Fisiopatología, evaluación y manejo del edema en el

síndrome nefrótico infantil

Demetrius Ellis

Resumen
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Introducción
El edema es una característica clínica esencial del diagnóstico de síndrome nefrótico (NS)
de diversas etiologías. Se define como una hinchazón palpable que resulta de una
acumulación de líquido en el compartimento del líquido intersticial. El edema generalizado
masivo (anasarca) es común, especialmente en niños con enfermedad de cambio mínimo
primario (MCD) y sirve como la principal justificación clínica para el ingreso hospitalario
para el "manejo diurético". En tales niños, la pérdida selectiva de grandes cantidades de
albúmina en el la orina conduce a hipoalbuminemia y disminución de la presión oncótica
plasmática que favorece el secuestro de líquidos en el compartimento del líquido intersticial
y, en segundo lugar, desencadena Na + renaly la retención de líquidos para preservar el
volumen intravascular y la presión sanguínea, por lo que se evita un estado de "llenado
insuficiente". A diferencia de la MCD, en la NS asociada a la glomerulonefritis, la
magnitud de la proteinuria es variable y la reducción de la TFG es común. Por lo tanto, en
trastornos, como glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis aguda
postestreptocócica, nefritis de Schoenlein de Henoch, nefritis lúpica y varias otras
glomerulonefritas, el volumen de líquido intravascular es típicamente normal o se expande
debido a la inestabilidad estimulada de Na +y la retención de líquidos que, junto con la
disminución de la TFG, da como resultado un estado de "llenado excesivo". La distinción
clínica de estos dos estados fisiológicos predominantes es fundamental para el manejo
adecuado del edema en niños con NS. Sin embargo, el papel de la hipoalbuminemia ha sido
cuestionado, y es evidente que otros mecanismos como la retención de agua y los factores
de permeabilidad vascular, y la activación de canales que promueven la reabsorción
de Na + , también pueden desempeñar un papel importante en la formación de edemas en
diversas causas de NS . Por lo tanto, los mecanismos múltiples que actúan simultáneamente
pueden explicar la variabilidad clínica en respuesta a las medidas dirigidas a eliminar el
exceso de líquido entre los niños individuales con NS. Esto ha llevado a una evaluación y
manejo clínicos inconsistentes o inadecuados de este trastorno relativamente común.
While the precise mechanism(s) of edema formation may be controversial and turn-around
time of several laboratory tests used to confirm the underlying mechanism(s) may not be
sufficiently rapid so as to influence acute management decisions, in most cases, there is
adequate information to aid the clinical differentiation of the underlying basic mechanism
of edema. This review discusses the pathophysiological alterations that favor edema
formation in NS. This background then serves as the basis for developing selection criteria
for hospital admission of children with NS who may benefit from edema fluid removal,
establishing more standard guidelines for the clinical evaluation of nephrotic edema, and
delineation of more uniform management guidelines aimed at providing effective
management of the edema. Ultimately, the goal of therapy is to minimize the risk for
hypovolemia, acute kidney injury (AKI), and other potentially serious complications
ensuing from inappropriate diuretic regimens.
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Fisiopatología de la formación de edemas en NS

En comparación con los adolescentes y adultos, los recién nacidos y los niños más
pequeños tienen una mayor proporción del volumen total de líquido corporal e intersticial
(IS), que puede duplicarse o triplicarse debido a un edema relacionado con NS ( 1 ). El
edema nefrótico es un transudado con baja concentración de proteínas (<3 g / dL) y pocas o
ninguna célula. En contraste con otras formas de edema, es picante, tiende a generalizarse y
es más prominente en áreas dependientes del cuerpo en las que la presión hidráulica capilar
(P CAP ) es alta (tobillos y pies) o en tejidos con baja resistencia o baja intersticial. Presión
hidráulica (P IF ) (párpados, tracto gastrointestinal / abdomen y escroto).
Es evidente que mientras el agua corporal total permanece constante durante la salud, el
fluido dentro de cada compartimiento no es estático; Hay movimiento continuo entre
compartimentos. El proceso de difusión a través de las membranas celulares es, con
diferencia, la mayor parte de la rotación de fluidos (aproximadamente 80,000 L / día en un
adulto de 70 kg). Por el contrario, el edema nefrótico representa el movimiento neto de
agua desde el intravascular (IV) hacia el compartimiento de líquido IS a través del proceso
de filtración a través de la pared capilar. Dicha filtración depende del equilibrio o gradiente
neto, entre la presión hidrostática y los gradientes de presión oncótica a través del capilar,
como lo describió Starling en 1896 ( 2 - 4).). La ecuación de Starling o "Ley" se modificó
posteriormente cuando se hizo evidente que la filtración neta también está determinada
por Lp , S y s , como se muestra a continuación:

Filtración Net = LPS × ( Δ  presión hidráulica - Δ  presión oncótica)

= L p S × [ ( Pcap - Pif ) - s ( πcap - πif ) ]
Lp es la permeabilidad de la unidad (conocida como porosidad o "conductividad
hidráulica") de la pared capilar, que en el riñón se refiere al capilar glomerular; S es el área
de superficie disponible para el movimiento de fluidos; Pcap y Pif son las presiones
hidráulicas capilares e intersticiales del fluido; πcap y πif son las presiones oncóticas del
líquido capilar e intersticial; y srepresenta el coeficiente de reflexión de las proteínas a
través de las paredes capilares, que oscila entre 0 para los vasos completamente permeables
a las proteínas y se aproxima a un valor de 1.0 en el ultrafiltrado sin proteínas. La presión
oncótica del fluido intersticial se deriva principalmente de proteínas plasmáticas filtradas y,
en menor grado, de proteoglicanos en el intersticio.
Debido a la anatomía única, las propiedades fisiológicas y las fuerzas de estornino de los
capilares glomerulares, el riñón desempeña un papel central en la homeostasis de líquidos y
electrolitos del cuerpo total como se muestra en otros lugares ( 5 ). Es de destacar que la
presión de filtración de ultrafiltración neta media en los capilares glomerulares es bastante
pequeña y asciende a solo 6–8 mmHg. Debido a que los capilares glomerulares normales
son esencialmente impermeables a la proteína (por lo que la presión oncótica en el filtrado
es cero), este es un ultrafiltrado verdadero con un alto coeficiente de reflexión ( s es
aproximadamente 1.0). Varias fuerzas se alteran en el NS para favorecer la filtración neta
del fluido tanto en los capilares glomerulares como en los periféricos. Estos incluyen
reducción en πcap , aumento de Lp , elevación en PcapDependiendo de la etiología
subyacente de la NS, el aumento de πif y la obstrucción de los vasos linfáticos puede
interferir con la eliminación del fluido filtrado, mejorando así la formación de edema. Los
niños con MCD tienden a tener una proteinuria más marcada y un menor πcap que los
adultos, mientras que los que tienen una glomerulonefritis postestreptocócica aguda tienden
a tener retención de Na + y un aumento de Pcap, favoreciendo la formación de edema.
Si bien matemáticamente y conceptualmente son sólidos al proporcionar un marco teórico,
la medición directa de las fuerzas de Starling es compleja y particularmente difícil de
evaluar en NS, donde existen múltiples alteraciones que actúan en concierto para alterar
todos los componentes de la ecuación de Starling en diferentes grados en cualquier
individuo. Por ejemplo, la Lp puede diferir según la causa histopatológica de la NS, el tipo
y el grado de elaboración de los factores de permeabilidad que afectan el tamaño de los
poros y la permeabilidad de las proteínas, la secreción de hormonas neuroendocrinas
involucradas en la preservación de la Pcap , y la concentración de plasma y albúmina
intersticial y otras proteínas que influencia πcap y πif. Por lo tanto, en la práctica clínica,
una visión de los mecanismos operativos básicos a menudo se infiere mediante la
evaluación clínica de los síntomas o signos de hipovolemia y mediante la medición de un
número limitado de estudios bioquímicos conformacionales de la sangre y la orina. En
consecuencia, desde un punto de vista práctico, prevalecen dos mecanismos principales de
