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Manifestaciones clínicas de las hepatitis virales

Con independencia de la vía de transmisión, todos los tipos de hepatitis


viral afectan a las células hepáticas. Esto explica que muchos de los signos
y síntomas que presentan los diferentes tipos de infección sean similares.
Por otra parte y dado que el hígado está involucrado en distintas funciones
metabólicas, los pacientes infectados con un virus hepatotropo tienden a
presentar síntomas generalizados. Conforme avanza la enfermedad
aumenta la sensibilidad hepática a consecuencia de la hepatomegalia
existente y se producen otros síntomas. En cualquier caso la principal
característica de las manifestaciones clínicas de las hepatitis virales se
refiere a la variabilidad de los síntomas. Los síntomas de las hepatitis
virales varían considerablemente de un individuo a otro, incluso cuando
es un mismo agente causante el que está implicado, de ahí que sea
imposible distinguir entre los diferentes virus hepatotropos basándonos en
las manifestaciones clínicas.

Manifestaciones clínicas de los virus hepatotropos de transmisión


entérica

Las infecciones con los virus hepatotropos de transmisión entérica (VHA


y VHE) pueden dar lugar a un amplio rango de manifestaciones clínicas,
desde la infección subclínica, especialmente en niños, a la hepatitis
fulminante, aunque por lo general sólo causan enfermedad aguda y
autolimitante.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis A

El curso de la hepatitis A es muy variable, existen casos asintomáticos y


al mismo tiempo hay cuadros anictéricos e ictéricos. Igualmente los
pacientes con clínica pueden sufrir hepatitis fulminante y morir o
recuperarse completamente. Además, la hepatitis A es clínicamente
indiferenciable de los otros tipos de hepatitis virales agudas y representa
el 20-25% de los casos de hepatitis clínica. Esta expresión clínica suele ser
muy variable, pudiendo ser asintomática y apareciendo con cuadros
inespecíficos gastrointestinales o seudogripales, sintomática con coluria,
hipocolia e ictericia como síntomas principales, colestásica y
fulminante 3,5.

Como todas las hepatitis virales el curso de la hepatitis A se puede dividir


en cuatro fases clínicas; incubación o preclínica, período prodrómico o
preictérico, fase ictérica y período de convalescencia 42. A veces la
hepatitis A tiene un curso recidivante existiendo hepatitis prolongadas,
pero esta infección no se cronifica nunca.

El período de incubación es de 10 a 50 días variando según la dosis de


virus infectante. En la fase inicial el paciente está asintomático aunque es
una fase de replicación activa del virus y éste puede transmitirse. La fase
prodrómica o preictérica es corta, no más de una semana y se caracteriza
por anorexia, fiebre, fatiga, mialgia, náusea y vómitos. Es muy típico el
paso abrupto de la situación de encontrarse bien a estar "muy enfermo",
en los niños la diarrea y los vómitos son más frecuentes que en los adultos
aunque en muchos casos esta diarrea puede ser secundaria y adquirida
desde el mismo origen que el VHA. En niños mayores y adultos hay
sensación de dolor en el cuadrante superior derecho derivado de la
hepatomegalia que generalmente antecede a la ictericia en 1 o 2 semanas,
de cualquier forma los síntomas en este estadio no son excesivamente
severos.
La fase ictérica se caracteriza por la aparición de orina oscura teñida por
la bilirrubina unos días más tarde las heces pierden su color y las mucosas
y la conjuntiva adquieren una coloración amarillenta característica, esta
fase suele aparecer a los 10 días de los síntomas iniciales en la mayoría de
los casos y la ictericia se suele hacer aparente cuando el nivel de bilirrubina
excede 2 a 4 mg/dl. Si el paciente tiene fiebre no suele durar mucho. Puede
haber manifestaciones atípicas de hepatitis A que incluirían; colestasis,
hepatitis recurrentes, hepatitis crónica autoinmune y cuadros
extrahepáticos, habiéndose descrito excepcionalmente éstos sobre todo en
la fase inicial de la enfermedad, como meningoencefalitis, síndrome de
Guillain-Barré, insuficiencia renal aguda, pancreatitis, urticaria, artralgias,
anemia aplásica, vasculitis y crioglobulinemia 8,9. Rara vez se ven en la
hepatitis A aguda casos de colestasis caracterizados por ictericia,
elevación de los marcadores de colestasis, heces acolitas y prurito, que
pueden durar hasta 8 meses. Esta última, es de cualquier forma, una
complicación más frecuente en la hepatitis A que en la B o en la C y es
menos frecuente que en la E.

El examen físico de los pacientes es clave, especialmente la percusión y


palpación del hígado, los pacientes tienen hepatomegalia y la reducción
del tamaño hepático en un paciente que se deteriora es el anuncio de una
necrosis masiva. Del 5 al 15% de los pacientes tienen esplenomegalia, pero
las adenopatías no suelen verse en las hepatitis virales aunque son
comunes en las infecciones producidas por citomegalovirus (CMV) o por
virus de Epstein-Barr; el eritema palmar y la angiomatosis suelen ser
frecuentes. Ocasionalmente durante la fase aguda de la hepatitis viral hay
una gran necrosis y las funciones del hígado se afectan produciéndose la
hepatitis fulminante que suele suceder entre la sexta y la octava semana de
la enfermedad y que se caracteriza por la aparición brusca de fiebre alta,
dolor abdominal, vómitos e ictericia, seguidos del desarrollo de una
encefalopatía hepática asociada a coma y temblores. La ascitis, la diátesis
sangrante y la rigidez por afectación cerebral determinan la muerte en el
70 al 90% de estos pacientes, la mortalidad está muy relacionada con la
edad, tienen peor pronóstico los pacientes menores de 10 años y mayores
de 40. Los signos clínicos de esta grave complicación serían: rápida
disminución de la masa hepática, incremento del tiempo de protrombina y
caída de las distintas aminotransferasas mientras sube la bilirrubina, este
comportamiento afortunadamente es raro y sólo sucede en el 1,5% de los
pacientes ictéricos con hepatitis viral aguda 43.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis E

El VHE produce generalmente una enfermedad aguda autolimitada que se


asemeja a la hepatitis A, aunque también se han descrito casos de hepatitis
fulminante. El período de incubación dura entre 2 y 9 semanas.

