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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Amiloidosis Epidemiología. La formación de amiloide ocurre

en muchas enfermedades, algunas de las cuales,
como la diabetes y la enfermedad de Alzheimer,
M.V. Irigoyen Oyarzábal, M. López Lasanta,
son muy relevantes. En otros casos afecta a un
I. Ureña Garnica y A. Fernández-Nebro
gran número de pacientes, como la amiloidosis
Servicio de Reumatología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga. España.
asociada a la diálisis prolongada. La amiloidosis
AL es la forma más frecuente en los países
desarrollados, y se asocia con discrasias de
células plasmáticas, en la mayoría de los casos
sutiles, con escasa proliferación celular. En los
Concepto países desarrollados la amiloidosis AA se asocia
principalmente con enfermedades inflamatorias
Amiloidosis es el término utilizado para designar un conjun- crónicas.
to heterogéneo de enfermedades en las que tienen un papel
principal los errores en el plegamiento proteico; esto genera Diagnóstico diferencial. El diagnóstico
diferencial en las amiloidosis no puede basarse
agregados fibrilares insolubles, denominados amiloide, con
exclusivamente en la clínica. Además, algunas
una configuración en láminas β plegadas, que se depositan
formas hereditarias pueden coincidir con la
en la matriz extracelular de los tejidos. Las amiloidosis for-
presencia de una gammapatía monoclonal y
man parte de las enfermedades conformacionales (plega-
diagnosticarse erróneamente como amiloidosis
miento incorrecto) que dan lugar a proteínas patológicas que
AL, y también pueden existir casos de amiloidosis
tienden a su agregación y depósito1,2.
adquiridas junto con una mutación
Aunque el término amiloide (del griego Amylon [almidón]
amiloidogénica, y por ello se recomienda la
y Eidos [forma]), introducido por Virchow, es inapropiado por
investigación exhaustiva, en todos los pacientes,
su naturaleza proteica, en la actualidad sigue vigente3. La pro-
del tipo de amiloide.
teína amiloide típicamente se asocia a otras moléculas no mo-
dificadas estructuralmente que tienen gran apetencia por ella, Evaluación. La determinación de cadenas ligeras
como el componente amiloide P (deriva de un precursor séri- libres es útil en el diagnóstico del componente
co SAP), glucosaminoglicanos, apolipoproteínas E y J2. monoclonal en la amiloidosis AL. La medición de
NT-Pro BNP, el ecocardiograma y la resonancia
magnética han facilitado el diagnóstico de
Clasificación amiloidosis cardiaca. La gammagrafía SAP,
aunque no sustituye el diagnóstico histológico, es
El principal componente de los depósitos de amiloide es la muy útil en la detección y valoración de la
proteína fibrilar. Se han identificado 27 proteínas o fragmen- extensión del amiloide.
tos proteicos humanos y 9 de origen animal como principa-
les componentes fibrilares. La nomenclatura actual de las Tratamiento. Avances en el trasplante de
amiloidosis se basa en la naturaleza de estas proteínas. Cada médula ósea y la quimioterapia, para el
tratamiento de la amiloidosis AL, así como una
tipo de amiloidosis se denomina con un acrónimo en el que
inhibición más potente de la inflamación, con
la primera letra A corresponde al término de amiloidosis y la
fármacos anti-factor de necrosis tumoral (anti-
segunda es una abreviación del componente fibrilar (por
TNF) u otras citocinas en las principales
ejemplo AA es amiloidosis debido a la proteína amiloide A).
amiloidosis AA, han supuesto una mejoría en el
Las manifestaciones clínicas, el pronóstico y el tratamiento
pronóstico de las amiloidosis. Nuevos fármacos
varían dependiendo del tipo específico de amiloide (tabla 1).
con resultados prometedores actúan sobre
Los depósitos de amiloide pueden ser localizados (de precur-
componentes no proteicos de los depósitos
sores celulares locales) o generalizados (de precursores pro-
amiloides, como glucosaminoglicanos y SAP.
