemungkinan terjadi concerning potentially defective products must
kerusakan obat harus dikaji dengan teliti be carefully reviewed according to written
sesuai dengan prosedur tertulis. procedures.

Untuk menangani semua kasus yang In order to provide for all contingencies, a
mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, system should be designed to recall, if
bila perlu mencakup penarikan kembali necessary, promptly and effectively products
produk yang diketahui atau diduga cacat dari known or suspected to be defective from the
peredaran secara cepat dan efektif. market.

KELUHAN COMPLAINTS

9.1 Hendaklah ditunjuk personil yang 9.1 A person should be designated


bertanggung jawab untuk menangani responsible for handling the complaints
keluhan dan memutuskan tindakan and deciding the measures to be taken
yang hendak dilakukan bersama staf together with sufficient supporting staff
yang memadai untuk membantunya. to assist him. If this person is not the
Apabila personil tersebut bukan kepala head of Quality Management (Quality
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Assurance), the latter should be made
Mutu), maka ia hendaklah memahami aware of any complaint, investigation or
cara penanganan seluruh keluhan, recall.
penyelidikan atau penarikan kembali
produk.

9.2 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 9.2 There should be written procedures
yang merinci penyelidikan, evaluasi, describing investigation, evaluation,
tindak lanjut yang sesuai, termasuk appropriate follow-up action, including
pertimbangan untuk penarikan kembali the need to consider a recall, in the
produk, dalam menanggapi keluhan case of a complaint concerning a
terhadap obat yang diduga cacat. possible product defect.

9.3 Penanganan keluhan dan laporan suatu 9.3 The handling of product complaints and
produk termasuk hasil evaluasi dari reports including result of their
penyelidikan serta tindak lanjut yang evaluation of investigation and the
dilakukan hendaklah dicatat dan follow-up actions taken should be
dilaporkan kepada manajemen atau recorded and reported to the relevant
bagian yang terkait. management or department.

9.4 Perhatian khusus hendaklah diberikan 9.4 Special attention should be given to

Edisi 2012 - 94 - 2012 Edition


Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Chapter 9 – Handling of Product Complaint,
Penarikan Kembali Produk. And Product Recalls

untuk menetapkan apakah keluhan establishing whether a complaint was


disebabkan oleh pemalsuan. caused because of counterfeiting

9.5 Tiap keluhan yang menyangkut 9.5 Any complaint concerning a product
kerusakan produk hendaklah dicatat defect should be recorded with all the
yang mencakup rincian mengenai asal- original details and thoroughly
usul keluhan dan diselidiki secara investigated. The head of Quality
menyeluruh dan mendalam. Kepala Control should normally be involved in
bagian Pengawasan Mutu hendaklah the study of such problems.
dilibatkan dalam pengkajian masalah
tersebut.

9.6 Jika produk pada suatu bets ditemukan 9.6 If a product defect is discovered or
atau diduga cacat, maka hendaklah suspected in a batch, consideration
dipertimbangkan untuk memeriksa bets should be given to checking other
lain untuk memastikan apakah bets lain batches in order to determine whether
juga terpengaruh. Khusus bets yang they are also affected. In particular,
mengandung hasil pengolahan ulang other batches which may contain
dari bets yang cacat hendaklah reworks of the defective batch should be
diselidiki. investigated.

9.7 Setelah melakukan penyelidikan dan 9.7 A follow up action should be taken after
evaluasi terhadap laporan dan keluhan investigation and evaluating of the
mengenai suatu produk hendaklah product complaint and report. The
dilakukan tindak lanjut. Tindak lanjut ini action may include:
mencakup:
 tindakan perbaikan bila diperlukan;  corrective action where applicable;
 penarikan kembali satu bets atau  recall of the batch or all the finished
seluruh produk akhir yang bersang- products; and
kutan; dan
 tindakan lain yang tepat.  other appropriate action.

9.8 Catatan keluhan hendaklah dikaji 9.8 Complaints record should be reviewed
secara berkala untuk mengidentifikasi regularly for any indication of specific or
hal yang spesifik atau masalah yang recurring problems requiring attention
berulang terjadi, yang memerlukan and possibly the recall of marketed
perhatian dan kemungkinan penarikan products.
kembali produk dari peredaran.

9.9 Badan POM hendaklah diberitahukan 9.9 The NADFC should be informed if a
apabila industri farmasi manufacturer is considering action
mempertimbangkan tindakan yang following possibly faulty manufacture,
terkait dengan kemungkinan kesalahan product deterioration, counterfeiting or
pembuatan, kerusakan produk, any other serious quality problems with
pemalsuan atau segala hal lain yang a product.
serius mengenai mutu produk.

PENARIKAN KEMBALI PRODUK PRODUCT RECALLS

9.10 Hendaklah ditunjuk personil yang 9.10 A person should be designated as


bertanggung jawab untuk responsible for execution and co-
melaksanakan dan mengoordinasikan ordination of recalls and should be

Edisi 2012 - 95 - 2012 Edition


Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Chapter 9 – Handling of Product Complaint,
Penarikan Kembali Produk. And Product Recalls

penarikan kembali produk dan supported by sufficient staff to handle all


hendaklah ditunjang oleh staf yang the aspects of the recalls with the
memadai untuk menangani semua appropriate degree of urgency. This
aspek penarikan kembali sesuai dengan responsible person should normally be
tingkat urgensinya. Personil tersebut independent of the sales and marketing
hendaklah independen terhadap bagian organisation. If this person is not the
penjualan dan pemasaran. Jika personil head of Quality Management (Quality
ini bukan kepala bagian Manajemen Assurance), the latter should be made
Mutu (Pemastian Mutu), maka ia aware of any recall operation.
hendaklah memahami segala operasi
penarikan kembali.

9.11 Hendaklah tersedia prosedur tertulis, 9.11 There should be established written
yang diperiksa secara berkala dan procedures, regularly checked and
dimutakhirkan jika perlu, untuk meng- updated when necessary, in order to
atur segala tindakan penarikan kembali. organise any recall activity.

9.12 Operasi penarikan kembali hendaklah 9.12 Recall operations should be capable of
mampu untuk dilakukan segera dan tiap being initiated promptly and at any time.
saat.

9.13 Pelaksanaan Penarikan Kembali 9.13 Institution of Recall


a) Tindakan penarikan kembali produk a) A product recall should be instituted
hendaklah dilakukan segera setelah immediately after discovery of a
diketahui ada produk yang cacat quality defect or receiving report of
mutu atau diterima laporan mengenai adverse reaction of the product;
reaksi yang merugikan;
b) Pemakaian produk yang berisiko b) Products with high health risk should
tinggi terhadap kesehatan, be prevented from further usage by
hendaklah dihentikan dengan cara having them under embargo as well
embargo yang dilanjutkan dengan as recalling the products
penarikan kembali dengan segera. immediately. The recall point should
Penarikan kembali hendaklah reach the consumer level;
menjangkau sampai tingkat
konsumen;
c) Sistem dokumentasi penarikan c) The manufacturer documentation
kembali produk di industri farmasi, system for product recall should
hendaklah menjamin bahwa ensure that recall and embargo have
embargo dan penarikan kembali been adequate quickly, effectively
dilaksanakan secara cepat, efektif and completely carried out; and
dan tuntas; dan
d) Pedoman dan prosedur penarikan d) Procedure and guideline to recall a
kembali terhadap produk hendaklah product should be established to
dibuat untuk memungkinkan enable the recall and embargo be
embargo dan penarikan kembali quickly and effectively carried out
dapat dilakukan dengan cepat dan from all points of distribution.
efektif dari seluruh mata rantai
distribusi.

9.14 Catatan dan laporan termasuk hasil 9.14 The record and report of product recall
tindakan embargo dan penarikan including the result of product recall and
kembali produk hendaklah embargo action should be properly
didokumentasikan dengan baik. documented.

Edisi 2012 - 96 - 2012 Edition


Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Chapter 9 – Handling of Product Complaint,
Penarikan Kembali Produk. And Product Recalls

9.15 Otoritas pengawas obat negara ke 9.15 All regulatory authorities of all countries
mana produk didistribusikan hendaklah to which products may have been
diinformasikan segera apabila akan distributed should be informed promptly
dilakukan penarikan kembali karena if products are intended to be recalled
cacat atau dugaan cacat. because they are, or are suspected of,
being defective.

9.16 Catatan distribusi hendaklah tersedia 9.16 The distribution records should be
untuk digunakan oleh personil (- readily available to the personnel(s)
personil) yang bertanggung jawab responsible for recalls, and should
terhadap penarikan kembali. Catatan contain sufficient information on
distribusi hendaklah berisi informasi wholesalers and directly supplied
yang lengkap mengenai distributor dan customers (with addresses, phone
pelanggan yang dipasok secara and/or fax numbers inside and outside
langsung (dengan alamat, nomor working hours, batches and amounts
telepon, dan/atau nomor fax pada saat delivered), including those for exported
jam kerja dan di luar jam kerja, nomor products and medical samples.
bets dan jumlah yang dikirim), termasuk
distributor di luar negeri untuk produk
yang diekspor dan sampel medis.

9.17 Produk yang ditarik kembali hendaklah 9.17 Recalled products should be identified
diberi identifikasi dan disimpan terpisah and stored separately in a secure area
di area yang aman sementara while awaiting a decision on their fate.
menunggu keputusan terhadap produk
tersebut.

9.18 Perkembangan proses penarikan 9.18 The progress of the recall process
kembali hendaklah dicatat dan dibuat should be recorded and a final report
laporan akhir, termasuk hasil issued, including reconciliation between
rekonsiliasi antara jumlah produk yang the delivered and recovered quantities
dikirim dan yang ditemukan kembali. of the products.

9.19 Efektivitas penyelenggaraan penarikan 9.19 The effectiveness of the arrangements


kembali hendaklah dievaluasi dari waktu for recalls should be evaluated from
ke waktu. time to time.

Edisi 2012 - 97 - 2012 Edition


BAB 10 CHAPTER 10

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

PRINSIP PRINCIPLE

Dokumentasi adalah bagian dari sistem Documentation is a part of management


informasi manajemen dan dokumentasi yang information system, and good documentation
baik merupakan bagian yang esensial dari constitutes an essential part of the quality
pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas assurance. Clear documentation is
adalah fundamental untuk memastikan bahwa fundamental for ensuring that each personnel
tiap personil menerima uraian tugas yang receives clear and detailed description of the
relevan secara jelas dan rinci sehingga relevant job assignment to minimize the risk of
memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan misinterpretation and error, which are normally
kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya associated with habits of communication by
mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, oral practice only. Specifications, Master
Dokumen Produksi Induk/Formula Production Document/Manufacturing Formula,
Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, procedures, methods and instructions, reports
laporan dan catatan harus bebas dari and records must be free from errors and
kekeliruan dan tersedia secara tertulis. available in writing. The legibility of documents
Keterbacaan dokumen adalah sangat penting. is of paramount importance.

UMUM GENERAL

10.1 Spesifikasi menguraikan secara rinci 10.1 Specifications describe in detail the
persyaratan yang harus dipenuhi requirements with which the products
produk atau bahan yang digunakan or materials used or obtained during
atau diperoleh selama pembuatan. manufacture have to conform. They
Dokumen ini merupakan dasar untuk serve as a basis for quality evaluation.
mengevaluasi mutu.
Dokumen Produksi Induk, Prosedur Master Production Documents, Master
Pengolahan Induk dan Prosedur Processing Procedure and Master
Pengemasan Induk (Formula Pem- Packaging Procedure (Manufacturing
buatan, Instruksi Pengolahan dan Formulae, Processing and Packaging
Instruksi Pengemasan) menyatakan Instruction) state all starting materials
seluruh bahan awal dan bahan and packaging materials used and lay
pengemas yang digunakan serta down all processing and packaging
menguraikan semua operasi pengo- operations.
lahan dan pengemasan.
Prosedur berisi cara untuk melaksana- Procedures give directions for
kan operasi tertentu, misalnya performing certain operations e.g.
pembersihan, berpakaian, pengen- cleaning, clothing, environmental
dalian lingkungan, pengambilan control, sampling, testing, and
sampel, pengujian, dan pengoperasian equipment operations.
peralatan.
Catatan menyajikan riwayat tiap bets Records provide a history of each
produk, termasuk distribusinya dan batch of product, including its
semua keadaan yang relevan yang distribution, and also of all other
berpengaruh pada mutu produk akhir. relevant circumstances pertinent for

Edisi 2012 - 98 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

the quality of the final product.

10.2 Dokumen hendaklah didesain, 10.2 Document should be designed,


disiapkan, dikaji dan didistribusikan prepared, reviewed and distributed
dengan cermat. Bagian dokumen with care. They should comply with the
pembuatan dan hendaklah sesuai relevant parts of the manufacturing
dengan dokumen persetujuan izin and marketing authorization dossiers.
edar yang relevan.

10.3 Dokumen hendaklah disetujui, 10.3 Documents should be approved,


ditandatangani dan diberi tanggal oleh signed and dated by appropriate and
personil yang sesuai dan diberi authorized persons.
wewenang.

10.4 Isi dokumen hendaklah tidak 10.4 Documents should have unambiguous
bermakna ganda; judul, sifat dan contents; title, nature and purpose
tujuannya hendaklah dinyatakan should be clearly stated. They should
dengan jelas. Penampilan dokumen be laid out in an orderly fashion and be
hendaklah dibuat rapi dan mudah easy to check. Reproduced
dicek. Dokumen hasil reproduksi documents should be clear and
hendaklah jelas dan terbaca. legible. The reproduction of working
Reproduksi dokumen kerja dari documents from master documents
dokumen induk tidak boleh must not allow any error to be
menimbulkan kekeliruan yang introduced through the reproduction
disebabkan proses reproduksi. process.

10.5 Dokumen hendaklah dikaji ulang 10.5 Documents should be regularly


secara berkala dan dijaga agar selalu reviewed and kept up-to-date. When a
mutakhir. Bila suatu dokumen direvisi, document has been revised, systems
hendaklah dijalankan suatu sistem should be operated to prevent
untuk menghindarkan penggunaan inadvertent use of superseded
dokumen yang sudah tidak berlaku documents.
secara tidak sengaja.

10.6 Dokumen hendaklah tidak ditulis- 10.6 Document should not be hand-written;
tangan; namun, bila dokumen although, where documents require
memerlukan pencatatan data, maka the entry data; these entries may be
pencatatan ini hendaklah ditulis- made clear, legible, indelible
tangan dengan jelas, terbaca, dan handwriting. Sufficient space should
tidak dapat dihapus. Hendaklah be provided for such entries.
disediakan ruang yang cukup untuk
mencatat data.

10.7 Semua perubahan yang dilakukan 10.7 Any alteration made to the entry on a
terhadap pencatatan pada dokumen document should be signed and dated;
hendaklah ditandatangani dan diberi the alteration should permit the
tanggal; perubahan hendaklah reading of the original information.
memungkinkan pembacaan informasi Where appropriate, the reason for the
semula. Di mana perlu, alasan alteration should be recorded.
perubahan hendaklah dicatat.
Pencatatan hendaklah dibuat atau The records should be made or
dilengkapi pada tiap langkah yang completed at the time each action is
dilakukan dan sedemikian rupa taken and in such a way that all

Edisi 2012 - 99 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

sehingga semua aktivitas yang significant activities concerning the


signifikan mengenai pembuatan obat manufacture of medicinal products are
dapat ditelusuri. Catatan pembuatan traceable. They should be retained for
hendaklah disimpan selama paling at least one year after the expiry date
sedikit satu tahun setelah tanggal of the finished product.
daluwarsa produk jadi.

10.8 Data dapat dicatat dengan menggu- 10.8 Data may be recorded by electronic
nakan sistem pengolahan data data processing systems,
elektronis, cara fotografis atau cara photographic or other reliable means,
lain yang dapat diandalkan, namun but detailed procedures relating to the
prosedur rinci berkaitan dengan sistem system in use ought to be available,
yang digunakan hendaklah tersedia, and the accuracy of the records should
dan akurasi catatan hendaklah dicek. be checked. If documentation is
Apabila dokumentasi dikelola dengan handled by electronic data processing
menggunakan metode pengolahan methods, only authorized persons
data elektronis, hanya personil yang should be able to enter or modify data
diberi wewenang boleh mengentri atau in the computer and there should be a
memodifikasi data dalam komputer record of changes and deletions;
dan hendaklah perubahan dan access should be restricted by
penghapusannya dicatat; akses password or other means and the
hendaklah dibatasi dengan result of entry of critical data should be
menggunakan kata sandi (password) independently checked. Batch records
atau dengan cara lain, dan hasil entri electronically stored should be
dari data kritis hendaklah dicek secara protected by back-up transfer on
independen. Catatan bets yang magnetic tape, microfilm, paper or
disimpan secara elektronis hendaklah other means. It is particularly important
dilindungi dengan transfer pendukung that the data ready available
(back-up transfer) menggunakan pita throughout the period of retention.
magnet, mikrofilm, kertas atau cara
lain. Adalah sangat penting bahwa
data selalu tersedia selama kurun
waktu penyimpanan.

DOKUMEN YANG DIPERLUKAN DOCUMENTS REQUIRED

Spesifikasi Specifications

10.9 Hendaklah tersedia spesifikasi bahan 10.9 There should be appropriately


awal, bahan pengemas dan produk authorized and dated specifications for
jadi yang disahkan dengan benar dan starting and packaging materials, and
diberi tanggal; di mana perlu, finished products; where appropriate,
hendaklah juga tersedia spesifikasi they should be also available for
bagi produk antara dan produk intermediate or bulk products.
ruahan.

Spesifikasi Bahan Awal Specifications for Starting Materials

10.10 Spesifikasi bahan awal hendaklah 10.10 The specifications for starting
mencakup, di mana diperlukan: materials should include, if
applicable:

Edisi 2012 - 100 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

a) deskripsi bahan, termasuk: a) a description of the material,


including:
 nama yang ditentukan dan kode  the designated name and the
referen (kode produk) internal; internal code reference;
 rujukan monografi farmakope,  the reference, if any, to a
bila ada; pharmacopoeial monograph;
 pemasok yang disetujui dan, bila  the approved suppliers and, if
mungkin, produsen bahan; possible, the original producer
of the material;
 standar mikrobiologis, bila ada;  microbiological standards, if any;
b) petunjuk pengambilan sampel dan b) directions for sampling and
pengujian atau prosedur rujukan; testing or reference to procedures;
c) persyaratan kualitatif dan kuantitatif c) qualitative and quantitative
dengan batas penerimaan; requirements with acceptance
limits;
d) kondisi penyimpanan dan tindakan d) storage conditions and precautions;
pengamanan; dan and
e) batas waktu penyimpanan sebelum e) the maximum period of storage
dilakukan pengujian kembali. before re-examination.

Spesifikasi Bahan Pengemas Specifications for Packaging Materials

10.11 Spesifikasi bahan pengemas hendak- 10.11 The specifications for packaging
lah mencakup, di mana diperlukan: materials should include, if applicable:
a) deskripsi bahan, termasuk a) a description of the material,
including
 nama yang ditentukan dan kode  the designated name and the
referen (kode produk) internal; internal code reference;
 rujukan monografi farmakope,  the reference, if any, to a
bila ada; pharmacopoeial monograph;
 pemasok yang disetujui dan, bila  the approved suppliers and, if
mungkin, produsen bahan; possible, the original producer of
the material;
 standar mikrobiologis, bila ada;  microbiological standards, if any;
and
 spesimen bahan pengemas  a specimen of printed materials,
cetak, termasuk warna; including colour;
b) petunjuk pengambilan sampel dan b) directions for sampling and testing
pengujian atau prosedur rujukan; or reference to procedures;
c) persyaratan kualitatif dan kuantitatif c) qualitative and quantitative
dengan batas penerimaan; requirements with acceptance
limits;
d) kondisi penyimpanan dan tindakan d) storage conditions and
pengamanan; dan precautions; and
e) batas waktu penyimpanan sebelum e) the maximum period of storage
dilakukan pengujian kembali. before re-examination.

Spesifikasi Produk Antara dan Produk Specifications for Intermediate and Bulk
Ruahan Products

10.12 Spesifikasi produk antara dan produk 10.12 Specification for intermediate and bulk
ruahan hendaklah tersedia, apabila products should be available if these
produk tersebut dibeli atau dikirim, are purchased or dispatched, or if data

Edisi 2012 - 101 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

atau apabila data dari produk antara obtained from intermediate products
digunakan untuk mengevaluasi produk are used for the evaluation of the
jadi. Spesifikasi hendaklah mirip finished product. The specifications
dengan spesifikasi bahan awal atau should be similar to specifications for
produk jadi, sesuai keperluan. starting materials or finished products,
as appropriate.

Spesifikasi Produk Jadi Specifications for Finished Products

10.13 Spesifikasi produk jadi hendaklah 10.13 Specifications for finished products
mencakup: should include :
a) nama produk yang ditentukan dan a) the designated name of the
kode referen (kode produk); product and the code reference;
b) formula/komposisi atau rujukan; b) the formula or reference to;
c) deskripsi bentuk sediaan dan c) a description of the pharmaceutical
uraian mengenai kemasan, form and packaging details,
termasuk ukuran kemasan; including pack size;
d) petunjuk pengambilan sampel dan d) directions for sampling and testing
pengujian atau prosedur rujukan; or reference to procedures;
e) persyaratan kualitatif dan kuantitatif e) qualitative and quantitative
dengan batas penerimaan; requirements with acceptance
limits;
f) kondisi penyimpanan dan tindakan f) storage conditions and any special
pengamanan khusus, bila handling precautions, where
diperlukan; dan applicable; and
g) masa edar/simpan. g) the shelf-life.

Dokumen Produksi Production Documents

10.14 Dokumen yang esensial dalam 10.14 The documents in production


produksi adalah: essentially are :
a) Dokumen Produksi Induk yang a) Master Production Document which
berisi formula produksi dari suatu contain the production formula of a
produk dalam bentuk sediaan dan product in its dosage form and
kekuatan tertentu, tidak tergantung strength irrespective of the batch
dari ukuran bets; size;
b) Prosedur Produksi Induk, terdiri b) Master Production Procedure
dari Prosedur Pengolahan Induk consisting of Master Processing
dan Prosedur Pengemasan Induk, Procedure and Master Packaging
yang masing-masing berisi Procedure which contain a detailed
prosedur pengolahan dan prosedur procedure for processing and
pengemasan yang rinci untuk packaging respectively of a product
suatu produk dengan bentuk in its dosage form, strength and
sediaan, kekuatan dan ukuran bets specific batch size. The Master
spesifik. Prosedur Produksi Induk Production Procedure requires
dipersyaratkan divalidasi sebelum validation before it is authorized for
mendapat pengesahan untuk use; and
digunakan; dan
c) Catatan Produksi Bets, terdiri dari c) Batch Production Records
Catatan Pengolahan Bets dan consisting of Batch Processing
Catatan Pengemasan Bets, yang Record and Batch Packaging
merupakan reproduksi dari masing- Record which are reproductions of
masing Prosedur Pengolahan Induk their respective Master Production

Edisi 2012 - 102 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

dan Prosedur Pengemasan Induk, Procedure and contain all data and
dan berisi semua data dan information related to the production
informasi yang berkaitan dengan of a batch of product. The Batch
pelaksanaan produksi dari suatu Production Records, the procedure
bets produk. Kadang-kadang pada as out-lined in the Master Production
Catatan Produksi Bets, prosedur Procedure, is sometime not given in
yang tertera dalam Prosedur detail.
Produksi Induk tidak lagi
dicantumkan secara rinci.

Dokumen Produksi Induk Master Production Document

10.15 Dokumen Produksi Induk yang 10.15 A formally authorized Master


disahkan secara formal hendaklah Production Document should include
mencakup nama, bentuk sediaan, the product name, dosage form,
kekuatan dan deskripsi produk, nama strength and description, the writer's
penyusun dan bagiannya, nama name and department, name of verifier
pemeriksa serta daftar distribusi and list of document distribution and
dokumen dan berisi hal sebagai contain the following data:
berikut:
a) informasi bersifat umum yang a) general information describing the
menguraikan jenis bahan type of primary packaging material
pengemas primer yang harus to be used or its alternative,
digunakan atau alternatifnya, statement of the product stability,
pernyataan mengenai stabilitas safety precautions during storage
produk, tindakan pengamanan and other precautions to be taken
selama penyimpanan dan tindakan during processing and packaging of
pengamanan lain yang harus the product;
dilakukan selama pengolahan dan
pengemasan produk;
b) komposisi atau formula produk b) product composition or formula for
untuk tiap satuan dosis dan untuk one dosage unit as well as for a
satu sampel ukuran bets; sample of batch size;
c) daftar lengkap bahan awal, baik c) a complete list of starting materials
yang tidak akan berubah maupun whether they remain unchanged or
yang akan mengalami perubahan become altered during processing;
selama proses;
d) spesifikasi bahan awal; d) specification of starting materials;
e) daftar lengkap bahan pengemas; e) a complete list of packaging
materials;
f) spesifikasi bahan pengemas f) specification of primary packaging
primer; materials;
g) prosedur pengolahan dan g) processing and packaging
pengemasan; procedures;
h) daftar peralatan yang dapat h) list of equipment which may be used
digunakan untuk pengolahan dan for processing and packaging;
pengemasan;
i) pengawasan selama-proses i) in-process control during processing
pengolahan dan pengemasan; dan and packaging; and
j) masa edar/simpan. j) product shelf-life.

Edisi 2012 - 103 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

Prosedur Pengolahan Induk Master Processing Procedure

10.16 Prosedur Pengolahan Induk yang 10.16 A formally authorized Master


disahkan secara formal hendaklah Processing Procedure should exist for
tersedia untuk tiap produk dan ukuran each product and batch size to be
bets yang akan dibuat. Prosedur manufactured. The Master Processing
Pengolahan Induk hendaklah Procedure should include:
mencakup:
a) nama produk dengan kode referen a) the name of the product, with a
produk yang merujuk pada product reference code relating to
spesifikasinya; the specification;
b) deskripsi bentuk sediaan, kekuatan b) a description of the pharmaceutical
produk dan ukuran bets; form, strength of the product and
batch size;
c) daftar dari semua bahan awal yang c) a list of all starting materials to be
harus digunakan, dengan used, with the amount of each,
menyebutkan masing-masing described using the designate name
jumlahnya, dinyatakan dengan and a reference which is unique to
menggunakan nama dan referen that material; mention should be
(kode produk) yang khusus bagi made of any substance that may
bahan itu; hendaklah dicantumkan disappear in the course of
apabila ada bahan yang hilang processing;
selama proses;
d) pernyataan mengenai hasil akhir d) a statement of the expected final
yang diharapkan dengan batas yield with the acceptable limits, and
penerimaan, dan bila perlu, tiap of the relevant intermediate yield,
hasil antara yang relevan; where applicable;
e) pernyataan mengenai lokasi e) a statement of the processing
pengolahan dan peralatan utama location and the principal equipment
yang harus digunakan; to be used;
f) metode atau rujukan metode yang f) the methods, or reference to the
harus digunakan untuk methods, to be used for preparing
mempersiapkan peralatan kritis the critical equipment (e.g. cleaning,
(misalnya pembersihan, perakitan, assembling, calibrating, sterilizing);
kalibrasi, sterilisasi);
g) instruksi rinci tahap proses g) detailed stepwise processing
(misalnya pemeriksaan bahan, instructions (e.g. checks on
perlakuan awal, urutan materials, pre-treatments, sequence
penambahan bahan, waktu for adding materials, mixing times,
pencampuran, suhu); temperatures);
h) instruksi untuk semua pengawasan h) the instructions for any in-process
selama-proses dengan batas pene- controls with their limits;
rimaannya;
i) bila perlu, syarat penyimpanan i) where necessary, the requirement
produk ruahan; termasuk wadah, for bulk storage of the products;
pelabelan dan kondisi including the container, labelling and
penyimpanan khusus, di mana special storage conditions where
perlu; dan applicable; and
j) semua tindakan khusus yang harus j) any special precautions to be
diperhatikan. observed.

Edisi 2012 - 104 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

Prosedur Pengemasan Induk Master Packaging Procedure

10.17 Prosedur Pengemasan Induk yang 10.17 There should be formally authorized
disahkan secara formal hendaklah Master Packaging Procedures for each
tersedia untuk tiap produk dan ukuran product for each batch size as well as
bets serta ukuran dan jenis kemasan. pack size and type. This should
Dokumen ini umumnya mencakup, normally include, or have a reference
atau merujuk, pada hal berikut: to, the following:
a) nama produk; a) name of the product;
b) deskripsi bentuk sediaan dan b) description of its pharmaceutical
kekuatannya, di mana perlu; form, and strength where applicable;
c) ukuran kemasan yang dinyatakan c) the pack size expressed in terms of
dalam angka, berat atau volume the number, weight or volume of the
produk dalam wadah akhir; product in the final container;
d) daftar lengkap semua bahan d) a complete list of all the packaging
pengemas yang diperlukan untuk materials required for a standard
satu bets standar, termasuk jumlah, batch size, including quantities,
ukuran dan jenis bersama kode sizes and types, with the code or
atau nomor referen yang berkaitan reference number relating to the
dengan spesifikasi tiap bahan specification of each packaging
pengemas; material;
e) di mana sesuai, contoh atau e) where appropriate, an example or
reproduksi dari bahan pengemas reproduction of the relevant printed
cetak yang relevan dan spesimen packaging material, and specimens
yang menunjukkan tempat untuk indicating where to apply batch
mencetak nomor bets dan tanggal number references, and expiry date
daluwarsa bets; of the product batch;
f) tindakan khusus yang harus f) special precaution to be observed,
diperhatikan, termasuk including a careful examination of
pemeriksaan secara cermat area the area and equipment in order to
dan peralatan untuk memastikan ascertain the line clearance before
kesiapan jalur (line clearance) operations begin;
sebelum kegiatan dimulai;
g) uraian kegiatan pengemasan, g) a description of the packaging
termasuk segala kegiatan operation, including any significant
tambahan yang signifikan serta subsidiary operations, and
peralatan yang harus digunakan; equipment to be used; and
dan
h) pengawasan selama-proses yang h) details of in-process controls with
rinci termasuk pengambilan sampel instructions for sampling and
dan batas penerimaan. acceptance limits.

Catatan Pengolahan Bets Batch Processing Record

10.18 Catatan Pengolahan Bets hendaklah 10.18 A Batch Processing Record should be
tersedia untuk tiap bets yang diolah. kept for each batch processed. It
Dokumen ini hendaklah dibuat should be based on the relevant parts
berdasarkan bagian relevan dari of the currently approved Master
Prosedur Pengolahan Induk yang Processing Procedure. The method of
berlaku. Metode pembuatan catatan preparation of such records should be
ini hendaklah didesain untuk designed to avoid transcription errors.
menghindarkan kesalahan transkripsi.
Catatan hendaklah mencantumkan The record should carry the number of

Edisi 2012 - 105 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

nomor bets yang sedang dibuat. the batch being manufactured.


