Introduccion

El primer metabolito farmacológico de mamíferos que se aisló y

caracterizó fue el ácido hipúrico (7.12) del ácido benzoico a
principios del siglo XIX. Sin embargo, hasta finales de la década de
1940, cuando Mueller y Miller demostraron que el metabolismo in vivo
del 4-dimetilaminoazobenceno podía estudiarse in vitro (ver sección
4, b, 1), no se estableció la disciplina del metabolismo de los
fármacos. Como resultado de la disponibilidad comercial de
radioisótopos y la técnica sofisticada de separación, detección e
identificación que se desarrollaron en la segunda mitad del siglo XX
(ver sección 3), surgieron estudios sobre el metabolismo de los
medicamentos.Las reacciones del metabolismo de los medicamentos se
han dividido en dos categorías generales, denominadas reacciones de
fase 1 y fase 2. Las transformaciones de fase 1 involucran
reacciones que introducen o desenmascaran un grupo funcional, como
la oxigenación o hidrólisis. Las transformaciones de fase 2 generan
principalmente derivados altamente polares (conocidos como
conjugados), como glucurónidos y ésteres de sulfato, para la
excreción de los riñones a la orina.
The first pharmacological metabolite of animals was isolated and
characterized as hippuric acid (7.12) of benzoic acid at the
beginning of the 19th century. However, until the late 1940s, when
Mueller and Miller demonstrated that the in vivo metabolism of 4-
dimethylaminoazobenzene could be studied in vitro (see section 4, b,
1), the discipline of drug metabolism is not limited. As a result of
the commercial availability of radioisotopes and the sophisticated
separation, detection and identification technique that will be
developed in the second half of the 20th century (see section 3),
studies on the metabolism of drugs emerged.The reactions of drug
metabolism fall into two general categories, called phase 1 and
phase 2 reactions. Phase 1 transformations involve reactions that
introduce or unmask a functional group, such as oxygenation or
hydrolysis. Phase 2 transformations have become the following
results: polar, such as glucuronides and sulfate esters, for the
excretion of kidneys into urine.
La frecuencia y las vías del metabolismo de los fármacos se ven
afectadas por las especies, la cepa, el sexo, la edad, las hormonas,
el embarazo y las enfermedades hepáticas como la cirrosis, la
hepatitis, la porfiria y el hepatoma. El metabolismo de los fármacos
puede tener una variedad de efectos profundos sobre los fármacos.
Principalmente causa la desactivación farmacológica de un fármaco al
alternar su estructura para que ya no interactúe adecuadamente con
el receptor objetivo y se vuelva más susceptible a la excreción. El
metabolismo de los medicamentos, sin embargo, también puede activar
un medicamento, como en el caso de los profármacos (ver capítulo
8).La respuesta farmacológica de un fármaco se puede alterar si un
metabolito tiene una actividad nueva: en algunos casos, el
metabolito tiene la misma actividad y una potencia similar a la del
fármaco. Un cambio en la absorción de la grasa y la distribución del
fármaco (I.E., los tejidos u órganos en los que se concentra)
también puede producirse cuando se convierte en una especie mucho
más polar.La mayor parte de la enzima metabolizadora de fármacos
también cataliza reacciones de compuestos endógenos. En
consecuencia, la función real de estas enzimas puede ser el
metabolismo endógeno, y puede ser fortuito que también metabolicen
los fármacos y otros xenobióticos. La mayor afinidad del sustrato
endógeno sobre las drogas en muchos casos parece apoyar esta noción;
sin embargo, el manu de estas enzimas es muy amplio en
especificidad, por lo que no está claro si al menos algunas de estas
enzimas han evolucionado para proteger al organismo de las
sustancias poco deseables.
The frequency and pathways of metabolism, drugs, ducts, strains,
sex, age, hormones, pregnancy and liver diseases such as cirrhosis,
hepatitis, porphyria and hepatoma. The metabolism of drugs can have
a variety of effects on drugs. It mainly causes the pharmacological
deactivation of a drug by alternating its structure so that it no
longer interacts with the target receptor and is more susceptible to
excretion. The metabolism of medications (see chapter 8).The
pharmacological response of a drug can be altered and a metabolite
has a new activity: in some cases, the metabolite has the same
activity and potency similar to that of the drug. A change in the
absorption of the fat and the distribution of the drug can also
occur when it is a much more polar species.Most of the drug
metabolizing enzyme also catalyzes reactions of endogenous
compounds. Consequently, the actual function of these enzymes may be
endogenous metabolism, and it may be fortuitous that they also
metabolize drugs and other xenobiotics. The greater affinity of the
endogenous substrate over drugs in many cases seems to support this
notion; However, the manu of these enzymes is very broad in
specificity, so it is unclear and at least some of these enzymes
have evolved to protect the organism from undesirable subtleties.