teicos plasmáticos) en las amiloidosis localizadas y sistémicas,
Un mejor conocimiento de la patogenia
respectivamente4. Finalmente, también es posible clasificar- conducirá al desarrollo de nuevas estrategias
las en adquiridas o hereditarias; pueden tener diversas cau- terapéuticas.
sas: infecciones, neoplasias y enfermedades degenerativas, o
asociarse al envejecimiento5. Las adquiridas pueden ocurrir
en enfermedades que producen proteínas anómalas o gran-
des cantidades de proteínas normales. Las hereditarias son

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

TABLA 1 mieloma u otras enfermedades ma-

Clasificación de las amiloidosis según sus proteínas precursoras
lignas de los linfocitos B, pero en la
Proteína amiloide Precursor Distribución Tipo Síndrome o tejidos afectados mayoría de los casos ocurre con dis-
Aβ Proteína precursora Aβ Localizada Adquirida Enfermedad de Alzheimer crasias de células plasmáticas sutiles,
esporádica, edad con escasa proliferación celular, aná-
Localizada Hereditaria Amiloidosis cerebral angiopática logas a una gammapatía monoclonal
APrP Proteína prión Localizada Adquirida ECJ esporádica de significado indeterminado. Las
Localizada Hereditaria ECJ familiar, EGSS, IFF fibrillas amiloides derivan de la re-
ABri Proteína precursora ABri ¿Localizada Hereditaria Demencia familiar británica
o sistémica? gión N-terminal de las cadenas lige-
Acys Cistatina C Sistémica Hereditaria Angiopatía cerebral amiloidótica ras monoclonales, y con menos fre-
hereditaria islandesa cuencia de cadenas ligeras intactas7,8.
Aβ2M β2-microglobulina Sistémica Adquirida Hemodiálisis crónica En las fibrillas amiloides predomi-
AL Cadenas ligeras Sistémica Adquirida Amiloidosis primaria, asociada nan las cadenas ligeras lambda (λ),
inmunoglobulinas o localizada a mieloma
AA Amiloide sérico A Sistémica Adquirida Secundaria a infecciones siendo la relación λ/κ: 3/1, y es más
o inflamaciones crónicas o fiebres frecuente el subtipo λVI. Éste parece
periódicas hereditarias (FMF, RFNT,
SHID, UFF, SMWI) tener propiedades estructurales ami-
ATTR Transtirretina Sistémica Hereditaria Prototipo PAF loidogénicas, tropismo por ciertos
Sistémica Adquirida Corazón senil, vasos órganos (riñón) y asociación con el
AApoAI Apo AI Sistémica Hereditaria Hígado, riñón, corazón pronóstico de la enfermedad9,10.
AApoAII Apo AI Sistémica Hereditaria Riñón, corazón
AGel Gelsolina Sistémica Hereditaria Amiloidosis hereditaria finlandesa
ALys Lisozima Sistémica Hereditaria Riñón, hígado, bazo Amiloidosis AA
AFib Cadena fibrinógeno Aα Sistémica Hereditaria Riñón
Acal Procalcitonina Localizada Adquirida Tumor células C tiroides Inicialmente conocida como ami-
Apro Prolactina Localizada Adquirida Glándula pituitaria
loidosis secundaria, se asocia con
AIAPP Amilina Localizada Adquirida Islotes de Lagerhans
enfermedades infecciosas e inflama-
ECJ: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; EGSS: enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker; FMF: fiebre mediterránea familiar;
IFF: insomnio fatal familiar; PAF: polineuropatía amiloidótica familiar; RFNT: receptor del factor de necrosis tumoral (síndrome torias crónicas y algunas neoplasias.
