CURSO:

 Bioquímica y nutrición.

TEMA:
 Causas y consecuencias de la deficiencia de la glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa.

CARRERA:
 Medicina Humana.

CICLO:
 II

PROFESORES:
 Dr. MARTIN ALVA, Enrique Aurelio

 Dr. LEZAMA ASENCIO, Pedro Bernardo

 Ms. C. CABOS SANCHEZ, Jeisson David

INTEGRANTES:
 REYES ATOCHE, Renato Daniel

 RIVAS SANDOVAL, Diana Elizabeth

 ROMERO GARCÍA, Alessandra

 VILLAVICENCIO MACHUCA, Isabo

 ZAPATA GALLEGOS, Henry

 Introducción

El presente trabajo tiene por finalidad mostrar en un resumen la deficiencia de la G-6- PDH en la
población, mostrar la estructura, la capacidad de esta para tener diferentes formas por distintos
tipos de variaciones que posee tanto a nivel molecular como a nivel clínico. El déficit de la
Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa (G-6-PDH) es la eritroenzimopatía más común
genéticamente determinada y la mejor conocida, tanto clínica como molecularmente. (1)

Debido a la gran importancia que tiene la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en la

protección contra el daño oxidativo al cual son sometidas las células constantemente, resulta
fundamental estar al día sobre los distintos aspectos que caracterizan a esta enzima y su
deficiencia, valor que se ve resaltado por la presencia de esta proteína en todas las células de los
seres vivos, y porque su completa ausencia es incompatible con la vida. (1)

Resulta particularmente interesante el conocer sobre G6PD especialmente por la presencia de

factores de riesgo que con mayor o menor intensidad participan en el incremento de la frecuencia
de trastornos congénitos en muchos países del mundo, factores, entre los que destacan problemas
en la salud materna, elevada proporción de madres mayores y de uniones consanguíneas, que
ubican a la deficiencia de G6PD dentro de los cinco defectos congénitos más frecuentes a nivel
mundial de lo mas de 7.000 defectos de origen genético o parcialmente genético, y considerado
en combinación con la enfermedad hemolítica Rhesus como importante factor de riesgo para
muerte neonatal por kernicterus.(2)

Los estudios sobre G6PD y especialmente sobre su deficiencia resulta también trascendental para
las regiones tropicales y subtropicales donde el paludismo es endémico y sede 40% de la
población tiene riesgo de padecer la enfermedad (con anemia como característica definitoria de
la infección por cualquiera de las cuatro especies del parasito) y de sufrir intensas hemólisis como
consecuencia del estrés oxidativo que producen las drogas antipalúdicas, principalmente la
primaquina, a lo que se añade la tendencia al incremento de la dosis total por ineficacia de esta
droga para prevenir las recidivas por Plasmodium vivax, entonces para Venezuela saber sobre
esta enzima es vital por tener zonas endémicas de malaria por P. vivax como principal parasito
responsable del paludismo (fórmula parasitaria de hasta 65,3%) y porque la política sanitaria
adopta la pauta terapéutica recomendada por la OMS con base a primaquina. (2)

1
Tabla de Contenido Pag.

1. Objetivos-------------------------------------------------------------------------------------------------3
2. Capítulo I: Características Bioquímicas--------------------------------------------------------------4
2.1. Estructura de la enzima----------------------------------------------------------------------------4
2.2. Funciones de la enzima---------------------------------------------------------------------------5
2.3. Procesos metabólicos -----------------------------------------------------------------------------5
2.3.1. Vía de las pentosas--------------------------------------------------------------------------7
2.3.2. Vía de Embden-Meyerhof o vía glucolitica---------------------------------------------12
2.3.3. Vía de la hemoglobina reductasa---------------------------------------------------------14
2.3.4. Ciclo de Rapoport–Luebering------------------------------------------------------------14
3. Capítulo II: Causas ------------------------------------------------------------------------------------15
3.1. Genética -------------------------------------------------------------------------------------------17
3.1.1. Herencia e Inactivación del X-------------------------------------------------------------17
3.1.2. Gen G6PD-----------------------------------------------------------------------------------17
3.1.3. Variantes asociadas con la deficiencia de G6PD---------------------------------------18
3.1.4. Mutaciones de G6PD----------------------------------------------------------------------19
3.1.5. La deficiencia de la G6PD como polimorfismo balanceado--------------------------20
3.2. Tipos-----------------------------------------------------------------------------------------------23
3.2.1. Grupo I---------------------------------------------------------------------------------------23
3.2.2. Grupo II--------------------------------------------------------------------------------------23
3.2.3. Grupo III-------------------------------------------------------------------------------------24
3.2.4. Grupo IV------------------------------------------------------------------------------------24
3.2.5. Grupo V-------------------------------------------------------------------------------------24
3.3. Incidencia y Distribución geográfica----------------------------------------------------------25
4. Capítulo III: Consecuencias---------------------------------------------------------------------------27
4.1. Hemolisis -----------------------------------------------------------------------------------------27
4.2. Favismo -------------------------------------------------------------------------------------------29
4.3. Anemia hemolítica crónica no esferocitica----------------------------------------------------31
5. Capitulo IV: Diagnostico -----------------------------------------------------------------------------32
6. Conclusión ---------------------------------------------------------------------------------------------33
7. Referencias Bibliográficas ---------------------------------------------------------------------------34
8. Anexos --------------------------------------------------------------------------------------------------36

2
 1. OBJETIVOS

 Explicar las causas y consecuencias de la deficiencia de la glucosa 6 fosfato

deshidrogenasa.
 Determinar la prevalencia de la deficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en el
mundo.
 Conocer los procesos metabólicos implicados en la deficiencia de G6PD.

3
 2. CAPÍTULO I: CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

La G6PD es una enzima citoplasmática que se encuentra distribuida en todas las células de los
organismos (animales y plantas). La G6PD humana cataliza el primer paso de la vía de las
pentosas, en el cual la glucosa 6 fosfato (G6P) es convertida a 6-fosfogluconato (6FG) y el NADP
reducido a NADPH. La vida media de la G6PD en el eritrocito es de 60 días, acorde con la del
glóbulo rojo que es incompetente para la síntesis de Novo. (1)

Según la estabilidad al calor y movilidad electroforética, son dos las variantes normales de G6PD:
A y B, la primera es respecto a B, más termoestable y de mayor movilidad electroforética. Las
variantes B y A, difieren también en la actividad enzimática que muestran, (100% y 85%); en la
constante de Michaelis-Menten (Km) para G6P. (1)

La deficiencia de G6PD provoca daño oxidativo irreversible y muerte celular. La vida media de
60 días de la enzima refleja paso a paso la edad de los glóbulos rojos. Así, a mayor edad, la
actividad de algunas enzimas disminuye, pues los eritrocitos son incapaces de sintetizar nuevas
moléculas proteicas. (2)

2.1. ESTRUCTURA DE LA ENZIMA

La forma activa de la G6PD humana existe en un rápido equilibrio dímero tetrámero influenciado
por el pH y la fuerza iónica, explicable por la naturaleza electrostática de las superficies de
contacto (58); pH (>8) y fuerza iónica elevada, desplazan el equilibrio hacia el dímero mientras
que a bajo pH (<6) y fuerza iónica, el equilibrio se inclina a favor del tetrámero. El monómero es
inactivo y consiste de 515 aa (asignando el número 1 a la metionina iniciadora ausente de la
proteína madura) y un peso molecular de 59kDa. (1)