La clínica de las infecciones por este virus, que generalmente aparece en


brotes infecciosos por agua contaminada, no se distingue de otros casos de
hepatitis virales agudas, el paciente puede presentar ictericia acompañada
de fiebre, malestar general, anorexia, astenia, náuseas, vómitos y malestar
abdominal; también existe hepatomegalia y las transaminasas aumentan
moderadamente 13,14. Los datos serológicos han demostrado que no todas
las infecciones por el virus cursan con clínicas aparentes, siendo posible
la existencia de formas subclínicas asintomáticas de hepatitis E, aunque
éstas no se han podido demostrar. De cualquier forma en las epidemias la
mayor parte de los pacientes tienen ictericia, anorexia y hepatomegalia y
la mitad de los pacientes sufren dolor abdominal y vómitos. A diferencia
de los virus hepatotropos de transmisión parenteral, el VHE no tiende a
hacerse crónico, aunque se han recogido persistencias de hasta 21 meses.
La forma recurrente sólo ha sido descrita experimentalmente en
primates 15.

La gravedad de las infecciones por este virus suele ser mayor que la de las
producidas por el virus A, la mortalidad es de hasta el 1%, frente al 0,2%
de las del VHA. Una característica especialmente grave es su incidencia
con altas tasas de mortalidad en la gestación, especialmente en el tercer
trimestre de embarazo, donde puede llegar al 20%. Se desconocen los
factores causantes aunque se ha observado la asociación de una alta
incidencia de coagulación intravascular diseminada 13,14.

Las únicas manifestaciones extrahepáticas que se han descrito han sido en


embarazadas e incluyen abundantes pérdidas fetales y partos prematuros
con alta mortalidad, de hasta el 33% 36.

El período de convalecencia dura por término medio unos 2 meses, al final


de los cuales se produce la desaparición de la sintomatología y la
normalización clínica.

Manifestaciones clínicas de los virus hepatotropos de transmisión


parenteral

A diferencia de los virus de la hepatitis A y E, las infecciones por los virus


hepatotropos de transmisión parenteral (VHB, VHC y VHD) pueden
causar infección persistente y hepatitis crónica, presentando en estas
situaciones una gran similitud en sus manifestaciones clínicas con
independencia del agente causal implicado.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis B


El curso de las hepatitis B es muy variable, desde los cuadros subclínicos
o inaparentes y cuadros clínicos sin ictericia, frecuentemente denominados
anictéricos, hasta los cuadros ictéricos. Los pacientes en cualquier caso
pueden recuperarse o evolucionar a hepatitis crónica o desarrollar hepatitis
fulminante y morir. Hay una relación inversa entre las enfermedades con
clínica y la edad o la prevalencia de portadores. La hepatitis B aguda se
asemeja clínicamente a otras formas de hepatitis aguda 18.

Las fases de la infección aguda se caracterizan en la hepatitis B por un


período de incubación de 45 a 120 días, que depende del tamaño del
inóculo, la ruta de la infección la posibilidad de coinfección con otros
agentes, la situación inmunológica del hospedador y las medidas
terapéuticas. La fase preictérica varía de unos días a una semana y precede
a la aparición de la ictericia, se caracteriza por poca fiebre, fatiga, malestar,
dolores musculares y vómitos. A diferencia de la hepatitis A, la aparición
de la sensación de enfermedad es insidiosa, suele haber pérdida de peso y
leve dolor en el cuadrante derecho abdominal debido a la hepatomegalia,
que precede un par de semanas a la ictericia. La fase ictérica suele aparecer
a los 10 días de los síntomas iniciales y no suele haber fiebre. La
hepatomegalia se descubre por palpación y el agrandamiento del hígado
llega a ser de hasta unos 20 cm. Una reducción de tamaño anunciaría una
necrosis masiva. La hepatitis fulminante se puede observar en el 4% de los
casos, con una mortalidad en estos pacientes del 70 al 90%, de cualquier
manera comparativamente con la hepatitis A las tasas de supervivencia son
menores y están asociadas con la edad.

La enfermedad crónica puede ser asintomática durante muchos años,


aunque los datos bioquímicos e histológicos la evidencien, incluso los
pacientes infectados crónicamente pueden no presentar evidencias clínicas
o bioquímicas; este grupo es al que se le denomina como portadores
asintomáticos o portadores del HBsAg. En general menos del 10% de los
pacientes con hepatitis leves progresan a cirrosis 41.

Aun cuando la hepatitis es severa o moderada la clínica puede ser


inaparente, aunque lo habitual es la aparición de fatiga, ansiedad, anorexia,
etc. Generalmente en el diagnóstico inicial la ictericia no está presente,
suele detectarse ascitis o edema en el 20% de los pacientes y el 5%
presentan encefalopatía endógena y sangrado desde varices, las
transaminasas, bilirrubina y gammaglobulinas están elevadas y
frecuentemente aparecen remisiones y recurrencias en los síntomas 19,22. Se
cree que aproximadamente el 20% de los pacientes infectados
crónicamente con el VHB desarrolla cirrosis hepática. Como factores
predictivos de cirrosis se incluyen la descompensación hepática, los
episodios repetidos de exacerbaciones agudas con necrosis y niveles de
alfafetoproteína elevados, las exacerbaciones agudas sin aclaración de
antígeno e del VHB (HBeAg) y la reactivación del virus con reaparición
de HBeAg. Por otra parte la aparición de cirrosis en pacientes con hepatitis
crónica es mayor entre los HBeAg+ que entre los anticuerpos contra el
antígeno e de la hepatitis E (HBeAc+), y la supervivencia de los pacientes
esta asociada a la edad, la tasa de bilirrubina, la ascitis y la positividad del
HBeAg.

Un cierto número de pacientes desarrollará hepatocarcinoma. En estos


pacientes la clínica incluirá pérdida de peso, dolor en el cuadrante
abdominal superior derecho, fiebre y sangrado gastrointestinal
especialmente en pacientes cirróticos. En el examen físico, la ascitis y
hepatomegalia son frecuentes y la ictericia y las masas palpables raras. La
duración media de los síntomas antes del diagnóstico suele ser de 6 meses,
son tumores de crecimiento lento y rara vez metastásicos, siendo las
localizaciones secundarias más frecuentes, pulmón, sistemas venosos
portales y hepáticos, adrenales, hueso y cerebro. La incidencia de este tipo
de complicación es muy superior en el varón en comparación con la mujer.
La media de supervivencia por tumores no resecables varía en pacientes
con alfafetoproteína positiva y negativa y es de 5 meses en los primeros y
10 en los segundos 21,44.

