BAGIAN ILMU OBSTETRIC DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ALKAIRAAT
PALU
JOURNAL READING
FEBRUARI 2018

PENGGUNAAN KLINIS BIOMARKER KANKER PADA

KANKER OVARIUM EPITEL

Disusun Oleh:
Ni Putu Ripna Oktaviani, S.Ked
(11 16 777 14 107)

Pembimbing :
dr. Abdul Faris, Sp.OG(K)

DISUSUN UNTUK MEMENUHI TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ILMU OBSTETRIC DAN GINEKOLOGI

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ALKHAIRAAT
PALU
2018

HALAMAN PENGESAHAN

Nama : Ni Putu Ripna Oktaviani

No. Stambuk : 11 16 777 14 107

1
Fakultas : Kedokteran
Program Studi : Pendidikan Dokter
Universitas : Alkhairaat
Judul Referat : Penggunaan Klinis Biomarker Kanker pada Kanker
Ovarium Epitel
Bagian : Ilmu Obstetric dan Ginekologi

Bagian Ilmu Obstetric dan Ginekologi

RSU ANUTAPURA Palu
Program Studi Pendidikan Dokter
Fakultas Kedokteran Universitas Alkhairaat

Palu, Februari 2018

Pembimbing

dr. Abdul Faris, Sp.OG(K)

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ............................................................................................. i

2
HALAMAN PENGESAHAN .............................................................................. ii

DAFTAR ISI ........................................................................................................ iii

ABSTRAK ............................................................................................................ 1

METODE ................................................................................................................3

HASIL .....................................................................................................................3

DIAGNOSIS BANDING.........................................................................................6

PROGNOSIS...........................................................................................................8

PEMANTAUAN....................................................................................................10

KESIMPULAN......................................................................................................17

Penggunaan Klinis Biomarker Kanker pada Kanker

Ovarium Epitel
Pedoman yang Diperbarui dari European Group on Tumor Markers

György Söletormos, MD, DMSc, Michael J. Duffy, MD, PhD, Suher Othman Abu Hassan, MD,
Rene´ H.M. Verheijen, MD, PhD, Bengt Tholander, MD, PhD, Robert C. Bast, Jr, MD, PhD, Katja
N. Gaarenstroom, MD, PhD, Catharine M. Sturgeon, MD, PhD, Johannes M. Bonfrer, MD, PhD,
Per Hyltoft Petersen, Msc, Hugo Troonen, PhD, MSc, Gian CarloTorre, MD, PhD, Jan Kanty
Kulpa, MD, PhD, Malgorzata K. Tuxen, MD, PhD, and Raphael Molina, MD, PhD

3
Tujuan: Untuk memberikan perkembangan terbaru dari European Group on
Tumor Markers mengenai panduan untuk penanda serum pada kanker ovarium
epitel.
Metode: Survei literatur sistematis dari tahun 2008 sampai 2013. Artikel
dievaluasi berdasarkan tingkat bukti dan kekuatan rekomendasi.
Hasil: Karena sensitivitasnya yang rendah (50–62% untuk kanker ovarium epitel
stadium awal) dan spesifisitas terbatas (94–98,5%), antigen kanker (CA) 125
(CA125) tidak direkomendasikan sebagai tes skrining pada wanita tanpa gejala.
Indeks Risiko Keganasan, yang mencakup CA125, ultrasound transvaginal, dan
status menopause, direkomendasikan untuk diagnosis banding massa panggul.
Karena human epididymis protein 4 telah dilaporkan memiliki spesifisitas yang
superior dibandingkan CA125, terutama pada wanita pra menopause, baik tunggal
atau sebagai bagian dari indeks risiko keganasan ovarium, dalam diagnosis
banding massa panggul, terutama pada wanita tersebut. CA125 harus digunakan
untuk memantau respons terhadap kemoterapi lini pertama dengan menggunakan
kriteria yang sebelumnya diterbitkan dari Gynecological Cancer Intergroup, yaitu,
setidaknya pengurangan 50% sampel pra perawatan 70 kU/L atau lebih. Nilai
CA125 dalam periode pengawasan pasca terapi masih kurang jelas. Meskipun
sebuah penelitian acak prospektif menyimpulkan bahwa pemberian kemoterapi
awal berdasarkan peningkatan kadar CA125 tidak berpengaruh pada
kelangsungan hidup, European Group on Tumor Markers menyatakan bahwa
pemantauan dengan CA125 dalam situasi ini harus dilakukan, terutama jika
pasien adalah kandidat untuk operasi sitoreduksi sekunder.
Kesimpulan: Saat ini, CA125 tetap menjadi biomarker terpenting untuk kanker
ovarium epitel, pengecualian tumor yang berasal dari musin (mucin).
Kata kunci: Kanker ovarium, CA125, HE4, Skrining, Diagnosis banding,
Pemantauan