Son 12 las regiones o bloques conservados de la enzima, así, en el bloque I se encuentra el sitio
de unión del NADP; el bloque IV comprende el sitio catalítico; los bloques conservados III y V
contienen el centro activo; el bloque X participa en la conformación de la superficie de interfase;
los bloques II, VII, VIII, IX y XI son parte del núcleo hidrofóbico; los bloques IV y XI también
intervienen en la conformación de la superficie de interfase; los bloques VI y XII incluyen las α
hélices. Del alineamiento de 52 secuencias conocidas de G6PD procedentes de diferentes
organismos, Au18 reportaron 30% de identidad entre la secuencia de la G6PD humana y las de
otras especies. La primera estructura cristalina de la G6PD se obtuvo a partir de la enzima de
Leuconostoc mesenteroides. La descripción del monómero de la G6PD es una proteína de 485 aa,
que aloja dos dominios: el de unión a la coenzima (residuos 1-177) en el extremo N-terminal, que

4
presenta el clásico plegamiento de unión del dinucleotido β-α-β y, el dominio β+α en el extremo
C-terminal (178-485) formado por una larga hoja antiparalela (βG-βO). (1)

En el dímero la superficie de interfase está conformada, esencialmente, por la superficie de

contacto entre las dos hojas antiparalelas de los dominios β+α, unidas por puentes hidrofóbicos.
La estructura tridimensional del dímero de la G6PD humana fue primero modelada a partir de la
estructura cristalina de la G6PD de L. mesenteroides, lo cual permitió obtener alguna información
sobre las causas de la deficiencia. Posteriormente, Au18 reportaron la primera estructura cristalina
de la G6PD humana determinada para la variante Canton (Arg 459→Leu), a una resolución de 3
Å. (1)

El monómero de la G6PD humana tal como su homólogo de L. mesenteroides, muestra un sitio

de unión a la coenzima (residuos 31-200 aa) que adopta el clásico plegamiento de unión del
dinucleótido, β-α-β. El dominio β+α (residuos 201-515) está dominado por la curvatura de la hoja
β antiparalela.

2.2. FUNCIONES DE LA ENZIMA

La importancia de la G6PD radica en la trascendencia de los procesos celulares en los que

participa, a saber: Génesis de NADPH, efectuada a partir de los dos primeros pasos de la vía
hexosa monofosfato. El NADPH participa en la biosíntesis reductora del colesterol y de los ácidos
grasos, así como también en la síntesis del óxido nítrico (NO). Por otra parte, se requiere para la
actividad de la metahemoglobina reductasa y para el mantenimiento del nivel de glutatión
reducido (GSH). NADPH y GSH son los responsables del potencial redox efectivo para proteger
del estrés oxidativo tanto a los grupos sulfhidrilo de la membrana celular, como a las enzimas y a
la hemoglobina que compromete la supervivencia del eritrocito. Otras funciones, que muestran la
trascendencia de esta enzima en la vida celular son: (2)

 Regulación de la actividad de la proteína KU, implicada en reparar el ADN tras el daño

que causan las radiaciones. La intervención de la G6PD se efectúa a través del ciclo de
las pentosas y consiste en facilitar la unión de KU -con residuos de cisteína reducidos- al
ADN en proceso de reparación.
 Desarrollo temprano del embrión. Cuando hay una deficiencia severa de G6PD en los
tejidos extraembrionarios, el desarrollo de la placenta se detiene y se produce la muerte
del embrión. (3)
 Supervivencia del feto durante la transición de la hemoglobina fetal a la forma adulta.
Aquí la G6PD impide el daño oxidativo debido a la generación de especies reactivas de
oxígeno a partir de la hemoglobina adulta (3)

5
 Fagocitosis en células blancas. La deficiencia severa de esta enzima provoca una
reducción de la generación de NADPH, lo que trae como resultado una disminución de
la producción de H2O2, y por tanto la actividad microbicida del neutrófilo está afectada,
y así mismo la respuesta inflamatoria. Aunque las características clínicas de la deficiencia
severa son semejantes a las de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), su aparición
ocurre, a diferencia de esta última, hacia las etapas de vida más avanzadas. La EGC
constituye un modelo fundamental para investigar la composición y la activación del
sistema microbicida de las células fagocíticas, en especial de los neutrófilos. Esta entidad
se debe a un defecto profundo en la explosión respiratoria que acompaña a la fagocitosis
de todas las células mieloides (neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos). La
explosión respiratoria genera la conversión catalítica del oxígeno molecular en el anión
superóxido que da lugar a la formación de H2O2, de ácido hipocloroso y de radicales
hidroxilos. Estos derivados del oxígeno juegan un importante papel en la reacción
microbicida contra bacterias y hongos. (4)

 Modulación del factor de crecimiento endotelial vascular que regula la angiogénesis. El

NADPH se utiliza como cofactor del óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). Así, el
óxido nítrico requerido para la modulación del crecimiento y la migración endotelial
durante el crecimiento vascular, se mantiene en un nivel adecuado. (4)
 La mayoría de los genes capaces de reducir el riesgo contra ciertas infecciones como la
malaria se expresan en el glóbulo rojo, lo que se considera como un mecanismo genético
y/o evolutivo de defensa, como en el caso de los genes que expresan la G6PD.

6
2.3. PROCESO METABÓLICOS

2.3.1 VÍA DE LAS PENTOSAS

La ruta de las pentosas fosfato es una derivación del metabolismo central de los hidratos de
carbono que las células utilizan principalmente para obtener NADPH y ribosa 5-fosfato.
Como veremos, una gran cantidad de azúcares pueden ser obtenidos como producto final de
esta ruta. El NADPH es un reductor celular que se utiliza en la síntesis de ácidos grasos y de
colesterol y se lo asocia con numerosas reducciones en otras rutas anabólicas. En los
vertebrados, esta coenzima también se utiliza como parte de un mecanismo de protección
contra el daño oxidante. Por ejemplo, en los glóbulos rojos, donde la concentración de
oxígeno es muy alta, y el potencial de daño oxidante es grande (ya que se forman radicales
libres del tipo del 𝑂2 no enzimáticamente), el NADPH se utiliza como reductor controlando
la liberación de los mismos. Por ello, en los hematíes, la ruta de las pentosas fosfato puede
llegar a representar alrededor del 10% del consumo total de glucosa. En otras células, por
ejemplo, las de los músculos y las del cerebro, la ruta de las pentosas fosfato cuenta muy poco
en el consumo general de glucosa. En estos casos su función principal es la formación de
ribosa 5-fosfato para la biosíntesis de nucleótidos. (15)

La ruta de las pentosas fosfato se puede dividir en dos etapas, una oxidante y otra no oxidante.
En la etapa oxidante, la glucosa 6-fosfato es descarboxilada para ser convertida en ribulosa
5-fosfato. En esta etapa se produce todo el NADPH que se obtiene de esta ruta. En la etapa
no oxidante, la ribulosa 5-fosfato es convertida en una serie de azúcares fosfato, hasta llegar
a dos intermediarios de la ruta glucolítica (fructosa 6-fosfato y gliceraldehido 3-fosfato). La
ribosa 5-fosfato es uno de los intermediarios de esta etapa no oxidante, y en determinadas
condiciones puede ser el producto final de la ruta. (15)

La primera reacción de la etapa oxidante, catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa,

es la conversión de la glucosa 6-fosfato en 6-fosfogluconolactona. En esta reacción el carbono
1 de la glucosa (en su forma cíclica) es oxidado desde el estado de hemiacetal hasta el estado
de lactona (o lo que es lo mismo desde aldehído hasta ácido). La glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa es el principal punto de regulación de la ruta de las pentosas fosfato. La
enzima es inhibida alostéricamente por NADPH, por lo que la producción del NADPH por la
ruta de las pentosas fosfato es autolimitante. La siguiente enzima de la fase oxidante es una
hidrolasa (gluconolactonasa), la cual cataliza la hidrólisis de la 6-fosfogluconolactona para
formar el derivado ácido correspondiente (6-fosfogluconato). Finalmente, la enzima
fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la oxidación del 6-fosfogluconato, produciendo una
segunda molécula de NADPH. El producto inmediato de esta oxidación es un compuesto
inestable, que se descarboxila transformándose en ribulosa 5-fosfato y CO2. (15)

7
 Reacción de la conversión de la glucosa 6-fosfato en 6-fosfogluconolactona

La etapa no oxidante de la ruta de las pentosas fosfato tiene dos funciones principales: por un
lado, como ya dijimos, proporciona azúcares de cinco carbonos para biosíntesis
(fundamentalmente de nucleótidos) y por el otro, posibilita la incorporación a la glucólisis o a la
gluconeogénesis de otros azúcares, que son intermediarios de esta vía.