Desde el punto de vista patogénico, el primer encuentro entre el virus y el


hospedador será determinante para la evolución del proceso, las respuestas
inmunológicas agresivas que dependen del paciente resuelven la infección
pero condicionan, en muchos casos, una clínica severa, como lo demuestra
la elevación de las enzimas hepáticas que se detecta en la circulación de
los individuos infectados. Si por el contrario la respuesta inmunológica es
poco agresiva, el paciente tenderá a convertirse en un portador persistente
del virus y aunque inicialmente la infección tenga un curso clínicamente
inaparente previsiblemente terminará en una enfermedad hepática crónica
activa. La enfermedad hepática en los portadores persistentes tiene
intensidad variable, pero en un período de 10 a 30 años, evoluciona a
cirrosis y carcinoma hepático con resultado de muerte en el 20 a 25% de
los portadores de VHB de larga duración 45.

Las infecciones persistentes pueden resolverse espontáneamente en el 1%


de los portadores al año, pero los segmentos del genoma viral estarán
siempre insertados aleatoriamente en el genoma de sus células hepáticas.

Las manifestaciones extrahepáticas de la VHB se observan hasta en el 20%


de los pacientes e incluyen en la infección aguda meningoencefalitis,
síndrome de Guillain-Barré, anemia aplásica, miocarditis y pericarditis,
derrames pleurales, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda y
alteraciones dermatológicas como urticaria y acrodermatitis popular de la
niñez o síndrome de Gianotti-Crosti 21. Por su parte la hepatitis crónica B
puede acompañarse también de patologías por depósitos de
inmunocomplejos como vasculitis necrosante aguda (panarteritis nudosa),
artralgias, fenómeno de Raynaud, crioglobulinemias y poliartritis crónica
seronegativa 22,24.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis C

La infección por el VHC causa hepatitis que es autolimitada en el 20 al


50% de los casos y que no confiere inmunidad permanente. Entre el 50 y
el 80% de los casos restantes la infección se hace crónica causando cirrosis
en el 10 al 20% de los casos en 10 a 20 años y carcinoma hepatocelular en
el 1 al 4% de estos pacientes con cirrosis 29,46.

El período de incubación para la hepatitis C es de 2 a 26 semanas y aunque


sus síntomas clínicos son similares a los de otras formas de hepatitis
agudas de origen viral, algunos como las náuseas, el dolor en el cuadrante
derecho o la ictericia aparecen sólo en el tercio de los pacientes con
hepatitis aguda por VHC, ya que ésta suele ser asintomática. El síntoma
más llamativo y frecuente es la elevación de las transaminasas, cuyo
incremento suele ser menos marcado que en las hepatitis A y B, y que
suele resolverse en los cuadros agudos en 2 o 12 semanas. El VHC rara
vez causa hepatitis fulminante y no suele dejar secuelas, los pacientes
cuando se recuperan no parecen estar protegidos de posibles reinfecciones
por lo que es posible la aparición de infecciones repetidas en pacientes
producidas por otros VHC diferentes.

El hecho más sobresaliente de la infección por el virus C es la propensión


a causar infección persistente. Los pacientes con infección crónica son el
origen de nuevas infecciones y tienen el riesgo de padecer clínicas más
severas, cirrosis y hepatocarcinoma. Muchos pacientes crónicos
permanecen asintomáticos, otros degeneran en períodos largos de tiempo
a enfermedades hepáticas graves, generalmente uno de los síntomas
observados en estos pacientes es la fatiga, otros tienen cuadros hepáticos
más típicos y presentan anorexia, náusea, dolor en el cuadrante derecho
del abdomen, coluria y prurito. De hecho no es infrecuente encontrar
pacientes con cirrosis establecida que no presentan ningún tipo de
síntomas, e incluso en ocasiones tampoco se observan alteraciones
bioquímicas sugerentes de hepatopatía. Los valores de las transaminasas
suelen fluctuar en estos pacientes y no hay un nivel que se correlacione
con la enfermedad benigna 47.

La evolución de los pacientes con hepatitis C es difícil de predecir, pero


de cualquier forma distintos estudios prospectivos muestran cómo el curso
aunque indolente suele ser progresivo. Un porcentaje considerable de los
pacientes con infección crónica por VHC evolucionan a cirrosis en un
período de tiempo variable que va a depender de distintos factores como
la edad, el sexo, la lesión en el momento del diagnóstico, la coinfección
con otros virus, etc. La complicación más seria de la infección crónica por
VHC es el hepatocarcinoma, su relación con cualquier causa de cirrosis es
un hecho bien demostrado 30,31,41.

A nivel extrahepático, la autoinmunidad y los inmunocomplejos pueden


determinar varios síndromes clínicos que incluirían la crioglobulinemia
esencial mixta, la glomerulonefritis membranoproliferativa, el síndrome
de Sjögren y la porfiria cutánea tarda. Otros cuadros que se han asociado
a la infección por VHC son: la queratoconjuntivitis sicca, liquen plano, la
tiroiditis autoinmune, las úlceras corneales de Mooren, la fibrosis
idiopática pulmonar y diabetes mellitus tipo 2. Hay una asociación
adicional entre el virus C la crioglobulinemia mixta y algunos desórdenes
linfoproliferativos 48,49. La vasculitis crioglobulinémica con la aparición de
úlceras en las piernas casi siempre asociadas con púrpura palpable en
ausencia de dermatitis severa, se observa en muchos pacientes con VHC.
También se ha encontrado una alta tasa de infección por VHC en pacientes
con enfermedades renales terminales y sin historia de transfusiones
sanguíneas y hay una clara relación entre la prevalencia de VHC y la
severidad de las disfunciones renales. También se reconoce al VHC como
causa de algunos problemas neurológicos como puede ser neuropatías y
parestesias dolorosas, no obstante la afectación del sistema nervioso
central (SNC) es rara 34.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis D