Sebelum suatu proses dimulai, Before any processing begins, there
hendaklah dilakukan pemeriksaan should be recorded checks that the
yang dicatat, bahwa peralatan dan equipment and work station are clear of
tempat kerja telah bebas dari produk previous products, documents or
dan dokumen sebelumnya atau bahan materials not required for the planned
yang tidak diperlukan untuk processing, and that equipment is clean
pengolahan yang direncanakan, serta and suitable for use.
peralatan bersih dan sesuai untuk
penggunaannya.
Selama pengolahan, informasi During processing, the following
sebagai berikut hendaklah dicatat information should be recorded at the
pada saat tiap tindakan dilakukan dan time each action is taken and, after
- setelah lengkap - hendaklah catatan completion; the record should be dated
diberi tanggal dan ditandatangani and signed in agreement by the person
dengan persetujuan dari personil yang responsible for the processing
bertanggung jawab untuk kegiatan operations:
pengolahan:
a) nama produk; a) the name of the product;
b) tanggal dan waktu dari permulaan, b) dates and times of commencement,
dari tahap antara yang signifikan of significant intermediate stages
dan dari penyelesaian pengolahan; and of completion of processing;
c) nama personil yang bertanggung c) name of person responsible for each
jawab untuk tiap tahap proses; stage of processing;
d) paraf operator untuk berbagai d) initials of the operator of different
langkah pengolahan yang signifikan significant steps of processing and,
dan, di mana perlu, paraf personil where appropriate, of the person
yang memeriksa tiap kegiatan ini who checked each of these
(misalnya penimbangan); operations (e.g. weighing);
e) nomor bets dan/atau nomor kontrol e) the batch number and/or analytical
analisis dan jumlah nyata tiap control number as well as the
bahan awal yang ditimbang atau quantities of each starting material
diukur (termasuk nomor bets dan actually weighed or measured
jumlah bahan hasil pemulihan atau (including the batch number and
hasil pengolahan ulang yang amount of any recovered or
ditambahkan); reprocessed material added);
f) semua kegiatan pengolahan atau f) any relevant processing operation or
kejadian yang relevan dan event and major equipment used;
peralatan utama yang digunakan;
g) catatan pengawasan selama- g) a record of the in-process controls
proses dan paraf personil yang and the initials of the person(s)
melaksanakan serta hasil yang carrying them out, and the results
diperoleh; obtained;
h) jumlah hasil produk yang diperoleh h) the amount of product yield obtained
dari tahap pengolahan berbeda at different and pertinent stages of
dan penting; dan processing; and
i) catatan mengenai masalah khusus i) notes on special problems including
yang terjadi termasuk uraiannya details, with signed authorization for
dengan tanda tangan pengesahan any deviation from the Master
untuk segala penyimpangan Processing Procedure.
terhadap Prosedur Pengolahan
Induk.

Edisi 2012 - 106 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

Catatan Pengemasan Bets Batch Packaging Record

10.19 Catatan Pengemasan Bets hendaklah 10.19 A Batch Packaging Record should be
tersedia untuk tiap bets yang dikemas. kept for each batch packed. It should
Dokumen ini hendaklah dibuat berda- be based on the relevant parts of the
sarkan bagian relevan dari Prosedur currently approved Master Packaging
Pengemasan Induk yang berlaku dan Procedure and the method of
metode pembuatan catatan ini preparation of such records should be
hendaklah didesain untuk menghindar- designed to avoid transcription errors.
kan kesalahan transkripsi. Catatan The record should carry the batch
hendaklah mencantumkan nomor bets number and the planned quantity of
dan jumlah produk jadi yang finished product that will be obtained.
direncanakan akan diperoleh.
Sebelum suatu kegiatan pengemasan Before any packaging operation begins,
dimulai, hendaklah dilakukan pemerik- there should be recorded checks that
saan yang dicatat, bahwa peralatan the equipment and work station are
dan tempat kerja telah bebas dari clear of previous products, documents
produk dan dokumen sebelumnya or materials not required for the
atau bahan yang tidak diperlukan planned packaging, and that equipment
untuk pengemasan yang is clean and suitable for use.
direncanakan, serta peralatan bersih
dan sesuai untuk penggunaannya.
Selama pengemasan, informasi The following information should be
sebagai berikut hendaklah dicatat entered at the time each action is taken
pada saat tiap tindakan dilakukan dan and, after completion; the record should
setelah lengkap hendaklah catatan be dated and signed in agreement by
diberi tanggal dan ditandatangani the person(s) responsible for the
dengan persetujuan dari personil yang packaging operations:
bertanggung jawab untuk kegiatan
pengemasan:
a) nama produk; a) the name of the product;
b) tanggal dan waktu tiap kegiatan b) the date(s) and times of the
pengemasan; packaging operations;
c) nama personil yang bertanggung c) the name of the responsible
jawab untuk melaksanakan persons carrying out the packaging
kegiatan pengemasan; operation;
d) paraf operator dari berbagai d) the initials of the operators of
langkah pengemasan yang different significant steps;
signifikan;
e) catatan pemeriksaan terhadap e) record of checks for identity and
identitas dan konformitas dengan conformity with the Master
Prosedur Pengemasan Induk Packaging Procedure including the
termasuk hasil pengawasan- results of in-process controls;
selama-proses;
f) rincian kegiatan pengemasan yang f) details of the packaging operations
dilakukan, termasuk referensi carried out, including references to
peralatan dan jalur pengemasan equipment and the packaging lines
yang digunakan; used;
g) apabila dimungkinkan, sampel g) whenever possible, samples of
bahan pengemas cetak yang printed packaging materials used,
digunakan, termasuk spesimen dari including specimens of the batch
kodifikasi bets, pencetakan tanggal coding, expiry dating and any
daluwarsa serta semua pencetakan additional overprinting;

Edisi 2012 - 107 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

tambahan;
h) catatan mengenai masalah khusus h) notes on any special problems or
yang terjadi termasuk uraiannya unusual events including details with
dengan tanda tangan pengesahan signed authorization for any
untuk semua penyimpangan deviation from the Master Packaging
terhadap Prosedur Pengemasan Procedure; and
Induk; dan
i) jumlah dan nomor referen atau i) the quantities and reference number
identifikasi dari semua bahan or identification of all printed
pengemas cetak dan produk packaging materials and bulk
ruahan yang diserahkan, product issued, used, destroyed or
digunakan, dimusnahkan atau returned to stock and the quantities
dikembalikan ke stok dan jumlah of obtained product, in order to
produk yang diperoleh untuk provide for an adequate
melakukan rekonsiliasi yang reconciliation.
memadai.

Prosedur dan Catatan Procedures and Records

Penerimaan Receipt

10.20 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 10.20 There should be written procedures
dan catatan penerimaan untuk tiap and records for the receipt of each
pengiriman tiap bahan awal, bahan delivery of each starting, primary and
pengemas primer dan bahan printed packaging material.
pengemas cetak.

10.21 Catatan penerimaan hendaklah 10.21 The records of the receipts should
mencakup: include:
a) nama bahan pada surat a) the name of material on the
pengiriman dan wadah; delivery note and containers;
b) nama “internal” dan/atau kode b) the “in-house” name and/or code
bahan [bila tidak sama dengan a)]; of material [if different from a)];
c) tanggal penerimaan; c) date of receipt;
d) nama pemasok dan, bila mungkin, d) supplier’s name and, if possible,
nama pembuat; manufacturer’s name;
e) nomor bets atau referen pembuat; e) manufacturer’s batch or reference
number;
f) jumlah total dan jumlah wadah f) total quantity, and number of
yang diterima; containers received;
g) nomor bets yang diberikan setelah g) the batch number assigned after
penerimaan; dan receipt; and
h) segala komentar yang relevan h) any relevant comment (e.g. state
(misal, kondisi wadah saat of the containers).
diterima).

10.22 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 10.22 There should be written procedures for
untuk penandaan karantina internal the internal labelling quarantine and
dan penyimpanan bahan awal, bahan storage of starting materials,
pengemas dan bahan lain, sesuai packaging materials and other
keperluan. materials, as appropriate.

Edisi 2012 - 108 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

Pengambilan Sampel Sampling

10.23 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 10.23 There should be written procedures
untuk pengambilan sampel yang for sampling, which include the
mencakup personil yang diberi person(s) authorized to take samples,
wewenang mengambil sampel, the methods and equipment to be
metode dan alat yang harus used, the amounts to be taken and
digunakan, jumlah yang harus diambil any precautions to be observed to
dan segala tindakan pengamanan avoid contamination of the material or
yang harus diperhatikan untuk any deterioration in its quality (see
menghindarkan kontaminasi terhadap Chapter 7 Quality Control, Sections
bahan atau segala penurunan mutu 7.17. – 7.31).
(lihat Bab 7 Pengawasan Mutu, Butir
7.17 – 7.31).

Pengujian Testing

10.24 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 10.24 There should be written procedures
untuk pengujian bahan dan produk for testing materials and products at
yang diperoleh dari tiap tahap produksi different stages of production,
yang menguraikan metode dan alat describing the methods and
yang harus digunakan. Pengujian equipment to be used. The tests
yang dilaksanakan hendaklah dicatat performed should be recorded (see
(lihat Bab 7 Pengawasan Mutu, Butir Chapter 7 Quality Control, Section
7.32 – 7.36). 7.32 - 7.36).

Lain-lain Others

10.25 Hendaklah tersedia prosedur 10.25 Written release and rejection


pelulusan dan penolakan tertulis untuk procedures should be available for
bahan dan produk dan terutama materials and products, and in
pelulusan untuk penjualan produk jadi particular for the release for sale of
oleh kepala bagian Manajemen Mutu the finished product by the head of
(Pemastian Mutu). Quality Management (Quality
Assurance).

10.26 Catatan mengenai distribusi tiap bets 10.26 Records should be maintained of the
produk hendaklah disimpan untuk distribution of each batch of a product
memfasilitasi penarikan kembali bets in order to facilitate the recall of the
bila perlu (lihat Bab 9 Penanganan batch if necessary (see Chapter 9
Keluhan Terhadap Produk dan Handling of Product Complaint and
Penarikan Kembali Produk). Product Recall).

10.27 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 10.27 There should be written procedures
dan catatan yang berkaitan mengenai and the associated records of actions
tindakan yang harus diambil atau to be taken or conclusions reached,
kesimpulan yang dicapai, di mana where appropriate, for:
berlaku, untuk:
 validasi, misalnya proses,  validation, e.g. process,
prosedur, prosedur analisis, sistem procedures, analytical procedures,
komputerisasi; computerized systems;
 perakitan peralatan, kualifikasi dan  equipment assembly, qualification
kalibrasi; and calibration;

Edisi 2012 - 109 - 2012 Edition


Bab 10 – Dokumentasi Chapter 10 – Documentation

 perawatan, pembersihan dan  maintenance, cleaning and


sanitasi; sanitization;
 hal yang berkaitan dengan personil  personnel matters including
termasuk pelatihan, pakaian, training, clothing, hygiene;
higiene;
 pemantauan lingkungan;  environmental monitoring;
 pengendalian hama;  pest control;
 keluhan; dan  complaints; and
 penarikan kembali produk.  recalls.

10.28 Hendaklah tersedia prosedur pengo- 10.28 Clear operating procedures should be
perasian yang jelas untuk peralatan available for major items of
utama pembuatan dan pengujian. manufacturing and test equipment.

10.29 Hendaklah disediakan buku log untuk 10.29 Log books should be kept for major or
mencatat peralatan utama atau kritis, critical equipment recording, as
sesuai keperluan, semua kegiatan appropriate, any validations,
validasi, kalibrasi, perawatan, calibrations, maintenance, cleaning or
pembersihan dan perbaikan, termasuk repair operations, including the dates
tanggal, identitas personil yang and identity of people who carried out
melaksanakan kegiatan tersebut. these operations.

10.30 Pada buku log hendaklah juga dicatat 10.30 Log books should also record in
dalam urutan kronologis penggunaan chronological order the use of major
peralatan utama atau kritis dan area or critical equipment and the areas
tempat produk diolah. where the products have been
processed.

Edisi 2012 - 110 - 2012 Edition


BAB 11 CHAPTER 11

PEMBUATAN DAN CONTRACT


ANALISIS BERDASARKAN MANUFACTURE AND
KONTRAK ANALYSIS

PRINSIP PRINCIPLE

Pembuatan dan analisis berdasarkan Contract manufacture and analysis must be


kontrak harus dibuat secara benar, disetujui correctly defined, agreed and controlled in
dan dikendalikan untuk menghindarkan order to avoid misunderstandings which
kesalahpahaman yang dapat menyebabkan could result in a product or work of
produk atau pekerjaan dengan mutu yang unsatisfactory quality. There must be a
tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara written contract between the Contract Giver
Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak and the Contract Acceptor which clearly
harus dibuat secara jelas yang menentukan establishes the duties of each party. The
tanggung jawab dan kewajiban masing- contract must clearly state the way in which
masing pihak. Kontrak harus menyatakan the head of Quality Management (Quality
secara jelas prosedur pelulusan tiap bets Assurance) releasing each batch of product
produk untuk diedarkan yang menjadi for sale exercises his full responsibility.
tanggung jawab penuh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

Catatan: Bab ini meliputi tanggung jawab Note: This Chapter deals with the
industri farmasi terhadap Badan responsibilities of manufacturers
POM dalam hal pemberian izin towards the NADFC with respect to
edar dan pembuatan obat. Hal ini the granting of marketing and
tidak dimaksudkan untuk manufacturing authorizations. It is
memengaruhi tanggung jawab legal not intended in any way to affect the
dari Penerima Kontrak dan Pemberi respective liability of contract
Kontrak terhadap konsumen. acceptors and contract givers to
consumers.

UMUM GENERAL

11.1 Hendaklah dibuat kontrak tertulis yang 11.1 There should be a written contract
meliputi pembuatan dan/atau analisis covering the manufacture and/or
obat yang dikontrakkan dan semua analysis arranged under contract and
pengaturan teknis terkait. any technical arrangements made in
connection with it.

11.2 Semua pengaturan untuk pembuatan 11.2 All arrangements for contract
dan analisis berdasarkan kontrak manufacture and analysis including
termasuk usul perubahan dalam any proposed changes in technical or
pengaturan teknis atau pengaturan other arrangements should be in
lain hendaklah sesuai dengan izin accordance with the marketing
edar untuk produk bersangkutan. authorization for the product
concerned.

11.3 Dalam hal analisis berdasarkan 11.3 In the case of contract analysis, the
kontrak, pelulusan akhir harus final approval for release must be

Edisi 2012 - 111 - 2012 Edition


Bab 11 – Pembuatan dan Analisis Chapter 11 – Contract Manufacture and
Berdasarkan Kontrak Analysis

diberikan oleh kepala bagian given by the head of Quality


Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) Management (Quality Assurance) of
Pemberi Kontrak. the contract giver.

PEMBERI KONTRAK THE CONTRACT GIVER

11.4 Pemberi Kontrak bertanggung jawab 11.4 The Contract Giver is responsible for
untuk menilai kompetensi Penerima assessing the competence of the
Kontrak dalam melaksanakan Contract Acceptor to carry out
pekerjaan atau pengujian yang successfully the work or tests required
diperlukan dan memastikan bahwa and for ensuring by means of the
prinsip dan pedoman CPOB diikuti. contract that the principles and Good
Manufacturing Practices Guidelines as
interpreted in these Guidelines are
followed.

11.5 Pemberi Kontrak hendaklah 11.5 The Contract Giver should provide the
menyediakan semua informasi yang Contract Acceptor with all the
diperlukan kepada Penerima Kontrak information necessary to carry out the
untuk melaksanakan pekerjaan contracted operations correctly in
kontrak secara benar sesuai izin edar accordance with the marketing
dan persyaratan legal lain. Pemberi authorization and any other legal
Kontrak hendaklah memastikan bahwa requirements. The Contract Giver
Penerima Kontrak memahami should ensure that the Contract
sepenuhnya masalah yang berkaitan Acceptor is fully aware of any
dengan produk atau pekerjaan atau problems associated with the product
pengujian yang dapat membaha- or the work or tests which might pose
yakan gedung, peralatan, personil, a hazard to his premises, equipment,
bahan atau produk lain. personnel, other materials or other
products.

11.6 Pemberi Kontrak hendaklah memasti- 11.6 The Contract Giver should ensure that
kan bahwa semua produk yang all processed products and materials
diproses dan bahan yang dikirimkan delivered to him by the Contract
oleh Penerima Kontrak memenuhi Acceptor comply with their
spesifikasi yang ditetapkan atau specifications or that the products
produk telah diluluskan oleh kepala have been released by the head of
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Quality Management (Quality
Mutu) Assurance).

PENERIMA KONTRAK THE CONTRACT ACCEPTOR

11.7 Penerima Kontrak harus mempunyai 11.7 The Contract Acceptor must have
gedung dan peralatan yang cukup, adequate premises and equipment,
pengetahuan dan pengalaman, dan knowledge and experience, and
personil yang kompeten untuk competent personnel to carry out
melakukan pekerjaan yang diberikan satisfactorily the work ordered by the
oleh Pemberi Kontrak dengan Contract Giver. Contract manufacture
memuaskan. Pembuatan obat may be undertaken only by a
berdasarkan kontrak hanya dapat manufacturer holding GMP certificate
dilakukan oleh industri farmasi yang issued by the NADFC.
memiliki sertifikat CPOB yang

Edisi 2012 - 112 - 2012 Edition


Bab 11 – Pembuatan dan Analisis Chapter 11 – Contract Manufacture and
Berdasarkan Kontrak Analysis

diterbitkan oleh Badan POM.

11.8 Penerima Kontrak hendaklah 11.8 The Contract Acceptor should ensure
memastikan bahwa semua produk dan that all products or materials delivered
bahan yang diterima sesuai dengan to him are suitable for their intended
tujuan penggunaannya. purpose.

11.9 Penerima Kontrak hendaklah tidak 11.9 The Contract Acceptor should not
mengalihkan pekerjaan atau pengujian pass to a third party any of the work or
apa pun yang dipercayakan tests entrusted to him under the
kepadanya sesuai kontrak kepada contract without the Contract Giver's
pihak ketiga, tanpa terlebih dahulu prior evaluation and approval of the
dievaluasi dan disetujui oleh Pemberi arrangements. Arrangements made
Kontrak. Pengaturan antara Penerima between the Contract Acceptor and
Kontrak dan pihak ketiga mana pun any third party should ensure that the
hendaklah memastikan bahwa manufacturing and analytical
informasi pembuatan dan analisis information is made available in the
disediakan kepada pihak ketiga same way as between the original
dengan cara yang sama seperti yang Contract Giver and Contract Acceptor.
dilakukan pada awalnya antara
Pemberi Kontrak dan Penerima
Kontrak.

11.10 Penerima Kontrak hendaklah 11.10 The Contract Acceptor should refrain
membatasi diri dari segala aktifitas from any activity which may adversely
yang dapat berpengaruh buruk pada affect the quality of the product
mutu produk yang dibuat dan/atau manufactured and/or analyzed for the
dianalisis untuk Pemberi Kontrak. Contract Giver.

KONTRAK THE CONTRACT

11.11 Kontrak hendaklah dibuat antara 11.11 A contract should be drawn up


Pemberi Kontrak dan Penerima between the Contract Giver and the
Kontrak dengan menetapkan Contract Acceptor which specifies their
tanggung jawab masing-masing pihak respective responsibilities relating to
yang berhubungan dengan produksi the manufacture and control of the
dan pengendalian mutu produk. Aspek product. Technical aspects of the
teknis dari kontrak hendaklah dibuat contract should be drawn up by
oleh personil yang kompeten yang competent persons suitably
mempunyai pengetahuan yang sesuai knowledgeable in pharmaceutical
di bidang teknologi farmasi, analisis technology, analysis and Good
dan Cara Pembuatan Obat yang Baik. Manufacturing Practices. All
Semua pengaturan pembuatan dan arrangements for manufacture and
analisis harus sesuai dengan izin edar analysis must be in accordance with
dan disetujui oleh kedua belah pihak. the marketing authorization and
agreed by both parties.

11.12 Kontrak hendaklah menyatakan 11.12 The contract should specify the way in
secara jelas prosedur pelulusan tiap which the head of Quality
bets produk untuk diedarkan dan Management (Quality Assurance)
memastikan bahwa tiap bets telah releasing the batch for sale ensures
dibuat dan diperiksa pemenuhannya that each batch has been
terhadap persyaratan izin edar yang manufactured and checked for

Edisi 2012 - 113 - 2012 Edition


Bab 11 – Pembuatan dan Analisis Chapter 11 – Contract Manufacture and
Berdasarkan Kontrak Analysis

menjadi tanggung jawab penuh kepala compliance with the requirements of


bagian Manajemen Mutu (Pemastian Marketing Authorization.
Mutu).

11.13 Kontrak hendaklah menguraikan 11.13 The contract should describe clearly
secara jelas penanggung jawab who is responsible for purchasing
pengadaan, pengujian dan pelulusan materials, testing and releasing
bahan, produksi dan pengendalian materials, undertaking production and
mutu, termasuk pengawasan selama- quality controls, including in-process
proses, dan penanggung jawab controls, and who has responsibility for
pengambilan sampel dan fungsi sampling and analysis. In the case of
analisis. Dalam hal analisis contract analysis, the contract should
berdasarkan kontrak, kontrak state whether or not the Contract
hendaklah menyatakan apakah Acceptor should take samples at the
Penerima Kontrak mengambil atau premises of the manufacturer.
tidak mengambil sampel di sarana
pembuat obat.

11.14 Catatan pembuatan, analisis dan 11.14 Manufacturing, analytical and


distribusi, serta sampel pertinggal distribution records, and reference
hendaklah disimpan oleh, atau samples should be kept by, or be
disediakan untuk, Pemberi Kontrak. available to, the Contract Giver. Any
Semua catatan yang relevan untuk records relevant to assessing the
penilaian mutu produk, bila terjadi quality of a product in the event of
keluhan atau cacat produk, harus complaints or a suspected defect must
dapat diakses dan ditetapkan dalam be accessible and specified in the
prosedur penanganan produk cacat defect/recall procedures of the
dan penarikan kembali obat yang Contract Giver.
dibuat oleh Pemberi Kontrak.

11.15 Kontrak hendaklah memuat izin 11.15 The contract should permit the
Pemberi Kontrak untuk menginspeksi Contract Giver to visit the facilities of
sarana Penerima Kontrak. the Contract Acceptor.

11.16 Dalam hal analisis berdasarkan 11.16 In case of contract analysis, the
kontrak, Penerima Kontrak hendaklah Contract Acceptor should understand
memahami bahwa dia merupakan that he is subject to inspection by the
subjek untuk diinspeksi oleh Badan NADFC.
POM.

11.17 Kontrak hendaklah menguraikan pe- 11.17 The contract should describe the
nanganan bahan awal, bahan handling of starting materials,
pengemas, produk antara dan ruahan, packaging materials, intermediate and
dan produk jadi bila bahan atau bulk products and finished products if
produk tersebut ditolak. Kontrak they are rejected. It should also
hendaklah juga menguraikan prosedur describe the procedure to be followed
yang harus diikuti bila analisis if the contract analysis shows that the
berdasarkan kontrak menunjukkan tested product must be rejected.
bahwa produk yang diuji harus ditolak.

Edisi 2012 - 114 - 2012 Edition


BAB 12 CHAPTER 12

KUALIFIKASI DAN QUALIFICATION AND


VALIDASI VALIDATION

PRINSIP PRINCIPLE

Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan This chapter describes the principles of
validasi yang dilakukan di industri farmasi. qualification and validation which are
CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk applicable to the manufacture of medicinal
mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan products. It is a requirement of GMP that
sebagai bukti pengendalian terhadap aspek manufacturers identify what validation work is
kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan needed to prove control of the critical aspects
signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan of their particular operations. Significant
proses yang dapat memengaruhi mutu produk changes to the facilities, the equipment and
hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan the processes, which may affect the quality of
kajian risiko hendaklah digunakan untuk the product, should be validated. A risk
menentukan ruang lingkup dan cakupan assessment approach should be used to
validasi. determine the scope and extent of validation.

PERENCANAAN VALIDASI PLANNING FOR VALIDATION

12.1 Seluruh kegiatan validasi hendaklah 12.1 All validation activities should be
direncanakan. Unsur utama program planned. The key elements of a
validasi hendaklah dirinci dengan jelas validation programme should be
dan didokumentasikan di dalam clearly defined and documented in a
Rencana Induk Validasi (RIV) atau Validation Master Plan (VMP) or
dokumen setara. equivalent documents.

12.2 RIV hendaklah merupakan dokumen 12.2 The VMP should be a summary
yang singkat, tepat dan jelas. document which is brief, concise and
clear.

12.3 RIV hendaklah mencakup sekurang- 12.3 The VMP should contain data on at
kurangnya data sebagai berikut: least the following:
 kebijakan validasi;  validation policy;
 struktur organisasi kegiatan  organisational structure of
validasi; validation activities;
 ringkasan fasilitas, sistem,  summary of facilities, systems,
peralatan dan proses yang akan equipment and processes to be
divalidasi; validated;
 format dokumen: format protokol  documentation format: the format to
dan laporan validasi, perencanaan be used for protocols and reports;
dan jadwal pelaksanaan; planning and scheduling;
 pengendalian perubahan; dan  change control; and
 acuan dokumen yang digunakan.  reference to existing documents.

12.4 RIV terpisah mungkin diperlukan untuk 12.4 In case of large projects, it may be
suatu proyek besar. necessary to create separate
validation master plans.

Edisi 2012 - 115 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation
DOKUMENTASI DOCUMENTATION

12.5 Protokol validasi tertulis hendaklah 12.5 A written protocol should be


dibuat untuk merinci kualifikasi dan established that specifies how
validasi yang akan dilakukan. Protokol qualification and validation will be
hendaklah dikaji dan disetujui oleh conducted. The protocol should be
kepala bagian Manajemen Mutu reviewed and approved by the head of
(Pemastian Mutu). Protokol validasi Quality Management (Quality
hendaklah merinci langkah kritis dan Assurance). The protocol should
kriteria penerimaan. specify critical steps and acceptance
criteria.

12.6 Hendaklah dibuat laporan yang 12.6 A report that cross-references the
mengacu pada protokol kualifikasi qualification and/or validation protocol
dan/atau protokol validasi dan memuat should be prepared, summarising the
ringkasan hasil yang diperoleh, results obtained, commenting on any
tanggapan terhadap penyimpangan deviations observed, and drawing the
yang terjadi, kesimpulan dan necessary conclusions, including
rekomendasi perbaikan. Tiap recommending changes necessary to
perubahan terhadap rencana yang correct deficiencies. Any changes to
ditetapkan dalam protokol hendaklah the plan as defined in the protocol
didokumentasikan dengan pertimba- should be documented with
ngan yang sesuai. appropriate justification.

12.7 Setelah kualifikasi selesai 12.7 After completion of a satisfactory


dilaksanakan, hendaklah diberikan qualification, a formal release for the
persetujuan tertulis untuk dapat next step in qualification and validation
melaksanakan tahap kualifikasi dan should be made as a written
validasi selanjutnya. authorisation.

KUALIFIKASI QUALIFICATION

Kualifikasi Desain (KD) Design Qualification

12.8 Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur 12.8 The first element of the validation of
pertama dalam melakukan validasi new facilities, systems or equipment
terhadap fasilitas, sistem atau could be design qualification (DQ).
peralatan baru.

12.9 Desain hendaklah memenuhi keten- 12.9 The compliance of the design with
tuan CPOB dan didokumentasikan. GMP should be demonstrated and
documented.

Kualifikasi Instalasi (KI) Installation Qualification

12.10 Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah 12.10 Installation qualification (IQ) should be
dilakukan terhadap fasilitas, sistem performed on new or modified
dan peralatan baru atau yang facilities, systems and equipment.
dimodifikasi.

Edisi 2012 - 116 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

12.11 KI hendaklah mencakup, tapi tidak 12.11 IQ should include, but not be limited to
terbatas pada hal berikut: the following:
a) instalasi peralatan, pipa dan sarana a) installation of equipment, piping,
penunjang dan instrumentasi services and instrumentation
hendaklah sesuai dengan checked to current engineering
spesifikasi dan gambar teknik yang drawings and specifications;
didesain;
b) pengumpulan dan penyusunan b) collection and collation of supplier
dokumen pengoperasian dan operating and working instructions
perawatan peralatan dari pemasok; and maintenance requirements;
c) ketentuan dan persyaratan c) calibration requirements; and
kalibrasi; dan
d) verifikasi bahan konstruksi. d) verification of materials of
construction.

Kualifikasi Operasional (KO) Operational Qualification

12.12 KO hendaklah dilakukan setelah KI 12.12 Operational qualification (OQ) is


selesai dilaksanakan, dikaji dan performed after IQ has been
disetujui. completed, reviewed and approved.

12.13 KO hendaklah mencakup, tapi tidak 12.13 OQ should include, but not be limited
terbatas pada hal berikut: to the following:
a) pengujian yang perlu dilakukan a) tests that have been developed
berdasarkan pengetahuan tentang from knowledge of processes,
proses, sistem dan peralatan; dan systems and equipment; and
b) pengujian yang meliputi satu atau b) tests to include a condition or a set
beberapa kondisi yang mencakup of conditions encompassing upper
batas operasional atas dan bawah, and lower operating limits,
sering dikenal sebagai kondisi sometimes referred to as “worst
terburuk (worst case). case” conditions.

12.14 Penyelesaian KO yang berhasil 12.14 The completion of a successful


hendaklah mencakup finalisasi operational qualification should allow
kalibrasi, prosedur operasional dan the finalisation of calibration, operating
prosedur pembersihan, pelatihan and cleaning procedures, operator
operator dan persyaratan perawatan training and preventative maintenance
preventif. Setelah selesai KO maka requirements. It should permit a formal
pelulusan fasilitas, sistem dan "release" of the facilities, systems and
peralatan dapat dilakukan secara equipment.
formal.

Kualifikasi Kinerja (KK) Performance Qualification

12.15 KK hendaklah dilakukan setelah KI 12.15 Performance qualification (PQ) is


dan KO selesai dilaksanakan, dikaji performed after both IQ and OQ have
dan disetujui. been completed, reviewed and
approved.

12.16 KK hendaklah mencakup, tapi tidak 12.16 PQ should include, but not be limited
terbatas pada hal berikut: to the following:
a) pengujian dengan menggunakan a) tests, using production materials,
bahan baku, bahan pengganti yang qualified substitutes or simulated

Edisi 2012 - 117 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

memenuhi spesifikasi atau produk product, that have been developed


simulasi yang dilakukan from knowledge of the process and
berdasarkan pengetahuan tentang the facilities, systems or equipment;
proses, fasilitas, sistem dan
peralatan;
b) uji yang meliputi satu atau bebe- b) tests to include a condition or set of
rapa kondisi yang mencakup batas conditions encompassing upper
operasional atas dan bawah. and lower operating limits.

12.17 Meskipun KK diuraikan sebagai 12.17 Although PQ is described as a


kegiatan terpisah, dalam beberapa separate activity, it may in some cases
kasus pelaksanaannya dapat be appropriate to perform it in
disatukan dengan KO. conjunction with OQ.

Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan Sistem Qualification of Established (in –


Terpasang yang telah Operasional use) Facilities, Systems and Equipment

12.18 Hendaklah tersedia bukti untuk 12.18 Evidence should be available to


mendukung dan memverifikasi support and verify the operating
parameter operasional dan batas parameters and limits for the critical
variabel kritis pengoperasian alat. variables of the operating equipment.
Selain itu, kalibrasi, prosedur Additionally, the calibration, cleaning,
pengoperasian, pembersihan, preventative maintenance, operating
perawatan preventif serta prosedur procedures and operator training
dan catatan pelatihan operator procedures and records should be
hendaklah didokumentasikan. documented.

VALIDASI PROSES PROCESS VALIDATION

Umum General

12.19 Ketentuan dan prinsip yang diuraikan 12.19 The requirements and principles
dalam bab ini berlaku untuk outlined in this chapter are applicable
pembuatan sediaan obat, yang to the manufacture of pharmaceutical
mencakup validasi proses baru (initial dosage forms. They cover the initial
validation), validasi bila terjadi validation of new processes,
perubahan proses dan validasi ulang. subsequent validation of modified
processes and revalidation.

12.20 Pada umumnya validasi proses 12.20 Process validation should normally be
dilakukan sebelum produk dipasarkan completed prior to the distribution and
(validasi prospektif). Dalam keadaan sale of the medicinal product
tertentu, jika hal di atas tidak (prospective validation). In exceptional
memungkinkan, validasi dapat juga circumstances, where this is not
dilakukan selama proses produksi possible, it may be necessary to
rutin dilakukan (validasi konkuren). validate processes during routine
Proses yang sudah berjalan production (concurrent validation).
hendaklah juga divalidasi (validasi Processes in use for some time should
retrospektif). also be validated (retrospective
validation).