Antigen kanker 125 (CA125) saat ini merupakan satu-satunya biomarker

serologis yang digunakan secara rutin untuk penanganan pasien dengan kanker
ovarium epitel/tuba falopi atau peritoneal serosa primer. Interval referensi untuk

4
CA125 adalah kurang dari 35 kU/L. Konsentrasi yang meningkat dapat terjadi
pada wanita pramenopause yang sehat selama menstruasi, pada kehamilan, dan
pada penyakit ginekologi non-ganas, seperti kista ovarium, endometriosis,
adenomiosis, dan leiomioma uterus. Konsentrasi serum yang tinggi juga dapat
terjadi pada beberapa penyakit non-ginekologis non-ganas, seperti kelainan
inflamasi peritoneal, pleura, dan muskuloskeletal serta penyakit radang panggul,
hati, dan ginjal serta penyakit jantung (Gambar 1). Selain itu, peningkatan
konsentrasi dapat terjadi pada sebagian besar jenis adenokarsinoma lanjut,
termasuk payudara, kolorektal, pankreas, paru-paru, endometrium, dan leher
rahim (Gambar 2). Pada wanita dengan kanker ovarium epitel, sekitar 80%
memiliki konsentrasi di atas 35 kU/L, dengan peningkatan 50% sampai 60% pada
pasien dengan penyakit klinis stadium I, 80% sampai 90% di tahap II, dan lebih
besar dari 90% pada stadium III sampai IV. Namun, frekuensi peningkatan
konsentrasi tertinggi terjadi pada pasien dengan kanker ovarium serosa epitel
diikuti oleh jenis sel endometrioid dan jelas. CA125 tidak diekspresikan pada
tumor musinosa murni dan tidak berguna bagi pasien dengan tipe histologis
kanker ovarium epitel ini. Antigen carcinoembryonic atau CA19.9 mungkin
penanda lebih baik pada pasien ini.

METODE
Penelusuran literatur dilakukan di Database Medline, dengan menggunakan
kriteria berikut: human epididymis protein 4 (HE4), karsinoma ovarium, CA125;
dan skrining atau diagnosis atau prognosis atau pemantauan; dan karsinoma
ovarium atau HE4 atau protein epididimis manusia 4, atau CA125. Penyaringnya
adalah tanggal publikasi dari tanggal 1 Januari 2008 sampai 31 Desember 2013.
Semua judul dihasilkan oleh penelusuran, dan abstrak ditinjau untuk melihat
relevansinya, setelah diperoleh artikel lengkap untuk artikel yang terpilih. Artikel
tersebut dievaluasi berdasarkan level of evidence (LOE) dan strength of
recommendation (SOR) sesuai dengan klasifikasi yang ada dalam Tabel 1 dan 2.
Artikel pedoman sebelumnya dan referensinya juga ditelusuri. Hasil penelusuran

5
literatur secara struktur sesuai dengan jenis utilitas penanda seperti disajikan pada
Tabel 3.