Se describió por primera vez al VHD en un grupo de pacientes con


infección crónica por VHB que desarrollaron enfermedades hepáticas
graves y agudas. La sobreinfección con este virus de los pacientes
infectados con su virus de apoyo, el VHB con él comparte las proteínas de
la envuelta, produce un agravamiento de la hepatitis subyacente 37. La
sobreinfección hace más fácil la evolución fulminante de la hepatitis y la
progresión de los pacientes coinfectados es más rápida que en los crónicos
infectados sólo con el VHB. El período de incubación de la hepatitis delta
es de 3 a 7 semanas la fase preictérica cursa con fatiga, letargo, anorexia y
náuseas y dura entre 3 y 7 días. Las transaminasas empiezan en esta fase a
dar valores elevados y la replicación viral es baja. En la fase ictérica,
además de este síntoma, la fatiga y las náuseas persisten, la bilirrubina da
valores anormales y las heces pierden su color. El nivel más severo de la
enfermedad clínica coincide con la caída de los marcadores virales de
replicación. En pacientes con infección aguda autolimitada la
convalecencia comienza con la desaparición de los síntomas clínicos,
siendo la fatiga el que más persiste.

La hepatitis fulminante es 10 veces más frecuente en este tipo de pacientes


y se caracteriza por encefalopatía e ictericia profunda con una elevada
mortalidad.

La hepatitis crónica, cuyo origen casi siempre es una sobreinfección, es


una secuela frecuente y su evolución a hepatocarcinoma al igual que la
mortalidad por el mismo parecen más incrementados en pacientes con
cirrosis infectados por VHD que en pacientes con VHB o VHC. No
obstante, la asociación de la hepatitis crónica por VHD con el
hepatocarcinoma es infrecuente a consecuencia de la rápida progresión a
cirrosis y fallo hepático 38,41.

Además, el pronóstico siempre es más grave cuando existe actividad


replicativa de ambos virus VHB y VHD, en estos casos los pacientes
presentan una elevación prolongada y fluctuante de las transaminasas, que
se asocia a la actividad replicativa viral. Existen dos patrones evolutivos
que dependen de la coinfección por los dos virus, VHB y VHD o a la
sobreinfección de los pacientes con el VHB, en el primer caso el cuadro
es agudo y su aparición es dosis dependiente en relación con el VHB.
Dependiendo de los títulos virales pueden verse fenómenos bifásicos en
las curvas de los valores de las transaminasas, la primera desencadenada
por el VHD y la segunda por el VHB, en este caso es más frecuente que
haya remisiones, aunque también el riesgo de desarrollar formas
fulminantes es mayor que en aquellos casos de infección por un solo virus.
En la coinfección la evolución a la cronicidad es similar a la infección por
el VHB. En el caso de la sobreinfección hay una asociación más frecuente
con cuadros clínicos severos, agravándose el curso evolutivo en los
pacientes con hepatopatía crónica por el VHB.

http://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-
epidemiologia-manifestaciones-clinicas-las-hepatitis-13087299