12.21 Fasilitas, sistem dan peralatan yang 12.21 Facilities, systems and equipment to

Edisi 2012 - 118 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

digunakan hendaklah telah be used should have been qualified


terkualifikasi dan metode analisis and analytical testing methods should
hendaklah divalidasi. Personil yang be validated. Staff taking part in the
melakukan validasi hendaklah validation work should have been
mendapat pelatihan yang sesuai. appropriately trained.

12.22 Fasilitas, sistem, peralatan dan proses 12.22 Facilities, systems, equipment and
hendaklah dievaluasi secara berkala processes should be periodically
untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, evaluated to verify that they are still
peralatan dan proses tersebut masih operating in a valid manner.
bekerja dengan baik.

Validasi Prospektif Prospective Validation

12.23 Validasi prospektif hendaklah 12.23 Prospective validation should include,


mencakup, tapi tidak terbatas pada hal but not be limited to the following:
berikut:
 uraian singkat suatu proses;  short description of the process;
 ringkasan tahap kritis proses  summary of the critical processing
pembuatan yang harus steps to be investigated;
diinvestigasi;
 daftar peralatan/fasilitas yang  list of the equipment/facilities to be
digunakan termasuk alat ukur, used (including measuring/
pemantau dan pencatat serta monitoring/recording equipment)
status kalibrasinya; together with its calibration status;
 spesifikasi produk jadi untuk  finished product specifications for
diluluskan; release;
 daftar metode analisis yang  list of analytical methods, as
seharusnya; appropriate;
 usul pengawasan selama-proses  proposed in-process controls with
dan kriteria penerimaan; acceptance criteria;
 pengujian tambahan yang akan  additional testing to be carried out,
dilakukan termasuk kriteria with acceptance criteria and
penerimaan dan validasi metode analytical validation, as appropriate;
analisisnya, bila diperlukan;
 pola pengambilan sampel (lokasi  sampling plan (location and
dan frekuensi); frequency);
 metode pencatatan dan evaluasi  methods for recording and
hasil; evaluating results;
 fungsi dan tanggung jawab; dan  functions and responsibilities; and
 jadwal yang diusulkan;  proposed timetable.

12.24 Dengan menggunakan prosedur 12.24 Using this defined process (including
(termasuk komponen spesifik) yang specified components) a series of
telah ditetapkan, bets berurutan dapat batches of the final product may be
diproduksi dalam kondisi rutin. Secara produced under routine conditions. In
teoritis, jumlah proses produksi dan theory the number of process runs
pengamatan yang dilakukan sudah carried out and observations made
cukup menggambarkan variasi dan should be sufficient to allow the normal
menetapkan tren sehingga dapat extent of variation and trends to be
memberikan data yang cukup untuk established and to provide sufficient
keperluan evaluasi. Secara umum, 3 data for evaluation. It is generally
(tiga) bets berurutan yang memenuhi considered acceptable that three

Edisi 2012 - 119 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

parameter yang disetujui dapat consecutive batches/runs within the


diterima telah memenuhi persyaratan finally agreed parameters would
validasi proses. constitute a validation of the process.

12.25 Ukuran bets yang digunakan dalam 12.25 Batches made for process validation
proses validasi hendaklah sama should be the same size as the
dengan ukuran bets produksi yang intended industrial scale batches.
direncanakan.

12.26 Jika bets validasi akan dipasarkan, 12.26 If it is intended that validation batches
kondisi pembuatannya hendaklah be sold or supplied, the conditions
memenuhi ketentuan CPOB, hasil under which they are produced should
validasi tersebut hendaklah memenuhi comply fully with the requirements of
spesifikasi dan sesuai izin edar. Good Manufacturing Practices,
including the satisfactory outcome of
the validation exercise, and the
marketing authorisation.

Validasi Konkuren Concurrent Validation

12.27 Dalam kondisi khusus, dimungkinkan 12.27 In exceptional circumstances it may be


tidak menyelesaikan program validasi acceptable not to complete a
sebelum produksi rutin dilaksanakan. validation programme before routine
production starts.

12.28 Keputusan untuk melakukan validasi 12.28 The decision to carry out concurrent
konkuren harus dijustifikasi, validation must be justified,
didokumentasikan dan disetujui oleh documented and approved by the
kepala bagian Manajemen Mutu head of Quality Management (Quality
(Pemastian Mutu). Assurance).

12.29 Persyaratan dokumentasi untuk 12.29 Documentation requirements for


validasi konkuren sama seperti concurrent validation are the same as
validasi prospektif. specified for prospective validation.

Validasi Retrospektif Retrospective Validation

12.30 Validasi retrospektif hanya dapat 12.30 Retrospective validation is only


dilakukan untuk proses yang sudah acceptable for well-established
mapan, namun tidak berlaku jika processes and will be inappropriate
terjadi perubahan formula produk, where there have been recent
prosedur pembuatan atau peralatan. changes in the composition of the
product, operating procedures or
equipment.

12.31 Validasi proses hendaklah didasarkan 12.31 Validation of such processes should
pada riwayat produk. Tahap validasi be based on historical data. The steps
memerlukan pembuatan protokol involved require the preparation of a
khusus dan laporan hasil kajian data specific protocol and the reporting of
untuk mengambil kesimpulan dan the results of the data review, leading
memberikan rekomendasi. to a conclusion and a
recommendation.

Edisi 2012 - 120 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

12.32 Sumber data hendaklah mencakup, 12.32 The source of data for this validation
tetapi tidak terbatas pada Catatan should include, but not be limited to
Pengolahan Bets dan Catatan Batch Processing and Packaging
Pengemasan Bets, rekaman Records, process control charts,
pengawasan proses, buku log maintenance log books, records of
perawatan alat, catatan penggantian personnel changes, process capability
personil, studi kapabilitas proses, data studies, finished product data,
produk jadi termasuk catatan data tren including trend cards and stability
dan hasil uji stabilitas. results.

12.33 Bets yang dipilih untuk validasi 12.33 Batches selected for retrospective
retrospektif hendaklah mewakili validation should be representative of
seluruh bets yang dibuat selama all batches made during the review
periode pengamatan, termasuk yang period, including any batches that
tidak memenuhi spesifikasi, dan failed to meet specifications, and
hendaklah dalam jumlah yang cukup should be sufficient in number to
untuk menunjukkan konsistensi demonstrate process consistency.
proses. Pengujian tambahan sampel Additional testing of retained samples
pertinggal mungkin perlu untuk may be needed to obtain the
mendapatkan jumlah atau jenis data necessary amount or type of data to
yang dibutuhkan untuk melakukan retrospectively validate the process.
proses validasi retrospektif.

12.34 Pada umumnya, validasi retrospektif 12.34 For retrospective validation, generally
memerlukan data dari 10 (sepuluh) data from ten to thirty consecutive
sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan batches should be examined to assess
untuk menilai konsistensi proses, tapi process consistency, but fewer
jumlah bets yang lebih sedikit batches may be examined if justified.
dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.

VALIDASI PEMBERSIHAN CLEANING VALIDATION

12.35 Validasi pembersihan hendaklah 12.35 Cleaning validation should be


dilakukan untuk konfirmasi efektivitas performed in order to confirm the
prosedur pembersihan. Penentuan effectiveness of a cleaning procedure.
batas kandungan residu suatu produk, The rationale for selecting limits of
bahan pembersih dan pencemaran carry over of product residues,
mikroba, secara rasional hendaklah cleaning agents and microbial
didasarkan pada bahan yang terkait contamination should be logically
dengan proses pembersihan. Batas based on the materials involved. The
tersebut hendaklah dapat dicapai dan limits should be achievable and
diverifikasi. verifiable.

12.36 Hendaklah digunakan metode analisis 12.36 Validated analytical methods having
tervalidasi yang memiliki kepekaan sensitivity to detect residues or
untuk mendeteksi residu atau contaminants should be used. The
cemaran. Batas deteksi masing- detection limit for each analytical
masing metode analisis hendaklah method should be sufficiently sensitive
cukup peka untuk mendeteksi tingkat to detect the established acceptable
residu atau cemaran yang dapat level of the residue or contaminant.
diterima.

Edisi 2012 - 121 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

12.37 Biasanya validasi prosedur 12.37 Normally only cleaning procedures for
pembersihan dilakukan hanya untuk product contact surfaces of the
permukaan alat yang bersentuhan equipment need to be validated.
langsung dengan produk. Hendaklah Consideration should be given to non-
dipertimbangkan juga untuk bagian contact parts. The intervals between
alat yang tidak bersentuhan langsung use and cleaning as well as cleaning
dengan produk. Interval waktu antara and reuse should be validated.
penggunaan alat dan pembersihan Cleaning intervals and methods should
hendaklah divalidasi demikian juga be determined.
antara pembersihan dan penggunaan
kembali. Hendaklah ditentukan
metode dan interval pembersihan.

12.38 Prosedur pembersihan untuk produk 12.38 For cleaning procedures for products
dan proses yang serupa, dapat and processes which are similar, it is
dipertimbangkan untuk memilih suatu considered acceptable to select a
rentang yang mewakili produk dan representative range of similar
proses yang serupa. Studi validasi products and processes. A single
tunggal dapat dilakukan menggunakan validation study utilising a “worst case”
pendekatan kondisi terburuk dengan approach can be carried out which
memerhatikan isu kritis. takes account of the critical issues.

12.39 Validasi prosedur pembersihan 12.39 Typically three consecutive


hendaklah dilakukan tiga kali applications of the cleaning procedure
berurutan dengan hasil yang should be performed and shown to be
memenuhi syarat untuk membuktikan successful in order to prove that the
bahwa prosedur pembersihan tersebut cleaning procedure is validated.
telah tervalidasi.

12.40 ”Uji sampai bersih” (test until clean) 12.40 "Test until clean" is not considered an
bukan merupakan pilihan untuk appropriate alternative validation of
melakukan validasi prosedur cleaning procedure.
pembersihan

12.41 Untuk produk yang beracun atau 12.41 Products which simulate the
berbahaya dalam keadaan tertentu physicochemical properties of the
dapat disimulasikan dengan produk substances to be removed may
lain yang mempunyai sifat fisika-kimia exceptionally be used instead of the
yang sama substances themselves, where such
substances are either toxic or
hazardous.

VALIDASI METODE ANALISIS VALIDATION OF ANALYTICAL


PROCEDURES

Tujuan validasi metode analisis adalah untuk The objective of validation of an analytical
menunjukkan bahwa metode analisis sesuai procedure is to demonstrate that it is suitable
tujuan penggunaannya. for its intended purpose.

Edisi 2012 - 122 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation
Jenis Metode Analisis yang Harus Types of Analytical Procedure to be
Divalidasi Validated

12.42 Validasi metode analisis umumnya 12.42 The discussion of the validation of
dilakukan terhadap 4 jenis: analytical procedures is directed to the
four most common types of analytical
procedures:
 uji identifikasi;  identification tests;
 uji kuantitatif kandungan impuritas  quantitative tests for impurities'
(impurity); content;
 uji batas impuritas; dan  limit tests for the control of
impurities; and
 uji kuantitatif zat aktif dalam sampel  quantitative tests of the active
bahan aktif obat atau obat atau moiety in samples of active
komponen tertentu dalam obat. pharmaceutical ingredient (API),
medicinal product or other selected
component(s) in the medicinal
product.

12.43 Metode analisis lain, seperti uji disolusi 12.43 Other analytical procedures such as
untuk obat atau penentuan ukuran dissolution testing for medicinal
partikel untuk bahan aktif obat, products or particle size determination
hendaklah juga divalidasi. for API should also be validated.

12.44 Uraian singkat mengenai jenis uji 12.44 A brief description of the types of tests
metode analisis adalah sebagai considered in this document is
berikut: provided below.
a) Uji identifikasi bertujuan untuk a) Identification tests are intended to
memastikan identitas analit dalam ensure the identity of an analyte in
sampel. Uji ini biasanya dilakukan a sample. This is normally
dengan membandingkan achieved by comparison of a
karakteristik sampel (misal: property of the sample (e.g.,
spektrum, profil kromatogram, spectrum, chromatographic
reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap behaviour, chemical reactivity, etc)
baku pembanding; to that of a reference standard;
b) Pengujian impuritas dapat b) Testing for impurities can be either
dilakukan melalui uji kuantitatif atau a quantitative test or a limit test for
uji batas impuritas dalam sampel. the impurity in a sample. Either test
Masing-masing pengujian tersebut is intended to accurately reflect the
bertujuan merefleksikan secara purity characteristics of the sample.
tepat karakteristik kemurnian Different validation characteristics
sampel. Karakteristik validasi yang are required for a quantitative test
lain diperlukan untuk uji kuantitatif than for a limit test;
dibanding untuk uji batas impuritas;
c) Prosedur penetapan kadar c) Assay procedures are intended to
bertujuan untuk menentukan kadar measure the analyte present in a
analit dalam sampel. Dalam hal ini given sample. In the context of this
penetapan kadar menunjukkan document, the assay represents a
pengukuran komponen utama yang quantitative measurement of the
terkandung dalam bahan aktif obat. major component(s) in the API. For
Untuk obat, karakteristik validasi the medicinal product, similar
yang serupa juga berlaku untuk validation characteristics also apply
penetapan kadar zat aktif atau when assaying for the active or

Edisi 2012 - 123 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

komponen tertentu. Karakteristik other selected component(s). The


validasi yang sama juga dapat same validation characteristics may
dilakukan untuk penetapan kadar also apply to assays associated
yang berkaitan dengan metode with other analytical procedures
analisis lain (misal uji disolusi). (e.g., dissolution).

12.45 Tujuan prosedur analisis hendaklah 12.45 The objective of the analytical
jelas dan dimengerti karena hal ini procedure should be clearly
akan menentukan karakteristik validasi understood since this will govern the
yang perlu dievaluasi. Karakteristik validation characteristics which need
validasi yang umumnya perlu to be evaluated. Typical validation
diperhatikan adalah sebagai berikut: characteristics which should be
considered are listed below:
 akurasi;  accuracy;
 presisi;  precision;
 ripitabilitas;  repeatability;
 intermediate precision;  intermediate precision;
 spesivisitas;  specificity;
 batas deteksi;  detection limit;
 batas kuantitasi;  quantitation limit;
 linearitas; dan  linearity; and
 rentang.  range.

PENGENDALIAN PERUBAHAN CHANGE CONTROL

12.46 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 12.46 Written procedures should be in place
yang merinci langkah yang diambil jika to describe the actions to be taken if a
ada usul perubahan terhadap bahan change is proposed to a starting
awal, komponen produk, peralatan material, product component, process
proses, lingkungan kerja (atau pabrik), equipment, process environment (or
proses produksi atau pengujian site), method of production or testing
ataupun perubahan yang berpengaruh or any other change that may affect
terhadap mutu atau reprodusibilitas product quality or reproducibility of the
proses. Prosedur pengendalian process. Change control procedures
perubahan hendaklah memastikan should ensure that sufficient
bahwa data pendukung cukup untuk supporting data are generated to
menunjukkan bahwa proses demonstrate that the revised process
perubahan yang diperbaiki akan will result in a product of the desired
menghasilkan suatu produk sesuai quality, consistent with the approved
mutu yang diinginkan dan konsisten specifications.
dengan spesifikasi yang telah
ditetapkan.

12.47 Semua perubahan yang dapat 12.47 All changes that may affect product
memengaruhi mutu produk atau quality or reproducibility of the process
reprodusibilitas proses hendaklah should be formally requested,
secara resmi diajukan, didokumen- documented and accepted. The likely
tasikan dan disetujui. Kemungkinan impact of the change of facilities,
dampak perubahan fasilitas, sistem systems and equipment on the product
dan peralatan terhadap produk should be evaluated, including risk
hendaklah dievaluasi, termasuk analysis. The need for, and the extent
analisis risiko. Hendaklah ditentukan of, re-qualification and re-validation

Edisi 2012 - 124 - 2012 Edition


Bab 12 – Kualifikasi dan Chapter 12 – Qualification and
Validasi Validation

kebutuhan dan cakupan untuk should be determined.


melakukan kualifikasi dan validasi
ulang.

VALIDASI ULANG RE-VALIDATION

12.48 Fasilitas, sistem, peralatan dan proses 12.48 Facilities, systems, equipment and
termasuk proses pembersihan serta processes, including cleaning and
metode analisis hendaklah dievaluasi analytical method, should be
secara berkala untuk konfirmasi periodically evaluated to confirm that
keabsahannya. Jika tidak ada they remain valid. Where no significant
perubahan yang signifikan terhadap changes have been made to the
status validasi, peninjauan dengan validated status, a review with
bukti bahwa fasilitas, sistem, evidence that facilities, systems,
peralatan, proses dan metode analisis equipment, processes and analytical
memenuhi persyaratan yang method meet the prescribed
ditetapkan akan kebutuhan revalidasi. requirements fulfils the need for
revalidation.

12.49 Validasi ulang mungkin diperlukan 12.49 Furthermore re-validation may be


pada kondisi sebagai berikut: necessary in the following
circumstances:
 perubahan sintesis bahan aktif  changes in the synthesis of the
obat; drug substance;

 perubahan komposisi produk jadi;  changes in the composition of the


dan finished product; and
 perubahan prosedur analisis.  changes in the analytical
procedure.

12.50 Tingkat validasi ulang yang diperlukan 12.50 The degree of re-validation required
tergantung pada sifat perubahan. depends on the nature of the changes.
Perubahan tertentu lain mungkin juga Certain other changes may require
memerlukan validasi ulang. validation as well.

Edisi 2012 - 125 - 2012 Edition


ANEKS 1 ANNEX 1

MANUFACTURE OF
PEMBUATAN PRODUK STERILE
STERIL MEDICINAL PRODUCTS

PRINSIP PRINCIPLE

Produk steril hendaklah dibuat dengan The manufacture of sterile products is subject
persyaratan khusus dengan tujuan to special requirements in order to minimize
memperkecil risiko pencemaran mikroba, risks of microbiological contamination, and of
partikulat dan pirogen, yang sangat particulate and pyrogen contamination, much
tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan depends on the skill, training and attitudes of
sikap personil yang terlibat. Pemastian Mutu the personnel involved. Quality Assurance is
sangatlah penting dan pembuatan produk particularly important and this type of
steril harus sepenuhnya mengikuti secara manufacture must strictly follow carefully
ketat metode pembuatan dan prosedur yang established and validated methods of
ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. preparation and procedure. Sole reliance for
Pelaksanaan proses akhir atau pengujian sterility or other quality aspects must not be
produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu- placed on any terminal process or finished
satunya andalan untuk menjamin sterilitas product test.
atau aspek mutu lain.

UMUM GENERAL

1. Pembuatan produk steril hendaklah 1. The manufacture of sterile products


dilakukan di area bersih, memasuki area should be carried out in clean areas,
ini hendaklah melalui ruang penyangga entry to which should be through
udara untuk personil dan/atau peralatan airlocks for personnel and/or for
dan bahan. Area bersih hendaklah equipment and materials. Clean areas
dijaga tingkat kebersihannya sesuai should be maintained to an appropriate
standar kebersihan yang ditetapkan dan cleanliness standard and supplied with
dipasok dengan udara yang telah air which has passed through filters of
melewati filter dengan efisiensi yang an appropriate efficiency.
sesuai.

2. Berbagai kegiatan persiapan komponen, 2. The various operations of component


pembuatan produk dan pengisian preparation, product preparation and
hendaklah dilakukan di ruang terpisah di filling should be carried out in separate
dalam area bersih. Kegiatan pembuatan areas within the clean area.
produk steril dapat digolongkan dalam Manufacturing operations are divided
dua kategori; pertama produk yang into two categories; firstly those where
disterilkan dalam wadah akhir dan the product is terminally sterilized, and
disebut juga sterilisasi akhir, kedua secondly those which are conducted
produk yang diproses secara aseptis aseptically at some or all stages.
pada sebagian atau semua tahap.

3. Area bersih untuk pembuatan produk 3. Clean areas for the manufacture of
steril digolongkan berdasarkan sterile products are classified according
karakteristik lingkungan yang to the required characteristics of the

Edisi 2012 - 126 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

dipersyaratkan. Tiap kegiatan environment. Each manufacturing


pembuatan membutuhkan tingkat operation requires an appropriate
kebersihan ruangan yang sesuai dalam environmental cleanliness level in the
keadaan operasional untuk operational state in order to minimize
meminimalkan risiko pencemaran oleh the risks of particulate and/or microbial
partikulat dan/atau mikroba pada produk contamination of the product and/or
dan/atau bahan yang ditangani. materials being handled.

4. Kondisi “operasional” dan 4. The “in operation” and “at rest” states
“nonoperasional” hendaklah ditetapkan should be defined for each clean room.
untuk tiap ruang bersih. Keadaan The “at rest” state is the condition where
“nonoperasional” adalah kondisi di mana the installation is installed and operating,
fasilitas telah terpasang dan beroperasi, complete with production equipment but
lengkap dengan peralatan produksi with no operating personnel present.
tetapi tidak ada personil. Kondisi The “in operation” state is the condition
“operasional” adalah kondisi di mana where the installation is functioning in
fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai the defined operating mode with the
modus pengoperasian yang ditetapkan specified number of personnel working.
dengan sejumlah tertentu personil yang
sedang bekerja.

Agar tercapai kondisi “operasional” In order to meet “in operation” conditions


maka area tersebut hendaklah these areas should be designed to
didesain untuk mencapai tingkat reach certain specified air-cleanliness
kebersihan udara tertentu pada kondisi levels in the “at rest” occupancy state.
“nonoperasional”.
Pada pembuatan produk steril For the manufacture of sterile medicinal
dibedakan 4 Kelas kebersihan: products 4 Grades can be distinguished:

Kelas A: Zona untuk kegiatan yang Grade A: The local zone for high risk
berisiko tinggi, misal zona pengisian, operations, e.g. filling zone, stopper
wadah tutup karet, ampul dan vial bowls, open ampoules and vials, making
terbuka, penyambungan secara aseptis. aseptic connections. Normally
Umumnya kondisi ini dicapai dengan conditions are provided by a laminar air
memasang unit aliran udara laminar flow work station. Laminar air systems
(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem should provide a homogeneous air
udara laminar hendaklah mengalirkan speed in a range of 0.36 – 0.54 m/s
udara dengan kecepatan merata (guidance value) at the working position
berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai in open clean room applications.
acuan) pada posisi kerja dalam ruang
bersih terbuka.
Keadaan laminar yang selalu terjaga The maintenance of laminarity should be
hendaklah dibuktikan dan divalidasi. demonstrated and validated. A uni-
Aliran udara searah berkecepatan lebih directional air flow and lower velocities
rendah dapat digunakan pada isolator may be used in closed isolators and
tertutup dan kotak bersarung tangan. glove boxes.

Kelas B: Untuk pembuatan dan Grade B: For aseptic preparation and


pengisian secara aseptis, Kelas ini filling, this is the background
adalah lingkungan latar belakang untuk environment for Grade A zone.
zona Kelas A.

Kelas C dan D: Area bersih untuk Grade C and D: Clean areas for carrying

Edisi 2012 - 127 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

melakukan tahap proses pembuatan out less critical stages in processing of


yang mengandung risiko lebih rendah. sterile products.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
SARANA UDARA BERSIH CLASSIFICATION

5. Ruang bersih dan sarana udara bersih 5. Cleanrooms and clean air devices
diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO should be classified in accordance with
14644-1. Klasifikasi hendaklah EN ISO 14644-1. Classification should
dibedakan dengan jelas dari be clearly differentiated from operational
pemantauan lingkungan pada saat process environmental monitoring. The
operasional. Jumlah maksimum maximum permitted airborne particle
partikulat udara yang diperbolehkan concentration for each Grade is given in
untuk tiap Kelas kebersihan adalah the following table:
sebagai berikut:
Ukuran
Partikel
Nonoperasional Operasional Particle
Size
At rest In operation
Kelas Jumlah maksimum partilkel /m³ yang Kelas
Maximum permitted number of particles/m³
diperbolehkan Class
Kelas
> 0,5 µm > 5 µm > 0,5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm
Kelas
A 3.520 20 3.520 20 A 3,520 20 3,520 20

B 3.520 29 352.000 2.900 B 3,520 29 352,000 2,900

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 C 352,000 2,900 3,520,000 29,000

Tidak Tidak D 3,520,000 29,000 not not


D 3.520.000 29.000
ditetapkan ditetapkan defined defined

6. Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, 6. For classification purposes in Grade A


perlu diambil sampel udara minimum 1 zones, a minimum sample volume of 1
3
m per lokasi pengambilan sampel. m³ should be taken per sample location.
Untuk Kelas A klasifikasi partikulat For Grade A the airborne particle
udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh classification is ISO 4.8 dictated by the
batas jumlah partikel dengan ukuran > limit for particles ≥5.0 µm. For Grade B
5,0 µm. Untuk Kelas B (nonoperasional) (at rest) the airborne particle
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 classification is ISO 5 for both
untuk kedua ukuran partikel. Untuk considered particle sizes. For Grade C
Kelas C, klasifikasi partikulat udara (at rest & in operation) the airborne
adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan particle classification is ISO 7 and ISO 8
ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D respectively. For Grade D (at rest) the
(nonoperasional), klasifikasi partikulat airborne particle classification is ISO 8.
udara adalah ISO 8. Untuk tujuan For classification purposes EN/ISO
klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 14644-1 methodology defines both the
menjelaskan jumlah lokasi minimal minimum number of sample locations
untuk pengambilan sampel udara dan and the sample size based on the class
volume sampel berdasarkan batas limit of the largest considered particle
ukuran partikel terbesar bagi Kelas size and the method of evaluation of the
kebersihan terkait serta metode untuk data collected.
mengevaluasi data yang terkumpul.

7. Untuk tujuan klasifikasi hendaklah 7. Portable particle counters with a short


dipakai alat penghitung partikel portabel length of sample tubing should be used
dengan selang pendek untuk for classification purposes because of

Edisi 2012 - 128 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

pengambilan sampel, karena akan the relatively higher rate of precipitation


terjadi presipitasi yang tinggi dari of particles ≥5.0 µm in remote sampling
partikel >5,0 µm apabila menggunakan systems with long lengths of tubing.
sistem pengambilan sampel dari jarak Isokinetic sample heads should be used
jauh yang menggunakan selang yang in unidirectional airflow systems.
panjang. Pada sistem aliran udara
unidirectional hendaklah digunakan
sample heads isokinetis.

8. Klasifikasi saat operasional dapat 8. “In operation” classification may be


dilakukan selama kegiatan rutin, proses demonstrated during normal operations,
simulasi atau selama pelaksanaan simulated operations or during media
media fill karena diperlukan simulasi fills as worst case simulation is required
pada kasus terburuk untuk tujuan for this. EN ISO 14644-2 provides
klasifikasi ini. EN ISO 14644-2 information on testing to demonstrate
memberikan informasi tentang cara continued compliance with the assigned
melakukan pengujian untuk cleanliness classifications.
membuktikan pencapaian secara
berkesinambungan klasifikasi
kebersihan yang ditetapkan.

PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
SARANA UDARA BERSIH MONITORING

9. Ruang bersih dan sarana udara bersih 9. Clean rooms and clean air devices
hendaklah dipantau secara rutin pada should be routinely monitored in
saat kegiatan berlangsung dan operation and the monitoring locations
penentuan lokasi pengambilan sampel based on a formal risk analysis study
hendaklah berdasarkan studi analisis and the results obtained during the
risiko yang dilakukan secara formal dan classification of rooms and/or clean air
dari data yang diperoleh selama devices.
penentuan klasifikasi ruangan dan/atau
sarana udara bersih.

10. Untuk zona Kelas A, pemantauan 10. For Grade A zones, particle monitoring
partikel hendaklah dilakukan selama should be undertaken for the full
proses kritis berlangsung, termasuk duration of critical processing, including
perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi equipment assembly, except where
bahwa kontaminasi yang terjadi dalam justified by contaminants in the process
proses dapat merusak alat penghitung that would damage the particle counter
partikel atau menimbulkan bahaya, or present a hazard, e.g. live organisms
misal organisme hidup dan bahan and radiological hazards. In such cases
berbahaya radiologis. Pada kasus monitoring during routine equipment set
demikian, pemantauan selama kegiatan up operations should be undertaken
rutin penyiapan alat hendaklah prior to exposure to the risk. Monitoring
dilakukan sebelum terpapar ke risiko during simulated operations should also
kontaminasi tersebut di atas. be performed. The Grade A zone should
Pemantauan selama kegiatan proses be monitored at such a frequency and
yang disimulasikan hendaklah juga with suitable sample size that all
dilakukan. Frekuensi pengambilan interventions, transient events and any
sampel dan ukuran sampel dalam system deterioration would be captured
pemantauan zona Kelas A hendaklah and alarms triggered if alert limits are

Edisi 2012 - 129 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

ditetapkan sedemikian rupa sehingga exceeded. It is accepted that it may not


mudah diintervensi. Kejadian yang always be possible to demonstrate low
bersifat sementara dan kegagalan levels of ≥ 5.0 µm particles at the point
sistem apa pun dapat terdeteksi dan of fill when filling is in progress, due to
memicu alarm bila batas waspada the generation of particles or droplets
terlampaui. Jumlah rendah dari partikel from the product itself.
yang berukuran > 5,0 µm di lokasi di
titik pengisian pada saat proses
pengisian berlangsung tidak selalu
dapat tercapai. Hal ini dapat diterima
karena ada sebaran partikel atau
tetesan produk itu sendiri.

11. Sistem yang sama dianjurkan untuk 11. It is recommended that a similar system
Kelas B, walaupun frekuensi be used for Grade B zones although the
pengambilan sampel dapat dikurangi. sample frequency may be decreased.
Kepentingan akan sistem pemantauan The importance of the particle
partikel hendaklah ditetapkan monitoring system should be determined
berdasarkan efektivitas pemisahan by the effectiveness of the segregation
Kelas A dan Kelas B yang between the adjacent Grade A and B
berdampingan. Pemantauan Kelas B zones. The Grade B zone should be
hendaklah dilakukan pada frekuensi dan monitored at such a frequency and with
jumlah sampel yang memadai sehingga suitable sample size that changes in
perubahan pola kontaminasi dan levels of contamination and any system
kegagalan sistem dapat terdeteksi dan deterioration would be captured and
memicu alarm bila batas waspada alarms triggered if alert limits are
terlampaui. exceeded.

12. Sistem pemantauan partikel udara dapat 12. Airborne particle monitoring systems
terdiri dari beberapa alat penghitung may consist of independent particle
partikel yang independen; suatu jaringan counters; a network of sequentially
dari serangkaian titik pengambilan accessed sampling points connected by
sampel yang dihubungkan dengan manifold to a single particle counter; or a
manifold pada satu penghitung partikel; combination of the two. The system
atau kombinasi dari kedua sistem selected should be appropriate for the
tersebut. Sistem yang dipilih hendaklah particle size considered. Where remote
disesuaikan dengan ukuran partikel. Bila sampling systems are used, the length
dipakai cara pengambilan sampel jarak of tubing and the radii of any bends in
jauh, panjang pipa dan radius dari tiap the tubing should be considered in the
tekukan dalam pipa hendaklah context of particle losses in the tubing.
diperhitungkan terhadap risiko The selection of the monitoring system
kehilangan partikel di sepanjang pipa. should take account of any risk
Pemilihan sistem pemantauan presented by the materials used in the
hendaklah mempertimbangkan risiko manufacturing operation, for example
yang ditimbulkan oleh bahan yang those involving live organisms or
dipakai pada proses produksi, misal radiopharmaceuticals.
bahan yang terkait dengan
mikroorganisme hidup atau
radiofarmaka.