La mayoría de las reacciones de esta etapa se encuentran muy cerca del equilibrio, por lo que casi
todos los azúcares fosfato que consideraremos forman parte de un pool metabólico, análogo a los
que analizamos en la glucólisis. Para comenzar esta etapa la ribulosa 5-fosfato es modificada por
dos isomerasas. Una de ellas es, más específicamente hablando, una epimerasa que modifica la
estereoisomería del carbono 3 de la ribulosa-5-fosfato, permitiendo la formación de xilulosa 5-
fosfato. La otra es una isomerasa similar a las isomerasas de la glucólisis (hexosa-fosfato
isomerasa o triosa-fosfato isomerasa) que catalizan la interconversión entre aldosas y cetosas. En
este caso la ribulosa 5-fosfato es convertida en ribosa 5- fosfato. La ribosa-5-fosfato es el producto
final de esta ruta si la célula la requiere como precursor de compuestos derivados de nucleótidos
(los nucleótidos propiamente dichos, muchas coenzimas como el NADH, el FAD o la CoA, o los
polinucleótidos como el RNA y el DNA). Las etapas restantes son tres y se utilizan para convertir
los azúcares de cinco carbonos en intermediarios glucolíticos de seis y de tres carbonos. En estas
etapas intervienen dos enzimas. Primero una transcetolasa, luego una transaldolasa y por último
nuevamente una transcetolasa.

8
 Reacciónes complementarias primero en una transcetolasa, luego una transaldolasa y por último
nuevamente una transcetolasa

La transcetolasa y la transaldolasa son dos enzimas que poseen especificidades no muy rigurosas
con respecto a sus sustratos y catalizan el intercambio de fragmentos de dos y de tres carbonos,
respectivamente entre dos azúcares fosfato diferentes. Ambas enzimas poseen dos sustratos y dos
productos, uno de los cuales siempre es una aldosa y el otro una cetosa, en cada caso.

La transcetolasa cataliza la transferencia del fragmento correspondiente a los dos carbonos

superiores de una cetosa (que contiene al grupo ceto) hacia una aldosa. En esta reacción, la cetosa
fosfato es acortada en dos carbonos y convertida en una aldosa, y la aldosa fosfato es alargada en
dos carbonos y convertida en una cetosa. La enzima, que contiene el cofactor tiamina-pirofosfato
(TPP), requiere que la fuente del fragmento de dos carbonos, la cetosa, tenga una configuración
en el C-3 de manera tal que su oxidrilo se encuentre hacia la izquierda. De la misma manera, el
producto de la reacción que proviene de la fusión entre este fragmento de dos carbonos y la aldosa,
corresponde a una cetosa que tiene la misma configuración en su carbono 3. En el mecanismo de
la transcetolasa, el carbanión de la TPP ataca el carbono carbonílico (ceto) de la cetosa utilizada
como sustrato (en este caso de la xilulosa-5- fosfato), produciendo el desplazamiento de los
electrones de uno de los enlaces del doble enlace C=O para generar un -OH. El compuesto que

9
queda unido a la TPP sufre un reordenamiento electrónico característico de las reacciones
catalizadas por TPP. (12)

Para ello, el enlace O-H de un oxidrilo adyacente al carbono unido a la TPP, se desplaza para
generar un doble enlace C=O con el carbono al que estaba unido ese átomo de oxígeno (en este
caso el C3). Este reordenamiento genera el desplazamiento del enlace C-C entre el C2 y el C3.
De esta manera, se libera de la enzima uno de sus productos, el gliceraldehído 3-fosfato, y se
mantiene unido a la TPP un fragmento de dos carbonos. Este compuesto unido a la TPP está
estabilizado por resonancia; una de las formas de resonancia es un carbanión. Este carbanión ataca
el carbono carbonílico de la ribosa 5-fosfato, formando otro compuesto unido a la TPP. Un
segundo reordenamiento electrónico, exactamente inverso al que originó la unión del primer
sustrato con la TPP, regenera el carbanión original de la TPP y libera el segundo producto, la
sedoheptulosa 7-fosfato. De esta manera la cetosa sustrato (xilulosa-5-fosfato) fue reducida en
dos carbonos y los carbonos restantes fueron convertidos en una aldosa (gliceraldehído 3-fosfato)
mientras que la aldosa sustrato (ribosa-5-fosfato) fue alargada en dos carbonos y convertida en
una cetosa (sedoheptulosa 7-fosfato).

La transaldolasa cataliza la transferencia reversible de un fragmento de tres carbonos de una

cetosa fosfato a una aldosa fosfato. El mecanismo de reacción de la transaldolasa es muy similar
al de la aldolasa de la glucólisis. El sustrato inicial es una cetosa fosfato, que tiene que tener su
oxidrilo a la izquierda en el C-3 (como ocurre con la fructosa-1,6-bisfosfato en la glucólisis).
Inicialmente la cetosa (en este caso la sedoheptulosa 7-fosfato) se escinde en una aldosa (en este
caso la eritrosa-4-fosfato) y en un carbanión de tres carbonos. Si la reacción fuera catalizada por
una aldolasa similar a la de la glucólisis, este carbanión se protonaría, liberando la
dihidroxiacetonafosfato. (13)

Sin embargo, en la reacción catalizada por la transaldolasa, el fragmento que contiene los
primeros tres carbonos de la sedoheptulosa-fosfato permanece fijo a la enzima y el carbanión no
se protona, sino que produce un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico de una aldosa
(en este caso el gliceraldehido-3-fosfato). El producto de este ataque es una cetosa que es liberada
como segundo producto de la reacción (en este caso la fructosa 6-fosfato). (13)

10
En resumen, por la ruta de las pentosas fosfato un azúcar de seis carbonos (glucosa 6-fosfato) se
convierte en un azúcar de cinco carbonos (ribulosa 5-fosfato) y CO2, con la producción de
NADPH. En seguida las reacciones de la epimerasa y la isomerasa generan dos pentosas con las
orientaciones estereoquímicas apropiadas para que resulten sustratos de la transcetolasa y la
transaldolasa, que actúan secuencialmente. Estas reacciones, concertadas con otra reacción de
transcetolasa, generan una molécula de tres carbonos (gliceraldehido 3-fosfato) y dos moléculas
de seis carbonos (fructosa 6-fosfato) a partir de tres moléculas de cinco carbonos (dos xilulosas-
5-fosfato y una ribosa-5-fosfato).(13)

Así, en cada una de las reacciones los átomos de carbono se equilibran:

5C + 5 C Æ 3 C + 7C Transcetolasa 1

7C + 3 C Æ 4 C + 6C Transaldolasa

4C + 5 C Æ 3 C + 6C Transcetolasa 2

Y tomando la reacción global:

5C + 5C + 5 C Æ 3 C + 6C + 6C

Así, los productos de la reacción global descrita para la ruta de las pentosas fosfato son
gliceraldehído 3-fosfato, fructosa 6-fosfato, y CO2. De aquí en adelante existen dos destinos
posibles para el gliceraldehído 3-fosfato y la fructosa 6-fosfato, ya que ambos son intermediarios
de la glucólisis y de la gluconeogénesis. Si consideramos la conversión de estos metabolitos por
medio de la ruta gluconeogénica hasta glucosa-6-fosfato, el resultado es una ruta cíclica con la
estequiometría general: (13)

6 Glucosa 6-fosfato Æ 5 Glucosa-6-fosfato + 6 CO2 + 12 NADPH + Pi y, en definitiva:

Glucosa 6-fosfato Æ 6 CO2 + 12 NADPH + Pi

Justamente uno de los nombres alternativos para esta ruta es el de ciclo de las pentosas fosfato.
Esta formulación enfatiza que la mayor parte de la glucosa 6-fosfato que entra en la ruta es
recirculada: una sexta parte es convertida en CO2 y Pi con una formación neta de NADPH.
Cuantitativamente, la formación de NADPH es lo más importante de esta ruta analizada en forma
cíclica. Otro de los nombres asignado a esta serie de reacciones, ruta de las pentosas fosfato
oxidativa (para diferenciarlas de las reacciones que ocurren en el ciclo de Calvin que analizamos
en otro capítulo, también denominado ruta de las pentosas fosfato reductiva) también enfatiza el
hecho de la producción de una coenzima reducida como principal producto de la vía.