periódico asociado); SMW: síndrome de Muckle-Wells; UFF: urticaria familiar al frío. Es adquirida aunque se asocia tam-
bién a enfermedades hereditarias
como la fiebre mediterránea fami-
liar (FMF) (tabla 2). La proteína
TABLA 2
Enfermedades más comúnmente asociadas a la amiloidosis AA circulante precursora comprende la familia de proteínas SAA,
las cuales se producen principalmente en el hígado por estí-
Enfermedades Articulares: artritis reumatoide, artritis psoriásica, mulos inflamatorios5. Su proteólisis incompleta da lugar a la
inflamatorias crónicas espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil
Otras
proteína amiloide A que forma las fibrillas amiloides11. El in-
Vasculitis sistémicas
cremento sostenido de SAA es una condición indispensable,
Enfermedades inflamatorias intestinales: enfermedad
pero no suficiente para el desarrollo de amiloidosis, indicando
de Crohn y colitis ulcerosa la existencia de otros factores patogénicos, como ciertos poli-
Síndromes autoinflamatorios: fiebre mediterránea morfismos de SAA12,13 u otros factores presentes en los síndro-
familiar, síndrome TRAPS, síndrome CINCA
mes autoinflamatorios11,14,15.
Infecciones crónicas Tuberculosis, osteomielitis, lepra, bronquiectasias
Enfermedades neoplásicas Mesotelioma
Enfermedad de Hodgking
Otras Amiloidosis por 𝛃2-microglobulina
Enfermedades idiopáticas Sarcoidosis
TRAPS: síndrome periódico asociado a receptor anti-TNF. Ocurre como una complicación de la diálisis prolongada. La
β2-microglobulina (β2M) es filtrada y catabolizada a nivel
renal y es poco filtrada por la diálisis. Tras 5-10 años de tra-
tamiento con diálisis aparece este tipo de amiloidosis carac-
causadas por mutaciones genéticas que codifican proteínas
terizada principalmente por depósitos óseos y articulares6.
con propiedades amiloidogénicas6.

Amiloidosis sistémicas adquiridas Amiloidosis senil relacionada con transtirretina

Amiloidosis AL
Previamente conocida como amiloidosis primaria, es la forma
más frecuente en los países desarrollados. Deriva de fragmentos
de cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Puede asociarse con
A diferencia de las amiloidosis hereditarias relacionadas con
transtiterrina (TTR), en la amiloidosis senil la TTR no ha
sufrido mutaciones, sino que las fibras de amiloide derivan
de esta proteína en su forma normal. Suele aparecer en ma-
yores de 80 años de forma asintomática, aunque ocasional-
mente provoca síntomas cardiacos6.

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Amiloidosis sistémicas familiares
En estos casos las fibrillas amiloides derivan habitualmente de
variantes genéticas de TTR, apolipoproteína A-I y A-II, gelso-
lina, lisozima o de la cadena alfa del fibrinógeno A. Son enfer-
medades autosómicas dominantes con alta penetrancia, aun-
que ocasionalmente son asintomáticas u oligosintomáticas.
Son poco frecuentes, predominando las asociadas con muta-
ciones del gen de la TTR16. La TTR (o pre-albúmina) se rela-
ciona con el transporte de la hormona tiroxina y de la proteína
que une retinol17 que puede sufrir más de 80 mutaciones ami-
loidogénicas. Suele manifestarse como polineuropatía perifé-
rica y/o autonómica progresiva, con frecuencia mortal. Tam-
bién puede causar afectación cardiaca y renal16.
Las amiloidosis asociadas a mutaciones de las otras molé-
culas no son neuropáticas (salvo algunos casos de amiloidosis
Apo I), pero causan disfunción renal y no neuropatía5,6.
Amiloidosis localizadas
Los precursores amiloides son producidos en el lugar de de-
pósito. Las amiloidosis AL pueden ocurrir, infrecuentemen-
te, de forma localizada cuando son producidas por un clon de
células plasmáticas no circulante. Habitualmente las formas
localizadas afectan al tracto respiratorio superior, urogenital
y gastrointestinal, a la piel y a la órbita ocular. Producen un
depósito nodular y tienen un curso relativamente benigno.