13. Jumlah sampel yang diambil untuk 13. The sample sizes taken for monitoring
pemantauan secara otomatis biasanya purposes using automated systems will
tergantung dari kecepatan pengambilan usually be a function of the sampling

Edisi 2012 - 130 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

sampel udara dari sistem yang dipakai. rate of the system used. It is not
Volume sampel tidak perlu sama necessary for the sample volume to be
dengan jumlah sampel untuk tujuan the same as that used for formal
klasifikasi dari ruang bersih dan sarana classification of clean rooms and clean
penghasil udara bersih. air devices.

14. Pada zona Kelas A dan B, pemantauan 14. In Grade A and B zones, the monitoring
jumlah partikel ukuran > 5,0 μm menjadi of the ≥ 5.0 μm particle concentration
penting karena merupakan sarana untuk count takes on a particular significance
deteksi dini kegagalan. Partikel ukuran > as it is an important diagnostic tool for
5 μm kadang-kadang dapat terdeteksi early detection of failure. The occasional
yang merupakan pembacaan semu, hal indication of ≥ 5.0 μm particle counts
ini disebabkan oleh lonjakan elektris, may be false counts due to electronic
stray light, kejadian tidak terduga dan noise, stray light, coincidence, etc.
lain-lain. Namun, pembacaan partikel However consecutive or regular
dalam jumlah rendah yang terjadi counting of low levels is an indicator of a
secara berurutan ataupun terus- possible contamination event and
menerus merupakan indikasi should be investigated. Such events
kemungkinan terjadi pencemaran dan may indicate early failure of the HVAC
perlu diinvestigasi. Kejadian tersebut system, filling equipment failure or may
merupakan indikasi dini kegagalan pada also be diagnostic of poor practices
sistem tata udara, mesin pengisi atau during machine setup and routine
merupakan indikasi dari kebiasaan yang operation.
kurang sesuai selama perakitan alat dan
kegiatan rutin.

15. Jumlah partikulat seperti yang tercantum 15. The particle limits given in the table for
pada tabel di atas untuk keadaan “non- the “at rest” state should be achieved
operasional”, setelah kegiatan selesai after a short clean up period of 15 - 20
dan tanpa personil , hendaklah dicapai minutes (guidance value) in an
segera setelah waktu pembersihan yang unmanned state after completion of
berkisar antara 15 – 20 menit (angka operations.
acuan).

16. Pemantauan area Kelas C dan D pada 16. The monitoring of Grade C and D areas
saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan in operation should be performed in
sesuai dengan prinsip manajemen risiko accordance with the principles of quality
mutu. Persyaratan batas waspada risk management. The requirements and
ataupun batas bertindak tergantung alert/action limits will depend on the
pada jenis proses yang dilakukan, tetapi nature of the operations carried out, but
“waktu pemulihan” yang the recommended “recovery time”
direkomendasikan hendaklah tercapai. should be attained.

17. Parameter lain misal suhu dan 17. Other characteristics such as
kelembaban udara akan tergantung temperature and relative humidity
pada jenis produk dan proses yang depend on the product and nature of the
dilakukan. Parameter ini hendaklah tidak operations carried out. These
memengaruhi kelas kebersihan yang parameters should not interfere with the
dipersyaratkan. defined cleanliness standard.

Edisi 2012 - 131 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

18. Contoh kegiatan yang dapat dilakukan 18. Examples of operations to be carried out
di berbagai kelas (lihat juga Butir 28 - in the various grades are given in the
35): table below (see also paragraphs 28 to
35):

Kelas Contoh kegiatan untuk produk Grade Examples of operations for


dengan sterilisasi akhir (lihat Butir terminally sterilized products (see
28 -30) Sections 28 -30)
A Pengisian produk, bila ada risiko di A Filling of products, when unusually
luar kebiasaan at risk
C Pembuatan larutan, bila ada risiko C Preparation of solutions, when
di luar kebiasaan. unusually at risk.
Pengisian produk Filling of products
D Pembuatan larutan dan penyiapan D Preparation of solutions and
komponen untuk proses pengisian components for subsequent filling
selanjutnya

Kelas Contoh kegiatan pembuatan Kelas Examples of operations for aseptic


secara aseptis (lihat Butir 31 -35) preparations (see Sections 31 - 35)
A Pembuatan dan pengisian secara A Aseptic preparation and filling
aseptis
C Pembuatan larutan yang akan C Preparation of solutions to be
disaring filtered
D Penanganan komponen setelah D Handling of components after
pencucian washing

19. Di mana berlangsung kegiatan aseptis, 19. Where aseptic operations are performed
hendaklah sering dilakukan pemantauan monitoring should be frequent using
misal dengan cawan papar, methods such as settle plates,
pengambilan sampel udara secara volumetric air and surface sampling (e.g.
volumetris, dan pengambilan sampel swabs and contact plates). Sampling
permukaan (dengan menggunakan cara methods used in operation should not
usap dan cawan kontak). Pengambilan interfere with zone protection. Results
sampel selama kegiatan berlangsung from monitoring should be considered
hendaklah tidak memengaruhi when reviewing batch documentation for
perlindungan zona. Hasil pemantauan finished product release. Surfaces and
hendaklah menjadi bahan pertimbangan personnel should be monitored after
ketika melakukan pengkajian catatan critical operations. Additional
bets dalam rangka pelulusan produk microbiological monitoring is also
jadi. Permukaan tempat kerja dan required outside production operations,
personil hendaklah dipantau setelah e.g. after validation of systems, cleaning
suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. and sanitation.
Pemantauan tambahan secara
mikrobiologis juga dibutuhkan di luar
kegiatan produksi misal setelah validasi
sistem, pembersihan dan sanitasi.

Edisi 2012 - 132 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

Batas mikroba yang disarankan untuk Recommended limits for microbiological


pemantauan area bersih selama kegiatan monitoring of clean areas during operation
berlangsung

Batas yang disarankan untuk Recommended limits for microbial


(*) (*)
cemaran mikroba contamination
Kelas Sampel Cawan Cawan Sarung Grade Air Settle Contact Glove
udara papar kontak tangan sample plates plates print 5
3 3
cfu/m (dia. 90 (dia. 55 5 jari cfu/m (dia. 90 (dia. 55 fingers
mm) mm) cfu/ mm) mm) cfu/
cfu/4 cfu/plate sarung cfu/4 cfu/plate gloves
(**) (**)
jam tangan hours
A <1 <1 <1 <1 A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5 B 10 5 5 5
C 100 50 25 - C 100 50 25 -
D 200 100 50 - D 200 100 50 -

Catatan: (*) Nilai rata-rata Notes: (*) Average values


(**) Cawan papar dapat dipaparkan (**) Individual settle plates may be
kurang dari 4 jam exposed for less than 4 hours

20. Batas waspada dan batas bertindak 20. Appropriate alert and action limits
hendaklah ditetapkan sebagai hasil should be set for the results of
pemantauan jumlah partikulat dan particulate and microbiological
mikroba. Bila batas tersebut dilampaui, monitoring. If these limits are exceeded
maka prosedur tetap hendaklah operating procedures should prescribe
menguraikan tindakan perbaikan. corrective action.

TEKNOLOGI ISOLATOR ISOLATOR TECHNOLOGY

21. Penggunaan teknologi isolator 21. The utilization of isolator technology to


dimaksudkan untuk memperkecil minimize human interventions in
intervensi manusia pada area proses processing areas may result in a
yang mungkin dapat mengakibatkan significant decrease in the risk of
penurunan risiko pencemaran mikroba, microbiological contamination of
dari lingkungan, secara signifikan aseptically manufactured products from
terhadap produk yang dibuat secara the environment. There are many
aseptis. Ada berbagai desain isolator possible designs of isolators and
dan alat transfer. Isolator dan transfer devices. The isolator and the
lingkungan sekitarnya hendaklah background environment should be
didesain sedemikian rupa sehingga designed so that the required air quality
mutu udara yang dipersyaratkan untuk for the respective zones can be realized.
zona tersebut dapat dicapai. Isolator Isolators are constructed of various
dibuat dari berbagai bahan yang tahan materials more or less prone to puncture
terhadap tusukan dan kebocoran. Alat and leakage. Transfer devices may vary
transfer bervariasi dari desain satu from a single door to double door
pintu, dua pintu sampai ke sistem designs to fully sealed systems
tertutup secara sempurna yang incorporating sterilization mechanisms.
disatukan dengan mekanisme sterilisasi.

22. Transfer bahan ke dalam dan ke luar 22. The transfer of materials into and out of

Edisi 2012 - 133 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

unit merupakan sumber kontaminasi the unit is one of the greatest potential
yang paling potensial. Secara umum, sources of contamination. In general the
area di dalam isolator merupakan zona area inside the isolator is the local zone
lokal untuk melakukan manipulasi yang for high risk manipulations, although it is
berisiko tinggi, meskipun laminar air flow recognized that laminar air flow may not
bisa tidak ada di area kerja ini. exist in the working zone of all such
devices.

23. Kelas udara yang diperlukan untuk 23. The air classification required for the
lingkungan latar belakang tergantung background environment depends on
pada desain isolator tersebut serta the design of the isolator and its
penggunaannya. Hal tersebut hendaklah application. It should be controlled and
dikendalikan dan untuk proses aseptis for aseptic processing be at least Grade
setidaknya Kelas D. D.

24. Isolator hendaklah digunakan hanya 24. Isolators should be introduced only after
setelah dilakukan validasi yang sesuai. appropriate validation. Validation should
Validasi hendaklah mempertimbangkan take into account all critical factors of
semua faktor kritis dari teknologi isolator technology, for example the
isolator, misal mutu udara di dalam dan quality of the air inside and outside
di luar (latar belakang) isolator, sanitasi (background) the isolator, sanitation of
isolator, proses transfer dan kekedapan the isolator, the transfer process and
isolator. isolator integrity.

25. Pemantauan hendaklah dilakukan 25. Monitoring should be carried out


secara rutin dan mencakup uji routinely and include frequent leak
kebocoran isolator dan sistem sarung testing of the isolator and glove/sleeve
tangan/lengan yang sering. system.

TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/ BLOW/FILL/SEAL TECHNOLOGY


PENYEGELAN

26. Mesin peniup/pengisi/penyegel me- 26. Blow/fill/seal units are purpose built
rupakan satu rangkaian mesin, di mana, machines in which, in one continuous
dalam suatu operasi yang kontinu, operation, containers are formed from a
wadah produk dibentuk dari granulat thermoplastic granulate, filled and then
termoplastis, diisi dan kemudian disegel, sealed, all by the one automatic
semua ini dilakukan oleh satu unit mesin machine.
otomatis.

27. Mesin peniup/pengisi/penyegel yang 27. Blow/fill/seal equipment used for aseptic
digunakan untuk produksi aseptis yang production which is fitted with an
dilengkapi dengan air shower yang effective Grade A air shower may be
efektivitasnya sama dengan Kelas A installed in at least a Grade C
dapat dipasang dalam lingkungan environment, provided that Grade A / B
minimal Kelas C, dengan syarat clothing is used. The equipment used for
mengenakan pakaian kerja Kelas A/B. the production of products for terminal
Mesin yang digunakan untuk pembuatan sterilization should be installed in at
produk dengan sterilisasi akhir least a Grade D environment.
hendaklah dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas D.

Edisi 2012 - 134 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

Lingkungan kerja hendaklah memenuhi The environment should comply with the
persyaratan jumlah partikel dan mikroba particle and microbial number limits “at
pada kondisi “nonoperasional” dan rest” and the microbial number limit only
persyaratan jumlah mikroba hanya pada when in operation.
saat beroperasi.

28. Disebabkan teknologi khusus ini, 28. Because of this special technology
perhatian khusus hendaklah diberikan particular attention should be paid to at
minimal pada hal berikut: least the following:
a) desain dan kualifikasi peralatan, a) equipment design and qualification,
b) validasi dan reprodusibilitas dari b) validation and reproducibility of
pembersihan-di-tempat dan cleaning-in-place (CIP) and
sterilisasi-di-tempat, sterilization-in-place (SIP),
c) tingkat kebersihan lingkungan latar c) background clean room
belakang di mana peralatan environment in which the equipment
tersebut ditempatkan, is located,
d) pelatihan dan pakaian kerja d) operator training and clothing, and
operator, serta
e) intervensi terhadap zona kritis e) interventions in the critical zone of
mesin termasuk proses perakitan the equipment including any aseptic
aseptis sebelum memulai proses assembly prior to the
pengisian. commencement of filling.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR TERMINALLY STERILIZED PRODUCTS

29. Penyiapan komponen dan sebagian 29. Preparation of components and most
besar produk, yang memungkinkan products should be done in at least a
untuk disaring dan disterilisasi, Grade D environment in order to give
hendaklah dilakukan di lingkungan low risk of microbial and particulate
minimal Kelas D untuk mengurangi contamination, suitable for filtration and
risiko cemaran mikroba dan partikulat. sterilization. Where there is unusual risk
Bila ada risiko terhadap produk yang di to the product because of microbial
luar kebiasaan yaitu karena cemaran contamination, for example, because the
mikroba, misal, produk yang secara aktif product actively supports microbial
mendukung pertumbuhan mikroba atau growth or must be held for a long period
harus didiamkan selama beberapa saat before sterilization or is necessarily
sebelum sterilisasi atau terpaksa processed not mainly in closed vessels,
diproses dalam tangki tidak tertutup, preparation should be done in a Grade
maka penyiapan hendaklah dilakukan di C environment.
lingkungan Kelas C.

30. Pengisian produk yang akan disterilisasi 30. Filling of products for terminal
akhir hendaklah dilakukan di lingkungan sterilization should be done in at least a
minimal Kelas C. Grade C environment.

31. Bila ada risiko terhadap produk yang di 31. Where the product is at unusual risk of
luar kebiasaan yaitu karena cemaran contamination from the environment, for
dari lingkungan, misal karena kegiatan example because the filling operation is
pengisian berjalan lambat atau wadah slow or the containers are wide-necked
berleher-lebar atau terpaksa terpapar or are necessarily exposed for more
lebih dari beberapa detik sebelum than a few seconds before sealing, the
ditutup, pengisian hendaklah dilakukan filling should be done in a Grade A zone

Edisi 2012 - 135 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

di zona Kelas A dengan latar belakang with at least a Grade C background.


minimal Kelas C. Pembuatan dan Preparation and filling of ointments,
pengisian salep, krim, suspensi dan creams, suspensions and emulsions
emulsi umumnya hendaklah dilakukan di should generally be carried out in a
lingkungan Kelas C sebelum disterilisasi grade C environment before terminal
akhir. sterilisation.

PEMBUATAN SECARA ASEPTIS ASEPTIC PREPARATION

32. Komponen, setelah dicuci, hendaklah 32. Components after washing should be
ditangani di lingkungan minimal Kelas D. handled in at least a Grade D
Penanganan bahan awal dan komponen environment. Handling of sterile starting
steril, kecuali pada proses selanjutnya materials and components, unless
untuk disterilisasi atau disaring dengan subjected to sterilization or filtration
menggunakan filter mikroba, hendaklah through a micro-organism-retaining filter
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan later in the process, should be done in a
latar belakang Kelas B. Grade A environment with Grade B
background.

33. Proses pembuatan larutan yang akan 33. Preparation of solutions which are to be
disterilisasi secara filtrasi hendaklah sterile filtered during the process should
dilakukan di lingkungan Kelas C; bila be done in a Grade C environment; if
tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan not filtered, the preparation of materials
dan produk hendaklah dilakukan di and products should be done in a Grade
lingkungan Kelas A dengan latar A environment with a Grade B
belakang Kelas B. background.

34. Penanganan dan pengisian produk yang 34. Handling and filling of aseptically
dibuat secara aseptis hendaklah prepared products should be done in a
dilakukan di lingkungan Kelas A Grade A environment with a Grade B
dengan latar belakang Kelas B. background.

35. Transfer wadah setengah-tertutup, yang 35. Transfer of partially closed containers,
akan digunakan dalam proses beku- as used in freeze drying, should, prior to
kering (freeze drying) hendaklah, the completion of stoppering, be done
sebelum proses penutupan dengan either in a Grade A environment with
stopper selesai, dilakukan di lingkungan Grade B background or in sealed
Kelas A dengan latar belakang Kelas transfer trays in a Grade B environment.
B atau dalam nampan transfer yang
tertutup di lingkungan Kelas B.

36. Pembuatan dan pengisian salep, krim, 36. Preparation and filling of sterile
suspensi dan emulsi hendaklah ointments, creams, suspensions and
dilakukan di lingkungan Kelas A emulsions should be done in a Grade A
dengan latar belakang Kelas B, apabila environment, with a Grade B
produk terpapar dan tidak akan disaring. background, when the product is
exposed and is not subsequently
filtered.

Edisi 2012 - 136 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

PERSONALIA PERSONNEL

37. Hanya personil dalam jumlah terbatas 37. Only the minimum number of personnel
yang diperlukan boleh berada di area required should be present in clean
bersih; hal ini penting khususnya pada areas; this is particularly important
proses aseptis. Inspeksi dan during aseptic processing. Inspections
pengawasan hendaklah dilaksanakan and controls should be conducted
sedapat mungkin dari luar area bersih. outside the clean areas as far as
possible.

38. Personil yang bekerja di area bersih dan 38. Personnel required to work in clean and
steril hendaklah dipilih secara seksama sterile areas should be selected with
untuk memastikan bahwa mereka dapat care to ensure that they may be relied
diandalkan untuk bekerja dengan penuh upon to observe the appropriate
disiplin dan tidak mengidap suatu disciplines and are not subject to any
penyakit atau dalam kondisi kesehatan disease or condition which would
yang dapat menimbulkan bahaya present any microbiological hazard to
pencemaran mikrobiologis terhadap the product.
produk.

39. Semua personil (termasuk bagian 39. All personnel (including those concerned
pembersihan dan perawatan) yang akan with cleaning and maintenance)
bekerja di area tersebut hendaklah employed in such areas should receive
mendapat pelatihan teratur dalam regular training in disciplines relevant to
bidang yang berkaitan dengan the correct manufacture of sterile
pembuatan produk steril yang benar, products, including reference to hygiene
termasuk mengenai higiene dan and to the basic elements of
pengetahuan dasar mikrobiologi. Bila microbiology. When outside staff who
personil dari luar yang tidak pernah have not received such training (e.g.
menerima pelatihan seperti di atas building or maintenance contractors)
(misal kontraktor bangunan atau need to be brought in, particular care
perawatan), yang harus masuk ke should be taken over their instruction
dalam area bersih, perhatian khusus and supervision.
hendaklah diberikan dengan instruksi
dan pengawasan.

40. Staf yang bekerja dengan bahan yang 40. Staff who have been engaged in the
berasal dari jaringan hewan atau biakan processing of animal tissue materials or
mikroba selain dari yang digunakan of cultures of micro-organisms other
dalam proses pembuatan yang berlaku than those used in the current
(the current manufacturing process) manufacturing process should not enter
hendaklah tidak memasuki area produk- sterile-product areas unless rigorous
steril kecuali mematuhi prosedur masuk and clearly defined entry procedures
yang ketat dan rinci. have been followed.

41. Standar higiene perorangan dan 41. High standards of personnel hygiene
kebersihan yang tinggi adalah esensial. and cleanliness are essential. Personnel
Personil yang terlibat dalam pembuatan involved in the manufacture of sterile
produk steril hendaklah diinstruksikan preparations should be instructed to
untuk melaporkan semua kondisi report any condition which may cause
kesehatan yang dapat menyebabkan the shedding of abnormal numbers or
penyebaran cemaran yang tidak normal types of contaminants; periodic health
jumlah dan jenisnya; pemeriksaan checks for such conditions are

Edisi 2012 - 137 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

kesehatan secara berkala perlu desirable. Actions to be taken about


dilakukan. Tindakan yang diambil personnel who could be introducing
terhadap personil yang dapat undue microbiological hazard should be
menimbulkan bahaya pencemaran decided by a designated competent
mikrobiologis hendaklah diputuskan oleh person.
personil kompeten yang ditunjuk.

42. Pakaian rumah dan pakaian kerja 42. Outdoor clothing and regular working
reguler hendaklah tidak dibawa masuk clothes should not be brought into
ke dalam kamar ganti pakaian yang changing rooms leading to Grade B and
berhubungan dengan ruang ber-Kelas B C rooms. For every worker in a Grade
dan C. Untuk tiap personil yang bekerja A/B area, clean sterile (sterilized or
di Kelas A/B, pakaian kerja steril adequately sanitized) protective
(disterilkan atau disanitasi dengan garments should be provided at each
memadai) hendaklah disediakan untuk work session. Gloves should be
tiap sesi kerja. Sarung tangan regularly disinfected during operations.
hendaklah secara rutin didisinfeksi Masks and gloves should be changed at
selama bekerja. Masker dan sarung least at every working session.
tangan hendaklah diganti paling sedikit
pada tiap sesi kerja.

43. Penggantian dan pencucian hendaklah 43. Changing and washing should follow a
mengikuti prosedur tertulis yang written procedure designed to minimize
didesain untuk meminimalkan contamination of clean area clothing or
kontaminasi pada pakaian area bersih carry-through of contaminants to the
atau membawa masuk kontaminan ke clean areas.
area bersih.

44. Arloji, kosmetika dan perhiasan 44. Wristwatches, make-up and jewellery
hendaklah tidak dipakai di area bersih. should not be worn in clean areas.

45. Personil yang memasuki area bersih 45. Personnel entering clean or sterile areas
atau area steril hendaklah mengganti should change into special garment
dan mengenakan pakaian khusus yang which include head and foot wear.
juga mencakup penutup kepala dan These garments should shed virtually no
kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan fibers or particulate matter, and retain
serat atau bahan partikulat dan particles shed by the body. They should
hendaklah mampu menahan partikel be comfortable to wear, and loose fitting
yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini to reduce abrasion. The garments
hendaklah nyaman dipakai dan agak should be restricted for use only in the
longgar untuk mengurangi gesekan. relevant clean or sterile areas.
Pakaian ini hanya boleh dipakai di area
bersih atau area steril yang relevan.

46. Pakaian dan mutunya hendaklah 46. The clothing and its quality should be
disesuaikan dengan proses dan kelas appropriate for the process and the
kebersihan area kerja. Pakaian tersebut Grade of the working area. It should be
hendaklah dipakai sesuai dengan worn in such a way as to protect the
tujuannya untuk melindungi produk dari product from contamination.
kontaminasi.

Edisi 2012 - 138 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

Deskripsi pakaian kerja yang The description of clothing required for


dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah each Grade is given below:
sebagai berikut:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan – Grade D: Hair and, where relevant,
janggut hendaklah ditutup. Pakaian beard should be covered. A general
pelindung reguler, sepatu yang sesuai protective suit and appropriate shoes or
atau penutup sepatu hendaklah overshoes should be worn. Appropriate
dikenakan. Perlu diambil tindakan measures should be taken to avoid any
pencegahan yang sesuai untuk contamination coming from outside the
menghindarkan kontaminasi yang clean area.
berasal dari bagian luar area bersih.

Kelas C: Rambut dan – jika relevan – Grade C: Hair and, where relevant,
janggut dan kumis hendaklah ditutup. beard and moustache should be
Pakaian model terusan atau model covered.
celana-baju, yang bagian pergelangan A single or two-piece trouser suit,
tangannya dapat diikat, memiliki leher gathered at the wrists and with high
tinggi dan sepatu atau penutup sepatu neck and appropriate shoes or
yang sesuai hendaklah dikenakan. overshoes should be worn. The clothing
Pakaian kerja ini hendaklah tidak should shed virtually no fibres or
melepaskan serat atau bahan partikulat. particulate matter.

Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah Grade A/B: Headgear should totally
menutup seluruh rambut serta –jika enclose hair and, where relevant, beard
relevan – janggut dan kumis;penutup and moustache; it should be tucked into
kepala hendaklah diselipkan ke dalam the neck of the suit; a face mask should
leher baju; penutup muka hendaklah be worn to prevent the shedding of
dipakai untuk mencegah penyebaran droplets. A single or two-piece trouser
percikan. Model terusan atau model suit, gathered at the wrists and with a
celana-baju, yang bagian pergelangan high neck, should be worn. Appropriate
tangannya dapat diikat dan memiliki sterilized, non-powdered rubber or
leher tinggi, hendaklah dikenakan. plastic gloves and sterilized or
Hendaklah dipakai sarung tangan plastik disinfected footwear should be worn.
atau karet steril yang bebas serbuk dan Trouser-bottoms should be tucked
penutup kaki steril atau didisinfeksi. inside the footwear and garment sleeves
Ujung celana hendaklah diselipkan ke into the gloves. The protective clothing
dalam penutup kaki dan ujung lengan should shed virtually no fibres or
baju diselipkan ke dalam sarung tangan. particulate matter and retain particles
Pakaian pelindung ini hendaklah tidak shed by the body.
melepaskan serat atau bahan partikulat
dan mampu menahan partikel yang
dilepaskan dari tubuh.

47. Pakaian untuk area bersih hendaklah 47. Clean area clothing should be cleaned
dicuci dan ditangani sedemikian rupa and handled in such a way that it does
sehingga tidak menyebabkan not gather additional contaminants
kontaminan tambahan yang kemudian which can later be shed. These
akan terlepas. Cara penanganan ini operations should follow written
hendaklah mengikuti prosedur tertulis. procedures. Separate laundry facilities
Sebaiknya tersedia fasilitas khusus for such clothing are desirable.
untuk pencucian pakaian area bersih. Inappropriate treatment of clothing will
Penanganan yang tidak tepat terhadap damage fibres and may increase the risk

Edisi 2012 - 139 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

pakaian area bersih akan merusak serat of shedding of particles.


dan dapat meningkatkan risiko
pelepasan partikel.

48. Hanya personil yang berwenang yang 48. Only authorized personnel should enter
boleh memasuki area bangunan dan those areas of the buildings and facilities
fasilitas dengan akses terbatas. designated as limited-access areas.

BANGUNAN DAN FASILITAS PREMISES

49. Semua bangunan dan fasilitas 49. All premises should, as far as possible,
hendaklah, sedapat mungkin, didesain be designed to avoid the unnecessary
untuk mencegah personil, yang entry of supervisory or control
melakukan pengawasan atau personnel. Grade A and B areas should
pengendalian, masuk bila tidak be designed so that all operations can
diperlukan. Area Kelas A dan B be observed from outside.
hendaklah didesain sehingga semua
kegiatan dapat diamati dari luar.

50. Di area bersih, semua permukaan yang 50. In clean areas, all exposed surfaces
terpapar hendaklah halus, kedap air dan should be smooth, impervious and
tidak retak untuk mengurangi pelepasan unbroken in order to minimize the
atau akumulasi partikel atau mikroba shedding or accumulation of particles or
dan untuk memungkinkan penggunaan micro-organisms and to permit the
berulang bahan pembersih dan bahan repeated application of cleaning agents,
disinfektan. and disinfectants where used.

51. Untuk mengurangi akumulasi debu dan 51. To reduce accumulation of dust and to
memudahkan pembersihan hendaklah facilitate cleaning there should be no un-
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan cleanable recesses and a minimum of
dan lis yang menonjol, rak, lemari serta projecting ledges, shelves, cupboards
peralatan hendaklah dalam jumlah and equipment. Doors should be
terbatas. Pintu hendaklah didesain designed to avoid those un-cleanable
untuk menghindarkan bagian yang recesses; sliding doors may be
tersembunyi dan sukar dibersihkan; undesirable for this reason.
pintu sorong hendaklah dihindarkan
karena alasan tersebut.

52. False ceilings hendaklah disegel untuk 52. False ceilings should be sealed to
mencegah pencemaran dari ruang di prevent contamination from the space
atasnya. above them.

53. Pipa dan saluran serta sarana 53. Pipes and ducts and other utilities
pendukung lain hendaklah dipasang should be installed so that they do not
dengan tepat sehingga tidak create recesses, unsealed openings and
menimbulkan tempat tersembunyi yang surfaces which are difficult to clean.
sukar dibersihkan.

54. Bak cuci dan drainase hendaklah 54. Sinks and drains should be prohibited in
dilarang di area Kelas A/B. Di area lain, Grade A/B areas. In other areas air
penyekat udara hendaklah dipasang di breaks should be fitted between the
antara mesin atau bak cuci dan machine or sink and the drains. Floor

Edisi 2012 - 140 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

drainase. Saluran pembuangan untuk drains in lower Grade clean rooms


daerah yang lebih rendah tingkat should be fitted with traps or water seals
kebersihannya, jika dipasang, to prevent back-flow. Any floor channels
hendaklah dilengkapi dengan jebakan should be open and easily cleanable
yang efektif atau penutup air untuk and be connected to drains outside the
mencegah aliran balik. Semua saluran area in a manner that prevents the
air hendaklah terbuka dan mudah ingress of microbiological contaminants.
dibersihkan serta dihubungkan dengan
drainase luar dengan tepat untuk
mencegah cemaran mikrobiologis
masuk.

55. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya 55. Changing room should be for personnel
digunakan untuk personil dan tidak only and should not be used for passage
digunakan untuk lalu lintas bahan, of materials, containers and equipment.
wadah dan peralatan.

56. Ruang ganti pakaian hendaklah 56. Changing rooms should be designed as
didesain seperti ruang penyangga udara airlocks and used to provide physical
dan digunakan sebagai pembatas fisik separation of the different stages of
untuk berbagai tahap penggantian changing and so minimize microbial and
pakaian dan memperkecil cemaran particulate contamination of protective
mikroba dan partikulat terhadap pakaian clothing. They should be flushed
pelindung. Ruang ganti tersebut effectively with filtered air. The final
hendaklah dibilas secara efektif dengan stage of the changing room should, in
udara yang telah tersaring. Tahap the “at rest” state, be the same Grade as
terakhir dari ruang ganti hendaklah, the area into which it leads. The use of
pada kondisi “nonoperasional”, separate changing rooms for entering
mempunyai tingkat kebersihan yang and leaving clean areas is sometimes
sama dengan ruang berikutnya. desirable. In general hand washing
Penggunaan ruang ganti terpisah untuk facilities should be provided only in the
memasuki dan meninggalkan daerah first stage of the changing rooms.
bersih kadang-kadang diperlukan. Pada
umumnya hendaklah fasilitas pencucian
tangan disediakan hanya pada tahap
awal ruang ganti pakaian.

57. Pintu-pintu ruang penyangga udara 57. Airlock doors should not be opened
hendaklah tidak dibuka secara simultaneously. An interlocking system
bersamaan. Sistem interlock atau sistem or a visual and/or audible warning
peringatan visual dan/atau audio system should be operated to prevent
hendaklah dioperasikan untuk the opening of more than one door at a
mencegah lebih dari satu pintu terbuka time.
pada saat yang bersamaan.

58. Pasokan udara yang disaring hendaklah 58. A filtered air supply should maintain a
dapat menjaga perbedaan tekanan positive pressure and an air flow relative
positif dan aliran udara ke area to surrounding areas of a lower Grade
sekelilingnya yang berkelas kebersihan under all operational conditions and
lebih rendah pada seluruh kondisi should flush the area effectively.
“operasional” dan hendaklah dapat Adjacent rooms of different Grades
membilas area tersebut dengan efektif. should have a pressure differential of
Ruang bersebelahan dengan kelas 10 - 15 pascals (guidance values).

Edisi 2012 - 141 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

kebersihan yang berbeda hendaklah Particular attention should be paid to the


mempunyai perbedaan tekanan berkisar protection of the zone of greatest risk,
10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian that is, the immediate environment to
khusus hendaklah diberikan untuk which a product and cleaned
perlindungan kepada zona yang components which contact the product
mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah are exposed. The various
yang udaranya berhubungan langsung recommendations regarding air supplies
dengan produk dan komponen yang and pressure differentials may need to
telah dibersihkan yang akan be modified where it becomes
bersentuhan dengan produk. Berbagai necessary to contain some materials,
rekomendasi mengenai pasokan udara e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive
dan perbedaan tekanan mungkin or live viral or bacterial materials or
memerlukan modifikasi bila diperlukan products. Decontamination of facilities
untuk menahan beberapa bahan, misal and treatment of air leaving a clean area
bahan yang bersifat patogenis, may be necessary for some operations.
bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan
atau produk berupa virus atau berupa
bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas
tersebut dan pengolahan udara yang
keluar dari area bersih mungkin
diperlukan untuk beberapa kegiatan.

59. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran- 59. It should be demonstrated that air-flow
udara tidak menimbulkan risiko patterns do not present a contamination
pencemaran, misal perhatian hendaklah risk, e.g. care should be taken to ensure
diberikan untuk memastikan bahwa that air flows do not distribute particles
aliran udara tidak menyebarkan partikel from a particle-generating person,
dari personil yang menimbulkan partikel, operation or machine to a zone of higher
kegiatan atau mesin ke zona yang product risk.
mempunyai risiko lebih tinggi terhadap
produk.

60. Sistem peringatan hendaklah tersedia 60. A warning system should be provided to
untuk mengindikasikan kegagalan indicate failure in the air supply.
pasokan udara. Indikator perbedaan Indicators of pressure differences should
tekanan udara hendaklah dipasang di be fitted between areas where these
antara area di mana hal tersebut sangat differences are important. These
penting. Perbedaan tekanan udara ini pressure differences should be recorded
hendaklah dicatat secara teratur atau regularly or otherwise documented.
didokumentasikan.

61. Suhu dan kelembaban ruangan 61. Room temperature and humidity should
hendaklah dijaga pada tingkat yang be maintained at a level which will not
tidak menyebabkan personil berkeringat cause excessive sweating of operators
secara berlebihan dalam pakaian clad in protective garments.
kerjanya.

62. Sistem mekanis atau elektris untuk 62. Electrical or mechanical systems for oral
komunikasi lisan dari dan ke area communication from and to sterile
kegiatan steril hendaklah didesain dan operation areas should be designed and
dipasang dengan tepat sehingga mudah installed so that they may be effectively
dibersihkan dan didisinfeksi secara cleaned and disinfected.
efektif.

Edisi 2012 - 142 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

63. Area bersih untuk kegiatan produksi 63. The same clean areas for sterile
steril hendaklah tidak digunakan untuk operation should not be used for sterility,
melaksanakan kegiatan pengujian ste- or other microbiological test operations.
rilitas dan pengujian mikrobiologis lain.

64. Pertimbangan perlu diberikan untuk 64. Consideration should be given to


membatasi akses yang tidak diperlukan restricting unnecessary access to critical
ke area pengisian kritis, misal zona filling areas, e.g. Grade A filling zones,
pengisian Kelas A dengan memasang by means of a physical barrier.
barier fisik.

PERALATAN EQUIPMENT

65. Ban berjalan tidak boleh menembus 65. Conveyor belt should not pass through a
sekat yang membatasi area Kelas A partition between a Grade A or B area
atau B dengan ruang proses yang and a processing area of lower air
mempunyai standar kebersihan lebih cleanliness, unless the belt itself is
rendah, kecuali ban berjalan tersebut continually sterilized (e.g. in a sterilizing
dapat secara terus-menerus disterilkan tunnel).
(misal melalui terowongan sterilisasi).

66. Sedapat mungkin peralatan yang 66. Whenever possible, equipment used for
digunakan untuk memproses produk processing sterile products should be
steril hendaklah dipilih supaya dapat chosen so that it can be effectively
disterilisasi secara efektif dengan sterilized by steam or dry heat or other
menggunakan uap, atau panas kering methods.
atau metode lain.

67. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh 67. As far as practicable, equipment, fittings
memungkinkan, hendaklah dirancang and services should be designed and
dan dipasang sedemikian rupa sehingga installed so that operations,
kegiatan, perawatan dan perbaikan maintenance and repairs can be carried
dapat dilaksanakan dari luar area out outside the clean area. If sterilization
bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan is required, it should be carried out after
hendaklah dilakukan setelah perakitan complete reassembly wherever
kembali selesai, bila memungkinkan. possible.

68. Bila standar kebersihan tidak dapat 68. When equipment maintenance has been
dipertahankan saat dilakukan pekerjaan carried out within the clean area, the
perawatan yang diperlukan di dalam area should be cleaned, disinfected
ruang bersih, ruang tersebut hendaklah and/or sterilized where appropriate,
dibersihkan, didisinfeksi dan/atau before processing recommences if the
disterilkan sebelum proses dimulai required standards of cleanliness and/or
kembali. a sepsis have not been maintained
during the work.

69. Instalasi pengolahan dan sistem 69. Water treatment plants and distribution
distribusi air hendaklah didesain, systems should be designed,
dikonstruksi dan dirawat untuk constructed and maintained so as to
menjamin agar air yang dihasilkan ensure a reliable source of water of an
memenuhi persyaratan mutu yang appropriate quality. Consideration
sesuai. Hendaklah dipertimbangkan should be given to include a testing

Edisi 2012 - 143 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

agar perawatan sistem air mencakup programme in the maintenance of a


program pengujian yang diperlukan. water system. The system should not be
Sistem hendaklah tidak dioperasikan operated beyond their designed
melampaui kapasitas yang dirancang. capacity.

70. Hendaklah dilakukan validasi dan 70. All equipment such as sterilizers, air
perawatan terencana terhadap semua handling and filtration systems, air vent
peralatan seperti sterilisator, sistem and gas filters, water treatment system,
penanganan dan penyaringan udara, generation, storage and distribution
ventilasi udara dan filter gas serta systems should be subject to validation
sistem pengolahan, penyimpanan dan and planned maintenance; their return to
pendistribusian air; penggunaan kembali use following maintenance should be
setelah dilakukan perawatan hendaklah approved and recorded.
disetujui dan dicatat.

SANITASI SANITATION

71. Sanitasi area bersih sangatlah penting. 71. The sanitation of clean areas is
Area tersebut hendaklah dibersihkan particularly important. They should be
secara menyeluruh sesuai program cleaned thoroughly in accordance with a
tertulis. Bila menggunakan disinfektan written programme. Where disinfectants
hendaklah memakai lebih dari satu are used, more than one type should be
jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan employed. Monitoring should be
secara berkala untuk mendeteksi undertaken regularly in order to detect
perkembangan galur mikroba yang the development of resistant strains of
resisten. Dengan mempertimbangkan micro-organisms. In view of its limited
efektivitasnya yang terbatas, lampu effectiveness, ultraviolet light should not
ultraviolet hendaklah tidak digunakan be used as a substitute for chemical
untuk menggantikan disinfektan kimiawi. disinfection.

72. Disinfektan dan detergen hendaklah 72. Disinfectants and detergents should be
dipantau terhadap cemaran mikroba; monitored for microbial contamination;
hasil pengenceran hendaklah dilutions should be kept in previously
ditempatkan dalam wadah yang telah cleaned containers and should only be
dicuci bersih dan hanya boleh disimpan stored for defined periods unless
dalam jangka waktu yang telah sterilized. Disinfectants and detergents
ditentukan, kecuali bila disterilkan. used in Grades A and B areas should be
Disinfektan dan deterjen yang sterilized prior to use.
digunakan untuk area Kelas A dan B
hendaklah disterilkan sebelum
digunakan.

73. Fumigasi dalam area bersih dapat 73. Fumigation of clean areas may be useful
bermanfaat untuk mengurangi for reducing microbiological contami-
kontaminasi mikrobiologis pada tempat nation in inaccessible places.
yang tidak terjangkau.

74. Untuk mengendalikan kebersihan 74. In order to control the microbiological


mikrobiologis dari berbagai tingkat cleanliness of the various Grades in
kebersihan pada saat kegiatan operation, the clean areas should be
berlangsung, area bersih hendaklah monitored.
dipantau.

Edisi 2012 - 144 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

75. Hendaklah ditentukan batas deteksi 75. Levels (limits) of detection of


cemaran mikrobiologis untuk batas microbiological contamination should be
waspada dan batas bertindak, serta established for alert and action
untuk pemantauan tren mutu udara di purposes, and for monitoring the trends
dalam area bersih. Batas, yang in air quality in the facility. Limits
diberikan dalam unit pembentuk koloni - expressed in colony forming units (cfu)
upk (colony forming units - cfu), untuk for the microbiological monitoring of
pemantauan mikrobiologis dalam area clean areas in operation are given in
bersih disajikan pada Tabel 3. Cara Table 3. The sampling methods and
pengambilan sampel dan angka pada numerical values included in the table
tabel adalah untuk informasi dan tidak are not intended to represent
untuk dipakai sebagai spesifikasi. specifications, but are for information
only.

AIR WATER

76. Air yang dipakai untuk membuat produk 76. Water used in production of sterile
steril termasuk penyimpanan dan sistem products including its storage and
distribusinya hendaklah selalu supply system should be controlled to
dikendalikan untuk menjamin bahwa assure that it will meet appropriate
spesifikasi yang sesuai dicapai tiap specification for each operation.
pengoperasian.

77. Air yang digunakan untuk formulasi 77. Water used in formulations should be
hendaklah diperlakukan sebagai bahan controlled as a starting material. See
awal. Lihat Bab 6 Butir 6.98. Chapter 6 Section 6.98.

78. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah 78. Water for Injection (WFI) should be
diproduksi melalui cara penyulingan produced either by distillation or other
atau cara lain yang akan menghasilkan means that will produce the same
mutu yang sama. quality.

79. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah 79. Water for Injection should be produced,
diproduksi, disimpan dan didistribusikan stored and distributed in a manner which
dengan cara yang dapat mencegah prevents microbial growth, for example
pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi by constant circulation at a temperature
dengan konstan pada suhu di atas above 70°C.
70°C.

80. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah 80. Water for Injection should be stored in
disimpan dalam wadah yang bersih, clean, sterile, non-reactive, non-
steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif absorptive, non-additive containers and
dan terlindung dari pencemaran. protected from contamination.

81. Sumber air, peralatan pengolahan air 81. Water sources, water treatment
dan air hasil pengolahan hendaklah equipment and treated water should be
dipantau secara teratur terhadap monitored regularly for chemical and
pencemaran kimiawi, biologis dan, bila biological contamination and, as
perlu, terhadap cemaran endotoksin appropriate, for endotoxins
untuk menjamin agar air memenuhi contamination to ensure that the water
spesifikasi yang sesuai dengan complies with the specifications
peruntukannya. Hasil pemantauan dan appropriate to its use. Records should

Edisi 2012 - 145 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

tindakan penanggulangan yang be maintained of the results of the


dilakukan hendaklah didokumentasikan. monitoring and of any action taken.

82. Alat perekam hendaklah digunakan 82. Recording devices should be used to
untuk memantau suhu penyimpanan. monitor storage temperature.

PENGOLAHAN PROCESSING

83. Hendaklah dilakukan tindakan 83. Precautions to minimize contamination


pencegahan untuk mengurangi should be taken during all processing
pencemaran pada seluruh tahap stages including the stages before
pengolahan termasuk tahap sebelum sterilization.
proses sterilisasi.

84. Pembuatan produk yang berasal dari 84. Preparations of microbiological origin
sumber mikrobiologis hendaklah tidak should not be made or filled in areas
diproses atau diisi di area yang used for the processing of other
digunakan untuk pembuatan obat lain; medicinal products; however, vaccines
namun, vaksin yang mengandung consisting of dead organisms or of
organism mati atau ekstrak bacterial bacterial extracts may be dispensed into
dapat diisikan kedalam wadah-wadah, di containers, after validated inactivation
dalam bangunan dan fasilitas yang and validated cleaning procedures, in
sama dengan obat steril lain, setelah the same premises as other sterile
proses inaktivasi yang tervalidasi dan medicinal products.
pembersihan menurut prosedur yang
tervalidasi.

85. Validasi proses aseptis hendaklah 85. Validation of aseptic processing should
mencakup uji simulasi proses include a process simulation test using a
menggunakan media pertumbuhan nutrient medium (media fill). Selection of
(media fill). Pemilihan media the nutrient medium should be made
pertumbuhan hendaklah dilakukan based on dosage form of the product
berdasarkan bentuk sediaan dan and selectivity, clarity, concentration and
selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan suitability for sterilization of the nutrient
cara sterilisasi yang sesuai untuk media medium.
tersebut.

86. Uji simulasi proses hendaklah dilakukan 86. The process simulation test should
semirip mungkin dengan proses rutin imitate as closely as possible the routine
pembuatan aseptis dan mencakup aseptic manufacturing process
semua langkah kritis pada tahap andinclude all the critical subsequent
pembuatan berikut. Perlu juga manufacturing steps. It should also take
dipertimbangkan berbagai intervensi into account various interventions known
yang diperkirakan akan terjadi saat to occur during normal production as
produksi normal termasuk kasus well as worst case situations.
terburuk.

87. Uji simulasi proses sebagai validasi 87. Process simulation tests should be
awal hendaklah dilakukan dengan tiga performed as initial validation with three
uji simulasi berturut-turut yang berhasil consecutive satisfactory simulation tests
per shift, dan diulangi dengan interval per shift and repeated at defined
yang ditetapkan dan bila ada intervals and after any significant

Edisi 2012 - 146 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

perubahan signifikan pada sistem tata modification to the HVAC system,


udara, peralatan, proses dan jumlah equipment, process and number of
shift. Biasanya uji simulasi proses shifts. Normally process simulation tests
dilakukan dua kali setahun untuk tiap should be repeated twice a year per shift
shift dan proses. and process.

88. Jumlah wadah yang digunakan untuk 88. The number of containers used for
media fill hendaklah cukup media fills should be sufficient to enable
memungkinkan evaluasi absah. Untuk a valid evaluation. For small batches,
bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk the number of containers for media fills
media fill hendaklah minimal sama should at least equal the size of the
dengan ukuran bets produk. Target product batch. The target should be zero
hendaklah dengan pertumbuhan nol dan growth and the following should apply:
ketentuan berikut hendaklah diterapkan:
a) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, a) When filling fewer than 5000 units,
tidak boleh ditemukan unit no contaminated units should be
tercemar; detected;
b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan b) When filling 5000 to 10000 units:
10.000 unit:
 Satu (1) unit tercemar  One (1) contaminated unit
hendaklah diikuti dengan should result in an
investigasi dan pertimbangan investigation, including a
untuk mengulang media fill; consideration of a repeat media
fill;
 Dua (2) unit tercemar  Two (2) contaminated unit are
merupakan pertimbangan untuk considered cause for
dilakukan validasi ulang setelah revalidation, following
investigasi; investigation;
c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 c) When filling more than 10,000 units:
unit:
 Satu (1) unit tercemar  One (1) contaminated unit
hendaklah dinvestigasi; should result in an
investigation;
 Dua (2) unit tercemar  Two (2) contaminated units are
merupakan pertimbangan untuk considered cause for
dilakukan validasi ulang setelah revalidation, following
investigasi. investigation.

89. Pencemaran yang terjadi sesekali pada 89. For any run size intermittent incidents of
pengisian dengan jumlah berapapun, microbial contamination may be
mungkin merupakan indikasi indicative of low-level contamination that
pencemaran dalam konsentrasi rendah should include the potential impact on
dan hendaklah dianggap mempunyai the sterility assurance of batches
dampak pada pemastian sterilitas manufactured since the last successfull
(sterility assurance) dari bets yang media fill.
diproduksi setelah media fill terakhir
yang dinyatakan sukses.

90. Perhatian hendaklah diberikan bahwa 90. Care should be taken that any validation
dengan melaksanakan validasi tidak does not compromise the processes.
berarti dapat melakukan kompromi
terhadap proses.

Edisi 2012 - 147 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

91. Untuk menghindarkan penyebaran 91. Activities in clean areas and especially
partikel dan mikroba secara berlebihan, when aseptic operations are in progress
kegiatan dalam area bersih, terutama should be kept to a minimum and
saat berlangsung proses aseptis, movement of personnel should be
hendaklah dibatasi dan gerakan personil controlled and methodical, to avoid
hendaklah terkendali, hati-hati dan excessive shedding of particles and
sistematis. Suhu dan kelembaban organisms due to over-vigorous activity.
lingkungan hendaklah tidak tinggi The ambient temperature and humidity
sehingga mengganggu kenyamanan should not be comfortably high because
akibat sifat pakaian yang dikenakan. of the nature of the garments worn.

92. Cemaran mikroba bahan awal 92. Microbiological contamination of starting


hendaklah minimal. Spesifikasi bahan materials should be minimal.
awal hendaklah mencakup persyaratan Specifications should include
kandungan mikroba bila kebutuhan requirements for microbiological quality
untuk itu telah ditunjukan melalui hasil when the need for this has been
pemantauan. indicated by monitoring.

93. Wadah dan bahan yang dapat 93. Containers and materials liable to
membentuk partikel hendaklah dibatasi generate particles should be minimized
jumlahnya di dalam area bersih dan in clean areas and avoided completely
disingkirkan saat proses aseptis sedang when aseptic work is in progress.
berlangsung.

94. Di mana dapat dilakukan hendaklah 94. Where appropriate, measures should be
diambil tindakan untuk mengurangi taken to minimize the particulate
kontaminasi partikulat terhadap produk contamination of the end product.
akhir.

95. Komponen, wadah dan peralatan, 95. Components, containers and equipment
setelah proses pembersihan/pencucian should be handled after the final
akhir, hendaklah ditangani sedemikian cleaning process in such a way that they
rupa sehingga tidak terjadi are not re-contaminated.
rekontaminasi.

96. Interval antara pencucian dan 96. The interval between the washing and
pengeringan serta sterilisasi komponen, drying and the sterilization of
wadah dan peralatan maupun antara components, containers and equipment
sterilisasi dan penggunaannya as well as between their sterilization and
hendaklah sesingkat mungkin dan diberi use should be as short as possible and
batas waktu yang sesuai dengan kondisi subject to a time-limit appropriate to the
penyimpanan tervalidasi. validated storage conditions.

97. Jarak waktu antara awal pembuatan 97. The time between the start of the
larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui preparation of a solution and its
filter mikroba hendaklah sesingkat sterilisation or filtration through a micro-
mungkin. Batas waktu maksimum organism-retaining filter should be
hendaklah ditentukan dengan memper- minimised as short as possible. There
timbangkan komposisinya dan metode should be a set maximum permissible
penyimpanan yang ditentukan. Kecuali time for each product that takes into
dilakukan tindakan khusus, volume account its composition and the
larutan ruahan hendaklah tidak lebih prescribed method of storage. Unless
besar daripada jumlah yang dapat diisi special precautions are taken, bulk

Edisi 2012 - 148 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

dalam satu hari dan hendaklah diisi ke solutions should have no greater volume
dalam wadah akhir serta disterilisasi than can be filled in one day and should
dalam satu hari kerja. be filled into final containers and
sterilized within one working day.

98. Tahap pengolahan komponen, wadah 98. The stage of processing of components,
produk ruahan dan peralatan hendaklah bulk product containers and equipment
diberi identitas yang benar. should be properly identified.

99. Semua gas yang dialirkan ke dalam 99. Any gas that is used to purge a solution
larutan atau digunakan untuk or blanket a product should be passed
menyelimuti produk hendaklah through microorganism retentive filters.
dilewatkan melalui filter penyaring
mikroba.

100. Bioburden hendaklah dipantau sebelum 100. The bioburden should be monitored
proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan before sterilization. There should be
batas bioburden segera sebelum proses working limits on contamination
sterilisasi yang dikaitkan dengan immediately before sterilization which
efisiensi metode sterilisasi yang are related to the efficiency of the
digunakan. Penentuan bioburden method to be used. Bioburden assay
hendaklah dilakukan terhadap tiap bets should be performed on each batch for
produk, baik yang diproses dengan both aseptically filled product and
sterilisasi akhir maupun secara aseptis. terminally sterilized products. Where
Bila parameter sterilisasi overkill overkill sterilization parameters are set
ditetapkan untuk produk dengan for terminally sterilized products,
sterilisasi akhir, pemantauan bioburden bioburden might be monitored only at
boleh hanya secara berkala dengan suitable scheduled intervals. For
interval menurut jadwal yang sesuai. parametric release systems, bioburden
Untuk sistem pelulusan parametris, assay should be performed on each
penentuan bioburden hendaklah batch and considered as an in-process
dilakukan terhadap tiap bets dan test.Where appropriate the absence of
dikategorikan sebagai pengujian endotoxins should be monitored. All
selama-proses. Bila dipersyaratkan, solutions, in particular large volume
hendaklah dilakukan pemantauan infusion fluids, should be passed
terhadap cemaran endotoksin. Semua through a micro-organism-retaining filter,
sediaan cair, khususnya larutan infus if possible sited immediately before
volume besar, hendaklah dilewatkan filling process.
melalui filter mikroba yang, jika mungkin,
dipasang dekat sebelum proses
pengisian.

101. Bilamana larutan dalam air disimpan 101. Where aqueous solutions are held in
dalam tangki tertutup rapat, semua sealed vessels, any pressure-release
katup pelepas tekanan hendaklah outlets should be protected, e.g. by
dilindungi misal dengan filter udara hydrophobic microbiological air filters.
mikroba hidrofobik.

102. Semua komponen, wadah, peralatan 102. Components, containers, equipment and
dan barang lain yang diperlukan dalam any other article required in a clean area
area bersih, di mana proses aseptis where aseptic work takes place should
berlangsung, hendaklah disterilkan dan be sterilized and passed into the area
dimasukkan ke area bersih melalui alat through double-ended sterilizers sealed

Edisi 2012 - 149 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

sterilisasi berpintu-ganda yang dipasang into the wall, or by a procedure which


menyatu pada dinding, atau melalui achieves the same objective of not
suatu prosedur yang dapat mencapai introducing contamination.
tujuan yang sama yaitu tidak
menimbulkan kontaminasi.

103. Efikasi dari suatu prosedur baru 103. The efficacy of any new procedure
hendaklah divalidasi. Validasi ini should be validated, and the validation
hendaklah diverifikasi pada interval yang verified at scheduled intervals based on
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja performance history or when any
atau bila ada perubahan signifikan pada significant change is made in the
proses atau peralatan. process or equipment.

STERILISASI STERILIZATION

104. Sterilisasi dapat dicapai dengan 104. Sterilization can be achieved by the use
penggunaan panas basah atau panas of moist or dry heat, by irradiation with
kering, dengan radiasi pengionan, ionizing radiation, by ethylene oxide or
dengan etilen oksida atau dengan by filtration with subsequent aseptic
filtrasi yang dilanjutkan dengan filling of sterile final containers. Each
pengisian secara aseptis ke dalam method has its particular advantages
wadah akhir yang steril. Masing-masing and disadvantages. Where possible and
cara sterilisasi mempunyai kelebihan practicable, heat sterilization is the
dan kekurangan. Di mana method of choice.
memungkinkan dan dapat
dilaksanakan,sterilisasi cara panas
merupakan pilihan utama.

105. Semua proses sterilisasi hendaklah 105. All sterilization processes should be
divalidasi. Perhatian khusus hendaklah validated. Particular attention should be
diberikan bila metode sterilisasi yang given when the adopted sterilization
digunakan tidak sesuai dengan standar method is not in accordance with
farmakope atau standar nasional lain, pharmacopoeial or other national
atau bila digunakan untuk produk yang standards, or when it is used for a
bukan merupakan larutan sederhana product which is not a simple aqueous
dalam air atau minyak. or oily solution.

106. Sebelum proses sterilisasi digunakan, 106. Before any sterilization process is
ketepatan untuk produk terkait dan adopted its suitability for the product and
efikasinya untuk mencapai kondisi its efficacy in achieving the desired
sterilisasi yang diinginkan pada semua sterilizing conditions in all parts of each
bagian dari tiap jenis beban yang harus type of load to be processed should be
diproses, hendaklah dibuktikan dengan demonstrated by physical
pengukuran fisis dan bila diperlukan measurements and by biological
menggunakan indikator biologis. indicators where appropriate. The
Keabsahan proses hendaklah validity of the process should be verified
diverifikasi pada interval yang at scheduled intervals, at least annually,
dijadwalkan, minimal sekali setahun, and whenever significant modifications
dan bilamana ada modifikasi yang have been made to the equipment.
signifikan pada peralatan. Catatan hasil Records should be kept of the results.
hendaklah disimpan.

Edisi 2012 - 150 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

107. Untuk mendapatkan sterilisasi yang 107. For effective sterilization the whole of
efektif, semua bahan harus dicakup the material must be subjected to the
dalam penanganan yang dipersyaratkan required treatment and the process
dan proses hendaklah didesain untuk should be designed to ensure that this is
memastikan hal ini dapat dicapai. achieved.

108. Pola muatan yang tervalidasi hendaklah 108. Validated loading patterns should be
ditetapkan untuk semua proses established for all sterilization
sterilisasi. processes.

109. Indikator biologis hendaklah 109. Biological indicators should be


dipertimbangkan sebagai metode considered as an additional method for
tambahan untuk memantau proses monitoring the sterilization. They should
sterilisasi. Indikator tersebut hendaklah be stored and used according to the
disimpan dan digunakan sesuai dengan manufacturers instructions, and their
instruksi pembuatnya dan mutunya diuji quality checked by positive controls. If
dengan kontrol positif. Jika indikator biological indicators are used, strict
biologis digunakan, tindakan precautions should be taken to avoid
pengamanan yang ketat hendaklah transferring microbial contamination
dilakukan untuk mencegah transfer from them.
pencemaran mikroba dari indikator
tersebut.

110. Hendaklah ada suatu cara yang jelas 110. There should be a clear means of
untuk membedakan antara produk yang differentiating products which have not
sudah disterilkan dan yang belum. been sterilized from those which have.
Seluruh wadah penampung produk, Each basket, tray or other carrier of
keranjang ataupun nampan hendaklah products or components should be
diberi label yang jelas serta clearly labelled with the material name,
mencantumkan nama bahan, nomor its batch number and an indication of
bets dan tanda sudah disterilkan atau whether or not it has been sterilized.
belum. Indikator, seperti stiker untuk Indicators such as autoclave tape may
otoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai, be used, where appropriate, to indicate
untuk menunjukkan apakah suatu lot whether not a batch (or sub-batch) has
telah melalui proses sterilisasi, tetapi passed through a sterilization process,
tidak untuk menunjukkan apakah lot but they do not give a reliable indication
tersebut steril. that the lot is, in fact, sterile.

111. Catatan sterilisasi atau salinannya 111. Sterilization records or their copies
hendaklah tersedia untuk tiap siklus should be available for each sterilization
sterilisasi. Catatan ini hendaklah run. They should be approved as part of
disetujui sebagai bagian dari prosedur the batch release procedure.
pelulusan bets.

Sterilisasi Akhir Terminal Sterilization

112. Produk yang ditujukan untuk menjadi 112. Whenever possible, products intended
steril, bilamana memungkinkan, to be sterile should preferably be
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir terminally sterilized by heat in their final
dengan cara panas dalam wadah akhir. container. Where it is not possible to
Bila sterilisasi cara panas tidak carry out terminal sterilization by heating
memungkinkan karena stabilitas dari due to the instability of a formulation, a
formula produk hendaklah dipakai decision should be taken to use an

Edisi 2012 - 151 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

metode sterilisasi akhir yang lain setelah alternative method of terminal


dilakukan filtrasi dan/atau proses sterilization following filtration and/or
aseptis. aseptic processing.

Sterilisasi Cara Panas Sterilization by Heat

113. Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah 113. Each heat sterilization cycle should be
dicatat pada suatu lembar pencatat recorded on a time/temperature chart
waktu/suhu dengan skala yang cukup with a suitably large scale or by other
besar atau dengan alat perekam yang appropriate equipment with suitable
mempunyai akurasi dan presisi yang accuracy and precision. The position of
dapat diandalkan. Posisi probe the temperature probes used for
pengukur suhu yang dipakai untuk controlling and/or recording should have
memantau dan/atau mencatat been determined during the validation
hendaklah sudah ditentukan saat and, where applicable, also checked
melakukan validasi dan, bilamana against a second independent
sesuai, juga dibandingkan terhadap temperature probe located at the same
suatu probe pengukur suhu lain yang position.
independen dan ditempatkan pada
posisi yang sama.

114. Indikator biologis atau kimiawi dapat 114. Chemical or biological indicators may
juga digunakan tetapi hendaklah tidak also be used, but should not take the
menggantikan peran pengukuran fisis. place of physical measurements.

115. Sebelum pengukuran waktu sterilisasi 115. Sufficient time must be allowed for the
dimulai, harus diberikan waktu yang whole of the load to reach the required
cukup agar seluruh muatan sterilisasi temperature before measurement of the
mencapai suhu yang dipersyaratkan. sterilizing time-period is commenced.
Waktu ini harus ditentukan untuk tiap This time must be determined for each
pola muatan yang akan diproses. type of load to be processed.

116. Setelah fase suhu tinggi dari siklus 116. After the high temperature phase of a
sterilisasi cara panas,perlu dilakukan heat sterilization cycle, precautions
tindakan pencegahan terhadap should be taken against contamination
pencemaran muatan yang telah of a sterilized load during cooling. Any
disterilkan selama fase pendinginan. cooling fluid or gas in contact with the
Semua cairan atau gas pendingin yang product should be sterilized unless it can
bersentuhan dengan produk hendaklah be shown that any leaking container
disterilkan kecuali dapat dibuktikan would not be approved for use.
bahwa wadah yang bocor tidak akan
diluluskan untuk digunakan.

Sterilisasi Cara Panas Basah Sterilisation by Moist Heat

117. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan 117. Both temperature and pressure should
untuk memantau proses sterilisasi. be used to monitor the process. Control
Instrumen pengendali hendaklah instrumentation should normally be
independen terhadap instrumen independent of monitoring
pemantau dan lembar pencatat. instrumentation and recording charts.
Pemakaian sistem pengendali dan Where automated control and
pemantau otomatis hendaklah monitoring systems are used for these
tervalidasi untuk memastikan applications they should be validated to

Edisi 2012 - 152 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

pencapaian persyaratan proses kritis. ensure that critical process requirements


are met.

118. Kesalahan pada sistem dan siklus 118. System and cycle faults should be
hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat registered by the system and observed
oleh sistem dan diamati oleh operator. by the operator. The reading of the
Pembacaan indikator suhu independen independent temperature indicator
hendaklah diperiksa secara rutin dan should be routinely checked against the
dibandingkan dengan pencatat grafik chart recorder during the sterilization
selama proses sterilisasi. period.

119. Bila digunakan sterilisator yang 119. For sterilizers fitted with a drain at the
dilengkapi dengan drainase pada dasar bottom of the chamber, it may also be
chamber, perlu juga dilakukan necessary to record the temperature at
pencatatan suhu pada posisi tersebut this position, throughout the sterilization
selama proses sterilisasi. Bila fase period. There should be frequent leak
vakum merupakan bagian dari siklus tests on the chamber when a vacuum
sterilisasi, uji kebocoran pada chamber phase is part of the cycle.
hendaklah dilakukan secara berkala.

120. Selain produk dalam wadah yang 120. The items to be sterilized, other than
disegel, produk yang akan disterilkan products in sealed containers, should be
hendaklah dibungkus dengan bahan wrapped in a material which allows
yang memungkinkan penghilangan removal of air and penetration of steam
udara dan penetrasi uap, tapi dapat but which prevents recontamination after
mencegah rekontaminasi setelah sterilization. All parts of the load should
sterilisasi. Semua bagian muatan be in contact with the sterilizing agent at
hendaklah bersentuhan dengan agen the required temperature for the
pensteril pada suhu dan waktu yang required time.
disyaratkan.

121. Hendaklah diperhatikan agar uap yang 121. Care should be taken to ensure that
dipakai pada proses sterilisasi steam used for sterilization is of suitable
mempunyai mutu yang tepat (kimiawi, quality (chemical, microbiological and
mikrobiologis dan endotoksin pada endotoxin analysis of condensate) and
analisis kondensat) dan tidak does not contain additives at a level
mengandung zat tambahan dalam kadar which could cause contamination of
yang dapat mencemari produk atau product or equipment.
peralatan.