formación de edemas. En primer lugar, en relación con el edema asociado con MCD u otras
afecciones no inflamatorias que dan como resultado una proteinuria masiva, el aumento en
el gradiente de presión oncótica transcapilar es el principal factor de la formación de
edema. Esto se debe a que la albúmina que contribuye con 6 mmHg de presión oncótica por
g / dL, o 24 de 26 mmHg de presión oncótica plasmática normal, se reduce notablemente en
dichos trastornos. Según la hipótesis de rellenola reducción de la presión oncótica del
plasma promueve el movimiento neto de líquido fuera del compartimiento intravascular, lo
que lleva a la disminución del volumen o al llenado insuficiente ( 6 - 12 ). Esto provoca una
activación fisiológica apropiada o compensatoria de varios mecanismos que, en última
instancia, dan como resultado una retención secundaria de Na + y fluidos para restaurar el
volumen intravascular y la presión arterial. Este es el mecanismo más prevalente en los
niños edematosos que presentan NS. Esto contrasta con el segundo mecanismo del edema
nefrótico, o hipótesis de sobrellenado , ejemplificado por la glomerulonefritis post-
estreptocócica aguda y otros trastornos proteinúricos inflamatorios en los cuales el proceso
patofisiológico activa varios mediadores que subsisten Na primario+retención, que resulta
en la expansión del volumen intravascular, aumento de la presión hidráulica capilar y
edema. Un esquema que representa los dos mecanismos principales de edema nefrótico se
presenta en la figura 1 .
Fisiopatología de la formación de edemas en NS . En los trastornos con proteinuria masiva e
hipoalbuminemia marcada pero con infiltrado inflamatorio renal mínimo o ausente, como en la
mayoría de los niños con enfermedad de cambio mínimo (DCM), la reducción de la presión
oncótica coloide capilar (πcap) favorece la salida neta de líquido desde el vascular al líquido
intersticial compartimento, lo que reduce el volumen efectivo de sangre circulatoria, denotado como
"relleno insuficiente". Esto luego activa Na +secundario o compensatorioRetención y alteraciones
hemodinámicas dirigidas a lograr la homeostasis de la presión arterial. Por el contrario, diversas
glomerulonefritis y trastornos renales inflamatorios, como la glomerulonefritis postestreptocócica
aguda, pueden asociarse con grados variables de proteinuria y con liberación patológica de
mediadores, que promueven la retención de Na + y agua en los riñones primarios , así como
hormonas vasoconstrictoras. Se libera a pesar de un volumen intravascular intacto o incluso
expandido. Estos factores, junto con la reducción del coeficiente de ultrafiltración glomerular (K f ,
o LpS en la ecuación de Starling), conducen a una tasa de filtración glomerular (GFR) reducida y se
combinan para limitar aún más el Na +Excreción, lo que resulta en un estado de "llenado excesivo"
y aumento de la presión hidráulica capilar (Pcap). A su vez, esto causa una acumulación neta de
líquido en el compartimiento del líquido intersticial. Tenga en cuenta que la orina nefrótico puede
ser una vía común para primaria Na + retención en tanto undefill y trastornos de sobrellenado (se
refiere a texto y las tablas las tablas 11 - 3 para los mediadores sub-que sirven cada uno de estos
principales mecanismos de la formación de edema).
Controversia De Mecanismos De Edema Nefrótico