El tratamiento suele ser quirúrgico. Otras formas de amiloi-
dosis localizadas son las asociadas con enfermedades cere-
brales relacionadas con amiloide β (enfermedad de Alzhei-
mer y proteínas priónicas) y endocrinas4,6.
Epidemiología
La frecuencia de los tipos de amiloidosis varía de unos paí-
ses a otros. En los países desarrollados predomina la amiloi-
dosis AL, mientras que la AA es más propia de los más po-
bres (por las infecciones crónicas) y Turquía (por la FMF).
La amiloidosis por β2-microglobulina ha disminuido con la
mejoría de las técnicas de la diálisis. Algunas formas de ami-
loidosis sistémicas hereditarias, aunque infrecuentes, son
características en determinadas áreas geográficas: la amiloi-
dosis Val30Met en Portugal, norte de Suecia y Japón; la
amiloidosis Val122Ile en afroamericanos, y las asociadas a
mutaciones en la gelsolina y cistatina C en Finlandia e Is-
landia, respectivamente18.
La incidencia de amiloidosis AL en Estados Unidos es
0,9 por 100.000 personas-año y afecta por igual a ambos
sexos, habitualmente entre 50 y 70 años7,19,20.
La amiloidosis AA se asocia con enfermedades inflamato-
rias, infecciosas y neoplásicas (tabla 2). Puede comenzar tras
el primer año o años después y ocurrir a cualquier edad. En
la FMF afecta al 11-13% y en enfermedades inflamatorias
intestinales, al 1-3%11. En los últimos años se observa una
fase preclínica más prolongada y manifestaciones menos tí-
picas que pueden hacernos creer que su frecuencia está dis-
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AMILOIDOSIS
minuyendo21,22. Los pacientes asintomáticos también pueden
evolucionar a insuficiencia renal y sufrir un incremento ace-
lerado de los depósitos de amiloide ante un estímulo infla-
matorio23,24.
Etiopatogenia
Los principales mecanismos responsables de la formación y
depósito de amiloide no se conocen totalmente, aunque varios
factores parecen ser importantes en su patogenia. Éstos se re-
lacionan con ciertas propiedades de las proteínas precursoras
y otros factores que promuevan la fibrilogénesis25, por ejem-
plo, la edad y los aumentos persistentes de proteínas aumentan
la probabilidad de asumir una conformación proteica alterada.
En otros casos ocurre por la sustitución de un aminoácido en
la proteína o por una proteólisis incompleta1,2,26, o por deter-
minados cambios locales en los tejidos27,28. Por otro lado, las
moléculas que se depositan junto al amiloide lo hacen más
estable y resistente a su eliminación6,26,28. También pueden
existir fallos en los mecanismos de regulación celular encarga-
dos de eliminar las proteínas con defectos conformacionales,
como son el sistema ubiquitín-proteosoma y los chapero-
nes27.
La agregación de péptidos que da lugar a las fibrillas ami-
loides in vitro es un proceso dependiente de la formación
previa de un núcleo. La creación de este núcleo conlleva un
periodo de tiempo prolongado que puede acortarse añadien-
do fibrillas ya formadas o extracto de tejido amiloide. Este
hallazgo constituye la base del denominado amyloid-enhan-
cing factor11,26, el cual explicaría por qué la infiltración amiloi-
de se generaliza rápidamente una vez que aparecen los pri-
meros síntomas29.
El depósito amiloide produce lesión celular y tisular, con
la consiguiente disfunción del órgano afecto, por mecanismos
que no se conocen con exactitud, pero que tienen un efecto
citotóxico más allá de la sustitución del parénquima6,26.
Manifestaciones clínicas
El tipo de proteína precursora, su distribución y la cantidad
de depósito determinan parte de la clínica.