Sterilisasi Cara Panas Kering Sterilization by Dry Heat

122. Sterilisasi cara panas kering cocok 122. Sterilization by dry heat may be suitable
untuk cairan nonair atau serbuk kering. for non-aqueous liquids or dry powder
Proses ini hendaklah dilakukan dengan products. The process used should
menyirkulasikan udara dalam chamber include air circulation within the chamber
dan menjaga tekanan positif untuk and the maintenance of a positive
mencegah udara nonsteril masuk. pressure to prevent the entry of non-
Udara yang masuk hendaklah melalui sterile air. Any air admitted should be
filter HEPA. Bila proses ini juga passed through a HEPA filter. Where
digunakan untuk menghilangkan this process is also intended to remove
pirogen, uji tantang menggunakan pyrogens, challenge tests using
endotoksin hendaklah dilakukan endotoxins should be used as part

Edisi 2012 - 153 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

sebagai bagian dari validasi. of the validation.

Sterilisasi Cara Radiasi Sterilization by Radiation

123. Sterilisasi dengan cara radiasi terutama 123. Radiation sterilization is used mainly for
digunakan untuk bahan dan produk the sterilization of heat sensitive
yang peka terhadap panas. Banyak obat materials and products. Many medicinal
dan bahan pengemas peka terhadap products and some packaging materials
radiasi, sehingga metode ini hanya are radiation-sensitive, so this method is
dipakai jika terbukti tidak berdampak permissible only when the absence of
merusak yang dibuktikan melalui deleterious effects on the product has
eksperimen. Biasanya radiasi ultraviolet been confirmed experimentally.
tidak diterima sebagai metode sterilisasi. Ultraviolet irradiation is not normally an
acceptable method of sterilization.

124. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan 124. If sterilization by radiation is carried out
oleh pihak luar, maka industri by an outside contractor, the
bertanggung jawab atas pemenuhan manufacturer is responsible for ensuring
persyaratan yang tercantum pada Butir that the requirements of section 122 are
122 dan proses sterilisasi tervalidasi. met, and that the sterilization process is
Hendaklah ditetapkan tanggung jawab validated. The responsibilities of the
dari perusahaan yang melakukan radiasi radiation plant operator (e.g. for using
(misal penggunaan dosis yang benar). the correct dose) should also be
specified.

125. Dosis radiasi hendaklah diukur selama 125. During the sterilization procedure the
proses sterilisasi. Untuk itu, perlu radiation dose should be measured. For
digunakan indikator dosimetri, yang this purpose, dosimetry indicators which
independen terhadap tingkat dosis yang are independent of dose rate should be
seharusnya digunakan dan used, giving a quantitative measurement
menunjukkan jumlah dosis yang of the dose received by the product
diterima oleh produk. Dosimeter itself. Dosimeters should be inserted in
hendaklah diselipkan di antara muatan the load in sufficient number and close
dalam jumlah yang cukup dan saling enough together to ensure that there is
berdekatan untuk memastikan bahwa always a dosimeter in the irradiator.
selalu ada dosimeter dalam irradiator.

Jika dosimeter plastik digunakan, Where plastic dosimeters are used they
hendaklah selalu dalam kondisi should be used within the time-limit of
terkalibrasi. Serapan dosimeter their calibration. Dosimeter absorbances
hendaklah dibaca segera setelah should be read within a short period
pemaparan terhadap radiasi. after exposure to radiation.

126. Indikator biologis dapat dipakai sebagai 126. Biological indicators may be used as an
alat pemantau tambahan. Cakram additional control. Radiation-sensitive
warna peka-radiasi dapat dipakai untuk colour discs may be used to differentiate
membedakan kemasan yang sudah between packages that have been
diradiasi dan yang belum; namun bukan subjected to irradiation and those that
merupakan indikator keberhasilan have not; they are not indicators of
proses sterilisasi. Informasi yang successful sterilization. The information
diperoleh hendaklah merupakan bagian obtained should constitute part of the
dari catatan bets. batch record.

Edisi 2012 - 154 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

127. Prosedur validasi hendaklah 127. Validation procedures should ensure


memastikan bahwa akibat variasi that the effects of variations in density of
densitas kemasan dipertimbangkan. packages are considered.

128. Prosedur penanganan bahan hendaklah 128. Materials handling procedures should
dapat mencegah kecampurbauran prevent mix-up between irradiated and
bahan yang sudah diradiasi dan yang non-irradiated materials. Radiation-
belum. Cakram warna peka-radiasi sensitive colour disks should also be
hendaklah dipakai pada tiap kemasan used on each package to differentiate
untuk membedakan kemasan yang telah between packages which have been
diradiasi dan yang belum. subjected to an irradiation and those
which have not.

(Lihat juga Aneks 10 Penggunaan Radiasi (See also Annex 10 Use of Ionising Radiation
Pengion dalam Pembuatan Obat) in The Manufacture of Medicinal Product)

Sterilisasi dengan Etilen Oksida Sterilization with Ethylene Oxide

129. Metode sterilisasi ini hendaklah hanya 129. This method of sterilization should only
digunakan bila cara lain tidak dapat be used when no other method is
diterapkan. Selama proses validasi practicable. During process validation it
hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada should be shown that there is no
akibat yang merusak produk. Kondisi damaging effect on the product and that
dan waktu yang diberikan untuk the conditions and time allowed for
menghilangkan gas hendaklah degassing are such as reduce any
ditentukan untuk mengurangi gas residu residual gas and reaction products to
dan zat hasil reaksi sampai pada batas defined acceptable limits for the type of
yang dapat diterima yang sudah product or material.
ditetapkan untuk tiap produk atau
bahan.

130. Kontak langsung antara gas dan sel 130. Direct contact between gas and
mikroba adalah esensial; tindakan microbial cells is essential; precautions
pencegahan hendaklah dilakukan untuk should be taken to avoid the presence of
menghindarkan organisme yang organisms likely to be enclosed in
mungkin terperangkap dalam bahan material such as crystals or dried
misal dalam kristal atau protein yang protein. The nature and quantity of
dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan packaging materials can significantly
pengemas dapat memengaruhi proses affect the process.
secara signifikan.

131. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan 131. Before exposure to the gas, materials
hendaklah disesuaikan dengan should be brought into equilibrium with
kelembaban dan suhu yang the humidity and temperature required
dipersyaratkan untuk proses. Waktu by the process. The time required for
yang diperlukan untuk ini hendaklah this should be balanced against the
tidak mengurangi waktu yang diperlukan opposing need to minimize the time
untuk fase sebelum sterilisasi. before sterilization.

132. Semua siklus sterilisasi hendaklah 132. Each sterilization cycle should be
dipantau dengan indikator biologis yang monitored with suitable biological
sesuai dalam jumlah yang cukup dan indicators, using the appropriate number
tersebar untuk semua muatan. Informasi of test pieces distributed throughout the

Edisi 2012 - 155 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

yang diperoleh hendaklah merupakan load. The information so obtained


bagian dari catatan bets. Indikator should form part of the batch record.
biologis hendaklah disimpan dan The biological indicators should be
digunakan sesuai dengan petunjuk stored and used according to the
pembuatnya dan kinerjanya diuji manufacturer’s instructions, and their
terhadap kontrol positif. performance checked by positive
controls.

133. Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah 133. For each sterilization cycle, records
dibuat catatan yang mencakup waktu should be made of the time taken to
yang digunakan untuk menyelesaikan complete the cycle, of the pressure,
siklus sterilisasi, tekanan, suhu dan temperature and humidity within the
kelembaban chamber sterilisasi selama chamber during the process and of the
proses dan konsentrasi gas serta jumlah gas concentration and of the total
gas yang digunakan. Suhu dan tekanan amount of gas used. The pressure and
hendaklah dicatat pada lembar pencatat temperature should be recorded
selama siklus berlangsung. Catatan ini throughout the cycle on a chart. The
hendaklah merupakan bagian dari record(s) should form part of the batch
catatan bets. record.

134. Setelah sterilisasi, muatan hendaklah 134. After sterilization, the load should be
disimpan dengan cara yang terkendali di stored in a controlled manner under
dalam ruangan berventilasi baik untuk ventilated conditions to allow residual
memungkinkan gas residu atau zat hasil gas and reaction products to reduce the
reaksi berkurang sampai tingkat yang defined level. This process should be
ditentukan. Proses ini hendaklah validated.
divalidasi.

FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT FILTRATION OF MEDICINAL PRODUCTS


DISTERILKAN DALAM WADAH AKHIRNYA WHICH CANNOT BE STERILIZED IN THEIR
FINAL CONTAINER

135. Filtrasi saja dianggap tidak cukup 135. Filtration alone is not considered
apabila sterilisasi dalam wadah akhir sufficient when sterilization in the final
dapat dilakukan. Merujuk pada metode container is possible. With regard to
yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap methods currently available, steam
adalah cara yang diutamakan. Bila sterilization is to be preferred. If the
produk tidak dapat disterilkan dalam product cannot be sterilized in the final
wadah akhirnya, larutan atau cairan container, solutions or liquids can be
dapat difiltrasi ke dalam wadah yang filtered through a sterile filter of nominal
telah disterilkan sebelumnya melalui pore size of 0.22 micron (or less), or
filter steril dengan ukuran pori nominal with at least equivalent micro-organism
0,22 mikron (atau lebih kecil), atau retaining properties, into a previously
paling tidak melalui filter yang sterilized container. Such filters can
mempunyai kemampuan menahan remove most bacteria and moulds, but
mikroba yang ekuivalen. Filter tertentu not all viruses or mycoplasma.
dapat menghilangkan bakteri dan Consideration should be given to
kapang, tapi tidak menghilangkan complementing the filtration process
semua virus atau mikoplasma. with some degree of heat treatment.
Hendaklah dipertimbangkan untuk
melakukan pemanasan pada suhu

Edisi 2012 - 156 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

tertentu sebagai pelengkap proses


filtrasi.

136. Karena metode filtrasi memiliki potensi 136. Due to the potential additional risks of
risiko tambahan dibandingkan dengan the filtration method as compared with
proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk other sterilization processes, a second
melakukan filtrasi kedua dengan filter filtration via a further sterilized micro-
yang sudah disterilkan, yang mampu organism retaining filter, immediately
menahan mikroba, segera sebelum prior to filling, may be advisable. The
pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah final sterile filtration should be carried
dilakukan sedekat mungkin ke titik out as close as possible to the filling
pengisian. point.

137. Karakteristik filter hendaklah yang 137. Fibre shedding characteristics of filters
seminimal mungkin melepaskan serat should be minimal (virtually zero).
(bahkan nol). Filter yang mengandung Asbestos-containing filters must not be
asbes sama sekali tidak boleh used under any circumstances.
digunakan.

138. Integritas filter yang telah disterilisasi 138. The integrity of the sterilized filter should
hendaklah diverifikasi sebelum be verified before use and should be
digunakan dan dikonfirmasikan segera confirmed immediately after use by an
setelah digunakan dengan metode yang appropriate method such as a bubble
sesuai, seperti uji bubble point, diffusive point, diffusive flow or pressure hold
flow atau pressure hold. Waktu yang test. The time taken to filter a known
dibutuhkan untuk memfiltrasi larutan volume of bulk solution and the pressure
ruahan dengan volume tertentu dan difference to be used across the filter
perbedaan tekanan yang digunakan should be determined during validation
untuk melewati filter hendaklah and any significant differences during
ditetapkan pada saat validasi dan routine manufacturing from this should
perbedaan yang signifikan pada proses be noted and investigated. Results of
pembuatan rutin hendaklah dicatat dan these checks should be included in the
diinvestigasi. Hasil pemeriksaan ini batch record. The integrity of critical gas
hendaklah dicantumkan dalam catatan and air vent filters should be confirmed
bets. Integritas filter ventilasi udara dan after use. The integrity of other filters
gas yang kritis hendaklah dikonfirmasi should be confirmed at appropriate
sesudah digunakan. Integritas filter lain intervals. Consideration should be given
hendaklah dikonfirmasi pada interval to increase monitoring of filter integrity in
waktu yang sesuai. Hendaklah processes that involve harsh conditions,
dipertimbangkan untuk meningkatkan e.g. the circulation of high temperature
pemantauan integritas filter pada proses air.
yang melibatkan kondisi berat, misal
sirkulasi udara bersuhu tinggi.

139. Filter yang sama hendaklah tidak 139. The same filter should not be used for
digunakan lebih dari satu hari kerja more than one working day unless such
kecuali telah divalidasi. use has been validated.

140. Filter hendaklah tidak memengaruhi 140. The filter should not affect the product
mutu produk dengan menghilangkan by removal of ingredients from it or by
bahan produk atau dengan melepaskan release of substances into it.
bahan filter ke dalam produk.

Edisi 2012 - 157 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI BIOLOGICAL AND CHEMICAL


INDICATORS

141. Penggunaan indikator biologis dan 141. Biological and chemical indicators used
kimiawi saja tidak dapat diterima alone are not acceptable as proof that a
sebagai bukti bahwa proses sterilisasi sterilization process has been effective.
telah efektif. Indikator tersebut hanya They will show when sterilization has
menunjukkan kegagalan proses failed but not necessarily prove that the
sterilisasi tetapi tidak membuktikan process has been successful.
bahwa proses sterilisasi berhasil dengan
sempurna.

142. Penggunaan indikator biologis kurang 142. Biological indicators are much less
dapat diandalkan dibandingkan dengan reliable than physical monitoring
pemantauan cara fisis kecuali pada methods, except in ethylene oxide
sterilisasi dengan gas etilen oksida. sterilization.

143. Tindakan pengamanan ketat hendaklah 143. Strict precautions should be taken when
dilakukan dalam penanganan indikator handling biological indicators due to the
biologis karena potensi bahaya untuk hazard of introducing potential
mencemari area bersih secara contaminants into an otherwise
mikrobiologis. Indikator biologis microbiologically clean area. They
hendaklah disimpan sesuai dengan should be stored according to the
spesifikasi dari pembuatnya. indicator manufacturer’s specifications.

144. Tersedia indikator kimiawi untuk 144. Chemical indicators are available for
sterilisasi cara panas, gas etilen oksida heat, ethylene oxide and radiation
dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita sterilization, usually in the form of
atau lembaran adhesif, kartu bercak- adhesive tapes or patches, colour spot
warna, tabung kecil atau sachet. cards, small tubes or sachets. They
Indikator tersebut akan berubah warna might change colour as a result of
akibat reaksi kimiawi karena proses chemical reaction brought about by the
sterilisasi. Karena ada kemungkinan sterilization process. As there is a
perubahan warna terjadi sebelum possibility for the change to take place
proses sterilisasi selesai, indikator before the sterilizing time has been
tersebut tidak cocok untuk pembuktian completed, and hence with the
sterilisasi sempurna, kecuali dosimeter exception of plastic dosimeters used in
plastik yang digunakan pada proses radiation sterilization, they are not
sterilisasi cara radiasi. suitable as full proof of sterilization.

PENYELESAIAN PRODUK STERIL FINISHING OF STERILE PRODUCTS

145. Vial setengah-tertutup dari produk beku 145. Partially stoppered freeze drying vials
kering hendaklah selalu ditangani di should be maintained under Grade A
lingkungan Kelas A sampai stopper conditions at all times until the stopper is
ditutupkan dengan sempurna. fully inserted.

146. Penutupan wadah hendaklah divalidasi 146. Containers should be closed by


dengan metode yang sesuai. Terhadap appropriately validated methods.
penutupan wadah dengan fusi, missal Containers closed by fusion, e.g. glass
ampul kaca atau plastik, hendaklah or plastic ampoules should be subject to
dilakukan uji integritas 100%. Uji 100% integrity testing. Samples of other

Edisi 2012 - 158 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

integritas wadah lain hendaklah containers should be checked for


dilakukan terhadap sampel dengan integrity according to appropriate
menggunakan prosedur yang sesuai. procedures.

147. Sistem penutupan wadah untuk vial 147. The container closure system for
yang diisikan secara aseptis belum aseptically filled vials is not fully integral
dianggap sempurna sampai tutup until the aluminium cap has been
alumunium dicengkeramkan pada vial crimped into place on the stoppered vial.
yang sudah tertutup stopper. Crimping of the cap should therefore be
Pencengkeraman (crimping) tutup performed as soon as possible after
alumunium hendaklah dilakukan segera stopper insertion.
setelah stopper ditutupkan pada vial.

148. Karena alat yang digunakan untuk 148. As the equipment used to crimp vial
mencengkeramkan tutup alumunium caps can generate large quantities of
pada vial dapat menyebarkan sejumlah non-viable particulates, the equipment
besar partikel, maka alat tersebut should be located at a separate station
hendaklah diletakkan di tempat terpisah equipped with adequate air extraction.
dan dilengkapi dengan sistem
penghisap udara yang memadai.

149. Penutupan vial dengan tutup alumunium 149. Vial capping can be undertaken as an
dapat dilakukan sebagai proses aseptis aseptic process using sterilized caps or
dengan menggunakan tutup alumunium as a clean process outside the aseptic
yang disterilkan atau sebagai proses core. Where this latter approach is
higienis di luar lingkungan aseptis. Bila adopted, vials should be protected by
pendekatan kedua yang dilakukan, Grade A conditions up to the point of
hendaklah vial selalu terlindung di leaving the aseptic processing area, and
bawah udara Kelas A mulai dari vial thereafter stoppered vials should be
meninggalkan area proses aseptis protected with a Grade A air supply until
sampai dengan tutup alumunium telah the cap has been crimped.
dicengkeramkan pada vial.

150. Vial tanpa stopper atau vial dengan 150. Vials with missing or displaced stoppers
posisi stopper yang tidak sempurna should be rejected prior to capping.
hendaklah disingkirkan sebelum Where human intervention is required at
capping. Bila diperlukan intervensi the capping station, appropriate
manusia pada lokasi capping, technology should be used to prevent
hendaklah diterapkan teknik yang direct contact with the vials and to
sesuai untuk menghindarkan kontak minimise microbial contamination.
langsung dengan vial sehingga
meminimalkan kontaminasi mikroba.

151. Restricted access barriers (RAB) dan 151. Restricted access barriers and isolators
isolator dapat membantu dalam may be beneficial in assuring the
memastikan pencapaian kondisi yang required conditions and minimising
dipersyaratkan dan meminimalkan direct human interventions into the
intervensi langsung oleh manusia pada capping operation.
proses capping.

152. Sampel wadah yang ditutup dalam 152. Containers sealed under vacuum should
kondisi vakum hendaklah diambil dan be sampled and the samples tested,
diuji setelah periode yang ditentukan, after an appropriate predetermined

Edisi 2012 - 159 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

untuk memastikan keadaan vakum period, to ensure that the vacuum has
dipertahankan. been maintained.

153. Wadah terisi produk parenteral 153. Filled containers of parenteral products
hendaklah satu per satu diinspeksi should be inspected individually for
terhadap kontaminasi oleh benda asing extraneous contamination or other
atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan defects. When inspection is done
dengan cara visual hendaklah dilakukan visually, it should be done under suitable
dalam kondisi pencahayaan dan latar and controlled conditions of illumination
belakang yang terkendali dan sesuai. and background. Operators doing the
Operator yang melakukan inspeksi inspection should pass regular eye-sight
hendaklah lulus pemeriksaan mata checks, with spectacles if worn, and
secara berkala, dengan menggunakan take frequent breaks from inspection.
kacamata bila memakai, dan didorong
untuk sering melakukan istirahat selama
proses inspeksi.

154. Bila digunakan metode inspeksi lain, 154. Where other methods of inspection are
proses ini hendaklah divalidasi dan used, the process should be validated
kinerja peralatan hendaklah diperiksa and the performance of the equipment
secara berkala. Hasil pemeriksaan checked at intervals. Results should be
hendaklah dicatat. recorded.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

155. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap 155. The sterility test applied to the finished
produk jadi hendaklah dianggap hanya product should only be regarded as the
sebagai bagian akhir dari rangkaian last in a series of control measures by
tindakan pengendalian untuk which sterility is assured. The test
memastikan sterilitas dari produk. Uji should be validated for the product(s)
sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk concerned.
produk yang berkaitan.

156. Sampel yang diambil untuk pengujian 156. Samples taken for sterility testing should
sterilitas hendaklah mewakili be representative of the whole of the
keseluruhan bets, tetapi secara khusus batch, but should in particular include
hendaklah mencakup sampel yang samples taken from parts of the batch
diambil dari bagian bets yang dianggap considered to be most at risk of
paling berisiko terhadap kontaminasi, contamination, e.g.:
misal:
a) untuk produk yang diisi secara a) for products which have been filled
aseptis, sampel hendaklah aseptically, samples should include
mencakup wadah yang diisi pada containers filled at the beginning
awal dan akhir proses pengisian and end of the batch and after any
bets serta setelah intervensi yang significant intervention; and
signifikan; dan
b) untuk produk yang disterilisasi b) for products which have been heat
cara panas dalam wadah akhir, sterilized in their final containers,
sampel hendaklah diambil dari consideration should be given to
bagian muatan dengan suhu taking samples from the potentially
terendah. coolest part of the load.

Edisi 2012 - 160 - 2012 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Medicinal Products

157. Kepastian sterilitas dari produk jadi 157. The sterility of the finished product is
diperoleh melalui validasi siklus ensured by validation of sterilization
sterilisasi untuk produk yang disterilisasi cycle in the case of terminally sterilized
akhir, dan melalui “media fill” untuk products, and “media-fills” runs for
produk yang diproses secara aseptis. aseptically processed products. Batch
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal processing records and, in the case of
proses aseptis, catatan mutu aseptic processing, environmental
lingkungan, hendaklah diperiksa sejalan quality records, should be examined in
dengan hasil uji sterilitas. Prosedur conjunction with the results the sterility
pengujian sterilitas hendaklah divalidasi tests. The sterility test procedure should
untuk produk yang berkaitan. Metode be validated for a given product.
farmakope harus digunakan untuk Pharmacopoeial methods must be used
validasi dan kinerja pengujian sterilitas. for the validation and performance of the
sterility test.

158. Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi 158. For injectable products, the Water for
(WFI), produk antara dan produk jadi Injection and the intermediate and
hendaklah dipantau terhadap finished products should be monitored
endotoksin dengan menggunakan for endotoxins, using an established
metode farmakope yang diakui dan pharmacopoeial method that has been
tervalidasi untuk tiap jenis produk. Untuk validated for each type of product. For
larutan infusvolume-besar, pemantauan large-volume infusion solutions,
air atau produk antara hendaklah selalu monitoring of water or intermediates
dilakukan sebagai pengujian tambahan should always be done, in addition to
terhadap pengujian yang dipersyaratkan any tests required by an approved
dalam monografi produk jadi yang monograph for the finished product.
disetujui. Bila terdapat kegagalan uji When a sample fails a test, the cause of
sampel, penyebab kegagalan hendaklah such failure should be investigated and
diinvestigasi dan dilakukan tindakan remedial action taken where necessary.
perbaikan bila diperlukan.

Edisi 2012 - 161 - 2012 Edition


ANEKS 2 ANNEX 2

PEMBUATAN OBAT MANUFACTURE OF


PRODUK BIOLOGI BIOLOGICAL PRODUCTS

PRINSIP PRINCIPLE

Pembuatan obat produk biologi hendaklah The manufacture of biological medicinal


dilaksanakan sesuai prinsip dasar CPOB. products shall be undertaken in accordance
Butir-butir yang dicakup dalam pedoman ini with the basic principles of GMP. The points
hendaklah dijadikan sebagai suplemen dari covered by these guidelines should therefore
persyaratan umum yang ditetapkan pada be considered supplementary to the general
Pedoman CPOB termasuk aneksnya yang requirements set out in GMP for medicinal
relevan. products including its relevant annexes.

Pembuatan obat produk biologi memerlukan The manufacture of biological medicinal


pertimbangan khusus yang berasal dari sifat products involves certain specific
alami produk dan proses. Cara yang considerations arising from the nature of the
digunakan untuk pembuatan, pengendalian products and the processes. The way in which
serta penggunaan obat produk biologi biological medicinal products are produced,
memerlukan perhatian khusus. controlled and administered make some
particular precautions necessary.

Tidak seperti obat konvensional yang dibuat Unlike conventional medicinal products, which
menggunakan bahan kimia serta teknik fisik are reproduced using chemical and physical
yang dapat menjaga tingkat konsistensi yang techniques capable of a high degree of
tinggi, produksi obat produk biologi melibatkan consistency, the production of biological
proses dan bahan biologi, seperti kultivasi sel medicinal products involves biological
atau ektraksi bahan dari mikroorganisme processes and materials, such as cultivation
hidup. Proses biologi ini dapat menimbulkan of cells or extraction of material from living
variabilitas yang nyata, sehingga sifat dan organisms. These biological processes may
jenis produk sampingannya juga bervariasi. display inherent variability, so that the range
Terlebih lagi bahan yang digunakan untuk and nature of by-products are variable.
proses kultivasi juga merupakan media Moreover, the materials used in these
pertumbuhan yang baik bagi mikroba cultivation processes provide good substrates
pencemar. for growth of microbial contaminants.

Pengendalian obat produk biologi pada Control of biological medicinal products


umumnya melibatkan teknik analisis yang usually involves biological analytical
mempunyai variabilitas lebih tinggi dibanding techniques which have a greater variability
dengan penentuan kimia-fisika. Jadi than physico-chemical determinations. In-
pengawasan selama-proses berperan sangat process controls therefore take on a great
penting pada pembuatan obat produk biologi. importance in the manufacture of biological
medicinal products.

UMUM GENERAL

Metode yang digunakan dalam pembuatan The methods employed in the manufacture of
obat produk biologi merupakan faktor kritis biological medicinal products are a critical
untuk menyusun peraturan pengawasan yang factor in shaping the appropriate regulatory
sesuai. Oleh karena itu obat produk biologi control. Biological medicinal products can be

Edisi 2012 - 162 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

dapat ditentukan dengan mengacu pada defined therefore largely by reference to their
metode pembuatannya. method of manufacture.

Obat produk biologi yang dicakup dalam Biological medicinal products prepared by the
Aneks ini adalah yang dibuat dengan metode following methods of manufacture will fall
pembuatan berikut *: under the scope of this annex *:

a) biakan mikroba; tidak termasuk hasil dari a) Microbial cultures, excluding those
teknik r-DNA; resulting from r-DNA techniques.
b) biakan sel dan mikroba; termasuk yang b) Microbial and cell cultures, including
dihasilkan dari teknik rekombinan DNA those resulting from recombinant DNA or
atau hibridoma; hybridoma techniques.
c) ekstraksi dari jaringan biologi; dan c) Extraction from biological tissues, and
d) propagasi substrat hidup pada embrio d) Propagation of live agents in embryos or
atau hewan. animals.

[Tidak semua prinsip dari Pedoman ini dapat (Not all of the principles of this guideline may
diberlakukan pada produk yang termasuk necessarily apply to products in category a.)
kategori a.]

Catatan: Dalam penyusunan Pedoman ini, Note: In drawing up this guidance, due
telah dipertimbangkan persyaratan umum consideration has been given to the general
fasilitas pembuatan dan laboratorium requirements for manufacturing
pengawasan mutu sesuai usul WHO. establishments and control laboratories
proposed by the WHO.

Pedoman ini tidak membahas persyaratan The present guidance does not lay down
rinci untuk jenis obat produk biologi yang detailed requirements for specific classes of
spesifik. biological medicinal products.

PERSONALIA PERSONNEL

1. Semua personil (termasuk yang 1. All personnel (including those concerned


menangani pembersihan, perawatan dan with cleaning, maintenance or quality
pengawasan mutu) yang dipekerjakan di control) employed in areas where
area di mana obat produk biologi dibuat biological medicinal products are
hendaklah mendapat pelatihan tambahan manufactured should receive additional
yang spesifik terhadap produk yang training specific to the products
dibuat serta tugas mereka. Personil manufactured and to their work.
hendaklah diberi informasi yang relevan Personnel should be given relevant
serta pelatihan tentang higiene dan information and training in hygiene and
mikrobiologi. Semua pelatihan hendaklah microbiology. All trainings should be
diselenggarakan secara reguler dan conducted regularly and properly
didokumentasikan dengan baik. documented.

 Produk biologi yang diproduksi dengan metode  Biological medicinal products manufactured by
ini mencakup: vaksin, immunosera, antigen, these methods include: vaccines, immunosera,
hormon, sitokin, enzim dan produk lain hasil antigens, hormones, cytokines, enzymes and
fermentasi (termasuk antibodi monoklonal dan other products of fermentation (including
produk yang berasal dari r-DNA). monoclonal antibodies and products derived
from r-DNA).

Edisi 2012 - 163 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

2. Personil yang bertanggung jawab dalam 2. Persons responsible for production and
produksi dan pengawasan mutu quality control should have an adequate
hendaklah memiliki latar belakang yang background in relevant scientific
memadai dalam disiplin ilmu yang disciplines, such as bacteriology, biology,
relevan, seperti bakteriologi, biologi, biometry, chemistry, medicine, pharmacy,
biometri, kimia, kedokteran, farmasi, pharmacology, virology, immunology and
farmakologi, virologi, imunologi dan veterinary medicine, together with
kedokteran hewan, serta memiliki sufficient practical experience to enable
pengalaman praktis yang memadai untuk them to exercise their management
melaksanakan fungsi manajemen pada function for the process concerned.
proses terkait.

3. Status imunologi personil hendaklah 3. The immunological status of personnel


dipertimbangkan dengan seksama untuk may have to be taken into consideration
keamanan produk. Semua personil for product safety. All personnel engaged
(termasuk inspektur) yang terlibat dalam in production, maintenance, testing and
produksi, perawatan, pengujian dan animal care (and inspectors) should be
penanganan hewan, jika perlu, hendaklah vaccinated where necessary with
divaksinasi dengan vaksin yang sesuai appropriate specific vaccines and have
serta diperiksa kesehatannya secara regular health checks. Apart from the
reguler. Terlepas dari kenyataan ada obvious problem of exposure of staff to
permasalahan keterpaparan operator infectious agents, potent toxins or
pada agens infektif, toksin kuat atau allergens, it is necessary to avoid the risk
alergen, juga perlu untuk menghindarkan of contamination of a production batch
risiko pencemaran bets produksi oleh with infectious agents. Visitors should
agens infektif. Pengunjung hendaklah generally be excluded from production
dilarang memasuki area produksi. areas.

4. Personil yang mengalami perubahan 4. Any changes in the immunological status


status imunologi yang dapat merugikan of personnel which could adversely affect
mutu produk hendaklah dilarang bekerja the quality of the product should preclude
di area produksi. Produksi vaksin BCG work in the production area. Production of
dan produk tuberculin hendaklah dibatasi BCG vaccine and tuberculin products
pada petugas yang secara regular should be restricted to staff who are
dipantau status imunologi atau carefully monitored by regular checks of
pemeriksaan sinar-X paru-paru. immunological status or chest X-ray.

5. Pada hari yang sama, personil dari area 5. In the course of a working day, personnel
di mana terdapat paparan organisme should not pass from areas where
hidup atau hewan dilarang melintas ke exposure to live organisms or animals is
area di mana produk lain atau organisme possible to areas where other products or
yang berbeda sedang ditangani. Jika different organisms are handled. If such
lintasan tersebut tidak dapat dihindarkan, passage is unavoidable, clearly defined
maka tindakan dekontaminasi yang decontamination measures, including
ditetapkan dengan jelas, termasuk ganti change of clothing and shoes and, where
baju dan sepatu dan, jika perlu, mandi necessary, showering should be followed
hendaklah dipatuhi oleh personil yang by staff involved in any such production.
terlibat dalam produksi.