Una deficiencia de la enzima G-6PDH supone que la eficiencia de este ciclo disminuya y, por
tanto, que la producción de poder reductor no sea tan eficaz.

11
 2.3.2 VÍA DE EMBDEN-MEYERHOF O VÍA GLUCOLITICA

Es indudablemente la vía más común de la degradación de la glucosa a piruvato en la segunda

etapa del catabolismo. Está presente en todos los principales grupos de microrganismos, y actúa
en presencia o ausencia de O2. La glucolisis (del griego glyco, dulce, y lysis, disolución) tiene
lugar en la matriz del citoplasmática de procariotas y eucariotas. La vía en conjunto puede
dividirse en 2 partes. En la etapa inicial de seis carbonos, la glucosa es fosforilada dos veces y
finalmente convertida en fructosa 1,6-bifosfato. A menudo, se incorporan a la vía otros azucares
mediante su conversión en glucosa 6-fosfato o fructosa 6-fosfato. Esta etapa preliminar no
produce energía; de hecho, se consumen dos moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.
Estos pasos iniciales <<ceban>> el sistema al añadir fosfatos a cada extremo del azúcar. Los
fosfatos se utilizarán después para sintetizar ATP.La etapa de tres carbonos de la glucolisis
comienza cuando la enzima fructosa 1,6-bifosfato aldolasa cataliza la escisión de la fructosa 1,6-
bifosfato en dos mitades, cada una de ellas con un grupo fosfato. Uno de los productos, el
gliceraldehido 3-fosfato, se convierte directamente en piruvato en un proceso de cinco pasos.
Debido a que el otro producto, dihidroxiacetona fosfato, puede transformarse fácilmente en
gliceraldehido 3-fosfato, ambas mitades de la fructosa 1,6-bifosfatose utilizan en la etapa de tres
carbonos. En primer lugar, el gliceraldehido 3-fosfato se oxida con NAD+ como aceptor de
electrones, incorporándose al mismo tiempo un grupo fosfato para formar una molécula de alta
energía denominada 1,3-bifosfoglicerato. El grupo fosfato de alta energía unido al carbono 1 es
cedido posteriormente al ADP para formar ATP. En este caso, la síntesis de ATP recibe el nombre
de fosforilacion a nivel de sustrato, debido a que la fosforilacion del ADP esta acoplada a la
degradación exergonica de una molécula de sustrato de alta energía. Un proceso similar genera
un segundo ATP por fosforilacion a nivel de sustrato. El grupo fosfato de3-fosfoglicerato pasa al
carbono 2, y el 2-fosfoglicerato es deshidratado para formar una segunda molécula de alta energía,
el fosfoenolpiruvato. Esta molécula cede su grupo fosfato al ADP para formar un segundo ATP
y piruvato, el producto final de la vía. En conjunto, la vía glucolitica degrada una molécula de
glucosa en dos moléculas de piruvato mediante la secuencia de reacciones anteriormente
descritas. También se producen ATP y NADH. Esta producción puede calcularse considerando
las dos etapas por separado. En la etapa de seis carbonos, se utilizan 2 ATP para formar fructosa
1,6-bifosfato. Por cada gliceraldehido 3-fosfatotransformado en piruvato, se forman 1 NADH y 2
ATP. Debido a que a partir de 1 glucosa se forman 2 gliceraldehidos 3-fosfato (1 a través de la
dihidroxiacetona fosfato), la etapa de tres carbonos genera 4 ATP y 2 NADH por molécula de
glucosa. Si restamos el ATP utilizado en la etapa de seis carbonos al ATP producido en la etapa
de tres carbonos obtenemos una producción neta de 2 ATP por molécula de glucosa. Por tanto, el
catabolismo de la glucosa a piruvato en la glucolisis puede representarse por la sig. Ecuación: (8)

Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD + ----------------- 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+

12
Vía de Embden-Meyerhof, se observa exceso de ribulosa-5-fosfato puede convertirse en los intermediarios
glucolíticos fructosa-6-fosfato y gliceraldehído-3-fosfato.

13
2.3.3 VÍA DE LA HEMOGLOBINA REDUCTASA

Protege a la hemoglobina de la oxidación vía la NADH y metahemoglobina reductasa. Se trata de

una vía alterna a la vía Embden–Meyerhof, esencial para mantener al hierro hem en el estado
reducido Fe++. La hemoglobina con el hierro en estado férrico, Fe3+, es conocida como
metahemoglobina. Esta forma de hemoglobina no logra combinarse con el oxígeno. La
metahemoglobina reductasa, en unión con el NADH producido por la vía Embden–Meyerhof,
protege al hierro hemo de la oxidación. Sin este sistema, el 2 por ciento de la metahemoglobina
formada todos los días se elevaría, con el tiempo, a un 20-40 por ciento, con lo que se limitaría
gravemente la capacidad transportadora de oxígeno en la sangre. Los medicamentos oxidantes
pueden interferir con la metahemoglobina reductasa y producir valores aún más elevados de
metahemoglobina provocando una cianosis. (9)

2.3.4 CICLO DE RAPOPORT–LUEBERING

Este ciclo es parte de la vía Embden–Meyerhof, y tiene por finalidad evitar la formación de 3–
fosfoglicerato y ATP.

El 2,3-difosfoglicerato facilita la liberación de oxígeno a los tejidos. Este ciclo es parte de la vía
Embden – Meyerhof y tiene por finalidad evitar la formación de 3 – fosfoglicerato y ATP.

El DPG está presente en el eritrocito en una concentración de 1 mol BPG/mol de hemoglobina y

se une con fuerza a la desoxihemoglobina, manteniendo a la hemoglobina en estado desoxigenado
facilitándose la liberación de oxígeno. El incremento en la concentración de difosfoglicerato
facilita la liberación de oxígeno a los tejidos mediante la disminución en la afinidad de la
hemoglobina para el oxígeno. De esta manera el eritrocito cuenta con un mecanismo interno para
la regulación del aporte de oxígeno a los tejidos.

El BPG (2,3-bisfosfoglicerato) está presente en el eritrocito en una concentración de un mol

BPG/mol de hemoglobina, y se une con fuerza a la desoxihemoglobina, con lo que la hemoglobina
se mantiene en estado desoxigenado y se facilita la liberación de oxígeno. El incremento en la
concentración de difosfoglicerato facilita la liberación de oxígeno a los tejidos mediante la
disminución en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. De esta manera, el eritrocito cuenta
con un mecanismo interno para la regulación del aporte de oxígeno a los tejidos. (9)

14
 3. CAPÍTULO II: CAUSAS

La deficiencia de G-6PDH se genera por una mutación en su secuencia de aminoácidos, algo que
por otro lado no es extraño que ocurra ya que dicha enzima es una de las más polimórficas
conocidas. A partir de la enzima original o tipo salvaje (“wild type”) se originan un total de 442
variantes dando como resultado deshidrogenasas heterogéneas en cuanto a su actividad
enzimática y su fenotipo. Dentro de estas variantes sobresalen dos alelos por ser los que están más
extendidos a nivel mundial; la variante B presente en asiáticos, caucásicos y 80% de los africanos,
y la variante A+ frecuente en africanos. Sin embargo, lo notable para el presente trabajo son las
140 mutaciones que producen su déficit. Destacar que la mayor parte de estas modificaciones son
por cambio de aminoácidos más que por deleción de los mismos, además casi todas las
mutaciones se desarrollan en aminoácidos dispuestos en la interfaz de ambos monómeros, lo que
insinúa que la estructura cuaternaria es la más importante para determinar la estabilidad de la G-
6PDH. Por otro lado, todas estas mutaciones se han clasificado en aleatorias y esporádicas o
polimórficas. (10)

El gen de la G-6PDH se encuentra insertado en la región telomérica del brazo largo del
cromosoma X, concretamente en Xq28. Su estructura está compuesta por 13 exones y 12 intrones.