Amiloidosis AL
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: síndrome
nefrótico (con o sin insuficiencia renal), cardiomiopatía res-
trictiva, neuropatía periférica axonal y/o autonómica y hepa-
tomegalia, aunque generalmente predomina la disfunción de
una o pocas localizaciones. Aproximadamente un 10% de
pacientes tiene un mieloma múltiple coexistente19,20. La afec-
tación cardiaca suele manifestarse por insuficiencia o angina,
engrosamiento del ventrículo izquierdo y elevación de tro-
poninas y del N-terminal Pro-péptido natriurético cere-
bral30,31. La neuropatía suele ser sensitiva, simétrica, progre-
siva y de predominio en miembros inferiores, y es frecuente
el síndrome del túnel del carpo. Habitualmente se asocia con
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
hipotensión postural, impotencia y trastornos de motilidad
gastrointestinal30. Suele ocurrir un retraso importante en el
diagnóstico32.
La afectación digestiva puede ser focal o difusa y un 10%
presenta macroglosia que es patognomónica (fig. 1). Otros
hallazgos son: saciedad precoz, diarrea, náuseas, malabsor-
ción, perforación intestinal y rectorragia. Puede existir hepa-
tomegalia y elevación de fosfatasa alcalina.
Las hemorragias son frecuentes y pueden ser graves, aun-
que lo más común es la púrpura por fragilidad vascular debida
al depósito de amiloide en la pared de los vasos. Es muy típica
la púrpura periorbitaria. Otras manifestaciones incluyen la en-
fermedad pulmonar intersticial, la artropatía simétrica de gran-
des articulaciones (da lugar a un aspecto de hombreras protec-
toras [fig. 2]), infiltración cutánea con pápulas, nódulos o placas
(fig. 3); infiltración de cuerdas vocales con ronquera (es más
frecuente en la amiloidosis AL localizada), depósitos en glándu-
las adrenales y tiroides con hipoadrenalismo o hipotiroidismo7.
Amiloidosis AA
La mayoría de pacientes comienza con clínica renal. La
afectación cardiaca es rara, y si existe no suele causar insu-
Fig. 1. Macroglosia.
Fig. 2. Hombro “rugby”, con aspecto de hombreras protectoras.
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ficiencia cardiaca. La macroglosia no es un hallazgo en este
tipo de amiloidosis17,33. En una serie reciente de 374 pacien-
tes la edad media era de 50 años, el 56% eran varones y la
enfermedad inflamatoria crónica asociada con mayor fre-
cuencia fue la artritis reumatoide (AR) (un 60% tenía AR y
otras artritis; el 15%, infecciones crónicas; un 9%, síndro-
mes febriles periódicos, y el 6%, enfermedad de Crohn). En
un 6% no se consiguió establecer un diagnóstico etiológico.
La duración media de la enfermedad inflamatoria hasta el
diagnóstico de amiloidosis fue de 17 años. La manifestación
clínica predominante fue la disfunción renal. El 97% tenía
proteinuria >500 mg/día y/o creatinina sérica > 1,5 mg/dl.
El 11% de los pacientes presentaba insuficiencia renal ter-
minal en el momento del diagnóstico. En el 9% de los pa-
cientes se objetivó hepatomegalia. La gammagrafía SAP
objetivó depósitos amiloideos en el hígado (23%), el bazo
(99%), y el riñón y/o glándulas suprarrenales (89%). Sólo
un paciente tenía insuficiencia cardiaca y en dos se consta-
taron hallazgos ecográficos consistentes con amiloidosis;
ninguno tenía neuropatía y 5 requirieron tratamiento por
insuficiencia suprarrenal34.
Amiloidosis asociada a diálisis
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son síndrome
del túnel carpiano y hombro doloroso, pero produce tam-
bién una espondiloartropatía destructiva, quistes óseos que
pueden complicarse con fracturas patológicas y artropatía.
Afecta a las grandes articulaciones (hombros, carpos, ca-
deras y rodillas) de forma simétrica, y puede causar derra-
me con presencia de líquido no inflamatorio en el que se
puede detectar amiloide β2M35.