HASIL
Skrining CA125
Penelitian Kanker Prostat, Paru, Kolorektal, dan Ovarium di Amerika Serikat
adalah uji acak terkontrol di mana 78.216 wanita berusia 55 sampai 74 tahun
diteliti selama tahun 1993 hingga 2001. Tidak ada bukti adanya pergeseran ke
stadium awal penyakit yang terkait dengan skrining menggunakan CA125 dan
ultrasound transvaginal. Selain itu, mortalitas kanker ovarium setara pada kedua
kelompok. Uji acak terkontrol multicenter sebelumnya dilakukan di Jepang antara
tahun 1985 dan 1999, di mana wanita pasca menopause ditugaskan ke salah satu
kelompok skrining (n = 41,688) atau kelompok kontrol (n = 40,799). Kelompok
skrining ditugaskan untuk pemeriksaan panggul, ultrasound transvaginal, dan
CA125. Tidak ada uji yang diterapkan pada wanita yang dialokasikan ke
kelompok kontrol.
Penelitian menunjukkan adanya penurunan stadium pada deteksi; namun,
analisis mortalitas pada kelompok skrining dan kontrol belum dilaporkan. Dalam
penelitian prospektif kelompok tunggal, Penelitian Skrining Kanker Ovarium di
Universitas Kentucky yang dilakukan dari tahun 1987 sampai 2011, 37.293
wanita diskrining setiap tahun dengan ultrasound dan CA125. Kriteria kelayakan
mencakup semua wanita tanpa gejala yang berusia 50 tahun atau lebih dan wanita
berusia 25 tahun atau lebih dengan riwayat keluarga kanker ovarium yang
terdokumentasi. Meskipun tidak ada pengacakan terhadap kelompok kontrol,
tersedia data kelompok kontrol dari penelitian terdahulu, yang terdiri dari 380
pasien yang didiagnosis dengan kanker ovarium selama masa studi. Penelitian
tersebut menyimpulkan adanya penurunan stadium pada deteksi dan juga manfaat
kelangsungan hidup. Penelitian multicenter prospektif tunggal lainnya, juga dari
Amerika Serikat, menyelidiki kegunaan strategi skrining kanker ovarium tahap 2

6
dengan menggunakan indeks risiko kanker ovarium diantara 4051 wanita pasca
menopause. Peningkatan konsentrasi CA125 di atas 35 kU/L mendorong
penyelidikan menggunakan ultrasound. Penelitian ini menunjukkan spesifisitas
dan nilai prediksi positif masing-masing 99,9% dan 40%. Penelitian Kolaboratif
untuk Skrining Kanker Ovarium di Inggris sedang berlangsung.

GAMBAR 1. Kondisi nonmalignant menyebabkan peningkatan konsentrasi CA125

GAMBAR 2. Frekuensi peningkatan konsentrasi CA125 di keganasan yang berbeda.

7
 Dari tahun 2001 sampai 2005, 202.638 wanita pasca menopause, berusia 50
sampai 74 tahun secara acak ditugaskan untuk melakukan USG transvaginal
tahunan saja (N = 50,639) atau CA125 tahunan dengan ultrasound transvaginal
yang dilakukan pada saat peningkatan konsentrasi CA125 (N = 50,640) atau tidak
ada prosedur investigasi (N = 101,359). Penelitian ini diperkirakan akan berakhir
pada tahun 2015, dan dampak diagnosis pada stadium awal penyakit pada
kematian akibat kanker ovarium menunggu analisis data ini.
Saat ini, kesimpulan dari penelitian utama ini adalah dikarenakan
keterbatasan sensitivitas dan spesifitas CA125, penggunaannya di antara wanita
tanpa gejala di luar konteks penelitian klinis tidak dapat direkomendasikan untuk
skrining populasi umum (Tabel 4). Namun, CA125, dikombinasikan dengan
ultrasound transvaginal, mungkin memiliki peran dalam deteksi dini kanker
ovarium pada wanita dengan perubahan herediter pada gen supresor tumor
BRCA1 dan BRCA2, di mana risiko seumur hidup untuk mengembangkan kanker
ovarium adalah sekitar 40% untuk pembawa gen BRCA1 dan 18% untuk
pembawa gen BRCA2. Namun, belum ada bukti bahwa hasil skrining kanker
ovarium dalam tahap bergeser ke stadium awal penyakit, atau penurunan
morbiditas atau mortalitas dari kanker ovarium. Pencegahan terbaik pada wanita
ini adalah salpingooophorectomy bilateral.