Retención de Na + primaria vs. secundaria

Si bien los esquemas previos de edema nefrótico representaban la retención de Na + a través
de distintos mecanismos secundarios (en bajo llenado) y primarios (en sobrellenado), ahora
hay evidencia convincente de que la retención primaria de Na + puede ocurrir por un
mecanismo común a todos los individuos con "orina nefrótica" independiente de la
histología subyacente o del estado del volumen sanguíneo [ver a continuación,
Ref. ( 13 )]. Varios estudios implican la pérdida de plasmina y otras serina proteasas en la
orina en la regulación al alza del canal de sodio epitelial (ENaC) que causa la retención
de Na + y líquidos (ver más abajo). Esto también se pone de relieve en la Figura Figura 11 .

Estado del volumen de sangre

Sobre la base de las observaciones clínicas y los fundamentos teóricos, la opinión
predominante durante mucho tiempo ha sido que los niños y adultos que presentan edema
del SN se encuentran en un estado de agotamiento del volumen intravascular. Aunque
algunos estudios apoyan la presencia de hipovolemia en adultos con MCD en comparación
con otras formas histológicas de NS ( 14 ), y en algunos pero no todos los niños con MCD
( 15 , 16 ), otras investigaciones indican que la mayoría de los adultos y algunos niños con
NS Cualquier causa tiene un volumen de sangre efectivo adecuado o expandido y no
presenta hipotensión ortostática u otros síntomas y signos de hipovolemia ( 16 - 18 ).
Para comprender mejor la fisiopatología del edema en niños con NS, Vande Walle et
al. ( 19 ) estudiaron niños en recaída temprana de NS y encontraron que se agruparon en
tres presentaciones: (a) proteinuria incipiente sin edema, retención de Na + y aldosterona
circulante ligeramente elevada, aumento del flujo de plasma renal y niveles normales de
noradrenalina (NE); (b) síntomas de hipovolemia, edema, retención de Na + , niveles
elevados de renina plasmática, aldosterona y NE, péptido natriurético auricular bajo y GFR
reducido; y (c) edema, sin hipovolemia, sin retención activa de Na + , hormonas plasmáticas
normales y GFR normal.
Estos datos son muy importantes porque indican que existe heterogeneidad tanto clínica
como bioquímica en niños con NS. Al distinguir estos mecanismos fundamentales de la
ayuda, la predicción clínica de la seguridad y el beneficio de la terapia diurética: los
diuréticos son bien tolerados en niños con retención renal primaria de Na + pero, si el bajo
predominio es el mecanismo predominante, el uso de diuréticos puede exacerbar la
hipovolemia y la hipoperfusión tisular.

Papel de la hipoalbuminemia en el edema nefrótico

La figura Figura 11 pone de relieve el papel de la hipoalbuminemia en niños con edema
nefrótico. Sin embargo, con la excepción de la hipoalbuminemia marcada (<2.0 g / dL) y
las presiones oncóticas plasmáticas por debajo de 8-10 mmHg, varias observaciones
clínicas y experimentales ponen en duda el papel central de la hipoalbuminemia en la
patogénesis del edema nefrótico ( 8 ). Por ejemplo, los estudios en ratas analbuminémicas
no muestran cambios significativos en el gradiente de presión oncótica transcapilar o la
tendencia al edema en comparación con los controles ( 20 ). Además, el 81% de los
individuos con analbuminemia congénita (disfunción del gen de la albúmina que produce
una hipoalbuminemia marcada) tiene poco o ningún edema ( 21 ). Parece que en este
trastorno, πcapse compensa parcialmente con el tiempo por otras proteínas plasmáticas y
puede explicar la disminución paralela en πif .
Otras observaciones en animales experimentales, así como en humanos sometidos a
plasmaféresis repetida para producir intencionalmente reducciones modestas en las
concentraciones de albúmina sérica, muestran que el gradiente oncótico transcapilar se
conserva; solo con mayor o más rápido logro de la hipoproteinemia disminuye el volumen
sanguíneo y se desarrolla edema ( 22 , 23 ). Esto se debe a que a medida que la presión
oncótica del plasma disminuye, también se produce una reducción paralela de la presión
oncótica del tejido. Además, la administración de concentrados de albúmina no moviliza
apreciablemente el líquido del edema en muchos sujetos nefróticos, aunque la excreción
de Na + puede aumentar de forma transitoria en algunos ( 24 - 26).). Finalmente, los
pacientes con MCD que son tratados con corticosteroides a menudo se someten a diuresis y
natriuresis mucho antes de que la concentración de albúmina sérica comience a
aumentar; este hallazgo sugiere que la corrección de la hipoalbuminemia podría no ser
esencial en la natriuresis inducida por esteroides ( 27 ). Sin embargo, varias de las
condiciones experimentales que investigan el papel de la albúmina per se en el mecanismo
patógeno del edema nefrótico pueden no ser modelos adecuados para esta condición en
humanos en los que los factores de permeabilidad vascular y las citoquinas pueden, de
hecho, desempeñar un papel importante en la prevención del contrapeso. del gradiente de
presión oncótica evidente en la analbuminemia congénita o en la plasmaféresis
experimental.
A pesar de la controversia que rodea el "papel central" de la hipoalbuminemia en el
desarrollo de edema en el SN, casi todos los niños con NS y edema tienen hipoalbuminemia
y, en opinión del autor, esta controversia no muestra la evaluación clínica ni el manejo del
edema.