Localización del gen G-6PDH en cromosoma X

El estar ubicado en este cromosoma, el X, incluye esta anomalía en el grupo de las enfermedades
de herencia recesiva ligada al sexo. Esto significa que el déficit de G-6PDH y, por ende, del
favismo, prevalecerá más en varones que en mujeres. (10)

15
Los varones son homocigóticos respecto al gen X (solo poseen una copia) lo que provoca que
siempre que se les transmita un gen X con la deficiencia codificada presentarán la anomalía.

Sin embargo, como las mujeres tienen dos copias del mismo, puede ocurrir que estas sean
heterocigóticas (con un gen X afectado y un gen X normal) siendo únicamente portadoras sin
presentar manifestaciones, u homocigóticas (ambos genes X afectado) en cuyo caso desarrollaran
la deficiencia de similar manera que los hombres. Naturalmente es más complicado que dos genes
X afectados coincidan, sin embargo, en las zonas con alta prevalencia de deficiencia y frecuente
endogamia, (poblaciones aisladas ej. Islas…) no es extraño hallar mujeres homocigóticas.

En cuanto a las heterocigóticas no están completamente exentas de padecer la anomalía y en

ocasiones pueden presentar mosaico genético que supone que el fenotipo del déficit se desarrolle
en un pequeño porcentaje. Aunque estos sucesos no son nada habituales. (10)

16
 3.1. GENÉTICA

3.1.1. HERENCIA E INACTIVACIÓN DEL X

Incluso antes de que fuera descrito el defecto básico, ya había sido descrito un modo de herencia
ligado al X para la “sensibilidad a la primaquina”. Los árboles genealógicos de familias
afroamericanas mostraban que el defecto era transmitido principalmente de madres a hijos. Con
la identificación gracias a estudios de medición de la actividad enzimática, movilidad
electroforética, etc. del defecto básico, como la deficiencia de la G6PD, se confirmó ligamiento
al cromosoma X.

El gen de la G6PD está localizado en la región terminal del brazo largo del cromosoma X (Xq28),
cercano al gen del factor VIII de la coagulación. Dado el tipo de herencia de la deficiencia de
G6PD, los hombres son normales o deficientes, las mujeres pueden ser normales, heterocigotas u
homocigotas; es bastante difícil establecer esta diferenciación basándose únicamente en la
expresión fenotípica. Las mujeres heterocigotas tienen una copia del gen que sintetiza la G6PD
normal y otra copia que produce la variante de la enzima; así, estas pacientes tienen dos
poblaciones de eritrocitos, una normal y otra con deficiencia de G6PD; este hecho se ha explicado
por la inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X en las mujeres. (7)

3.1.2.GEN G6PD

El gen de la enzima G6PD está localizado en la región terminal del brazo largo del cromosoma X
(Xq28). Tiene 20 kb de longitud y está constituido por 13 exones y 12 intrones. La secuencia
codificadora comienza en el exón 2, ya que el exón 1 no es codificante. El largo total de la
secuencia codificante es de 2269 nucleótidos.

Por lo tanto, la deficiencia de G6PD es causada por un defecto genético ligado al cromosoma X,
producida por mutaciones en el gen G6PD, de las cuales resultan cambios en la secuencia de
aminoácidos, produciendo un amplio rango de fenotipos derivados del grado de afectación en la
actividad de la enzima.

El gen de la G6PD es muy polimórfico, se han descripto más de 400 mutaciones diferentes. La
gran mayoría de las mutaciones corresponden a sustituciones de una sola base y se encuentran
dispersas en todo el gen y se asocian con actividad reducida de la enzima. Todas las mutaciones
encontradas afectan a la región codificante del gen; no se han hallado cambios en las regiones
reguladoras; esto sugeriría que los niveles reducidos de actividad enzimática se asociarían con
inestabilidad de la enzima más que con deficiencias en la expresión del gen

17
Como toda condición heredable ligada a cromosoma X, los hombres pueden ser hemicigotas
normales o deficientes, mientras que las mujeres pueden ser homocigotas normales, homocigotas
deficientes o heterocigotas.

Utilizando pruebas bioquímicas, la identificación de los hombres es segura y precisa, no así en

las mujeres. En todas las células femeninas solo un cromosoma X es activo, proceso de
Lionización, por lo tanto, las mujeres heterocigotas exhiben mosaicismo celular. Si la inactivación
del otro cromosoma X fuera un proceso aleatorio, el 50% de las células tendrían actividad normal
y el 50% serían deficientes, originando un nivel intermedio de actividad entre normal y deficiente.
Sin embargo, esto no ocurre de esta manera porque la inactivación no es aleatoria, variando las
proporciones entre células G6PD-normales y células con actividad deficiente. Como
consecuencia de esto, las mujeres heterocigotas presentan un rango continuo de resultados de
actividad. (8)

3.1.3.VARIANTES ASOCIADAS CON LA DEFICIENCIA DE G6PD

Las variantes de la deficiencia fueron agrupadas en 5 clases basados en las manifestaciones

clínicas y la actividad enzimática (Tabla 1) la mayoría ocurren en forma esporádica y algunas
producen hemólisis crónica o hemólisis congénita no esferocítica que es de tipo extravascular a
diferencia de la hemolítica aguda que es intravascular. (9)

Algunas variantes de la G6FD en especial clase II y III, se encuentran muy elevadas en algunas
regiones del mundo más en zonas endémicas de malaria y asociadas a hemólisis inducida por
estrés oxidativo, a diferencia de las variantes clase I asociada a hemólisis crónica. (9)

18
Existen más de 400 variantes de la deficiencia de G6FD en todo el mundo, en África
subsahariana, tres presentan frecuencias alélicas superiores a 0,1 %: G6FDB, G6FDA y
G6FDA, la G6FDB es el tipo silvestre y más común en África y el mundo entero y corresponde
a la clase IV; G6FDA corresponde también a la clase IV la del alelo A- corresponde a la clase
III, esta última es la única que consiste en dos mutaciones simultáneas. La primera se debe a la
sustitución de un nucleótido A por G en posición 376 que lleva al cambio de asparagina por
aspartato, la segunda es variable y consiste en la sustitución de G por A en el nucleótido 202
que lleva al cambio de una valina por una metionina. (9)

3.1.4.MUTACIONES DE LA G6PD

Una de las características más importantes del gen de G6PD es la gran cantidad de mutaciones
que lo afectan (Tabla 3), produciendo enzimas con actividad o cantidad anormal. Gran número
de las mutaciones corresponden a sustituciones de una sola base y generalmente se encuentran
dispersas en todo el gen, excepto en los exones 3 y 13.