Manifestaciones clínicas y de laboratorio Sin ser el objetivo de este capítulo entrar en profundidad
en lo que tiene que ver con las 478 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
manifestaciones clínicas de las hepatitis (a las cuales haremos referencia cuando se cite cada tipo
viral) existen algunos conceptos que queremos remarcar. Cuando hablamos de hepatitis aguda
estamos haciendo referencia temporal de una inflamación aguda (definida histológicamente) que
ocurre en el parénquima hepático y que puede corresponder a una variedad de etiologías(tóxicas,
farmacológicas, autoinmunes, bacterianas, virales, etc.). Indudablemente, al igual que en las
hepatitis crónicas la etiología viral es la más frecuente. Haciendo referencia a los virus de las
hepatitis todos estos son agentes potenciales de hepatitis aguda. La hepatitis aguda de etiología
viral abarca desde una enfermedad asintomática hasta una insuficiencia hepática fulminante. Se
divide en cuatro estadios clínicos: período de incubación, fase preictérica, fase ictérica y período
de convalecencia. No siempre se cumplen todas estas etapas. Durante el período de incubación los
pacientes permanecen asintomáticos. La fase de máxima infectividad tiene lugar durante los
últimos días asintomáticos del período de incubación y los primeros días de sintomatología aguda.
Los primeros síntomas son inespecíficos: malestar general, anorexia, náuseas, vómitos y dolor de
tipo gravativo en el hipocondrio derecho. Estos síntomas pertenecen a la fase preictérica, y
generalmente duran entre 3 y 10 días. Luego la enfermedad ingresa en la fase ictérica señalada
por la instalación de la ictericia; acompañándose de grados variables de coluria (evidencia la
presencia de bilirrubina directa en la orina), y grados variables de hipocolia (no constituyendo
generalmente una acolia franca como ocurre en las ictericias frías obstructivas). La ictericia se
observa en un 20-50% de los casos de todas las hepatitis. En aquellos casos en los que no se
observa ictericia igual se ven alteraciones del funcional y enzimograma hepático con
invariablemente un aumento de la bilirrubina. El prurito puede acompañar a la ictericia o incluso
precederla. Pueden aparecer diferentes manifestaciones clínicas como la poliartritis nodosa
asociada al VHB, la glomérulonefritis asociada al VHB y al VHC, etc. Un 10% de los pacientes con
hepatitis aguda, sobre todo los casos de infección por VHB, desarrollan un síndrome parecido a la
enfermedad del suero caracterizado por fiebre, erupción cutánea, y artralgias, atribuible a los
inmunocomplejos circulantes. También pueden estar presentes el fenómeno de Reynaud, la
crioglobulinemia mixta, la formación de ampollas o el eritema nudoso. La fiebre acompaña las
etapas iniciales y rara vez persiste durante la fase ictérica. Las manifestaciones en el examen físico
son en general escasas. La ictericia se detecta en general cuando el nivel de bilirrubina en sangre
es mayor de 2.5-3.5 mg/dl y se aprecia con mayor claridad en las escleróticas o la región
sublingual. Pueden aparecer lesiones de rascado debido al prurito intenso. La palpación abdominal
puede revelar una ligera hepatomegalia congestiva dolorosa. Las hepatitis crónicas también
responden a una gran variedad de etiologías (tóxicas, autoinmunitarias, virales, hereditarias, etc.).
Tiempo atrás la hepatitis crónica se definía sencillamente como el aumento de las alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) o de ambas, por más de 6 meses. De
acuerdo con esta definición, un paciente con un nivel sérico normal de estas enzimas no padece
hepatitis crónica ni corre riesgos de complicaciones a largo plazo. Se sabe que ciertos virus como el
VHC y el VHB, casi nunca son erradicados por completo del hígado, aún cuando los niveles séricos
de las transaminasas hepáticas se normalicen y no se aprecien partículas virales circulantes. Es por
este y otros motivos que la clasificación en hepatitis crónica dado por un factor temporal ha caído
en desuso. En general el diagnóstico de hepatitis crónica se asocia con implicancias clínicas dado
que la afección puede conducir a una cirrosis y a otros trastornos graves si los pacientes no TEMAS
DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 479 son controlados. Por lo antedicho, se ha establecido
una nueva clasificación de las mismas, basada en una combinación de variables clínicas,
serológicas e histológicas. Esta clasificación de las hepatitis se basa en su causa, su actividad
histológica o grado (de acuerdo a la actividad necroinflamatoria según la biopsia) y en su grado de
progresión o estadio, este último basado fundamentalmente en el grado de fibrosis (grado
0=ausencia de fibrosis; grado 1=fibrosis leve; grado 2=fibrosis moderada; grado 3=fibrosis intensa;
grado 4=cirrosis). * Infiltrado inflamatorio de células mononucleares limitado al interior del
espacio porta. Hay indicios de actividad regenerativa hepática como una distribución en
empedrado de los hepatocitos. Hay una leve fibrosis y no hay cirrosis; ** Focos de necrosis e
inflamación en el lobulillo hepático; *** Necrosis hepática mantenida, inflamación portal y
periportal, así como fibrosis. El infiltrado mononuclear se extiende al lobulillo hepático. Esta
clasificación es una clasificación clínico-histológica y no hace referencia a la presencia o ausencia,
replicación o no de aquellos virus capaces de dar lugar a hepatitis crónicas. Dentro de los virus
hepatotropos primarios causantes de hepatitis viral crónica se encuentran: VHB, VHC. Si bien el
VHD requiere de antígenos de superficie del VHB para infectar, este también se asocia a hepatitis
crónica. En el caso del VHG y el TTV la situación permanece en estudio. No existe ningún hallazgo
clínico que permita diferenciar entre una infección crónica por hepatitis B u otros agentes virales.
En general la infección persistente por el VHB u otro virus es asintomática, pero un número
significativo de pacientes con infección crónica por VHB finalmente desarrollan cirrosis. La
hepatitis fulminante es la forma más grave de presentación de la hepatitis. Se define como una
insuficiencia hepática aguda severa asociada a encefalopatía hepática en el transcurso de las 8
semanas posteriores a la fase ictérica. Se define como insuficiencia hepática de instalación tardía a
la que aparece en el transcurso de 8 a 12 semanas luego de la fase ictérica. El 75% de los casos de
hepatitis fulminante se deben a hepatitis viral y de estas, el VHB es responsable del 30-60% de los
casos en diferentes regiones aunque en nuestro medio la asociación más frecuente es por VHA. En
un 30% de estos casos la serología también es positiva para el VHD y padecerían una coinfección.
El VHC no ha sido implicado por sí solo a hepatitis fulminante, sino como cofactor en pacientes
infectados por el VHB. Menos del 1% de los casos de infección por VHB evolucionan a hepatitis
fulminante. La hepatitis fulminante puede instalarse en cualquier fase de la enfermedad. El
desarrollo de una hepatitis fulminante es anunciado por signos de encefalopatía hepática como
letargo, somnolencia, confusión, trastornos de la memoria, estupor y coma. Pueden presentarse
severos trastornos de la coagulación por síntesis inadecuada, con presencia de grandes sangrados.
Una manifestación típica es la presencia de asterixis. HALLAZGOS EN EL LABORATORIO El
diagnóstico del agente etiológico específico de las hepatitis virales depende sobre todo de las
pruebas serológicas que serán comentados al igual que otros métodos de estudio con cada virus.
Cuadro 1. Correlación entre la nomenclatura antigua y actual de la hepatitis crónica Clasificación
Actual Clasificación antigua Grado (actividad) Estadio (fibrosis) Hepatitis crónica persistente
Mínima o leve Ninguna o leve Hepatitis crónica lobulillar Leve o moderada Leve Hepatitis crónica
activa Leve, moderada o grave Leve moderada o grave 480 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y
VIROLOGÍA MÉDICA A nivel del laboratorio general el rasgo más distintivo de las hepatitis agudas
es el notable aumento de las aminotransferasas hepáticas; la aspartato aminotransferasa (AST) o
transaminasa glutámico oxalacética (TGO) y la alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa
glutámico pirúvica (TGP). Estas se elevan hasta valores 8 veces superiores al valor normal, en el
momento que se instala la ictericia. Los niveles de AST y ALT comienzan a elevarse durante la
última fase del período de incubación, continúan aumentando durante la fase preictérica y
alcanzan un pico en un estadio temprano de la fase ictérica. La fosfatasa alcalina al igual que la
LDH se encuentran levemente aumentadas. Los niveles de bilirrubina se encuentran
invariablemente elevados sin alterar la relación entre ambas (no hay predominio franco de una
sobre la otra). El recuento de leucocitos es normal o levemente disminuido pudiendo observarse
una linfocitosis leve. El recuento plaquetario en general es normal. El tiempo de protrombina en
general es normal. Aunque en pacientes con hepatitis severa se detectan niveles elevados de ALT,
los niveles altos no se correlacionan necesariamente con una evolución adversa. La presencia de
un tiempo de protrombina alargado debe orientar hacia la posibilidad de una necrosis hepática
más severa que puede evolucionar hacia una hepatitis fulminante. Este es un signo de mal
pronóstico. En la hepatitis fulminante puede verse alterado el recuento plaquetario y puede
sobrevenir una coagulación intravascular diseminada (CID). El aumento de las transaminasas es en
general muy importante en aquellas hepatitis severas. En el caso de la hepatitis fulminante puede
suceder que las transaminasas estén francamente disminuidas. Esto no nos debe confundir, y en
presencia del contexto clínico de una hepatitis fulminante esto nos habla de la extensión y
gravedad de la lesión hepática. La gamma-GT persiste en general muy elevada como un elemento
de colestasis hepática. La colinesterasa se presenta en niveles extremadamente bajos. En general,
cuando la infección se asocia con hepatitis crónica persistente los pacientes tienen un buen estado
general y presentan elevaciones persistentes o recurrentes de AST y ALT, sin ictericia. Es común la
hepatomegalia leve y en ocasiones hay esplenomegalia. En algunos casos el seguimiento a largo
plazo no muestra evidencia de progresión y en algunos casos hay resolución completa. Rara vez
hay desaparición tardía de HBsAg. Los pacientes con hepatitis crónica activa pueden presentar
ictericia crónica, episodios intermitentes de ictericia o esta puede no estar presente en la
evolución de la enfermedad. Por lo general estos episodios se asocian con elevaciones
significativas de las transaminasas. Debemos tener siempre presente que la definición de la
hepatitis crónica activa es histológica. El pronóstico de los pacientes es variable. En algunos
pacientes con hepatitis crónica activa la progresión hacia la insuficiencia hepática y la muerte se
produce antes de que pase un año.