European Group on Tumor Markers Statement

• Skrining untuk kanker ovarium berdasarkan CA125 tidak dianjurkan di antara
wanita tanpa gejala karena hubungan sensitivitas baik untuk penyakit stadium I
dan untuk tumor ovarium epitelial musinosa. CA125 juga tidak memiliki
spesifisitas, terutama untuk wanita pramenopause.
(LOE I, SOR B)

Diagnosis Banding
Wanita pasca menopause dengan konsentrasi CA125 lebih besar dari 35
kU/L harus dipertimbangkan untuk pemeriksaan ultrasonografi transvaginal serta

8
CT scan. Konsentrasi CA125 yang lebih besar dari 95 kU/L telah dilaporkan
mampu membedakan massa yang ganas dari massa panggul non-ganas dengan
nilai prediksi positif 95%. Untuk wanita pramenopause, American College of
Obstetrics and Gynecologists menyarankan bahwa pasien dengan konsentrasi
pelvis dan konsentrasi CA125 lebih besar dari 200 kU/L harus dirujuk ke
ginekolog untuk konsultasi.
Indeks untuk menghitung Risk of Malignancy Index (RMI) telah
dikembangkan oleh Jacobs dkk. dan oleh Tingulstad dkk. masing-masing sebagai
RMI 1 dan RMI 2. Kedua sistem penilaian RMI dihasilkan dari skor ultrasound x
skor menopause x konsentrasi CA125 pada kU/L (Tabel 5). Perbedaan antara skor
RMI 1 dan RMI 2 adalah jumlah temuan ultra-sound yang dipertimbangkan. Tiga
studi telah membandingkan 2 sistem RMI dengan menggunakan nilai skor di atas
200 untuk mengindikasikan adanya keganasan. Validitas skor RMI 1 dan RMI 2
serupa. Indeks lain dikembangkan dan divalidasi serta bekerjasama dengan
sejumlah pusat kesehatan di Eropa yang mengkhususkan diri dalam ultrasound
panggul (International Ovarian Tumor Analysis group/kelompok Analisis Tumor
Ovarium Internasional). Indeks tersebut menantang kesimpulan bahwa
konsentrasi CA125 ditambahkan ke ultrasound untuk membedakan massa
ovarium non-ganas dari massa yang ganas. Di tangan pusat ahli ini, kinerja
ultrasound hanya lebih baik dari RMI 1. Kelompok yang sama, bagaimanapun,
memperkenalkan kembali CA125 di dalam versi terbaru dari indeks mereka,
Penilaian Neoplasia yang Berbeda pada Adnexa. National Institute for Health and
Care Excellence telah mengenalkan pedoman untuk deteksi dini kanker ovarium
pada wanita simtomatik untuk digunakan oleh dokter umum. Keuntungan dan
kerugian potensial dari pedoman tersebut telah dibahas dengan fokus pada
penggunaan CA125 di antara wanita pramenopause dimana penggunaannya yang
meningkat dapat menyebabkan pemborosan sumber daya kesehatan.
Rekomendasi dari berbagai masyarakat ilmiah disediakan dalam Tabel 4.

9
European Group on Tumor Markers
 RMI dihitung baik sebagai RMI 1 atau RMI 2 direkomendasikan untuk
diagnosis banding massa panggul non-ganas dan ganas pada wanita
pascamenopause.
(LOE II-III, SOR B)

Prognosis
Prognosis Berdasarkan Pengukuran Tunggal

10
 Secara pra operasi, stadium awal penyakit adalah faktor prognostik yang
penting. Namun, disarankan bahwa pada pasien yang memiliki konsentrasi
CA125 pra operasi lebih dari 65 kU/L, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada
analisis univariat dan multivariat secara signifikan lebih rendah dibandingkan
dengan pasien yang memiliki nilai kurang dari 65 kU/L. Untuk penelitian
termasuk penyakit stadium awal (IA, B, C), nilai CA125 awal akan lebih dekat
hubungannya dengan histologi (serosa vs non serosa) daripada prognosis dalam
populasi serosa. Studi yang dilakukan oleh Prat dkk. dan Xu dkk. berdasarkan
analisis multivariat menunjukkan bahwa konsentrasi nadir setelah pengobatan
primer dan tindak lanjut dapat memberikan informasi prognostik dalam hal
kelangsungan hidup keseluruhan (overal survival/OS). Namun, informasi ini
memerlukan konfirmasi karena peningkatan sementara pada CA125 setelah
kemoterapi adalah suatu hal yang biasa, yang mungkin mencerminkan nekrosis
tumor dan pelepasan CA125 yang bersirkulasi. Akhirnya, belum ada usaha yang
konsisten untuk membedakan antara pasien yang mengalami sitoreduksi optimal
utama (yang dapat mengurangi CA125 sebelum kemoterapi) dan pasien yang
dipilih untuk kemoterapi neoadjuvant dengan interval sitoreduksi, yang hanya
bergantung pada kemoterapi. Dengan demikian, pengetahuan tentang pengukuran
CA125 poin-tunggal tidak akan mengubah terapi primer yang sedang berlangsung
dan hanya menyediakan informasi prognostik terbatas. Hasil yang tidak konsisten
dari berbagai penelitian juga dapat dikaitkan dengan penggunaan CA125 yang
tidak spesifik untuk semua jenis kanker ovarium epitel.