6. Personil hendaklah melaporkan tiap 6. Personnel should report any condition


kondisi seperti diare, batuk, pilek, infeksi such as diarrhoea, cough, colds, infected
kulit atau rambut, luka, demam yang tidak skin or hair, wounds, fever of unknown
diketahui penyebabnya yang dapat origin that may cause the shedding of

Edisi 2012 - 164 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

menyebarkan kuman ke dalam abnormal number or types of organism


lingkungan kerja. into the working environment.

7. Personil yang terlibat dalam proses 7. Personnel engaged in the manufacturing


pembuatan hendaklah berbeda dengan process should be separate from the
personil yang menangani hewan. personnel responsible for animal care.

BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN PREMISES AND EQUIPMENT

8. Tingkat pengendalian lingkungan 8. The degree of environmental control of


terhadap pencemaran oleh partikulat dan particulate and microbial contamination of
mikroba di sarana produksi hendaklah the production premises should be
diterapkan pada produk dan tahap adapted to the product and the production
produksi, dengan pertimbangan tingkat step, bearing in mind the level of
pencemaran bahan awal dan risiko contamination of the starting materials
terhadap produk jadi. and the risk to the finished product.

9. Risiko pencemaran silang antar obat 9. The risk of cross-contamination between


produk biologi, terutama pada tahap biological medicinal products, especially
proses pembuatan di mana digunakan during those stages of the manufacturing
organisme hidup, dapat memerlukan process in which live organisms are used,
tindakan pencegahan tambahan terhadap may require additional precautions with
fasilitas dan peralatan, seperti respect to facilities and equipment, such
penggunaan fasilitas dan peralatan as the use of dedicated facilities and
tersendiri, produksi secara kampanye dan equipment, production on a campaign
penggunaan sistem tertutup. Sifat produk basis and the use of closed systems. The
dan peralatan yang digunakan akan nature of the product as well as the
menentukan tingkat pemisahan yang equipment used will determine the level of
diperlukan untuk mencegah pencemaran segregation needed to avoid cross-
silang. contamination.

10. Pada prinsipnya, hendaklah digunakan 10. In principle, dedicated facilities should be
fasilitas tersendiri untuk produksi vaksin used for the production of BCG vaccine
BCG dan penanganan organisme hidup and for the handling of live organisms
yang digunakan dalam produksi produk used in production of tuberculin products.
tuberkulin.

11. Fasilitas tersendiri hendaklah digunakan 11. Dedicated facilities should be used for the
untuk penanganan Bacillus anthracis, handling of Bacillus anthracis, of
Clostridium botulinum dan Clostridium Clostridium botulinum and of Clostridium
tetani sampai proses inaktivasi selesai. tetani until the inactivation process is
accomplished.

12. Produksi secara kampanye dapat 12. Production on a campaign basis may be
diterima untuk mikroorganisme lain acceptable for other spore forming
pembentuk spora dengan ketentuan organisms provided that the facilities are
bahwa fasilitas tersendiri untuk kelompok dedicated to this group of products and
produk ini dan tidak boleh lebih dari 1 not more than one product is processed
(satu) produk diproses pada saat yang at any one time.
sama.

13. Produksi secara simultan di area yang 13. Simultaneous production in the same

Edisi 2012 - 165 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

sama menggunakan biofermentor sistem area using closed systems of


tertutup dapat diterima untuk produk biofermenters may be acceptable for
seperti antibodi monoklonal dan produk products such as monoclonal antibodies
yang dibuat menggunakan teknik r-DNA. and products prepared by r-DNA
techniques.

14. Tahap proses setelah panen dapat 14. Processing steps after harvesting may be
dilakukan secara simultan di area carried out simultaneously in the same
produksi yang sama asalkan tindakan production area provided that adequate
pencegahan yang tepat dilakukan untuk precautions are taken to prevent cross-
mencegah pencemaran silang. Untuk contamination. For killed vaccines and
vaksin yang dimatikan dan toksoid, toxoids, such parallel processing should
proses yang paralel hendaklah hanya only be performed after inactivation of the
dilakukan setelah inaktivasi biakan atau culture or after detoxification.
sesudah proses detoksifikasi.

15. Produk seperti vaksin yang dimatikan, 15. Products such as killed vaccines,
termasuk yang dibuat secara teknik including those made by r-DNA
r-DNA, toksoid dan ekstrak bakteri techniques, toxoids and bacterial extracts
setelah diinaktivasi dapat diisikan ke may after inactivation be dispensed into
dalam wadah di bangunan yang sama containers on the same premises as other
seperti obat produk biologi steril lain, sterile biological products, providing that
dengan ketentuan dilakukan tindakan adequate decontamination measures are
dekontaminasi yang memadai setelah taken after filling, including, if appropriate,
pengisian, termasuk, jika perlu, sterilisasi sterilization and washing.
dan pencucian.

16. Area bertekanan positif hendaklah 16. Positive pressure areas should be used to
digunakan untuk pengolahan produk process sterile products but negative
steril, namun untuk area tertentu yang pressure in specific areas at point of
digunakan untuk mikroba patogen exposure of pathogens is acceptable for
hendaklah bertekanan negatif untuk containment reasons. Where negative
mencegah penyebaran mikroba patogen pressure areas or safety cabinets are
keluar dari area tersebut. Apabila area used for aseptic processing of pathogens,
bertekanan negatif atau lemari pengaman they should be surrounded by a positive
digunakan untuk memproses mikroba pressure sterile zone.
patogen secara aseptik, area tersebut
hendaklah dikelilingi area steril
bertekanan positif.

17. Unit pengendali udara hendaklah spesifik 17. Air handling units should be specific to
untuk area pengolahan tertentu dan the processing area concerned and
resirkulasi udara tidak boleh dilakukan recirculation of air should not occur from
dari area di mana organisme patogen areas handling live pathogenic organism,
hidup ditangani, tapi dibuang melalui filter but exhausted through sterilizing filters
sterilisasi yang kinerjanya diperiksa that are regularly checked for
secara rutin atau tindakan dekontaminasi performance or other decontamination
lain untuk mencegah organisme patogen measures to prevent escape of
di atas kelompok risiko 2 keluar ke pathogens in a group above risk group 2
lingkungan sekitar. to surrounding environment.

18. Tata letak dan desain area produksi dan 18. The layout and design of production
peralatan hendaklah memungkinkan areas and equipment should permit

Edisi 2012 - 166 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

proses pembersihan dan dekontaminasi effective cleaning and decontamination


yang efektif (misal fumigasi). Prosedur (e.g. by fumigation). The adequacy of
pembersihan dan dekontaminasi cleaning and decontamination procedures
hendaklah divalidasi. should be validated.

19. Peralatan yang digunakan untuk 19. Equipment used during handling of live
menangani organisme hidup hendaklah organisms should be designed to
didesain untuk menjaga agar biakan tetap maintain cultures in a pure state and
dalam keadaan murni dan tidak tercemar uncontaminated by external sources
oleh sumber eksternal selama proses. during processing.

20. Sistem pemipaan, katup dan filter 20. Pipework systems, valves and vent filters
ventilasi hendaklah didesain secara tepat should be properly designed to facilitate
untuk memudahkan proses pembersihan cleaning and sterilisation. The use of
dan sterilisasi. Penggunaan sistem "clean in place" and "sterilise in place"
“bersihkan di tempat” dan “sterilisasi di systems should be encouraged. Valves
tempat” sangat dianjurkan. Katup pada on fermentation vessels should be
tangki fermentasi hendaklah dapat completely steam sterilisable. Air vent
disterilisasi dengan uap air secara filters should be hydrophobic and
sempurna. Filter ventilasi udara validated for their scheduled life span.
hendaklah hidrofobis dan jangka waktu
pemakaiannya divalidasi.

21. Pengungkung primer hendaklah didesain 21. Primary containment should be designed
dan diuji untuk membuktikan bebas dari and tested to demonstrate freedom from
risiko kebocoran. leakage risk.

22. Limbah cair yang mungkin mengandung 22. Effluents which may contain pathogenic
mikroba patogen hendaklah microorganisms should be effectively
didekontaminasi secara efektif. decontaminated.

23. Karena keanekaragaman produk atau 23. Due to the variability of biological
proses biologi, beberapa bahan aditif products or processes, some additives or
atau bahan baku harus diukur atau ingredients have to be measured or
ditimbang selama proses produksi (misal weighed during the production process
dapar). Dalam hal ini bahan dapat (e.g. buffers). In these cases, small
disediakan dalam jumlah sedikit yang stocks of these substances may be kept
disimpan di area produksi tapi hendaklah in the production area but they should not
tidak dikembalikan lagi ke gudang umum. be returned to the general store.

SARANA PEMELIHARAAN DAN ANIMAL QUARTERS AND CARE


PENANGANAN HEWAN

24. Desain dan material konstruksi bangunan 24. The buildings design and construction
hendaklah sedemikian sehingga materials shall permit maintenance in a
memudahkan perawatan dalam kondisi clean and sanitary condition free from
bersih dan higienis serta bebas dari insects and vermin. Facilities for animal
serangga dan kutu. Fasilitas care shall include isolation units for
pemeliharaan hewan hendaklah quarantine of incoming animals and
dilengkapi unit isolasi untuk karantina provision for vermin -free food storage.
hewan yang baru dan ruangan Provision shall also be made for animal
penyimpanan pakan yang bebas-kutu. inoculation rooms, which shall be

Edisi 2012 - 167 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

Hendaklah juga tersedia ruang inokulasi separate from the post-mortem rooms.
hewan, yang terpisah dari ruang
postmortem.

25. Hewan digunakan untuk pembuatan 25. Animals are used for the manufacture of a
sejumlah obat produk biologi, misal: number of biological medicinal products,
vaksin polio (kera), antibisa ular (kuda for example polio vaccine (monkeys),
dan kambing), vaksin rabies (kelinci, snake antivenoms (horses and goats),
mencit dan hamster) dan serum rabies vaccine (rabbits, mice and
gonadotropin (kuda). Hewan juga dapat hamsters) and serum gonadotropin
digunakan dalam pengujian mutu pada (horses). In addition, animals may also be
kebanyakan serum dan vaksin, misal: used in the quality control of most sera
vaksin pertusis (mencit), pirogenitas and vaccines, e.g. pertussis vaccine
(kelinci), vaksin BCG (marmot). (mice), pyrogenicity (rabbits), BCG
vaccine (guinea-pigs).

26. Sarana pemeliharaan hewan untuk 26. Quarters for animals used in production
pembuatan dan pengujian obat produk and control of biological medicinal
biologi hendaklah terpisah dari area products should be separated from
produksi dan pengujian mutu. Status production and control areas. The health
kesehatan hewan dari mana bahan awal status of animals from which some
berasal dan yang akan digunakan untuk starting materials are derived and of
uji mutu dan uji keamanan hendaklah those used for quality control and safety
dipantau dan dicatat. testing should be monitored and
recorded.

27. Personil yang bekerja di sarana hewan 27. Staff employed in such areas must be
hendaklah dilengkapi dengan baju provided with special clothing and
khusus dan fasilitas untuk ganti baju. changing facilities.

28. Jika kera dimanfaatkan untuk pembuatan 28. Where monkeys are used for the
atau pengawasan mutu obat produk production or quality control of biological
biologi, maka diperlukan pertimbangan medicinal products, special consideration
khusus seperti tercantum pada WHO is required as laid down in the current
Requirements for Biological Substances WHO Requirements for Biological
terkini. Substances.

29. Hendaklah tersedia fasilitas untuk 29. There should be facilities for the
desinfeksi kandang hewan, jika mungkin, disinfection of cages, if possible by
dilakukan dengan uap air, dan insinerator steam, and an incinerator for disposing of
untuk memusnahkan limbah dan bangkai waste and dead animals.
hewan.

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

30. Spesifikasi bahan awal biologi dapat 30. Specifications for biological starting
membutuhkan dokumentasi tambahan materials may need additional
tentang sumber, asal, metode pembuatan documentation on the source, origin,
dan pengujian yang dilakukan terutama method of manufacture and controls
pengujian mikrobiologi. applied, particularly microbiological
controls.

Edisi 2012 - 168 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

31. Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuk 31. Specifications are routinely required for
produk antara, bulk, dan produk jadi. intermediate, bulk, and finished product.

32. Semua galur mikroorganisme yang 32. All strains of microorganism used for
digunakan untuk produksi dan pengujian production and testing should be
hendaklah didokumentasikan. documented.

PRODUKSI PRODUCTION

Bahan Awal Starting Materials

33. Sumber, asal dan kesesuaian bahan awal 33. The source, origin and suitability of
hendaklah ditetapkan dengan jelas. Jika starting materials should be clearly
pengujian memerlukan waktu lama, defined. Where the necessary tests take
pengolahan bahan awal diperbolehkan a long time, it may be permissible to
sebelum hasil uji tersedia. Dalam hal ini process starting materials before the
pelulusan produk jadi boleh diberikan results of the tests are available. In such
apabila hasil uji bahan awal dan produk cases, release of a finished product is
jadi memenuhi syarat. conditional on satisfactory results of these
tests.

34. Jika bahan awal perlu disterilisasi, 34. Where sterilisation of starting materials is
hendaklah sedapat mungkin dilakukan required, it should be carried out where
dengan cara panas. Jika diperlukan possible by heat. Where necessary, other
metode lain yang sesuai (misal iradiasi) appropriate methods may also be used
dapat juga digunakan untuk inaktivasi for inactivation of biological materials (e.g.
bahan biologi. irradiation).

Lot Benih dan Sistem Bank Sel Seed lot and cell bank system

35. Untuk mencegah perubahan sifat yang 35. In order to prevent the unwanted drift of
tidak diinginkan yang terjadi karena properties which might ensue from
subkultur berulang-ulang atau repeated subcultures or multiple
pelipatgandaan generasi, pembuatan generations, the production of biological
obat produk biologi dengan biakan medicinal products obtained by microbial
mikroba, propagasi biakan sel pada culture, cell culture of propagation in
embrio dan hewan hendaklah embryos and animals should be based on
berdasarkan sistem lot benih induk dan a system of master and working seed lots
lot benih kerja dan/atau bank sel. and/or cell banks.

36. Jumlah generasi (pelipatgandaan, 36. The number of generations (doublings,


pasase) antara lot benih atau bank sel passages) between the seed lot or cell
dan produk jadi hendaklah konsisten bank and the finished product should be
dengan dokumen persetujuan (dossier) consistent with the marketing
izin edar. Peningkatan skala proses tidak authorisation dossier. Scaling up of the
boleh mengubah prinsip dasar ini. process should not change this
fundamental relationship.

37. Lot benih dan bank sel hendaklah 37. Seed lots and cell banks should be
dikarakterisasi secara memadai dan diuji adequately characterised and tested for
terhadap cemaran. Kesesuaian contaminants. Their suitability for use
penggunaan hendaklah dapat dibuktikan should be further demonstrated by the

Edisi 2012 - 169 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

dengan melihat konsistensi karakteristik consistency of the characteristics and


dan mutu dari bets produk yang quality of the successive batches of
berurutan. Lot benih dan bank sel product. Seed lots and cell banks should
hendaklah dibuat, disimpan, dan be established, stored and used in such a
digunakan sedemikian rupa sehingga way as to minimise the risks of
dapat meminimalkan risiko pencemaran contamination or alteration.
atau perubahan.

38. Pembuatan lot benih dan bank sel 38. Establishment of the seed lot and cell
hendaklah dilakukan di dalam lingkungan bank should be performed in a suitably
terkendali yang sesuai untuk melindungi controlled environment to protect the
lot benih dan bank sel, dan jika perlu juga seed lot and the cell bank and, if
melindungi personil yang menanganinya. applicable, the personnel handling it.
Selama pembuatan lot benih dan bank During the establishment of the seed lot
sel, tidak boleh ada bahan hidup atau and cell bank, no other living or infectious
infektif lain (misal: virus, cell lines atau material (e.g. virus, cell lines or cell
galur sel) ditangani secara bersamaan di strains) should be handled simultaneously
area yang sama atau oleh personil yang in the same area or by the same persons.
sama.

39. Bukti stabilitas dan pemulihan lot benih 39. Evidence of the stability and recovery of
dan bank sel hendaklah the seeds and banks should be
didokumentasikan. Wadah penyimpanan documented. Storage containers should
hendaklah tertutup kedap, diberi label be hermetically sealed, clearly labelled
yang jelas, dan disimpan pada suhu yang and kept at an appropriate temperature.
tepat. Persediaan bahan hendaklah An inventory should be meticulously kept.
disimpan dengan cermat dan rapi. Suhu Storage temperature should be recorded
penyimpanan dalam lemari pembeku continuously for freezers and properly
hendaklah dicatat secara terus-menerus monitored for liquid nitrogen. Any
dan nitrogen cair hendaklah dipantau deviation from set limits and any
dengan baik. Tiap penyimpangan dari corrective action taken should be
batas yang telah ditentukan dan tindakan recorded.
perbaikan yang telah dilakukan
hendaklah dicatat.

40. Hanya personil yang diberi wewenang 40. Only authorised personnel should be
diizinkan untuk menangani bahan ini dan allowed to handle the material and this
penanganan tersebut hendaklah handling should be done under the
dilakukan dalam pengawasan seorang supervision of a responsible person.
penanggung jawab. Akses ke bahan yang Access to stored material should be
disimpan hendaklah dikendalikan. Lot controlled. Different seed lots or cell
benih dan bank sel yang berbeda banks should be stored in such a way to
hendaklah disimpan sedemikian rupa avoid confusion or cross-contamination. It
untuk menghindarkan keraguan dan is desirable to split the seed lots and cell
pencemaran silang. Sebaiknya lot benih banks and to store the parts at different
dan bank sel dibagi dan disimpan locations so as to minimise the risks of
terpisah untuk meminimalkan risiko total loss.
kerusakan seluruhnya.

41. Semua wadah dari bank sel induk atau 41. All containers of master or working cell
bank sel kerja dan lot benih hendaklah banks and seed lots should be treated
ditangani dengan cara yang sama selama identically during storage. Once removed
penyimpanan. Sekali dipindahkan dari from storage, the containers should not

Edisi 2012 - 170 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

kondisi penyimpanan yang telah be returned to the stock.


ditetapkan, wadah tersebut tidak boleh
dikembalikan ke stok semula.

Prinsip Kerja Operating principles

42. Sifat memacu pertumbuhan yang dimiliki 42. The growth promoting properties of
media biakan hendaklah dibuktikan. culture media should be demonstrated.

43. Penambahan bahan atau biakan ke 43. Addition of materials or cultures to


dalam fermentor dan tangki lain serta fermenters and other vessels and the
pengambilan sampel hendaklah taking of samples should be carried out
dilakukan secara hati-hati dalam kondisi under carefully controlled conditions to
yang terkendali untuk menghindarkan ensure that absence of contamination is
pencemaran. Sebelum penambahan maintained. Care should be taken to
bahan atau pengambilan sampel ensure that vessels are correctly
hendaklah dipastikan bahwa sambungan connected when addition or sampling
selang ke tangki sudah terpasang dengan take place.
benar.

44. Sentrifugasi dan pencampuran produk 44. Centrifugation and blending of products
dapat menyebabkan pembentukan can lead to aerosol formation and
partikel aerosol, oleh karena itu tindakan containment of such activities to prevent
pengungkungan (containment) perlu transfer of live microorganisms is
dilakukan untuk mencegah penyebaran necessary.
mikroorganisme hidup.

45. Jika memungkinkan, media biakan 45. If possible, media should be sterilised in
hendaklah disterilisasi di tempat. Jika situ. In-line sterilising filters for routine
memungkinkan penambahan gas, media, addition of gases, media, acids or alkalis,
asam atau basa, bahan pengurang busa, defoaming agents etc. to fermenters
dan lain-lain ke dalam fermentor should be used where possible.
hendaklah melalui filter sterilisasi yang
terpasang di lini proses.

46. Hendaklah diberikan perhatian pada 46. Careful consideration should be given to
validasi proses penghilangan virus atau the validation of any necessary virus
proses inaktivasi. removal or inactivation undertaken.

47. Tindakan khusus hendaklah dilakukan 47. In cases where a virus inactivation or
pada saat proses penghilangan atau removal process is performed during
inaktivasi virus untuk mencegah risiko manufacture, measures should be taken
pencemaran ulang produk yang sudah to avoid the risk of recontamination of
ditangani dengan produk yang belum treated products by non-treated products.
ditangani.

48. Peralatan yang digunakan untuk 48. A wide variety of equipment is used for
kromatografi hendaklah dikhususkan chromatography, and in general such
hanya untuk pemurnian satu produk dan equipment should be dedicated to the
hendaklah disterilisasi atau disanitasi di purification of one product and should be
antara bets yang akan dilakukan. sterilised or sanitised between batches.
Pemakaian peralatan yang sama untuk The use of the same equipment at
tahap proses yang berbeda tidak different stages of processing should be

Edisi 2012 - 171 - 2012 Edition


Aneks 2 – Pembuatan Obat Produk Biologi Annex 2 – Manufacture of Biological
Products

dianjurkan. Kriteria penerimaan masa discouraged. Acceptance criteria, life


pakai dan metode sanitasi atau sterilisasi span and sanitization or sterilisation
kolom kromatografi hendaklah ditetapkan. method of columns should be defined.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

49. Pengawasan selama-proses berperan 49. In-process controls play a specially


sangat penting untuk menjamin important role in ensuring the consistency
konsistensi mutu obat produk biologi. of the quality of biological medicinal
Pengawasan yang kritis terhadap mutu products. Those controls which are
(misal: penghilangan virus), tapi yang crucial for quality (e.g. virus removal) but
tidak dapat dilakukan pada produk jadi, which cannot be carried out on the
hendaklah dilakukan pada tahap produksi finished product, should be performed at
yang tepat. an appropriate stage of production.

50. Perlu menyimpan sampel produk antara 50. It may be necessary to retain samples of
dalam kondisi penyimpanan yang tepat intermediate products in sufficient
dan jumlah yang cukup untuk dilakukan quantities and under appropriate storage
pengujian ulang atau konfirmasi kontrol conditions to allow the repetition or
dari bets. confirmation of a batch control.

51. Proses produksi tertentu misal fermentasi 51. Continuous monitoring of certain
hendaklah dipantau terus-menerus. Data production processes is necessary, for
yang terkumpul menjadi bagian dari example fermentation. Such data should
catatan bets. form part of the batch record.

52. Jika menggunakan biakan kontinu 52. Where continuous culture is used, special
(continuous culture), pertimbangan consideration should be given to the
khusus hendaklah diberikan terhadap quality control requirements arising from
persyaratan pengujian mutu yang timbul this type of production method.
dari cara produksi jenis ini.

Edisi 2012 - 172 - 2012 Edition


ANEKS 3 ANNEX 3

PEMBUATAN GAS MANUFACTURE OF


MEDISINAL MEDICINAL GASES

PRINSIP PRINCIPLE

Aneks ini mengatur pembuatan gas medisinal This annex deals with industrial manufacturing
di industri, yang merupakan proses industri of medicinal gases, which is a specialised
khusus dan tidak lazim dilakukan oleh industri industrial process not normally undertaken by
farmasi. Aneks ini tidak mencakup pembuatan pharmaceutical companies. It does not cover
dan penanganan gas medisinal di rumah manufacturing and handling of medicinal
sakit, yang harus memenuhi peraturan gases in hospitals, which will be subject to
pemerintah. Meskipun demikian beberapa national legislation. However relevant parts of
bagian yang relevan dari aneks ini dapat this annex may be used as a basis for such
digunakan sebagai dasar kegiatan tersebut. activities.

Pembuatan gas medisinal umumnya The manufacture of medicinal gases is


dilakukan dengan menggunakan sistem generally carried out in closed equipment.
tertutup. Oleh karena itu pencemaran Consequently, environmental contamination of
lingkungan terhadap produk kecil. Meskipun the product is minimal. However, there is a
demikian risiko pencemaran silang dengan risk of cross-contamination with other gases.
gas lain tetap ada.

Pembuatan gas medisinal hendaklah Manufacture of medicinal gases should


memenuhi persyaratan dasar CPOB, comply with the basic requirements of GMP,
aneksnya yang sesuai, standar farmakope with applicable annexes, pharmacopoeial
dan pedoman rinci berikut. standards and the following detailed
guidelines.

PERSONALIA PERSONNEL

1. Personil yang bertanggung jawab 1. The authorized person responsible for


meluluskan suatu bets hendaklah releasing batches should have a thorough
memiliki pengetahuan menyeluruh dan knowledge of the production and control
pengalaman praktis di bidang produksi of medicinal gases including practical
serta pengendalian mutu gas medisinal. experience.

2. Seluruh personil yang terlibat dalam 2. All personnel involved in the manufacture
pembuatan gas medisinal hendaklah of medicinal gases should understand the
memiliki pengetahuan cara pembuatan Good Manufacturing Practices relevant to
yang baik yang berhubungan dengan gas medicinal gases and should be aware of
medisinal serta menyadari aspek penting the critically important aspects and
yang kritis dan bahaya potensial bagi potential hazards for patients from
pasien pengguna produk yang berbentuk medicinal products in the form of gas.
gas.

Edisi 2012 - 173 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN PREMISES AND EQUIPMENT

Bangunan dan Fasilitas Premises

3. Gas medisinal hendaklah diisikan di 3. Medicinal gases should be filled in a


daerah terpisah dari gas nonmedisinal separate area from non-medicinal gases
dan tidak boleh terjadi pertukaran tabung and there should be no exchange of
di antara dua daerah ini. Dalam hal containers between these areas. In
khusus, pengisian secara kampanye exceptional cases, the principal of
dapat dilakukan pada daerah yang sama campaign filling in the same area can be
dengan syarat dilakukan tindakan accepted provided that specific
pencegahan khusus dan telah dilakukan precautions are taken and necessary
validasi yang diperlukan. validation is done.

4. Hendaklah tersedia ruangan dengan 4. Premises should provide sufficient space


ukuran yang memadai untuk proses for manufacturing, testing and storage
pembuatan, kegiatan pengujian dan operations to avoid the risk of mix-up.
penyimpanan untuk mencegah risiko Premises should be clean and tidy to
kecampurbauran. Bangunan dan fasilitas encourage orderly working and adequate
hendaklah bersih dan rapi untuk storage.
memudahkan pelaksanaan pekerjaan
dan penyimpanan yang sesuai.

5. Daerah pengisian hendaklah memiliki 5. Filling areas should be of sufficient size


ukuran yang cukup dan tata letak yang and have an orderly layout to provide:
tepat untuk memungkinkan :
a) pemberian batas pemisah bagi gas a) separate marked areas for
yang berbeda; dan different gases; and
b) penandaan yang jelas serta b) clear identification and
pemisahan tabung kosong dan segregation of empty cylinders and
tabung dalam berbagai tahap proses cylinders at various stages of
(misalnya: “tunggu pengisian”, “telah processing (e.g. "awaiting filling",
diisi”, “karantina”, “diluluskan”, "filled", "quarantine", "approved",
“ditolak”). "rejected").
Metode yang dipakai untuk mencapai The method used to achieve these
berbagai tingkat pemisahan tergantung various levels of segregation will depend
dari sifat, eksistensi dan kompleksitas on the nature, extent and complexity of
seluruh kegiatan, tetapi pemisahan the overall operation, but marked-out
dengan penandaan pada lantai, partisi, floor areas, partitions, barriers and signs
penghalang dan tanda dapat digunakan could be used or other appropriate
atau dengan cara lain yang sesuai. means.

Peralatan Equipment

6. Seluruh peralatan yang digunakan dalam 6. All equipment for manufacture and
pembuatan dan analisis, di mana perlu, analyses should be qualified and
hendaklah dikualifikasi dan dikalibrasi calibrated regularly as appropriate.
secara berkala.

7. Perlu dipastikan untuk menjamin bahwa 7. It is necessary to ensure that the correct
gas yang benar diisikan ke dalam tabung gas is put into the correct container.
yang benar. Tidak boleh ada interkoneksi Except for validated automated filling
antara pipa gas yang berbeda, kecuali processes there should be no

Edisi 2012 - 174 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

untuk proses pengisian otomatis yang interconnections between pipelines


tervalidasi. Manifold hendaklah dilengkapi carrying different gases. The manifolds
dengan alat penghubung pengisian yang should be equipped with fill connections
hanya cocok untuk katup dari satu jenis that correspond only to the valve for that
gas saja atau suatu campuran gas particular gas or particular mixture of
sehingga hanya tabung yang benar dapat gases so that only the correct containers
ditautkan pada manifold (Penggunaan can be attached to the manifold. (The use
jenis manifold dan penghubung katup of manifold and container valve
tabung hendaklah mengikuti standar connections may be subject to
nasional atau internasional). international or national standards.)

8. Tabung gas medisinal hendaklah memiliki 8. Cylinders for medicinal gases should
karakteristik teknis yang sesuai. Mulut have appropriate technical
tabung gas hendaklah diberi segel characteristics. The outlets of cylinders
pengaman (tamper-evident seals). should be equipped with tamper-evident
seals.

9. Kegiatan perbaikan dan perawatan tidak 9. Repair and maintenance operations


boleh memengaruhi mutu gas medisinal. should not affect the quality of the
medicinal gases.

10. Pengisian gas nonmedisinal hendaklah 10. Filling of non-medicinal gases should be
tidak dilakukan di area dan dengan avoided in areas and with equipment
peralatan produksi gas medisinal. destined for the production of medicinal
Pengecualian dapat diterima jika mutu gases. Exceptions can be acceptable if
gas nonmedisinal minimal sama dengan the quality of the gas used for non-
mutu gas medisinal dan standar CPOB medicinal purposes is at least equal to
selalu dipenuhi. Hendaklah tersedia the quality of the medicinal gas and GMP-
metode pencegahan aliran balik standards are maintained. There should
(backflow) yang tervalidasi pada pipa be a validated method of backflow
penyalur yang memasok area pengisian prevention in the line supplying the filling
gas nonmedisinal untuk mencegah area for non-medicinal gases to prevent
pencemarani gas medisinal. contamination of the medicinal gas.

11. Tangki penyimpanan dan tangki 11. Storage tanks and mobile delivery tanks
pengiriman yang mobil hendaklah should be dedicated to one gas and a
digunakan hanya untuk satu macam gas well-defined quality of this gas. However
saja yang mutunya telah ditetapkan. liquefied medicinal gases may be stored
Meskipun demikian gas medisinal cair or transported in the same tanks as the
dapat disimpan atau dikirim dalam tangki same non-medicinal gas provided that the
yang sama untuk gas nonmedisinal quality of the latter is at least equal to the
dengan syarat mutu gas nonmedisinal quality of the medicinal gas.
minimal sama dengan mutu gas
medisinal.