Amiloidosis sistémicas hereditarias
El hallazgo clínico predominante en la amiloidosis ATTR es
la neuropatía periférica sensitivomotora y autonómica. La
enfermedad renal es mucho menos prevalente que en la AL
y no existe macroglosia. Síntomas gastrointestinales, como
Fig. 3. Liquen amiloide.
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diarrea y pérdida de peso, pueden ser prominentes y reflejan
una disfunción autonómica. El patrón de afectación miocár-
dica varía según la mutación específica17. Las amiloidosis por
mutaciones en los genes de lisozima, apolipoproteína A-I y
A-II, o la cadena alfa del fibrinógeno A, causan con frecuen-
cia disfunción renal y no neuropatía (salvo algunos casos de
amiloidosis Apo I). En la amiloidosis de cadena alfa del fibri-
nógeno A la afectación renal tiene características específicas
con afectación predominante glomerular17,30.
Diagnóstico
Ante la sospecha de amiloidosis es necesario confirmar el de-
pósito amiloide y, posteriormente, establecer el tipo de ami-
loide y la extensión de los depósitos. La confirmación histo-
lógica del depósito de amiloide se hace con la tinción rojo
Congo, que produce una birrefringencia verde manzana con
el microscopio de luz polarizada (fig. 4). Por el riesgo de
sangrado es preferible obtener las muestras por técnicas poco
invasivas antes que de los órganos afectos. El aspirado de la
grasa abdominal o las biopsias rectales o salivales tienen una
sensibilidad diagnóstica del 70-90%. La calidad de la mues-
tra y la experiencia del patólogo son muy importantes para
evitar falsos positivos y falsos negativos7.
El estudio gammagráfico, tras la administración intra-
venosa de SAP marcada con Iodo 123, que es captada por
los depósitos amiloides, es muy útil para el estudio de ex-
tensión, localización y progresión o regresión del depósito
amiloide, aunque no sustituye, como método diagnóstico, a
su caracterización histológica. Esta técnica, no obstante,
tiene algunas limitaciones y son escasos los hospitales capa-
ces de realizarla6.
Una vez demostrado el depósito amiloide debemos ca-
racterizarlo. Existen varias técnicas para ello; la inmunohis-
toquímica usa anticuerpos específicos de las proteínas fibri-
lares precursoras y puede confirmar o excluir la amiloidosis
AA en, virtualmente, todos los casos5, aunque es menos fiable
en la amiloidosis AL y ATTR. Para diferenciar la amiloidosis
AL de las amiloidosis hereditarias, en los casos en los que no
Fig. 4. Tinción rojo Congo.
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AMILOIDOSIS
exista historia familiar, se emplea el análisis del ADN o se
realiza mediante la secuenciación de aminoácidos7.
La amiloidosis AL requiere, además, demostrar la exis-
tencia de proliferación clonal de células plasmáticas. Técnicas
relevantes para su diagnóstico son:
1. Electroforesis e inmunofijación en sangre y orina: en
la amiloidosis AL el nivel de paraproteína suele ser muy bajo,
por lo que la electroforesis convencional es a menudo nega-
tiva (en casi el 50% de los casos no muestra la existencia de
un pico monoclonal). Por ello, en todos los pacientes debe
realizarse un estudio mediante inmunofijación con electrofo-
resis en sangre y orina. Sin embargo, incluso con la inmu-
nofijación hay casos en los que no se detecta la presencia de
una paraproteína.
2. La medición inmunonefelométrica de cadenas ligeras
libres circulantes (Free Light Chain [FLC]) es un comple-
mento útil en la detección de un componente monoclonal.
Detecta la elevación de cadenas κ y λ, con un cociente alte-
rado en la mayoría de pacientes, aunque no es un método
específico de amiloidosis AL7. Con los tres métodos (electro-
foresis, inmunofijación y cuantificación de FLC) la sensibili-
dad alcanza un 99%30.