Prognosis Berdasarkan Perubahan dalam Pengukuran

Markman dkk. melaporkan bahwa penurunan konsentrasi CA125 sebesar
50% atau lebih selama 2 siklus pertama kemoterapi berbasis-platinum adalah
indikator prognostik independen yang kuat untuk OS. Riedinger dkk. melaporkan
bahwa sepertiga pola penurunan CA125 teramati di antara 130 pasien stadium IIc
sampai IV yang menerima paclitaxel atau kemoterapi berbasis-platinum bersifat
biexponensial dengan waktu paruh lebih dari 14 hari, mengindikasikan produksi
CA125 yang persisten dan respon yang buruk terhadap kemoterapi dan gangguan

11
pada tingkat kelangsungan hidup. Van Altena dkk. menemukan bahwa pasien
yang mencapai remisi klinis lengkap setelah perawatan primer standar dan juga
mencapai konsentrasi nadir CA125 kurang dari 5 kU/L memiliki tingkat
progression-free survival dan OS yang jauh lebih panjang dibandingkan pasien
dengan nilai nadir antara 6 dan 35 kU/L. Secara keseluruhan, semua peneliti
melaporkan bahwa waktu paruh yang berkepanjangan mengindikasikan produksi
CA125 yang persisten dan merupakan prediksi dari respon yang buruk terhadap
kemoterapi. Rekomendasi oleh berbagai masyarakat ilmiah disajikan dalam
Tabel.4

European Group on Tumor Markers

 Perubahan pengukuran sekuensial selama perawatan primer
direkomendasikan sebagai indikator prognostik untuk respon terhadap
pengobatan.
(LOE III/IV, SOR B)

Pemantauan
Pemanfaatan CA125 untuk memantau respon tumor pada awalnya dikembangkan
untuk evaluasi pengobatan baru dalam hal penyakit yang kembali kambuh
(recurrent). Namun, kriteria tersebut juga dapat dipertimbangkan selama terapi
primer karena CA125 digunakan dalam praktik klinis rutin.

12
Kriteria untuk Menentukan Penurunan Kadar (Decrement)
Rustin dkk. telah mengusulkan satu set definisi untuk penurunan CA125
setidaknya pengurangan 50% atau pengurangan 75% dari peningkatan konsentrasi
saat pra perawatan. Pasien dapat dievaluasi dengan CA125 jika konsentrasi pra
perawatan setidaknya dua kali lipat dari batas normal. Gynecological Cancer
Intergroup mencapai konsensus di tahun 2011 di mana kriteria untuk
mengevaluasi penurunan yang diajukan oleh Rustin dkk. disederhanakan dan
dimasukkan dalam The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors untuk
digunakan dalam penelitian lini pertama pada kanker ovarium. Respons CA125
didefinisikan sebagai setidaknya penurunan 50% kadar CA125 dari sampel pra
perawatan. Respon tersebut harus dikonfirmasi dan dipertahankan setidaknya
selama 28 hari. Definisi lain disarankan oleh Tuxen dkk. yang mendasarkan
interpretasi penurunan konsentrasi, pada estimasi statistik yang disesuaikan
dengan variasi analitik dan biologis dari penanda. Metodologi serupa telah
diusulkan untuk menginterpretasikan perubahan biomarker selama pemantauan
pasien kanker payudara dan prostat.