Factores que protegen contra la formación de edemas en NS

Debido a que normalmente hay un pequeño gradiente de presión neta que favorece la
filtración neta a través de los capilares, se podría esperar que solo un cambio menor en
estas fuerzas hemodinámicas conduciría a un edema. Sin embargo, las observaciones
experimentales y clínicas indican que debe haber al menos un aumento de 15 mmHg en el
gradiente de presión neta que favorece la filtración antes de que se pueda detectar el
edema. Con una reducción menor de este gradiente, es poco probable que ocurra un edema
debido a tres factores compensatorios ( 27 , 28 ). En primer lugar, la evidencia experimental
indica que hay un aumento del flujo linfático que, mediante un flujo masivo, eliminará la
albúmina también, y ayudará a eliminar parte del exceso de filtrado ( 29 , 30). Segundo, la
entrada de fluido en el intersticio eventualmente elevará la presión hidráulica intersticial,
oponiéndose así a la filtración y la acumulación de fluido intersticial ( 28 ). En tercer lugar,
la acumulación de líquido en el intersticio reduce simultáneamente la presión oncótica
intersticial en el tejido subcutáneo, que en los humanos suele ser de 12 a 15 mmHg ( 7). Por
lo tanto, una caída gradual en la presión oncótica plasmática en NS se asocia con una
disminución paralela en la presión oncótica intersticial y un aumento en la presión
hidráulica intersticial ( 7 , 27 ), que minimiza el cambio en los gradientes de presión
transcapilar que favorecen el movimiento neto de fluido fuera del vascular. Espacio y
resultados en la conservación relativa del volumen de plasma.
Como resultado de estas respuestas fisiológicas compensatorias, generalmente hay un
pequeño cambio en el gradiente de presión oncótica transcapilar en niños con NS y, por lo
tanto, poca tendencia al agotamiento del volumen plasmático, a menos que la
hipoalbuminemia sea grave. De manera similar, siempre que los niños con NS no tengan
exceso de maduración, el volumen de plasma generalmente se conserva durante la terapia
diurética para la eliminación del edema.
Ir:

Hormonas reguladoras de volumen Sub-Serving Underfill and

Overfill Mechanism of Edema Formation en NS
En los niños que son hipovolémico o “bajo nivel de llenado,” no hay interacción de
hormonas reguladoras varios de volumen y canales de nefrones enumerados en la
Tabla Tabla 1,1 , que tienden a atenuar el efecto de llenado insuficiente vascular
principalmente a través de la modulación de la renal Na + y retención de líquidos. La
activación de RAAS es un mecanismo importante en la mayoría de los niños que presentan
edema nefrótico. Es notable que varias de las hormonas que se muestran en la Tabla Tabla
1,1 , incluyendo AT II y hormona antidiurética (ADH), tienen dual Na +o retención de agua,
y propiedades de vasoconstricción, y por lo tanto son muy adecuadas para preservar la
presión arterial sistémica en niños con NS y volumen circulatorio reducido. De manera
similar, la liberación de NE en respuesta a la estimulación de los receptores
cardiopulmonares de baja presión media en el control neuronal de la reabsorción tubular
renal de Na + ( 31 ). Por lo tanto, el edema puede verse como un subproducto de estos
procesos de adaptación.
RAAS, renina angiotensina sistema aldosterona; AT II, angiotensina II; Na + / K + ATPasa, trifosfatasa de
adenosina de sodio y potasio; DCT, túbulo contorneado distal; CD, ducto colector; PCT, túbulo contorneado
proximal; TCC, túbulo colector cortical .