Las mutaciones puntuales que resultan en variantes de Clase I están confinadas a áreas
relacionadas con el sitio de unión de NADP o NADPH. La mutación Africana es la G6PDA- y es
debida a una transición A por G en el nucleótido 376. Muchos individuos muestran la presencia
de una segunda mutación G por A en el nucleótido 202; la principal mutación mediterránea
corresponde a una transición C por T en el nucleótido 563; en la población oriental es común
encontrar la variante Canton localizada en el nucleótido 1376, aún se ha documentado una
considerable heterogeneidad mutacional en asiáticos (18, 26). A la fecha se han descrito más de
123 mutaciones en el gen de la G6PD y algunas de ellas evaluadas mediante diferentes estrategias
moleculares como microarreglos se han relacionado a poblaciones muy específicas, lo cual hace
necesario establecer el espectro mutacional propio de cada país, tendiente a identificar de una
manera rápida y sensible las mutaciones relevantes en cada población. (7)

19
 Tipos de mutaciones reportadas en la G6PD. Esta tabla resume los principales tipos de mutaciones encontradas
hasta la fecha en las personas deficientes de G6PD.

3.1.5.LA DEFICIENCIA DE LA G6PD COMO POLIMORFISMO BALANCEADO

Centrándonos en el déficit, la carencia de G-6PDH es característicamente la enzimopatía más

común del mundo afectando a más de 400 millones de personas. Su prevalencia se ha definido en
África, sureste asiático y central, zona mediterránea europea, Oriente medio e incluso centro y
sur de las islas Pacíficas. Asimismo, en los últimos años se ha extendido a Norte América y norte
de Europa.5 Su extensión en las 5 primeras zonas mencionadas se relaciona prácticamente en
todas las literaturas con el carácter protector ante la malaria que asignan a la deficiencia de la
enzima, tema que se desarrolla en el penúltimo apartado.

Cuadro Manifestaciones
Anemia hemolítica crónica frecuente en
niños que se exacerba por estrés oxidativo
dando lugar a hemólisis extravasculares
intensas que suelen precisar de transfusión
Anemia hemolítica congénita no esferocítica sanguínea. Historias relacionadas son la
ictericia neonatal, colelitiasis y
esplenomegalia y se acompaña de
reticulocitis y aumento de las

20
 concentraciones de lactato deshidrogenasa y
bilirrubina.

Ictérica neonatal Pigmentación amarilla de piel y mucosas de

neonatos a los 1 – 4 días de vida. El
mecanismo que produce la hemólisis es
desconocido. Una tercera parte de infantes
varones que presentan ictericia neonatal es
debido a la deficiencia de G-6PDH.

Anemia hemolítica aguda intravascular y en

pequeño porcentaje extravascular, producida
en torno a las 24-48 horas posteriores al
Favismo consumo de habas. La hemoglobinuria es
más severa que en el resto de hemolisis
agudas pero la concentración de bilirrubina
en sangre es más baja.

Hemolisis aguda e ictericia a las 24 – 72

horas del consumo del fármaco. Su signo
Anemia Hemolítica Aguda (fármacos ) más característico es la hemoglobinuria
originando orinas oscuras.

Causa más típica de hemólisis en deficiencia

Anemia hemolítica aguda (infección)
de G6PDH, cuyo origen podría ser la
actividad fagocitaria en el seno de la
infección que puede derivar en necrosis
tubular e isquemia renal. La hepatitis también
exacerba la hemolisis.

Cuadros de clínicos de la deficiencia de G-6PDH.

Como ya se ha referido, las variantes son fenotípicamente heterogéneas entré sí, lo cual se cumple
de la misma manera para aquellas mutaciones que producen el déficit. Esto quiere decir que en
función del tipo de deficiencia se presentan variados cuadros clínicos de los que se han
identificado 4 principales: anemia hemolítica congénita no esferocítica, favismo, anemia

21
hemolítica aguda (inducida por infección o fármacos) e ictericia neonatal. Dentro de esto, los dos
últimos suelen ser los más habituales.

En consecuencia, a las similitudes entre estas clínicas, a continuación, se ilustra una tabla donde
se destacan las manifestaciones más características de cada una con el objeto de diferenciarlas.

Aclarar que a pesar de la existencia del cuadro clínico los deficientes de G-6PDH por lo general
son asintomáticos durante toda su vida, lo cual les permite llevar una vida completamente normal,
definiéndose como un trastorno de baja mortalidad y morbilidad. (10)

22
3.2 TIPOS

La G6PDH está presente en todas las células, variando su concentración según los tejidos. En los
glóbulos rojos sanos, esta enzima funciona al 1-2% de su capacidad. Esto provee una idea del
potencial reductor que se pierde cuando existe un DG6PDH.

El DG6PDH presenta un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El gen ligado a esta

alteración está en el brazo largo de este cromosoma (Xq28).

Los varones son hemicigotos para esta alteración, pudiendo ser normales en la actividad
enzimática o deficitarios. En el caso de las mujeres, debido al efecto Lyon, pueden ser
heterocigotas (comportándose como mosaicos) y en ellas se han descrito casos clínicos similares
en comportamiento a los del varón homocigoto.

Las mujeres homocigotas no son raras en poblaciones con alta incidencia de deficiencias alélicas
de G6PDH.

El DG6PD es uno de los trastornos enzimáticos con mayor heterogeneidad genética. Se han
descrito más de 140 mutaciones, con más de 400 variantes bioquímicas del enzima. De acuerdo
a la actividad enzimática y las manifestaciones clínicas la Organización Mundial de la Salud
(OMS) las ha clasificado en cinco clases que se resumen a continuación: (5)

3.2.1. Grupo I: incluye variantes con nivel de deficiencia grave (< 10%), que se
manifiestan con anemia hemolítica crónica no esferocítica y esplenomegalia. Se
debe a que una de las mutaciones afecta al extremo carboxilo de la enzima, lo que
impide que se adhiera al NADP, por lo que su función es casi nula (dura horas). Los
eritrocitos presentan una vida media más corta aun sin estar sometidos a estrés
oxidativo. También puede haber ictericia severa del neonato con riesgo de
kernícterus.

3.2.2. Grupo II: incluye variantes con deficiencia grave (forma mediterránea) y actividad
enzimática algo superior al 10%. Este grupo tiene más mutaciones (A-), lo que hace
a la enzima más inestable y menos eficaz. La duración de la enzima activa es de
solo pocos días, por lo que el estrés oxidativo desencadena hemólisis intra o extra
vascular. Afecta a poblaciones de origen italiano, griego, español, árabe y judío. Se
asocia con favismo.

23
3.2.3. Grupo III: incluye variantes con nivel de deficiencia moderado cuya actividad
enzimática es entre el 10% y 60% de lo normal. Suele tener el alelo A+.

3.2.4. Grupo IV: incluye variantes sin ningún nivel de deficiencia o muy leve (mayor del
60%) del alelo B.

3.2.5. Grupo V: incluye variantes con mayor actividad enzimática de lo normal. En estos
dos últimos grupos, no hay clínica de déficit de G6PD. (6)

24
3.3 INCIDENCIA Y DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA.

La deficiencia de la G6PD es la enzimopatía más común en el hombre y el quinto defecto

congénito más común a nivel mundial. Tiene una distribución global con una prevalencia del
4,9% y un estimado de 330 a 400 millones de personas afectadas en el mundo. La deficiencia de
G6PD se produce con mayor frecuencia en África, Asia, el Mediterráneo y el Medio Oriente
(Figura 1). En los Estados Unidos, la deficiencia de la enzima afecta principalmente a las
poblaciones de hombres de ascendencia africana y mediterránea con una prevalencia de
aproximadamente 10%. La prevalencia de la enfermedad correlaciona con la distribución
geográfica de la malaria, lo que ha llevado a postular que la deficiencia de G6PD confiere a sus
portadores una protección parcial contra esta infección. La distribución de las mutaciones varía
entre las diferentes poblaciones; por ejemplo, la variante G6PD A- se encuentra mayoritariamente
presente en varones africanos y afro-americanos con una frecuencia genética del 11%. La variante
G6PD B- ocupa el segundo lugar a nivel mundial encontrándose frecuentemente en las pobla-
ciones que viven o son originarias del Mar Mediterráneo. La prevalencia de esta mutación es muy
variable, con frecuencias del 2 al 20% en Grecia, Turquía e Italia, pero alcanzando hasta un 70%
en grupos de judíos kurdos.