Kriteria untuk Menentukan Peningkatan Kadar (Increment)

Kriteria yang diperkenalkan oleh Rustin dkk. bergantung pada konsentrasi
CA125. Untuk pasien dengan peningkatan konsentrasi pra perawatan yang
kembali normalpada kemoterapi lini pertama, kriteria memerlukan peningkatan
konsentrasi sampai dua kali dari batas atas normal (970 kU/L). Untuk pasien
dengan peningkatan konsentrasi pra perawatan yang tidak pernah kembali normal,
kriteria tersebut merupakan penggandaan nilai nadir. Tuxen dkk. juga
menyarankan 2 kriteria yang bergantung pada apakah kenaikan dimulai di bawah
atau di atas cutoff (batas pisah). Untuk kenaikan yang dimulai di bawah cutoff,
kriteria tersebut meningkat secara signifikan di atas cutoff. Untuk kenaikan yang
dimulai di atas cutoff, kriteria tersebut merupakan peningkatan yang signifikan
dari konsentrasi baseline.

13
Desain Penelitian Pemantauan Marker Tumor
Rustin dkk. mendaftarkan 1442 wanita dalam remission lengkap setelah
kemoterapi lini pertama berbasis-platinum dan konsentrasi CA125 yang normal.
Mayoritas pasien (>90%) memiliki kanker ovarium stadium lanjut. Mereka
membandingkan outcome setelah dimulainya pengobatan kanker ovarium
kambuhan berdasarkan peningkatan kadar CA125 dari di bawah cutoff (≤35
kU/L) hingga menjadi dua kali lipat dari batas atas normal (>70 kU/L)
dibandingkan dengan awal pengobatan yang dimulai pada relapse klinis. Pasien
diambil dari 59 pusat kesehatan di Eropa, Rusia, dan Afrika Selatan. Pada
kelompok pengobatan yang dipandu CA125, kemoterapi lini kedua dimulai pada
median 4,8 bulan sebelumnya dan kemoterapi lini ketiga dengan rata-rata 4,6
bulan lebih awal dibandingkan dengan kelompok pengobatan dimana terapi
ditunda sampai diindikasikan secara klinis. Secara mengejutkan, dalam penelitian
ini, pengobatan sejak dini berdasarkan peningkatan awal CA125 tidak
memperbaiki tingkat kelangsungan hidup atau kualitas hidup. Hal ini mungkin
mencerminkan terapi yang tidak efektif pada saat penelitian dan menggambarkan
kesulitan dalam melakukan uji klinis selama satu dekade. Hasil mungkin tidak
valid karena tidak semua pasien mendapat pengobatan yang terbaru dan efektif,
sehingga ada kemungkinan mengesampingkan manfaat deteksi dini dari
kekambuhan penyakit. Selain itu, dalam penelitian ini, pengukuran CA125
dilakukan di laboratorium lokal dan bukan di pusat, dan tidak ada informasi yang
tersedia mengenai kualitas analitis pengukuran dan tidak ada indikasi apakah
laboratorium yang memberikan kontribusi ikut berpartisipasi dalam skema
penilaian kualitas eksternal atau membandingkan hasilnya dengan yang dilakukan
oleh laboratorium lain. Namun, semua laboratorium berpartisipasi dalam skema
penjaminan kualitas lokal. Menurut persyaratan protokol, semua sampel dari
pasien individual diukur di laboratorium yang sama, dimana hal ini sangat penting
untuk sebuah penelitian yang mengamati serangkaian perubahan pada level
penanda.

14
 Kelompok Eropa mengenai Tumor Markers/ European Group on Tumor
Markers (EGTM) telah mengenali tantangan yang terkait dengan perencanaan,
pelaksanaan, dan pelaporan program surveilans marker tumor klinis dan saat ini
menawarkan saran tentang bagaimana merancang dan melakukan jenis penelitian
ini. European Society of Gynecologic Oncologists baru-baru ini menyarankan
secara universal untuk tidak meninggalkan CA125 dalam tindak lanjut rutin
semua pasien dengan kanker ovarium. Oleh karena itu, pemantauan CA125 harus
dipertimbangkan pada pasien yang (i) setelah respons lengkap pada pengobatan
primer telah atau sedang dirawat sebagai bagian dari uji klinis, (ii) akan
memenuhi syarat untuk penelitian klinis lini kedua dimasa mendatang, (iii) tidak
akan melakukan tindak lanjut rutin (3 bulanan) termasuk pencitraan reguler, dan
(iv) memenuhi syarat untuk operasi sekunder saat kambuh. Posisi EGTM saat ini
adalah bahwa CA125 direkomendasikan untuk memantau pasien jika surveilans
kemungkinan memiliki konsekuensi klinis (Tabel 4).