3. Aspirado y biopsia de médula ósea: el número de célu-
las plasmáticas en la médula ósea es habitualmente pequeño,
salvo en los pacientes con mieloma asociado, y puede ser
normal en algunos pacientes. El inmunofenotipado puede
detectar clonalidad cuando el número de células plasmáticas
es pequeño7,20.
Una vez realizado el diagnóstico de amiloidosis es im-
portante evaluar la extensión y gravedad de los depósitos.
Esta evaluación debe realizarse con métodos no invasivos
(análisis de sangre, orina, electrofisiología, tomografía axial
computarizada, resonancias, etc., según los órganos posible-
mente afectados)7,30.
Diagnóstico diferencial
Aunque ciertos hallazgos apoyan uno u otro tipo de amiloi-
dosis, el solapamiento es suficiente para hacer que el diag-
nóstico no pueda establecerse basándose sólo en la clínica.
Hay que tener en cuenta también que la mera coexistencia de
una amiloidosis sistémica y una gammapatía monoclonal no
indica que exista una amiloidosis AL, ya que se requiere de-
mostrar la existencia de la expansión clonal de células plas-
máticas.
Algunas amiloidosis hereditarias no infrecuentes, como
la amiloidosis Val122Ile y Thr60Ala, cursan con manifesta-
ciones clínicas a una edad avanzada y, a menudo, sin historia
familiar. La incidencia de gammapatía monoclonal también
se incrementa en edades avanzadas. Dadas las implicaciones
para los pacientes y sus familiares de un diagnóstico erróneo
de amiloidosis AL en casos de amiloidosis hereditarias, se
recomienda realizar una investigación exhaustiva del tipo de
amiloide en todos los pacientes, incluyendo tests genéticos
que identifiquen las mutaciones específicas de las amiloidosis
hereditarias20,36. También se han publicado casos aislados de
pacientes que tienen simultáneamente una mutación amiloi-
dogénica y una amiloidosis adquirida, como sujetos con ami-
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

loidosis AL y una mutación en la TTR, u otros tipos mixtos
de amiloidosis, como AL y AA en pacientes con espondilitis
anquilosante. A veces es necesario realizar el estudio en cen-
tros especializados11.
Evolución y factores pronósticos
La gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico
y la progresión de los depósitos son los determinantes pronós-
ticos más importantes. La progresión del depósito se relaciona
con la producción y concentración de la proteína precursora
amiloidogénica. Históricamente la amiloidosis AL tenía muy
mal pronóstico, con una supervivencia media de 13 meses37,
pero datos recientes sugieren una mejoría en la supervivencia
desde la introducción del trasplante autólogo y la quimiotera-
pia asociada8,20. Los factores que se relacionan con peor pro-
nóstico son: afectación cardiaca, neuropatía autonómica, afec-
tación hepática con elevación de bilirrubina, presencia de
mieloma múltiple, extensos depósitos de amiloide y persisten-
cia de los mismos en la gammagrafía SAP y la falta de respues-
ta al tratamiento de la discrasia subyacente7. En la amiloidosis
AA, con una respuesta de fase aguda mantenida, el tiempo me-
dio de supervivencia tras el diagnóstico es de 133 meses. En
general la amiloidosis acorta el tiempo medio de supervivencia
7,7 años. El factor de riesgo de mortalidad más significativo es
el aumento sostenido de la concentración de SAA, que se co-
rrelaciona también con un empeoramiento en la función renal
y un mayor depósito de amiloide, mientras que su reducción
se asocia con una regresión de los depósitos y mejoría de la
supervivencia. La evolución es favorable si la concentración de
SAA se mantiene por debajo de 4 mg/l34.
Tratamiento
El tratamiento actual de la amiloidosis se basa principalmen-
te en inhibir la producción de la proteína precursora, lo que
conlleva a un enlentecimiento e incluso regresión de la pro-
gresión de los depósitos, junto con medidas de soporte diri-
gidas a mantener y preservar la
función de los diferentes órganos o
sistemas afectos. Además, debe in-
TABLA 3
cluir una adecuada información y
Tratamiento de la amiloidosis sistémica AA
medidas de apoyo al paciente7.