En Latinoamérica, la prevalencia estimada para la deficiencia de G6PD varía de manera

importante entre países y dentro de estos incluso dentro de las diferentes regiones. Es posible que
estas variaciones se deban, entre otras cosas, a la heterogeneidad genética de cada población, a
las variaciones introducidas por los métodos diagnósticos utilizados, e incluso, a la ausencia de
estudios epidemiológicos adecuados en muchas áreas de este continente. Recientemente se
desarrolló un modelo geoestadístico Bayesiano para crear un mapa continuo de la prevalencia de
la deficiencia de G6PD alrededor del mundo. (10)

El mapa modelado de prevalencia representa la frecuencia alélica de la deficiencia fenotípica.

Los resultados de este estudio muestran que, en Latinoamérica, la deficiencia de G6PD se

concentra en las regiones costeras; pero aún en estas, la prevalencia es menor que en el África del
sub-Sahara o en Asia.

A nivel regional, es posible observar que la deficiencia de G6PD está virtualmente ausente en el
norte de México, partes de Costa Rica, Perú, Bolivia y en gran parte de Argentina; por el contrario,
los niveles más elevados se encuentran en las provincias centrales y de la costa del sur de Brasil.

A nivel país, la frecuencia alélica en países como Argentina, Bolivia, Costa Rica, México, Panamá
y Perú es menor del 1%; se sitúa entre el 1 y 3% en Belice, República Dominicana, Guatemala,
Honduras y Guyana; y entre el 3 y 5% en Brasil, Colombia, Ecuador, El Salvador y Paraguay.

25
Las mayores prevalencias se calculan en Haiti (5,2%) y Venezuela (8,6%); sin embargo, en este
último país, los estudios epidemiológicos son escasos, lo cual crea una mayor incertidumbre en
los valores calculados para este territorio. (11)

Distribución de la prevalencia mundial en la deficiencia G6PD de acuerdo con Nkhoma et al

26
 4. CAPÍTULO III: CONSECUENCIAS

Clínicamente la mayoría de los individuos con deficiencia de G6FD son asintomáticos la mayor
parte del tiempo. Sin embargo, la importancia para la salud pública proviene de los números de
afectados y el riesgo de desarrollar los síntomas clínicos al exponerse a factores productores de
estrés oxidativo contra los cuales no puede defenderse.

La gravedad de estos síntomas dependerá del: grado de deficiencia enzimática, la naturaleza, la

dosis del agente oxidante, el tiempo de exposición, factores preexistentes como la edad, valores
de hemoglobina y una infección concomitante, el síntoma clínico más grave es la ictericia
neonatal y que puede conducir a kernicterus y daño neurológico permanente o muerte21.

Se han descrito diferentes síndromes clínicos asociados a la deficiencia de esta enzima que
incluyen: Anemia hemolítica inducida por medicamentos, hemólisis inducida por infección,
favismo, ictericia neonatal, anemia hemolítica crónica no esferocítica. (9)

4.1. HEMÓLISIS

Se produce por la aplicación de medicamentos antipalúdicos en afroamericanos específicamente

la primaquina (30 mg/día); provocando hemólisis acompañada de hemoglobinuria, la cual ocurría
de 2 a 3 días de haber iniciado el tratamiento y empeoraba durante la primera semana; gran
número de medicamentos se han identificado como desencadenantes de hemólisis en pacientes
con deficiencia de G6FD, algunos como el cloranfenicol, el ácido ascórbico administrado en dosis
muy altas por encima de 80 g. intravenosa, la tiosulfona y el sulfametoxasol, cuando se
administran medicamentos hemolíticos a pacientes con deficiencia de G6FD, estos se presentan
de 24 a 72 horas con hemólisis intravascular e ictericia, también observamos los cuerpos de Heinz
que desaparecerán porque el bazo elimina los eritrocitos infectados, la hemoglobina comienza a
mejorar de los 8 a 10 días. (13)

Es la causa más frecuente de hemólisis en los pacientes con deficiencia de G6FD, la gravedad y
las consecuencias clínicas están influenciadas por numerosos factores que incluyen la
administración simultánea de drogas oxidantes, la concentración de hemoglobina, la función
hepática, la edad, etc. El mecanismo por el cual la infección induce hemólisis no se conoce con
exactitud, dentro de las infecciones más relevantes encontramos: las hepatitis infecciosas
incluyendo hepatitis A, neumonía, fiebre tifoidea, se debe hacer notar que las infecciones virales
de las vías aéreas y del tracto gastrointestinal provocan hemólisis más severas que las infecciones

27
bacterianas. También existe hemólisis fulminante causada por rickettsia que provoca fiebre
moteada de las montañas rocosas. (14)

Mecanismo de función de una hemólisis

Comportamiento de eritrocitos en una hemólisis.

28
4.2. FAVISMO

El favismo es una enfermedad que cursa con una anemia hemolítica aguda, causada por un defecto
genético de la enzima glucosa-6-fosfato- deshidrogenasa, en pacientes previamente
asintomáticos. Fisiopatológicamente, esta anemia se produce porque el déficit de G6PDH se
traduce en la disminución del poder reductor del eritrocito y su defensa antioxidante. Esta enzima
es fundamental en el proceso de síntesis de NADPH, principal agente reductor del eritrocito.
Consecuencia del déficit de NADPH, los agentes oxidantes actuarán sobre la hemoglobina,
oxidándola y desnaturalizándola. Esta hemoglobina oxidada se fijará en la membrana del
eritrocito junto a las proteínas de membrana del citoesqueleto, formando agregados insolubles
que toman el nombre de cuerpos de Heinz, e intervienen en el proceso de hemólisis modificando
la elasticidad de la membrana eritrocitaria e impidiendo que la célula se deforme6. Por tanto, los
eritrocitos defectuosos quedarán atrapados en los pequeños capilares del bazo y el hígado, donde
los cuerpos de Heinz los hacen reconocibles por los macrófagos como anormales, produciéndose
una hemólisis extravascular. En los casos en los que la afectación es mayor y la lesión de la
membrana es de mayor magnitud, podrá producirse además una hemólisis intravascular, con
destrucción de eritrocitos en los vasos sanguíneos, apareciendo así hemoglobinemia y
hemoglobinuria. El déficit de G6PDH es asintomático en los pacientes afectos hasta el momento
en que el paciente entra en contacto con alguna sustancia de intenso poder oxidante, con
determinadas infecciones y ciertos trastornos metabólicos. En condiciones normales el déficit
permanecerá latente. Consecuencia de este proceso, el paciente sufrirá crisis hemolíticas agudas,
generalmente intensas, presentando hemoglobinemia y hemoglobinuria, con emisión de orinas
oscuras. Son característicos de la enfermedad los vértigos y las náuseas y vómitos, acompañados
en mayor o menor medida de malestar general y dolor abdominal. El paciente presentará ictericia
y generalmente esplenomegalia. Esta clínica es autolimitada, y desaparece generalmente a los dos
o tres días del cese del contacto con el tóxico o agente causante. Para el diagnóstico es necesario
realizar una detallada anamnesis, indagando el consumo de habas, fármacos potencialmente
tóxicos y procesos infecciosos intercurrentes. Habrá que realizar una exhaustiva exploración siga
buscando signos sugestivos de la enfermedad. Además, es funda fundamental una determinación
de la actividad enzimática de la G6PDH, que se verá reducida. Esta determinación se debe realizar
fuera de la crisis aguda, ya que durante la crisis podemos encontrar una función falsamente
aumentada, debido al mayor número de reticulocitos circulantes, que poseen mayor cantidad de
G6PDH que los eritrocitos. Se debe determinar también la actividad enzimática de la Piruvato-
Kinasa, que también interviene en el metabolismo del eritrocito, realizando así un diagnóstico
diferencial con los procesos hemolícos causados por su déficit. Asimismo, la realización de un
frotis de sangre periférica puede ser muy útil para el diagnóstico, ya que los cuerpos de Heinz que
se forman en las membranas eritrocitarias son visibles en el frotis mediante una infusión especial.