Pernyataan EGTM
 CA125 direkomendasikan untuk memantau pengawasan terapi primer dan pasca
terapi.
 Penurunan CA125 didefinisikan sebagai setidaknya pengurangan 50% kadar
CA125 dari sampel pra-perawatan. Penurunan harus dikonfirmasi dan dipelihara
minimal selama 28 hari.
 Penurunan CA125 juga dapat ditentukan dengan penurunan 50% selama empat
pengukuran atau penurunan 75% selama tiga pengukuran.
 Peningkatan CA125 di antara pasien dengan peningkatan konsentrasi pra
perawatan yang tidak pernah kembali normal ditentukan oleh penggandaan nilai nadir.
 Peningkatan CA125 di antara pasien dengan peningkatan konsentrasi pra
perawatan yang kembali normal didefinisikan dengan peningkatan konsentrasi dari
bawah normal cutoff (35 kU/L) menjadi dua kali batas atas normal (>70 kU/L).
 Sebagai alternatif, penurunan dan kenaikan CA125 dapat didasarkan pada estimasi
statistik perubahan yang disesuaikan dengan variasi analitik dan biologis CA125.
(LOE III, SOR C)

15
Human Epididymis Protein 4
Tingkat serum HE4 pada wanita sehat telah dilaporkan berkisar dari 60
pmol/L sampai 150 pmol/L. Alasan untuk rentang yang luas ini mungkin
disebabkan oleh hubungan antara peningkatan kadar serum HE4 dan
bertambahnya usia. Wanita yang berusia lebih dari 49 tahun memiliki konsentrasi
lebih tinggi dibandingkan dengan wanita di bawah 40 tahun. Ada korelasi antara
faktor histologis jenis dan konsentrasi serum HE4 dengan konsentrasi yang lebih
tinggi pada kanker ovarium serosa dan dengan konsentrasi terendah pada pasien
karsinoma ovarium musinosa. HE4 dalam serum juga telah diidentifikasi pada
karsinoma paru, endometrium, dan payudara, dan mesothelioma, namun lebih
jarang pada karsinoma sel-sel gastrointestinal, ginjal, dan transisi. Sumber paling
penting dari hasil positif palsu pada serum adalah gagal ginjal dimana konsentrasi
HE4 dapat lebih besar dari 2000 pmol/L.

HE4 dalam Diagnosis Banding

Wu dkk. melaporkan sebuah meta-analisis berdasarkan 9 penelitian yang
mengevaluasi kinerja HE4 di antara pasien dengan massa panggul. Sensitivitas

16
dan spesifisitas HE4 untuk diagnosis kanker ovarium adalah 83% (95% interval
konfidensi [95% CI], 77%–88%) dan 90% (95% CI, 87%–92%), berturut-turut,
ketika kelompok kontrol terdiri dari wanita sehat. Ketika kelompok kontrol terdiri
dari wanita dengan penyakit non-ganas, sensitivitas dan spesifitas gabungan untuk
HE4 masing-masing adalah 74% (95% CI, 69%–78%) dan 90% (95% CI, 87%–
92%). Li dkk. melaporkan sebuah tinjauan termasuk 2878 pasien dari 11
penelitian di mana HE4 tidak lebih tinggi dari CA125 untuk diagnosis banding.
Yu dkk., dalam meta-analisis termasuk 2607 pasien dari 12 publikasi, menemukan
bahwa HE4 lebih baik daripada CA125 untuk diagnosis kanker ovarium dalam hal
sensitivitas dan spesifisitas. Hallamaa dkk. mengamati tidak ada variasi yang
signifikan dalam konsentrasi serum HE4 selama siklus menstruasi atau selama
perawatan hormon, menunjukkan bahwa serum HE4 dapat diukur pada fase siklus
menstruasi dan selama terapi hormonal dengan alat kontrasepsi. Secara
keseluruhan, meskipun ada beberapa publikasi yang membandingkan kinerja
diagnostik HE4 dan CA125 dalam membedakan penyakit ganas dari penyakit
non-ganas namun konsensus yang jelas belum tercapai.