Un aspecto fundamental del Fármaco
tratamiento consiste en la defini- Agentes citotóxicos
ción de respuesta al mismo y su
Colchicina
monitorización. Esta monitoriza-
ción incluye la valoración de la res- Anti-TNF
puesta de:
determinaciones de SAA circulante y de FLC permite medir
la respuesta al tratamiento de las enfermedades asociadas a
amiloidosis AA y AL6,7. Con la gammagrafía SAP podemos
medir cuantitativamente los depósitos amiloides. Los depó-
sitos existen en un estado de turnover (recambio) dinámico
que varía de forma marcada entre los pacientes. Con fre-
cuencia se observa una mejoría en la función de los órganos
afectos al estabilizarse los depósitos amiloideos, aunque no
ocurra una reducción sustancial de los mismos.
Tratamiento de las enfermedades asociadas
a amiloidosis
Amiloidosis AL
El objetivo del tratamiento consiste en erradicar el clon de
células plasmáticas productoras de la proteína precursora de
esta enfermedad, usualmente con quimioterapia a dosis altas y
trasplante de médula ósea autólogo. Como la disfunción de los
órganos aumenta la toxicidad de los fármacos, es necesario
muchas veces utilizar otras opciones terapéuticas como la
combinación de melfalán-dexametasona, a dosis altas, lenali-
domida (potente análogo de talidomida) o bortezomib,8,20,38.
Amiloidosis AA
La principal estrategia terapéutica consiste en controlar la
inflamación13. En las infecciones crónicas se usan los anti-
bióticos e incluso la cirugía. En las enfermedades inflama-
torias crónicas y los síndromes autoinflamatorios pueden
usarse antiinflamatorios, inmunosupresores o agentes bio-
lógicos11. Las evidencias preliminares acerca del efecto del
tratamiento con fármacos anti-TNF indican que éstos pue-
den reducir la proteinuria y estabilizar la función renal en
pacientes con amiloidosis renal secundaria a artropatías in-
flamatorias39. Los anticuerpos anti-interleucina-6 producen
también una significativa supresión de los niveles de SAA40
(tabla 3).
Amiloidosis familiares
El tratamiento consiste en el trasplante de órganos4,6.
Objetivo del tratamiento Enfermedades en las que demuestran eficacia
Efecto antiinflamatorio/inmunosupresión; Amiloidosis en AR
reducción de los niveles de SAA
Prevención de los brotes febriles; Amiloidosis de la FMF
reducción SAA
Efecto antiinflamatorio; supresión de la síntesis AR, espondiloartritis, Crohn, TRAPS
hepática de SAA

1. La enfermedad responsable Antagonistas Control de la inflamación, disminución Amiloidosis en varios síndromes

(discrasia de células plasmáticas o
enfermedad inflamatoria crónica).
2. Los depósitos de amiloide
(con gammagrafía SAP y medición
del tamaño de órganos afectos).
3. La función de órganos afec-
tos. La reciente introducción de las
receptor IL-1 de la regulación de la síntesis de SAA autoinflamatorios familiares
Anticuerpos Control de la inflamación, disminución Amiloidosis en la enfermedad
receptor IL-6 de la regulación de la síntesis de SAA de Castleman
Dimetil sulfóxido Disolución de fibras de amiloide Amiloidosis en AR y Crohn
Eprodisato Inhibición de polimerización y deposición Amiloidosis en artritis inflamatorias,
de fibrillas amiloides EII, síndromes febriles hereditarios
CPHPC Depleción SAP Amiloidosis AA
AA: amiloide A; AR: artritis reumatoide; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; FMF: fiebre mediterránea familiar; SAA: amiloide A
sérico; SAP: amiloide P sérico; TRAPS: síndrome periódico asociado a receptor anti-TNF.

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