Además, puede haber varias perturbaciones patológicas relativamente únicas que

promueven la formación de edema en el SN. Por lo tanto, los niños con glomerulonefritis
postestreptocócica aguda que manifiestan edema e hipertensión a menudo tienen un
aumento de la ANP circulante y una reducción de la ADH, la actividad de la renina
plasmática, la aldosterona y las concentraciones de NE. Los modelos experimentales de NS
unilateral o glomerulonefritis muestran una mayor reabsorción de Na + en los túbulos
colectores ( 26, 32), que es también el sitio de acción de ANP y la hormona renal
relacionada urodilatin. La urodilatina es un análogo de ANP o isoforma secretada por el
túbulo contorneado distal (DCT) y el epitelio del conducto colector (CD) y ejerce una
función paracrina similar a ANP para promover la natriuresis y la diuresis. Tanto en el NS
experimental como en el humano, se observó un estado de resistencia relativa a ANP y
urodilatin ( 6 , 33 - 35).). Este defecto se debe, al menos en parte, a la pérdida de plasmina
urinaria en individuos con NS que luego estimula la actividad de la fosfodiesterasa, lo que
lleva a una degradación más rápida del segundo mensajero de ANP, monofosfato de
guanosina cíclica (GMPc), en los túbulos colectores. La infusión de un inhibidor de la
fosfodiesterasa revierte en gran medida este defecto y restaura la respuesta natriurética a la
expansión de volumen ( 33 , 35 ).
Además, en muchos individuos con formas inflamatorias de glomerulonefritis y NS hay
activación de varios canales tubulares y transportadores que promueven la reabsorción
de Na + y la formación de edemas. Éstos incluyen:

1. Aumento de la actividad del intercambiador de Na + -hidrógeno (NHE3) que media una

gran parte de la reabsorción proximal de Na + ( 36 , 37 ). Sin embargo, como se demostró
en la NS unilateral experimental, la retención general de Na + está influenciada en mayor
medida por mecanismos que promueven la reabsorción de Na + en el túbulo distal ( 26 ).
2. El plasminógeno inactivo presente en la orina nefrótica se convierte en plasmina activa
por la acción del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa. La escisión y activación
de la subunidad γ de la ENaC se estimula mediante la serina proteinasa plasmina que se
encuentra en la orina nefrótica, lo que puede contribuir a la retención de Na + en el túbulo
colector cortical ( 13 , 38 - 41 ). Este efecto puede ser revertido por la amilorida. Esto
proporciona un mecanismo común y potencialmente importante por el cual las proteínas
filtradas causan Na + primarioretención independientemente de la forma histológica
subyacente de NS o del estado del volumen sanguíneo del niño. También explica la
observación clínica de que la diuresis espontánea y la mejoría del edema pueden ocurrir
en NS antes de una disminución en la excreción urinaria de proteínas, a pesar de la
hipoalbuminemia en curso.
3. Aumento de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa en el túbulo colector cortical pero
no en otros segmentos de nefrona ( 42 ). Este transportador proporciona la energía para
el transporte activo de Na + bombeando Na + reabsorbido fuera de la célula y ayudando a
su absorción en el capilar peritubular. Sin embargo, no está claro si esto representa un
defecto primario o si es simplemente un marcador secundario para un mayor transporte
de Na + en este sitio.

Evaluación clínica del mecanismo predominante de formación de edema en

NS
La evaluación clínica oportuna de los aspectos hemodinámicos, incluido el volumen
circulatorio, es la clave para determinar los enfoques de manejo para reducir el edema en
niños con NS. Esto ayudará a evitar la exacerbación de la complicación más frecuente en
niños hospitalizados con NS y “llenado insuficiente,” AKI ( 43 ), o hipertensiva y
complicaciones pulmonares en los que tienen “sobrellenado.”
Tablas Tables22 y y33resumir la clínica típica y características de laboratorio, que sirven
para distinguir a los niños con NS con fisiología de llenado insuficiente o insuficiente.
FE Na + , excreción fraccional de sodio; UK + y UNa + , concentraciones urinarias de potasio y sodio; TTKG,
gradiente de potasio transtubular; GFR, tasa de filtración glomerular; ARP: actividad de la renina
plasmática; ANP, péptido natriurético auricular .
FE Na + , excreción fraccional de sodio; UK + y UNa + , concentraciones urinarias de potasio y sodio; TTKG,
gradiente de potasio transtubular; GFR, tasa de filtración glomerular; ARP: actividad de la renina
plasmática; ANP, péptido natriurético auricular .