29
Analíticamente, encontraremos anemia normocítica con reticulocitosis y aumento de la
bilirrubina no conjugada con transaminasas normales, aumento de LDH y disminución de la
haptoglobina. Existen varios " pos de anemias hemolíticas, que cursarán con ictericia y aumento
de re" culocitos. Por ello, es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial para poder
concretar la etiología de la anemia. Analíticamente, en todas ellas encontraremos anemia con
aumento de reticulocitos, aumento de bilirrubina indirecta, descenso de haptoglobina y aumento
de LDH. En los casos de hemólisis intravascular, aparecerá además hemoglobinuria. Se debe
realizar en todos los pacientes un frotis de sangre periférica, valorando la posible presencia de
defectos de la membrana (esferocitos, eliptocitos, esquistocitos, etc.). (15)

Favismo en la deficiencia de G6PD.

30
4.3. ANEMIA HEMOLÍTICA CRÓNICA NO ESFEROCITICA

Una minoría de pacientes con déficit de G6PD pueden presentar anemia sin necesidad de ser
expuestos a agentes externos desencadenantes de hemólisis. Estos pacientes corresponden a la
clasificación de variantes tipo I de deficiencia de G6PD y poseen mutaciones específicas y poco
frecuentes.

Estos pacientes generalmente son evaluados por presentar anemia e ictericia, ya sea en el período
neonatal o en forma recurrente durante la infancia y adultez.

La severidad de la anemia puede tener un amplio rango, desde ser subclínica hasta necesitar
transfusiones. Esta anemia es por lo general normocítica, pero en ocasiones puede ser macrocítica
debido a la cantidad de reticulocitos (hasta 20% o más) los cuales incrementan el volumen
corpuscular medio, cambiando y ensanchando la curva de distribución de las células rojas en el
hemograma.

La hiperbilirrubinemia se presenta sin alteraciones en enzimas hepáticas, baja concentración de

haptoglobina y valores incrementados de lactato deshidrogenasa. (8)

31
 5. CAPITULO IV: DIAGNOSTICO

El diagnóstico de la G6PDd está basado en la estimación de la actividad enzimática en sangre,

para lo cual existen diversas técnicas, dentro de las que figuran los métodos bioquímicos basados
en análisis espectrofotométricos cuantitativos. Sin embargo, mediante los métodos
semicuantitativos, bioquímicos y espectrofotométricos, pueden surgir inconvenientes en el
diagnóstico de variantes de G6PD, durante la medición de la actividad enzimática en un episodio
de hemólisis aguda o en presencia de un conteo elevado de reticulocitos, debido a que el nivel de
actividad en eritrocitos jóvenes es mayor que en células maduras, conllevando a falsos resultados
negativos de G6PDd, siendo en este caso más útiles otras metodologías. El desarrollo de métodos
de diagnóstico molecular –reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciación directa,
electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante, entre otros–, permite llevar a cabo un enfoque
diagnóstico aparentemente más claro, ya que son más estables, sensibles y posibilitan detectar
diversas variantes alélicas en el gen de la G6PD. Se han usado en la detección de mutaciones
específicas en estudios poblacionales, familiares y en casos raros y severos de diagnóstico
prenatal. Asimismo, los métodos moleculares admiten profundizar en aspectos relacionados a la
severidad de la condición para las mutaciones para las que se conocen fenotipos y niveles
enzimáticos residuales, tales como fenotipos conocidos de sensibilidad a la primaquina. (12)

32
 6. CONCLUSIONES

 La deficiencia de G6PD causa la destrucción de los glóbulos rojos, que se puede

desencadenar por infecciones, estrés severo, ciertos alimentos y fármacos.
 La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD) incluye los procesos bioquímicos de la vía de
las pentosas, vía glucolítica, vía de hemoglobina reductasa y el ciclo de Rapoport
Luebering.
 La prevalencia de la deficiencia de G6PD nos indica globalmente 4.9% y con alrededor de
300 a 400 millones de personas por ser la enzimopatía más frecuente.

33
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bastidas, Gilberto; Pérez, Hilda; Vizzi, Esmeralda Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa:

características bioquímicas y moleculares. Prevalencia de la deficiencia Archivos de
Medicina (Col), 2015, vol. 15, núm. 1, pp. 138-150.
2. Javier Fernando Bonilla, Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Respuesta de los
hematíes y otras células humanas a la disminución en su actividad, Colomb Med 2007;
38: 68-75.
3. Longo L, Vanegas O, Patel L, Rosti V, Li H, Waka J. et al. Maternally transmitted severe
glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency is an embryonic lethal. EMBO J 2002,
21: 4229-4239.
4. Leopold J, Walker J, Scribner, Voetsch B, Zhang Y, Losclazo A, et al. Glucose-6-
phosphate dehydrogenase modulates vascular endothelial growth factor-mediated
angiogenesis. J Biol Chem 2003; 278: 32100-32106.
5. WHO Working Group. Glucose-6-phosphate dehy- drogenase deficiency. Bull World
Health Organ. 1989; 67:601-11.
6. Román Hernández, Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: la peregrinación del
chico con color Pediatría Atención Primaria, Madrid, España, Asociación Española de
Pediatría de Atención Primaria, vol. XVIII, núm. 72, 2016, pp. 349-354.
7. Fonseca, Dora; Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa: Aspectos generales de
la eritroenzimopatía más frecuente en el mundo Acta Médica Colombiana, vol. 30, núm.
2, abril-junio, 2005, pp. 59-64
8. Niels Alejandro Federico Suldrup, Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en
recién nacidos en Argentina, Acta Bioquím Clín Latinoam, Argentina, 2014; 48: 169-
82.
9. Walter Oqueli Vasquez-Bonilla, Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa:
Revisión de la literatura, Rev SCientifica 2017; 15: 31-34.
10. Sara Díez de Fuentes, Favismo: Deficiencia de Glucosa–6–fosfato Deshidrogenasa, año
2015, pág. 14-15.
11. Saúl Gómez-Manzo, Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: De lo clínico a
lo bioquímico, Acta Bioquím Clín Latinoam 2014; 48: 409-20.
12. Miguel Ángel Zúñiga Inestroza, Impacto de la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa en individuos de zonas endémicas de malaria, Revista Portal de Ciencias,
junio 2015, No. 8, pág.45-58.

34
13. Lozano SA. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. [Internet] 2013 [Citado 28
feb. 2016] Disponible en: http://lister.com.mx/articulos_lister/Articulos_generales/15_
DeficienciaGlucosa-6.pdf
14. Müller A. Anemias hemolíticas por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD). [Internet] [citado 28 de feb. 2017] Disponible en:
http://www.anm.org.ve/anm/pdf/ultimacorreccionAnemiashemoliticaspordeficienciadeg
lucosaReparado.pdf
15. Clara López Mas, favismo: A propósito de un caso, Revista Atalaya Medica nº 5 /
2014Pág. 38-42
16. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: De lo clínico a lo bioquímico, procesos
[Internet] 2014 [consultado 14 de noviembre de 2017] 18 (15): p.5-7. Disponible en:
http://www.scielo.org.ar/pdf/abcl/v48n4/v48n4a03.pdf

35
 8. ANEXOS

1)

Estructura tridimensional del dimero de G6PD humana, se indican los principales elementos estructurales de la
proteína, cada uno de los monómeros se muestra en un diferente tono gris.

36
2)

Vía de las pentosas de fosfato, el NADPH se produce por la acción de la G&PD y la 6PGD. EL NADPH sirve como
donador de protones para la generación del glutatión reducido, el cual sirve como sustrato de la glutatión reductasa,
glutatión peroxidasa y la catalasa.

37