VHA

DIAGNÓSTICO El diagnóstico puede hacerse por métodos directos o indirectos. Los directos se
basan en la detección del virus en heces. La eliminación de virus ocurre muy tempranamente, en
un periodo bastante anterior a la aparición de los síntomas (cuando están presentes), por lo que
las posibilidades de éxito con esta alternativa son pocas. Los métodos empleados para la detección
de VHA en heces fueron, entre otros, la inmunomicroscopía electrónica, usando técnicas más
difundidas como RIA (radio inmuno análisis) y ELISA de doble sandwich. En los laboratorios de
investigación se han utilizado técnicas diagnósticas basadas en estudios moleculares, que incluyen
la hibridación y en especial la PCR cuando se requiere una prueba muy sensible para la presencia
del VHA. La retrotranscripción-PCR (RT-PCR) ha demostrado ser una técnica útil para la
identificación de VHA a partir de muestras clínicas, siendo muy específica. Se ha intentado cultivar
el virus en líneas celulares establecidas para el diagnóstico, pero ha resultado poco práctico
debido al enorme tiempo necesario para detectar la presencia del VHA en tales cultivos celulares,
y a sus elevados costos. El otro enfoque para el diagnóstico de VHA es la serología, que representa
los métodos indirectos, actualmente el método apropiado para la confirmación del diagnóstico.
Mediante la detección, por EIA (enzimo inmuno análisis), de anticuerpos IgM específicos se puede
determinar eficazmente una infección reciente. A los 15-20 días de comenzados los síntomas se
elevan también los títulos de anticuerpos IgG que permanecen detectables prácticamente de por
vida, transformándose así en una cicatriz inmunológica de la infección. En raras ocasiones está
indicada la biopsia hepática. Mediante los estudios de inmunofluorescencia, tinción con
inmunoperoxidasa o por microscopía electrónica de cortes de espesor delgado, se pueden
detectar el antígeno de la hepatitis A y las partículas de VHA en el citoplasma de las células
infectadas (figura 2).

Figura 2. Evolución clínica, virológica y serológica de un caso típico de hepatitis A. Abreviaturas:


ALT, alanina aminotransferasa; ANTI-HAV, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A; HAV, virus
de la hepatitis A.
DIAGNÓSTICO El diagnostico etiológico se basa en la detección de las proteínas virales como
HBsAg y HBeAg (el HBcAg no se detecta circulante) y de los anticuerpos específicos contra estos
tres antígenos, mediante técnicas serológicas. Dentro de estas se encuentran los métodos
inmunoenzimáticos (tanto métodos indirectos como directos), y métodos genéricos como PCR
para detección del genoma viral. Es posible detectar ADN en suero mediante PCR en
concentraciones muy inferiores a los de la hibridación de ADN; algunos sueros con pruebas de
hibridación dot blot negativas para ADN mostraron resultados positivos con PCR. La PCR es una
prueba de muy elevada sensibilidad. El perfil evolutivo de los marcadores serológicos fue descrito
anteriormente. (Cuadro 2).
VHC

MÉTODOS DE ESTUDIO Actualmente se dispone de procedimientos inmunoenzimáticos que


evidencian la presencia de anticuerpos en sangre de pacientes infectados contra tres antígenos
virales. • pC100 no estructural; • C22 o proteína del core, y • p33C, codificada por la región NS3.
Existe un período ventana (no detección de anticuerpos) de aproximadamente 80-90 días. En
general la detección de anticuerpos se realiza en dos etapas: 1) el tamizaje sanguíneo por ELISA
(de alta sensibilidad) a nivel de las instituciones de salud y bancos de sangre; la cual no permite
diferenciar de una infección pasada o presente, aguda o crónica, etc, generando también muchos
falsos positivos; y 2) los estudios complementarios como el Western Blot (ensayos
inmunolineales), los cuales dan un resultado positivo, negativo o indeterminado (en el caso de que
halla seroconversión o en inmunodeprimidos, etc). La detección del genoma del virus en sangre es
otro de los estudios que se realizan para el diagnóstico de HCV y para diferenciar las formas
crónicas de la enfermedad de aquellos pacientes curados pero con respuesta de anticuerpos. El
diagnóstico de actividad viral se realiza por RT-PCR a partir de muestras de sangre con
anticoagulante o plasma. Se basa en la retrotranscripción de la secuencia correspondiente a la
región 5’-UTR (conservada) del genoma de HCV, la cual sirve como molde o templado para la
amplificación con cebadores específicos de esa región. Además, la PCR utilizada en forma
cuantitativa permite hacer el seguimiento de estos pacientes durante el tratamiento con
interferón. La determinación de los genotipos aislados se realiza también por RT-PCR. El patrón en
electroforesis en gel de agarosa es típico para cada genotipo.