como se discutió en el capítulo 3 y el capítulo 4, la interacción de
una molécula quiral con un receptor o enzima produce un complejo
diastereomérico. Por lo tanto, no es sorprendente que el metabolismo
de los fármacos también sea estereoselectivo, si no es
estereoespecífico. La estereoselectividad puede ajustarse a los
enantiómeros de los fármacos, en cuyo caso un enantiómero se puede
metabolizar por una vía y el otro enantiómero por otra vía para dar
dos metabolitos diferentes. Otro tipo de estereosectividad es la
conversión de un fármaco aquiral en un metabolito quiral. En ambos
casos, puede ser una diferencia de velocidad que conduzca a
cantidades desiguales de metabolitos en lugar de hacerlo
exclusivamente a un metabolito. en muchos casos, sin embargo, un
medicamento racémico actúa como si fuera dos xenobióticos
diferentes, cada uno mostrando su propio perfil farmacocinético y
farmacocinámico. De hecho, fue concluido por hignite et al. que "los
enantiómeros de warfarina deben tratarse como dos fármacos" y Silber
et al. concluyó que "S - (-) - y R - (+) - propanolol son
esencialmente dos entidades farmacológicas distintas". Estos son
solo dos de los muchos ejemplos de medicamentos cuyos enantiómeros
se fusionan por diferentes vías. En algunos casos, el enantiómero
inactivo puede producir metabolitos tóxicos que podrían evitarse
mediante la administración de solo el enantiómero activo. En otros
casos, el isómero inactivo puede inhibir el metabolismo del isómero
activo.
as was discussed in chapter 3 and chapter 4, the interaction of a
chiral molecule with a receptor or enzyme produces a diastereomeric
complex. Therefore, it is not surprising that drug metabolism also
is stereoselective, if not estereospecific. Stereoselectivity can
accur with enantiomers of drugs, in which case one enantiomer may be
metabolized by one pathway and the other enantiomer by another
pathway to give two diferent metabolite. Another type of
stereosectivity is the conversion of an achiral drug to a chiral
metabolite. In both of these cases it may bi a rate difference that
leads to unequal amounts of metabolites rather that exclusively to
one metabolite. in many cases, however, a racemic drug acts as if it
were two different xenobiotic, each displaying its own
pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. In factm it was
concluded by hignite et al. that " warfarin enantiomers shlould be
treated as two drugs" ans Silber et al. concluded that " S-(-)- and
R -(+)-propanolol are essentially two distinct entities
pharmacologically". These are just two of many examples of drugs
whose enantiomers are meracolized by differnt routes. In some cases
the inactive enantiomer can produce toxic metabolites which could be
avoided by the administration of only the active enantiomer. On
other cases, the inactive isomer may inhibit the metabolism of the
active isomer.
El metabolismo de los enantiómeros puede depender de la vía de
administración. Por ejemplo, el fármaco antiarrítmico verapamilo
(7.13) es 16 veces más potente cuando se administra por vía
intravenosa que cuando se toma oralmente debido a la extensa
eliminación presistémica hepática que se produce con la
administración oral (el efecto de primer paso, ver sección 1). El
isómero (-), que es 10 veces más activo que el isómero (+), se
metaboliza preferentemente durante el metabolismo hepático y, por lo
tanto, hay mucho más del isómero (+) menos activo disponible por vía
oral que por la vía intravenosa.En algunos casos, un enantiómero de
un fármaco puede metabolizarse del otro enantiómero. El isómero
terapéuticamente inactivo del analgésico ibuprofeno (7.14) se
metaboliza en el cuerpo al agente (s) activo (s). Si se administra
una mezcla racémica, se excreta una mezcla 70:30 de s: r: si se
administra una mezcla 6:94 de s: r, y se excreta una mezcla 80:20 de
s: r.En las siguientes dos secciones se describen los diversos tipos
de transformaciones metabólicas. Se incluyen algunos ejemplos para
mostrar el efecto de la estereoquímica sobre el metabolismo de los
fármacos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que cuando se
administra una mezcla racémica, el metabolismo del fármaco puede
verse alterado respecto al observado cuando se utiliza un isómero
puro.
the metabolism of enantiomers may depend on the route of
administration. For example, the antiarrhythmic drug verapamil
(7.13) is 16 times more potent when administered intravenously that
when take orally beacuse of extensive hepatic presystemic
elimination that occurs with oral administration ( the first-pass
effect; see section 1 ). The (-)-isomer, which es 10 time more
active that (+)-isomer, is preferentially metabolized during hepatic
metabolism, and, therefore, there is much more of the less active
(+)-isomer available by the oral route that by the intravenous
route.
In some cases one enantiomer od a drug can be metabolized of the
other enantiomer. the therapeutically inactive isomer of the
analgesic ibuprofen (7.14) is metabolized in the body to the active
(s)-simoer. If a racemic mixture is administered, a 70:30 mixture of
s:r is excreted: if a 6:94 mixture of s:r is administered, and 80:20
mixture of s:r is excreted.
In the next two sections the various types of metabolic
transformations are described. Some examples are included to show
the effect of stereochemistry on drug metabolism. it shlould be kept
in mind, however, that when a racemic mixture is administered, drug
metabolism may be altered from that observed when a pure isomer is
utilized.