12. Manifold gas medisinal hendaklah dipakai 12. The medicinal gases manifold should be
hanya untuk satu jenis gas saja atau dedicated to a single gas or to a given
suatu campuran gas saja. mixture of gases

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

13. Data yang dicatat untuk tiap bets tabung 13. Data included in the records for each

Edisi 2012 - 175 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

yang diisi harus menjamin bahwa seluruh batch of cylinders filled must ensure that
tabung yang diisi dapat ditelusuri each filled cylinder is traceable to
terhadap seluruh aspek signifikan dari significant aspects of the relevant filling
kegiatan pengisian yang relevan. Di operations. As appropriate, the following
mana perlu, hal berikut hendaklah dicatat: should be entered:
a) nama produk; a) the name of the product;
b) tanggal dan waktu kegiatan b) the date and the time of the filling
pengisian; operations;
c) referen stasiun pengisian yang c) a reference to the filling station used;
digunakan;
d) peralatan yang digunakan; d) equipment used;
e) nama dan rujukan spesifikasi dari e) name and reference to the
gas atau tiap gas dalam campuran; specification of the gas or each gas
in a mixture;
f) kegiatan pra-pengisian yang f) pre-filling operations performed (see
dilakukan (lihat Butir 33); Section 33.);
g) jumlah dan ukuran tabung sebelum g) the quantity and size of cylinders
dan sesudah pengisian; before and after filling;
h) nama operator pelaksana kegiatan h) the name of the person carrying out
pengisian; the filling operation;
i) paraf operator pada tiap tahap i) the initials of the operators for each
kegiatan signifikan (kesiapan jalur, significant step (line clearance,
penerimaan tabung, pengosongan receipt of cylinders, emptying of
tabung, dan sebagainya); cylinders etc);
j) parameter kunci yang diperlukan j) key parameters that are needed to
untuk memastikan pengisian ensure correct fill at standard
dilakukan dengan benar dan sesuai conditions;
kondisi standar;
k) hasil dari pengujian mutu dan di k) the results of quality control tests and
mana alat pengujian dikalibrasi where test equipment is calibrated
sebelum dilakukan pengujian, before each test, the reference gas
spesifikasi referen gas (reference specification and calibration check
gas specification) dan hasil results;
kalibrasinya;
l) hasil dari pemeriksaan yang sesuai l) results of appropriate checks to
untuk menjamin bahwa tabung telah ensure the containers have been
diisi; filled;
m) sampel label kode bets; m) a sample of the batch code label;
n) tiap masalah atau kejadian yang n) details of any problems or unusual
tidak biasa secara rinci, dan tanda events, and signed authorisation for
tangan pengesahan untuk tiap any deviation from filling instructions;
penyimpangan terhadap instruksi and
pengisian; dan
o) persetujuan, tanggal dan tanda o) to indicate agreement, the date and
tangan supervisor yang bertanggung signature of the supervisor
jawab untuk kegiatan pengisian. responsible for the filling operation.

PRODUKSI PRODUCTION

14. Semua tahap kritis dari proses 14. All critical steps in the different
pembuatan yang berbeda hendaklah manufacturing processes should be
divalidasi. subject to validation.

Edisi 2012 - 176 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

Produksi Produk Ruahan Bulk Production

15. Gas ruahan untuk keperluan medis dapat 15. Bulk gases intended for medicinal use
dibuat secara sintesis kimia atau could be prepared by chemical synthesis
diperoleh dari sumber alam dan or obtained from natural resources
dilanjutkan dengan tahap pemurnian bila followed by purification steps if necessary
perlu (misalnya pada pabrik pemisahan (as for example in an air separation
udara). Gas ini dapat dianggap sebagai plant). These gases could be regarded as
Bahan Farmasi Aktif [Active Active Pharmaceutical Ingredients (API)
Pharmaceutical Ingredients (API)] atau or as bulk medicinal products as decided
produk farmasi ruahan sesuai dengan by the NADFC.
keputusan Badan POM.

16. Hendaklah tersedia dokumentasi yang 16. Documentation should be available


merinci kemurnian, komponen lain dan specifying the purity, other components
impuritas yang mungkin terdapat dalam and possible impurities that may be
sumber gas dan pada tahap pemurnian. present in the source gas and at
Hendaklah tersedia diagram (flow charts) purification steps, as applicable. Flow
untuk tiap proses yang berbeda. charts of each different process should be
available.

17. Seluruh tahap pemisahan dan pemurnian 17. All separation and purification steps
hendaklah didesain sedemikian rupa agar should be designed to operate at optimal
dapat dioperasikan dengan efektivitas effectiveness. For example, impurities
yang optimal. Misalnya, impuritas yang that may adversely affect a purification
mungkin berpengaruh buruk terhadap step should be removed before this step
tahap pemurnian hendaklah dihilangkan is reached.
sebelum tahap tersebut dilakukan.

18. Tahap pemisahan dan pemurnian 18. Separation and purification steps should
hendaklah divalidasi efektifitasnya dan be validated for effectiveness and
dipantau berdasarkan hasil validasi. Di monitored according to the results of the
mana perlu, pengawasan selama-proses validation. Where necessary, in-process
hendaklah dilakukan secara kontinu controls should include continuous
untuk memantau proses. Perawatan dan analysis to monitor the process.
penggantian komponen peralatan yang Maintenance and replacement of
harus diganti, misalnya filter untuk expendable equipment components, e.g.
pemurnian, hendaklah berdasarkan hasil purification filters, should be based on the
pemantauan dan validasi. results of monitoring and validation.

19. Bila berlaku, batas suhu proses 19. If applicable, limits for process
hendaklah ditetapkan dan pemantauan temperatures should be documented and
selama-proses hendaklah mencakup in-process monitoring should include
pengukuran suhu. temperature measurement.

20. Sistem komputerisasi yang digunakan 20. Computer systems used in controlling or
untuk mengendalikan atau memantau monitoring processes should be
proses hendaklah divalidasi. validated.

21. Untuk proses kontinu, definisi dari satu 21. For continuous processes, a definition of
bets hendaklah ditetapkan dan dikaitkan a batch should be documented and
dengan analisis gas ruahan. related to the analysis of the bulk gas.

Edisi 2012 - 177 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

22. Mutu dan impuritas hendaklah dipantau 22. Gas production should be continuously
secara kontinu selama produksi gas. monitored for quality and impurities.

23. Air yang digunakan untuk pendinginan 23. Water used for cooling during
selama pengempaan udara, jika compression of air should be monitored
bersentuhan dengan gas medisinal for microbiological quality when in contact
hendaklah dipantau mutu with the medicinal gas.
mikrobiologisnya.

24. Seluruh kegiatan transfer gas medisinal 24. All the transfer operations, including
cair termasuk pengendalian sebelum controls before transfers, of liquefied
transfer, dari tempat penyimpanan primer gases from primary storage should be in
hendaklah mengikuti prosedur tertulis accordance with written procedures
yang disiapkan untuk menghindarkan designed to avoid any contamination. The
pencemaran. Jalur pipa transfer gas transfer line should be equipped with a
hendaklah dilengkapi dengan katup satu non-return valve or any other suitable
arah (non-return valve) atau dengan cara alternative. Particular attention should be
lain yang sesuai. Perhatian khusus paid to purge the flexible connections and
hendaklah diberikan pada penyemburan to coupling hoses and connectors.
(purge) tiap sambungan fleksibel dan
penautan selang dengan konektornya.

25. Gas kiriman baru boleh ditambahkan ke 25. Deliveries of gas may be added to bulk
tangki penyimpanan gas ruahan yang storage tanks containing the same gas
berisi gas yang sama dari pengiriman from previous deliveries. The results of a
sebelumnya. Hasil pengujian dari sampel sample must show that the quality of the
gas yang baru dikirim harus menunjukkan delivered gas is acceptable. Such a
bahwa mutu gas tersebut dapat diterima. sample could be taken from :
Sampel gas dapat diambil dari:
a) gas yang dikirim sebelum a) the delivered gas before the
ditambahkan; atau delivery is added; or
b) dari tangki gas ruahan setelah b) from the bulk tank after adding
ditambahkan dan dicampur. and mixing.

26. Gas ruahan untuk pemakaian medis 26. Bulk gases intended for medicinal use
hendaklah dinyatakan sebagai suatu should be defined as a batch, controlled
bets, diperiksa sesuai dengan monografi in accordance with relevant
farmakope dan diluluskan untuk pharmacopoeial monographs and
pengisian. released for filling.

Pengisian dan Pelabelan Filling and Labelling

27. Gas medisinal yang akan diisikan 27. For filling of medicinal gases the batch
hendaklah ditetapkan nomor betsnya. should be defined.

28. Pembersihan dan pembilasan alat serta 28. Cleaning and purging of filling equipment
pipa pengisian hendaklah mengikuti and pipelines should follow written
prosedur tetap serta diperiksa bahwa procedures, and checks for the absence
bahan pembersih atau cemaran lain of cleaning agents or other contaminants
sudah hilang, sebelum jalur pengisian should be carried out before the line is
diluluskan untuk dipakai. released for use.

29. Tabung gas medisinal hendaklah 29. Containers for medicinal gases should

Edisi 2012 - 178 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

memenuhi persyaratan spesifikasi teknis conform to appropriate technical


yang sesuai. Setelah pengisian katup specifications. Valve outlets should be
pengeluaran gas hendaklah diberi segel equipped with tamper-evident seals after
pengaman. Tabung gas hendaklah filling. Cylinders should preferably have
diperlengkapi dengan katup yang dapat minimum pressure retention valves in
menjaga agar tabung masih berisi sedikit order to get adequate protection against
tekanan gas untuk mencegah terjadinya contamination.
cemaran.

30. Manifold untuk pengisian gas medisinal 30. The medicinal gases filling manifold as
termasuk tabung hendaklah dipakai well as the cylinders should be dedicated
hanya untuk satu jenis gas medisinal atau to a single medicinal gas or to a given
satu campuran gas medisinal (lihat Butir mixture of medicinal gases (see also
7). Perangkat ini hendaklah memiliki Section 7). There should be a system in
sistem yang dapat menjamin ketelusuran place ensuring traceability of cylinders
pemakaian tabung dan katup. and valves.

31. Pembersihan dan pembilasan pipa serta 31. Cleaning and purging of filling equipment
alat pengisian hendaklah dilakukan and pipelines should be carried out
sesuai prosedur tetap. Hal ini sangat according to written procedures. This is
penting terutama setelah perawatan atau especially important after maintenance or
penghentian sistem yang terintegrasi. breaches of system integrity. Checks for
Pemeriksaan terhadap tidak adanya the absence of contaminants should be
cemaran hendaklah dilakukan sebelum carried out before the line is released for
jalur pengisian dinyatakan lulus untuk use. Records should be maintained.
digunakan. Catatan ini hendaklah
disimpan.

32. Sebelum pengisian hendaklah dilakukan 32. Checks to be performed before filling
pemeriksaan yang mencakup: should include:
a) pemeriksaan eksternal secara visual a) visual external inspection of each
terhadap tiap katup dan tabung valve and container for dents, arc
apakah penyok, noda bakar bekas burns, other damage and oil or
las, kerusakan lain, oli atau pelumas; grease;
b) pemeriksaan tiap sambungan katup b) check of each cylinder or cryogenic
tabung atau tangki kriogenis untuk vessels valve connection to
memastikan bahwa sambungan determine that it is the proper type for
katup ini adalah jenis yang tepat the particular medicinal gas involved;
untuk gas medisinal yang akan
diisikan;
c) pemeriksaan untuk memastikan c) a check to determine that the
bahwa tes hidrostatis telah dilakukan hydrostatic test has been conducted
sesuai dengan persyaratan.Tiap as required.
tabung hendaklah diberi kode untuk Each cylinder should be coded to
menunjukkan tanggal pengujian show the date of the last hydrostatic
hidrostatis terakhir; dan test; and
d) pemeriksaan untuk memastikan d) a check to determine that each
bahwa tiap tabung diberi kode warna container is colour-coded and
dan diberi label. labelled.

Edisi 2012 - 179 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

33. Terhadap tabung gas hendaklah 33. Cylinders should be subject to an visual
dilakukan pemeriksaan internal secara internal inspection when:
visual jika:
 tabung baru; dan  they are new; and
 pada pengujian tekanan hidrostatis  in connection with any hydrostatic
atau pengujian lain yang ekuivalen. pressure test or equivalent test.

34. Setelah ditautkan, katup hendaklah dijaga 34. After fitting of the valve, the valve should
agar selalu dalam keadaan tertutup untuk be maintained in a closed position to
mencegah cemaran masuk ke dalam prevent any contamination from entering
tabung. the cylinder.

35. Pemeriksaan yang dilakukan sebelum 35. Checks to be performed before filling
pengisian hendaklah mencakup: should include:
a) pemeriksaan untuk menentukan a) a check to determine the residual
masih ada sisa tekanan gas dalam pressure (>3 to 5 bar) to ensure that
tabung (>3 sampai 5 bar) untuk the cylinder is not emptied;
memastikan bahwa tabung tidak
kosong;
b) tabung tanpa tekanan gas sisa b) cylinders with no residual pressure
hendaklah dipisahkan untuk should be put aside for additional
dilakukan tindakan tambahan untuk measures to make sure they are not
memastikan bahwa tabung tidak contaminated with water or other
tercemar air atau cemaran lain. contaminants. These could include
Tindakan ini meliputi pembersihan cleaning with validated methods or
dengan metode yang telah divalidasi visual inspection as justified;
atau dengan pemeriksaan secara
visual sesuai justifikasi;
c) memastikan bahwa semua label bets c) assuring that all batch labels and
dan label lain yang rusak sudah other labels if damaged have been
dihilangkan; removed;
d) pemeriksaan eksternal secara visual d) visual external inspection of each
terhadap tiap katup dan tabung akan valve and container for dents, arc
adanya penyok, noda bakar bekas burns, debris, other damage and
las, kerusakan lain, oli atau pelumas; contamination with oil or grease;
tabung hendaklah dibersihkan, cylinders should be cleaned, tested
diperiksa dan dirawat dengan benar; and maintained in an appropriate
manner;
e) pemeriksaan tiap sambungan katup e) a check of each cylinder or cryogenic
tabung atau tangki kriogenis untuk vessel valve connection to determine
memastikan bahwa sambungan that it is the proper type for the
katup ini adalah jenis yang tepat particular medicinal gas involved;
untuk gas medisinal yang akan
diisikan;
f) pemeriksaan “kode tanggal f) a check of the cylinder “test code
pemeriksaan” pada tabung untuk date” to determine that the
mengetahui bahwa pemeriksaan hydrostatic pressure test or
tekanan hidrostatis atau pemeriksaan equivalent test has been conducted
lain yang ekivalen telah dilakukan and still is valid as required by
dan masih berlaku sesuai dengan national or international
pedoman nasional atau internasional; guidelines;and
dan
g) pemeriksaan untuk memastikan g) a check to determine that each

Edisi 2012 - 180 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

bahwa setiap wadah diberi kode container is colour-coded according


warna sesuai dengan standar yang to the relevant standard.
relevan.

36. Tabung kembalian yang akan diisi ulang 36. Cylinders which have been returned for
hendaklah disiapkan dengan sangat hati- refilling should be prepared with great
hati untuk memperkecil risiko care in order to minimise risks for
pencemaran. Batas maksimum teoritis contamination. For compressed gases a
impuritas untuk gas bertekanan adalah maximum theoretical impurity of 500 ppm
500 ppm v/v untuk tekanan pengisian v/v should be obtained for a filling
sebesar 200 bar (dan ekivalennya untuk pressure of 200 bar (and equivalent for
tekanan pengisian yang lain). other filling pressures).

37. Penyiapan tabung dapat dilakukan 37. Cylinders could be prepared as follows:
sebagai berikut :
 gas yang tersisa dalam tabung  any gas remaining in the cylinders
hendaklah dikeluarkan secara vakum should be removed by evacuating the
(sekurang-kurangnya tekanan container (at least to a remaining
absolut gas tersisa 150 millibar), atau absolute pressure of 150 millibar) or
 pelepasan tekanan (blowing down)  by blowing down each container,
tiap tabung, dilanjutkan dengan followed by purging using validated
pembilasan yang metodenya methods (partial pressurisation at
tervalidasi (tekanan parsial minimal 7 least to 7 bar and then blowing
bar kemudian tekanan diturunkan). down).

38. Untuk tabung yang dilengkapi dengan 38. For cylinders equipped with residual
katup tekanan sisa (positif), satu kali (positive) pressure valves, one
pengosongan dengan vakum hingga 150 evacuation under vacuum at 150 millibar
millibar sudah cukup apabila tekanan sisa is sufficient if the pressure is positive. As
positif. Sebagai alternatif, analisis secara an alternative, full analysis of the
menyeluruh terhadap sisa gas hendaklah remaining gas should be carried out for
dilakukan untuk tiap tabung. each individual container.

39. Hendaklah dilakukan pemeriksaan yang 39. There should be appropriate checks to
sesuai untuk memastikan bahwa wadah ensure that containers have been filled.
telah terisi. Salah satu indikasi untuk An indication that it is filling properly could
memastikan bahwa pengisian berjalan be to ensure that the exterior of the
baik adalah tabung bagian luar akan cylinder is warm by touching it lightly
terasa hangat bila disentuh. during filling.

40. Tiap tabung hendaklah diberi label dan 40. Each cylinder should be labelled and
kode warna. Penandaan nomor bets colour-coded. The batch number and/or
dan/atau tanggal pengisian serta filling date and expiry date may be on a
daluwarsa dapat dilakukan pada label separate label.
terpisah.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

41. Mutu air yang digunakan untuk pengujian 41. Water used for hydrostatic pressure
tekanan hidrostatis hendaklah minimal testing should be at least of drinking
sesuai dengan mutu air minum dan water quality and monitored routinely for
dipantau secara rutin terhadap cemaran microbiological contamination.

Edisi 2012 - 181 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

mikroba.

42. Tiap gas medisinal hendaklah diuji dan 42. Each medicinal gas should be tested and
diluluskan sesuai spesifikasinya. Sebagai released according to its specifications. In
tambahan, tiap gas medisinal hendaklah addition, each medicinal gas should be
diuji lengkap sesuai dengan persyaratan tested to full relevant pharmacopoeial
farmakope dengan frekuensi yang requirements at sufficient frequency to
memadai untuk memastikan persyaratan assure ongoing compliance.
selalu dipenuhi.

43. Gas ruahan hendaklah diluluskan 43. The bulk gas supply should be released
sebelum diisikan. (lihat Butir 26.) for filling. (see Section 26.)

44. Jika satu jenis gas medisinal akan 44. In the case of a single medicinal gas filled
diisikan melalui manifold multi-silinder, via a multi-cylinder manifold, at least one
setidaknya satu tabung produk dari cylinder of product from each manifold
manifold pengisi hendaklah dilakukan filling should be tested for identity, assay
pengujian terhadap identitas, kadar dan and if necessary water content each time
bila perlu kadar airnya tiap kali the cylinders are changed on the
penggantian tabung dari manifold. manifold.

45. Dalam hal satu jenis gas medisinal 45. In the case of a single medicinal gas filled
diisikan ke dalam tabung satu per satu into cylinders one at a time by individual
pada suatu waktu, maka paling sedikit filling operations, at least one cylinder of
satu tabung, dari setiap siklus pengisian each uninterrupted filling cycle should be
yang tidak terputus-putus, hendaklah tested for identity and assay. An example
diperiksa identitas dan kadarnya. Contoh of an uninterrupted filling operation cycle
siklus pengisian yang tidak terputus-putus is one shift's production using the same
adalah satu giliran (shift) produksi dengan personnel, equipment, and batch of bulk
petugas, peralatan dan satu bets gas gas.
ruahan.

46. Dalam hal gas medisinal diproduksi 46. In the case of a medicinal gas produced
dengan mencampurkan dua atau lebih by mixing two or more different gases in a
jenis gas yang berbeda ke dalam tabung cylinder from the same manifold, at least
dengan menggunakan satu manifold, one cylinder from each manifold filling
minimal satu tabung dari manifold pengisi operation cycle should be tested for
dari satu siklus pengisian hendaklah diuji identity, assay and if necessary water
identitas, kadar dan bila perlu kadar air content of all of the component gases and
dari tiap komponen gas serta identitas for identity of the balance gas in the
dari gas sisa yang terdapat dalam mixture. When cylinders are filled
campuran gas. Jika tabung diisi satu individually, every cylinder should be
persatu, tiap tabung hendaklah diuji tested for identity and assay of all of the
terhadap identitas dan kadar dari seluruh component gases and at least one
komponen gas dan minimal satu tabung cylinder of each uninterrupted filling cycle
dari tiap siklus pengisian yang tidak should be tested for identity of the
terputus-putus hendaklah diuji identitas balance gas in the mixture.
gas sisa yang terdapat dalam campuran
gas.

47. Jika gas dicampur in-line sebelum 47. When gases are mixed in-line before
pengisian (misal campuran nitrogen filling (e.g. nitrous oxide/oxygen mixture),
oksida/ oksigen), perlu dilakukan analisis continuous analysis of the mixture being

Edisi 2012 - 182 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

secara kontinu dari campuran gas yang filled is required.


sedang diisikan.

48. Jika satu tabung diisi lebih dari satu 48. When a cylinder is filled with more than
macam gas, hendaklah dipastikan bahwa one gas, the filling process must ensure
proses pengisian akan menghasilkan that the gases are correctly mixed in
campuran gas yang benar dan homogen every cylinder and are fully
dalam tiap tabung. homogeneous.

49. Tiap tabung yang sudah diisi hendaklah 49. Each filled cylinder should be tested for
diperiksa terhadap kebocoran dengan leaks using an appropriate method, prior
cara yang sesuai sebelum diberi segel to fitting the tamper evident seal. Where
pengaman. Jika dilakukan pengambilan sampling and testing is carried out the
sampel dan pengujian, pemeriksaan leak test should be completed after
kebocoran hendaklah dilakukan setelah testing.
pengujian selesai.

50. Dalam hal gas kriogenis diisikan ke 50. In the case of cryogenic gas filled into
dalam “tangki kriogenis rumah tangga” cryogenic home vessels for delivery to
(cryogenic home vessel) yang akan users, each vessel should be tested for
dikirim kepada pengguna, maka tiap identity and assay.
tangki hendaklah diperiksa terhadap
identitas dan kadarnya.

51. Jika tangki kriogenis yang ada di lokasi 51. Cryogenic vessels which are retained by
pelanggan akan diisi ulang di tempatnya customers and where the medicinal gas
sendiri dengan menggunakan tangki is refilled in place from dedicated mobile
pengiriman yang mobil, maka sampel delivery tanks need not be sampled after
tidak perlu diambil setelah pengisian filling provided the filling company
dengan syarat perusahaan pengisian gas delivers a certificate of analysis for a
memberikan sertifikat analisis sampel sample taken from the mobile delivery
yang diambil dari tangki pengiriman tank. Cryogenic vessels retained by
tersebut. Tangki kriogenis yang disimpan customers should be periodically tested
oleh pelanggan hendaklah diperiksa to confirm that the contents comply with
secara berkala untuk memastikan bahwa pharmacopoeial requirements.
isinya memenuhi persyaratan farmakope.

52. Sampel pertinggal tidak diperlukan 52. Retained samples are not required,
kecuali jika ditentukan lain. unless otherwise specified.

PENYIMPANAN DAN PELULUSAN STORAGE AND RELEASE

53. Tiap tabung yang telah diisi hendaklah 53. Filled cylinders should be held in
dikarantina hingga diluluskan oleh quarantine until released by the
personil yang berwenang. authorized person.

54. Tabung gas hendaklah disimpan di 54. Gas cylinders should be stored under-
bawah naungan dan tidak terpapar suhu cover and not be subjected to extremes
tinggi. Area penyimpanan hendaklah of temperature. Storage areas should be
bersih, kering, berventilasi baik dan clean, dry, well ventilated and free of
bebas dari bahan mudah terbakar untuk combustible materials to ensure that
memastikan tabung dalam keadaan cylinders remain clean up to the time of

Edisi 2012 - 183 - 2012 Edition


Aneks 3 – Pembuatan Gas Medisinal Annex 3 – Manufacture of
Medicinal Gases

bersih sampai saat penggunaannya. use.

55. Penyimpanan hendaklah diatur agar ada 55. Storage arrangements should permit
pemisahan untuk masing-masing jenis segregation of different gases and of
gas yang berbeda, untuk tabung berisi full/empty cylinders and permit rotation of
dan tabung kosong serta untuk stock on a first in – first out (FIFO) basis.
memungkinkan perputaran stok pertama
masuk-pertama keluar (FIFO).

56. Tabung gas hendaklah terlindung dari 56. Gas cylinders should be protected from
kondisi cuaca yang merugikan selama adverse weather conditions during
transportasi. Kondisi khusus transportation. Specific conditions for
penyimpanan dan selama transportasi storage and transportation should be
hendaklah disediakan untuk campuran employed for gas mixtures for which
gas karena dalam kondisi beku dapat phase separation occurs on freezing.
terjadi pemisahan.

Edisi 2012 - 184 - 2012 Edition


ANEKS 4 ANNEX 4

PEMBUATAN INHALASI MANUFACTURE OF


DOSIS TERUKUR PRESSURIZED METERED DOSE
BERTEKANAN (AEROSOL) INHALER (AEROSOL)

PRINSIP PRINCIPLE

Pembuatan aerosol memerlukan The manufacture of pressurized metered


pertimbangan khusus karena sifat alami dari dose inhaler (aerosol) requires special
bentuk sediaan ini. Pembuatan hendaklah consideration because of the particular
dilakukan dalam kondisi yang dapat menekan nature of this form of product. It should be
sekecil mungkin pencemaran mikroba dan done under conditions which minimize
partikulat di dalam kondisi ruangan terkendali microbial and particulate contamination and
(misalnya suhu dan kelembaban rendah). controlled room condition (e.g. low
temperature and low humidity).

Ada dua jenis metode pembuatan dan There are presently two common
pengisian yang umum dilakukan pada saat ini manufacturing and filling methods as follow:
yaitu:
a) Proses pengisian-ganda (pengisian a) Two-shot filling process (pressure filling).
dengan tekanan). Untuk produksi bentuk The active ingredient is suspended in a
ini, bahan berkhasiat disuspensikan dalam high boiling point propellant, the dose is
propelan bertitik didih tinggi, kemudian put into the container, the valve is crimped
diisikan ke dalam wadah, ditutup dengan on and the lower boiling point propellant is
katup, kemudian melalui katup diisikan injected through the valve stem to make
propelan lain yang bertitik didih rendah. up the finished product. The suspension
Suspensi bahan berkhasiat dalam of active ingredient in propellant is kept
propelan dijaga pada suhu rendah untuk cool to reduce evaporation loss; and
mengurangi kehilangan akibat
penguapan, dan
b) Proses pengisian–tunggal (pengisian b) One-shot filling process (cold filling). The
dingin). Bahan berkhasiat disuspensikan active ingredient is suspended in a
dalam suatu campuran propelan, mixture of propellants and held either
kemudian dijaga pada tekanan tinggi atau under high pressure or at a low
pada suhu rendah atau kedua-duanya. temperature, or both. The suspension is
Suspensi ini kemudian diisikan langsung then filled directly into the container in
ke dalam wadah dengan satu kali one shot.
pengisian.

BANGUNAN, FASILITAS DAN PREMISES AND EQUIPMENT


PERALATAN

1. Pembuatan dan pengisian hendaklah 1. Manufacture and filling should be carried


sedapat mungkin dilakukan dengan out as far as possible in a closed
sistem tertutup. system.

2. Jika produk atau komponen yang bersih 2. Where products or clean components
terpapar udara, maka udara yang masuk are exposed, the area should be fed with
ke dalam ruangan hendaklah disaring filtered air, should comply with the

Edisi 2012 - 185 - 2012 Edition


Aneks 4 – Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Annex 4 – Manuacture of Pressurized
Bertekanan (Aerosol) Metered Dose Inhaler
(Aerosol)

serta memenuhi persyaratan kelas requirements of at least a Grade D


kebersihan D dan jalan masuk ke environment and should be entered
ruangan hendaklah melalui ruang through airlocks.
penyangga.

3. Suhu dan kelembaban ruang pembuatan 3. Temperature and humidity of


dan pengisian hendaklah dikendalikan manufacturing and filling room should be
sedemikian rupa untuk mencegah controlled in such a way to prevent
kondensasi dan penguapan propelan. condensation and propellant
evaporation.

4. Jika berat jenis propelan yang 4. When density of propellant used is


digunakan lebih besar dari udara, heavier than air, floor suction should be
hendaklah disediakan penghisap udara provided.
di dekat lantai.

5. Hendaklah berhati-hati jika menggunakan 5. Care should be taken when using


propelan yang mudah terbakar. Untuk inflammable propellant to avoid fire
mencegah ledakan api, hendaklah explosion, therefore explosion proof
tersedia ruangan dan peralatan yang room condition and equipment should be
tahan ledakan. provided.

PRODUKSI DAN PENGAWASAN MUTU PRODUCTION AND QUALITY CONTROL

6. Katup aerosol terukur merupakan suatu 6. Metering valves for aerosol are a more
konstruksi yang lebih kompleks complex engineering than most
dibandingkan dengan kebanyakan pharmaceutical components.
komponen farmasi lain. Spesifikasi, Specifications, sampling and testing
pengambilan sampel dan pengujian should be appropriate for this situation.
hendaklah disesuaikan dengan keadaan Auditing the Quality Assurance system
ini. Oleh karena itu sangatlah penting of the manufacturer is of particular
dilakukan audit sistem pemastian mutu importance.
terhadap produsen katup.

7. Katup aerosol berperan penting untuk 7. Aerosol valves are of importance in


mendapatkan bentuk aerosol dan dosis delivering the correct form and dosage,
yang tepat oleh karena itu hendaklah therefore they should be validated.
divalidasi.

8. Wadah dan katup hendaklah dibersihkan 8. Containers and valves should be


untuk memastikan tidak ada sisa cleaned to ensure the absence of
cemaran seperti bahan pembantu contaminants such as fabrication aids
operasional (misal: pelumas) atau (e.g. lubricants) or undue microbial
cemaran mikroba. contaminants.

9. Wadah dan katup yang telah dibersihkan 9. The cleaned containers and valves
hendaklah selalu disimpan di dalam should be kept in clean, closed
wadah yang bersih dan tertutup dan containers and precautions should be
selalu dicegah terhadap pencemaran taken to prevent contamination during
selama penanganan selanjutnya. Wadah subsequent handling. Containers should
hendaklah disediakan di jalur pengisian be provided to the filling line in a clean
dalam keadaan bersih atau dibersihkan condition or cleaned on line immediately

Edisi 2012 - 186 - 2012 Edition


Aneks 4 – Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Annex 4 – Manuacture of Pressurized
Bertekanan (Aerosol) Metered Dose Inhaler
(Aerosol)

di tempat (on-line) segera sebelum before filling.


dilakukan proses pengisian.

10. Seluruh propelan (bentuk cair atau gas) 10. All fluids (e.g. liquid or gaseous
hendaklah disaring untuk propellants) should be filtered to remove
menghilangkan partikel yang lebih besar particles greater than 0.2 micron.
dari 0,2 mikron.

11. Hendaklah dijaga agar suspensi selalu 11. Precautions should be taken to ensure
homogen sejak dari awal hingga selesai uniformity of suspensions at the point of
proses pengisian. fill throughout the filling process.

12. Untuk mencegah kebasahan masuk ke 12. In order to prevent the introduction of
dalam produk, ujung saluran pengisian moisture into the product, the filling
hendaklah selalu dibilas (purged) dengan station should be continuously purged
gas nitrogen kering atau udara kering with dry nitrogen or dry air or other
atau tindakan lain. measures instead.

13. Tangki dan alat lain hendaklah 13. Vessel and apparatus should be cleaned
dibersihkan sesuai prosedur using a validated procedure appropriate
pembersihan yang telah divalidasi untuk to the use of the product to ensure the
memastikan bebas dari cemaran. absence of any contaminants.

14. Hanya tangki serta alat yang bersih dan 14. Only clean and dry vessel and apparatus
kering saja yang boleh digunakan. should be used.

15. Jika dilakukan proses pengisian ganda, 15. When a two-shot filling process is used,
perlu dipastikan bahwa kedua pengisian it is necessary to ensure that both shots
menghasilkan berat yang benar untuk are of the correct weight in order to
memperoleh komposisi yang benar. achieve the correct composition. For this
Untuk tujuan ini pemeriksaan berat purpose, 100 % weight checking at each
100 % pada tiap tahap sangat stage is often desirable.
dianjurkan.

16. Tiap wadah terisi hendaklah diperiksa 16. Each filled container should be checked
terhadap kebocoran. against any leakage.

17. Uji kebocoran hendaklah dilakukan 17. This leakage test should be performed in
sedemikian rupa untuk mencegah a way which avoids microbial
cemaran mikroba atau sisa kelembaban. contamination or residual moisture.

18. Uji fungsi katup hendaklah dilakukan 18. A valve function test should be
terhadap tiap wadah terisi setelah performed on each filled container after
disimpan dalam waktu tertentu. sufficient time of storage.