VHD
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNÓSTICO En ambos casos: coinfección y superinfección se sumarán los
cambios serológicos propios de la hepatitis B con los propios de la infección delta, estos últimos
consisten en la aparición en la sangre durante un breve período de tiempo (días) del antígeno
delta (HDAg), seguido de la aparición de una respuesta anti-delta en forma de anticuerpos IgM e
IgG. La repuesta IgM aparece en forma temprana y de manera transitoria. Esta persiste además
durante la infección crónica por lo que no es posible distinguir entre infección aguda y crónica a
través de esta. La IgG anti-delta es indetectable una vez que el antígeno S ha desaparecido. La
infección induce inmunidad tanto humoral como celular. Esta respuesta inmune no es protectora
contra una reinfección, aunque puede modular la sintomatología. Los marcadores específicos de
infección por VHD son: presencia de antígenos de VHD, de ARN viral en suero y las respectivas
respuestas inmune par ellos. Estos marcadores coexisten necesariamente con marcadores de
infección por VHB. La infección por VHD debe sospecharse siempre en los pacientes con infección
por VHB que se tornaron anti-HBe positivos pero siguen presentando signos de hepatitis crónica,
dado que la inflamación hepática por lo general remite con rapidez después de la seroconversión
para VHB. La posibilidad por VHD también debe tenerse presente en los pacientes HBsAg positivos
estables que muestran un aumento brusco significativo del nivel sérico de ALT o AST sin
alteraciones del HBeAg y en los pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y cirrosis de
instalación temprana. No obstante, el diagnóstico de infección por VHD aguda es difícil debido a
que las inmunoglobulinas G (IgG anti-VHD) pueden tardar varias semanas en aparecer en la
circulación. Los anticuerpos IgM anti-VHD suelen detectarse antes de la aparición de IgG. En los
casos crónicos se observa el mantenimiento de los niveles elevados de IgG e IgM durante un
tiempo indefinido. Esta IgM mantenida constituye un buen indicador del pasaje a la cronicidad. La
presencia de títulos séricos elevados de IgG suelen indicar una replicación viral activa. Aunque por
el momento permanece en estudio, el ARN viral también podría ser un parámetro útil para
establecer la presencia o la ausencia de una infección activa por el VHD. Detección de los
anticuerpos específicos contra el HDAg (anti-HD): este antígeno, si bien sale a la circulación, lo
hace recubierto con el HBsAg. Como esta infección esta directamente relacionada con el HBV, es
útil diferenciar si se trata de una coinfección o una superinfección, para eso se lo relaciona con los
marcadores del HBV. • Coinfección: presencia de AgHBs y respuesta IgM anti-HBc •
Superinfección: positividad para el AgHBs en ausencia de IgM anti-HBc En la muestra de biopsia
hepática es posible detectar antígenos de VHD mediante técnicas inmunohistoquímicas o de
hibridación in situ. También puede detectarse en el suero de un 20% de los pacientes con
infección aguda, pero en la mayoría de los casos de infección crónica desaparece como
consecuencia de su fijación a los anticuerpos anti-VHD (figura 8).
VHE

RESPUESTA INMUNE Y DIAGNÓSTICO Tanto los humanos como los primates infectados
experimentalmente han demostrado una respuesta en fase aguda caracterizada por la presencia
de anticuerpos clase IgM y posteriormente de IgG, aunque algunas infecciones agudas o recientes
pueden presentar niveles virtualmente indetectables de IgM (aunque casi siempre aparece IgG).
La fase convaleciente está asociada con un grado variable de respuesta de IgG, aunque en aquellas
personas que viven en áreas endémicas esto puede estar indicando una infección pasada o que se
encuentra en un periodo de incubación. Esto se debe en parte a que el título de IgG disminuye con
mayor rapidez que para el VHA, lo que genera interrogantes acerca de la duración de la
enfermedad. Sin embargo estos anticuerpos han sido detectados hasta 13-14 años después de la
infección. Se han encontrado también IgA aunque se desconoce su importancia. Las
determinaciones de estos anticuerpos son realizadas actualmente por medio de técnica de
Western Blot, específica pero no disponible para tamizaje; y por test inmunoenzimáticos que se
adaptan al estudio de numerosas muestras. En una gran proporción de casos los títulos de
anticuerpos anti-VHE declinan rápidamente a bajos niveles, e incluso indetectables durante el fin
de la fase convaleciente. El ARN viral puede ser detectado mediante RT-PCR en las heces y la
sangre durante la fase aguda de la enfermedad, con frecuencia ese es el momento en que el virus
puede ser detectado en la bilis. Los cebadores de la RT-PCR deben ser seleccionados con sumo
cuidado porque el VHE es genéticamente heterogéneo (figura 10).
Virus de la hepatitis G (VHG) o GBV-C

Respuesta inmune y diagnóstico El diagnóstico se hace mediante EIA contra HGV E2 (antígeno de
envoltura) o mediante RT-PCR para detectar el ARN viral usando primers para las regiones 5’-UTR
que está más conservada que NS3, NS5 anteriormente utilizadas. También se han utilizado
ensayos paralelos con dos juegos diferentes de primers para descartar falsos negativos. Si bien la
presencia del ARN viral es un índice exacto de la viremia y la transmisibilidad, los ensayos para su
detección no son prácticos para el tamizaje o screening de los donantes de sangre o para otros
programas de screening masivo. No se han encontrado anticuerpos que pudieran distinguir con
confianza los portadores de VHG/GBV-C de la población global. Los anticuerpos hacia la proteína
de la envoltura E2 pueden ser detectados con facilidad y parecen ser un marcador excelente de la
recuperación de la infección por VHG/GBV-C y una potente herramienta epidemiológica. Por esto
durante la infección aguda o crónica con el VHG/GBV-C el único marcador de la infección es la
detección del ARN viral mediante la técnica de PCR o mediante otra técnica de amplificación
molecular. Sin embargo después de la depuración del ARN de VHG/GBV-C pueden ser medidos los
anticuerpos hacia E2. Los anticuerpos anti ARN de VHG/GBV-C y los anticuerpos anti E2 son
mutuamente excluyentes. Los primeros indican viremia en curso y los otros indican recuperación
de una infección previa. En combinación, estos dos marcadores reflejan la exposición del
VHG/GBV-C y proporcionan un perfil más completo de la existencia de esa infección que el que
podría dar cada marcador aislado. No se ha logrado el desarrollo exitoso del virus en líneas
celulares.