HE4 dalam Prognosis

Steffensen dkk. menemukan bahwa peningkatan konsentrasi HE4 adalah
indikator yang kuat dan independen dari prognosis yang buruk pada pasien kanker
ovarium epitel dibandingkan dengan CA125. Peningkatan kadar HE4 serum
sebelum terapi berkorelasi secara signifikan dengan tingkat tumor tinggi, histologi
serosa, keterlibatan peritoneal, invasi nodus, stadium tumor, waktu operasi, dan
ukuran tumor residual.

Indeks Risiko Keganasan Ovarium

Pada tahun 2009 Moore dkk. mempresentasikan indeks risiko keganasan
ovarium (risk of ovarium malignancy algorithm/ROMA), menggabungkan HE4
dan CA125 dalam upaya untuk memprediksi risiko kanker ovarium epitel serosa
pada wanita dengan massa panggul. Mereka membandingkan kinerja diagnostik

17
ROMA dengan kinerja RMI seperti yang dilaporkan oleh Jacobs dkk dan Bailey
dkk. Performa diagnosis ROMA serupa dengan RMI seperti yang dilaporkan oleh
Jacobs dkk. namun lebih unggul dari kinerja RMI seperti yang dilaporkan oleh
Bailey dkk. Molina dkk. melaporkan sensitivitas dan spesifisitas ROMA di antara
285 pasien dengan penyakit ginekologi non-ganas (226 pramenopause dan 59
pasca menopause) dan 111 pasien dengan kanker ovarium (27 pramenopause dan
84 pasca menopause). Di antara wanita pramenopause, sensitivitas dan spesifisitas
ROMA masing-masing adalah 74,1% dan 88,9%. Di antara wanita pasca
menopause, sensitivitas dan spesifisitas masing-masing adalah 95,2% dan 83,1%.
Van Gorp dkk. melakukan investigasi terhadap 389 wanita dengan massa panggul
dalam sebuah penelitian prospektif, di mana 228 wanita memiliki penyakit tidak
ganas dan 161 wanita memiliki penyakit ganas. Mereka melaporkan bahwa baik
HE4 maupun ROMA tidak memiliki kinerja yang lebih baik daripada CA125
dalam membedakan kanker ovarium dari massa panggul lainnya. Montagnana
dkk. menemukan penghitungan ROMA pra operasi yang menguntungkan bila
dibandingkan dengan CA125, namun tidak menemukan keuntungan bila
dibandingkan dengan HE4. Karlsen dkk. menemukan bahwa ROMA dan
pendekatan RMI memiliki kinerja yang sama dalam membedakan antara massa
panggul non ganas dan ganas. Penelitian prospektif lebih lanjut yang dirancang
dengan lebih baik diperlukan untuk mengklarifikasi apakah pengukuran HE4 dan
penghitungan ROMA harus diimplementasikan ke dalam praktik klinis rutin.

18
Pernyataan EGTM
 HE4, baik tunggal atau kombinasi dengan CA125, seperti dalam
ROMA, dapat dipertimbangkan untuk diagnosis banding massa panggul terutama
pada pasien pramenopause.
(LOE III, SOR B)

Kesimpulan

19
CA125 tidak direkomendasikan sebagai tes skrining rutin pada wanita tanpa
gejala karena sensitivitas yang rendah pada penyakit stadium I dan
spesifisitasnya rendah terutama pada wanita pramenopause.
Indeks RMI 1 dan RMI 2, terutama pada wanita pasca menopause,
direkomendasikan sebagai cara untuk mengestimasi probabilitas potensi
keganasan massa panggul.
ROMA dan indeks ADNEX, terutama pada wanita pramenopause, dapat
dipertimbangkan untuk memperkirakan probabilitas potensi keganasan massa
panggul.
Penerapan penting CA125 adalah dalam pemantauan pasien jika pengenalan awal
terhadap perubahan beban tumor memiliki implikasi klinis.
Laporan menunjukkan peningkatan spesifisitas HE4 sebagai penanda tunggal
dibandingkan dengan CA125. Kegunaan dalam praktik klinis harus
diklarifikasi lebih lanjut.
Saat ini, CA125 tetap menjadi penanda terbaik untuk penggunaan rutin di antara
pasien dengan kanker ovarium epitel serosa.

Sumber : Updated Guidelines From the European Group on Tumor Markers.

Clinical Use of Cancer Biomarkers in Epithelial Ovarian Cancer. Januari 2016

20