Virus TTV El TTV es otro candidato como virus potencialmente causante de hepatitis. El TTV, un
virus ADN de cadena única desnudo, fue aislado del suero de un paciente con hepatitis
postransfusional. La comunicación inicial de este caso proveniente de Japón documento la
detección de ADN de TTV en el suero de 3 de 5 pacientes con hepatitis G no-A postransfusional, lo
que implica que este agente podría representar un nuevo virus causante de hepatitis transmisible
mediante la transfusión. Se ha comunicado la excreción fecal de TTV. Si bien el TTV es un virus
ADN, presenta un amplio espectro de divergencia de secuencias (hasta un 30%) lo que determinó
su clasificación en 2 genotipos distintos. En Inglaterra el ADN de TTV se detectó en un 10% de la
población general y en muestras de pacientes con hepatitis fulminante. Se ha postulado que este
se replica en el hígado, no obstante, esta hipótesis no ha sido comprobada. En realidad aún no se
sabe con certeza si el TTV desempeña un papel en la etiología de la hepatitis.

http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/hepatitis.pdf

Cuadro clínico

La expresión clínica de la hepatitis vírica aguda es muy variada, sin diferencias específicas
atribuibles al tipo de virus causal. El curso clínico de la enfermedad en su forma común consta de
cuatro períodos: incubación, pródromos, estado y convalecencia. El periodo de incubación es el
intervalo entre la exposición al virus y la aparición de los primeros síntomas. Varía según el agente
etiológico (tabla 1) y, probablemente, según la cantidad de viriones del inóculo, acortándose
cuanto mayor es ésta. Es siempre asintomático. El periodo prodrómico comprende el tiempo en el
que el paciente presenta síntomas antes de la aparición de ictericia; por lo común, su duración es
de 3-5 días, pero puede durar varias semanas o incluso no estar presente. En general, el paciente
se encuentra cansado, inapetente, con pérdida de su capacidad olfatoria, que en los fumadores
condiciona una inapetencia por el tabaco. A veces hay náuseas y vómitos. Muchos pacientes
refieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una sensación de distensión abdominal, y
otros presentan diarrea. En ocasiones hay cefalea, que puede asociarse a un exantema
urticariforme. En la hepatitis A con frecuencia aparece fiebre, que puede alcanzar los 39 ºC, no
acompañada de escalofríos, de 1 ó 2 días de duración. El diagnóstico de hepatitis rara vez se
sospecha hasta que el paciente observa un cambio de coloración de la orina, que adquiere un tono
oscuro parecido al de la Coca-Cola®, así como cierta decoloración de las heces. Por esta razón no
se efectúa el diagnóstico en la mayoría de las hepatitis anictéricas. Cuando aparece la ictericia, el
paciente suele encontrarse, paradójicamente, mejor, ya que desaparecen la mayoría de los
síntomas presentes durante el periodo prodrómico; sin embargo, persisten la astenia y la laxitud.
La intensidad de la ictericia es variable y puede oscilar desde una leve coloración amarillenta de las
escleróticas hasta un intenso color amarillo verdoso de piel y mucosas. El número de pacientes
con hepatitis que presentan ictericia es distinto según la edad y el tipo de virus responsable. La
mayoría de hepatitis A en la infancia son anictéricas, pero sólo el 20% de las que ocurren en
adultos. Las hepatitis C son generalmente anictéricas y con mucha frecuencia asintomáticas. La
duración de la ictericia varía entre 2 y 6 semanas. Durante este tiempo el paciente suele perder
peso, incluso sin que exista anorexia y con un contenido calórico de la alimentación suficiente. Con
la disminución de la ictericia se comprueba una recuperación de la sensación de bienestar y del
apetito, así como una normalización del color de la orina y de las heces. La exploración física
revela, además de la ictericia en los casos ictéricos, una hepatomegalia moderada, blanda y
ligeramente sensible en la mayoría de los pacientes y esplenomegalia en el 10-25% de los casos. El
periodo de convalecencia se inicia con la desaparición de la ictericia. Con frecuencia el paciente se
halla todavía asténico y se fatiga después de escasa actividad física, y no es raro que refiera
molestias en el hipocondrio derecho.
Diagnóstico El diagnóstico de hepatitis aguda suele establecerse por criterios clínicos, basándose
en la historia y las alteraciones analíticas, en especial el inicio agudo del cuadro y la elevación de
las transaminasas; raras veces debe recurrirse a la biopsia hepática (figura 4). El diagnóstico
etiológico exige la determinación de los marcadores serológicos de infección por los virus de la
hepatitis A, B, C y D. Deberían efectuarse los siguientes exámenes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-
HBc, anti-VHC y anti-HD (tabla 2). El diagnóstico de hepatitis A se fundamenta en la positividad del
IgM anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reacción puede ser positiva hasta 12 meses
después de una hepatitis A, por lo que en 49. Hepatitis vírica aguda 729 pacientes con dos
episodios de hepatitis próximos en el tiempo es poco informativa. La hepatitis B suele
diagnosticarse por la positividad de HBsAg. No obstante, los resultados de este examen pueden
inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en los casos de hepatitis B aguda que ya
han depurado el HBsAg cuando se efectúa el examen, o en los casos de hepatitis causada por otro
agente en un portador crónico de HBsAg. Por esta razón, es conveniente investigar en el suero la
presencia de IgM anti-HBc, que se halla en títulos elevados en la hepatitis aguda B y no en los
portadores crónicos6 . El diagnóstico de la infección por el VHD suele basarse en la positividad de
anti-HD en pacientes HBsAg-positivos. Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgM
anti-HBc puede diagnosticarse una coinfección por VHB y VHD. Cuando esta última determinación
es negativa puede considerarse que se trata de una sobreinfección por el VHD de un portador de
HBsAg. La ausencia de marcadores serológicos de hepatitis A, B y D en un paciente con hepatitis
aguda sugiere una hepatitis C. La determinación del RNA del VHC confirma el diagnóstico. Si esta
prueba da un resultado negativo, conviene descartar infecciones causadas por otros agentes,
como citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum, o lesiones inducidas por
fármacos o agentes tóxicos. Igualmente es necesario excluir una hepatitis autoinmune (figura 5)7 .
https://www.aegastro.es/sites/default/files/archivos/ayudas-
practicas/49_Hepatitis_virica_aguda.pdf