Cabe señalar que debido a Na + retención se produce tanto en underfill y estados de

sobrellenado (Figura (Figura 1),1), no es posible utilizar la FE Na + a clínicamente diferenciar
primaria de secundaria Na + retención en NS. Además, la medición de varios marcadores
hormonales muestra en las Tablas Tables22 y AND33no se miden fácilmente en los
laboratorios hospitalarios y pueden no ser clínicamente útiles para confirmar el mecanismo
operatorio subyacente o influir en las decisiones del punto de atención. Sin embargo, se
puede inferir un aumento en RAAS y el efecto de la aldosterona circulante sobre la base de
valores medidos más fácilmente, como el aumento del índice de gradiente de potasio
transtubular (TTKG) o UK + / UK +  + UNa + , que se observa en niños hipovolémicos y No
cuando se conserva el volumen de sangre. De manera similar, un índice TTKG por debajo
del 60% junto con FE Na + por encima del 0,5% y concentraciones plasmáticas normales o
suprimidas de aldosterona implican en gran medida un mecanismo primario de retención
de Na + que conduce a un aumento del volumen intravascular (es decir, sobrellenado)
( 10, 19 ). Esto también sugiere un papel principal de la aldosterona en la activación
intrínseca de Na + / K + ATPasa en la CD cortical. Tales niños pueden beneficiarse del uso
diurético. Por el contrario, el uso de diuréticos en niños con NS y retención secundaria de
Na + provocada por hipovolemia o insuficiencia circulatoria puede tener graves
consecuencias perjudiciales (ver a continuación).
Ir:

Manejo del edema nefrótico

Antes de revisar el manejo del edema en niños con NS, vale la pena señalar el cambio en la
incidencia de las complicaciones clínicas conocidas del NS que pueden estar relacionadas
con el edema o su manejo médico inadecuado. En un estudio reciente que involucró el alta
hospitalaria de 4,701 niños admitidos con NS, Rheault et al. encontró que la frecuencia de
complicaciones infecciosas y tromboembólicas no ha cambiado mucho en los últimos 10
años; sin embargo, la incidencia de IRA aumentó de 3.3 a 8.5% (158%) en el período de
2001 y 2009 ( 43). El uso cada vez mayor de medicamentos nefrotóxicos, como los
inhibidores de la calcineurina y los bloqueadores del receptor de la enzima angiotensina /
angiotensina para administrar de forma conjunta los fármacos dependientes de esteroides y
las NS resistentes a los esteroides puede ser en parte responsable de esta tendencia. Sin
embargo, la diuresis agresiva en niños no reconocidos por tener una disminución del
volumen intravascular (llenado insuficiente) puede permitir la progresión de la IRA
incipiente a la IRA establecida. Además, la prevención de AKI es de gran importancia
porque puede ser un precursor para el desarrollo futuro de lesión renal crónica e
hipertensión. La diuresis inadecuada también puede promover una tendencia trombótica en
este trastorno ( 44 - 47). En consecuencia, los niños con fisiología de "bajo relleno" pueden
beneficiarse primero de la expansión del volumen circulatorio mediante el uso de
infusiones de albúmina pobre en sal, y el inicio retardado de los diuréticos hasta que se
logre la restauración de la perfusión tisular.
 Ir:

Medidas no farmacológicas
Además de la gestión de la enfermedad subyacente que conduce a NS según las directrices
establecidas ( 48 - 51 ), Tabla Table44 resume otros aspectos básicos de la
atención. Debido a que la retención de Na + y líquidos es una característica fundamental de
todas las causas de NS y debido a que los regímenes de tratamiento que incluyen
corticosteroides tienden a aumentar este efecto, todos los niños que presentan edema
reciben asesoramiento sobre la restricción de Na + en la dieta (35 mg de Na + / kg / día). o
aproximadamente 1,5 mEq / kg / día) y se monitorizan para detectar signos clínicos de
hipovolemia ( 52 ). La restricción de líquidos suele ser autolimitada en niños que se
adhieren bien a Na + restricción, y no se recomienda en niños manejados en el ámbito
ambulatorio.

La atención a la nutrición es muy importante, especialmente en las condiciones asociadas

con la proteinuria masiva, como el tipo finlandés NS. Dado el T1 / 2 de albúmina de 21
días, cuando se le proporcionan calorías y aminoácidos adecuados, el hígado puede
producir 200 mg de albúmina / kg / día para reemplazar el catabolismo de la albúmina o la
pérdida de orina. Esta función sintética normal puede duplicarse cuando la presión oncótica
en los sinusoides hepáticos cae como en el ajuste de NS. Sin embargo, muchos niños con
SN son "comedores" y pueden tener edema intestinal y dolor abdominal, lo que resulta en
falta de apetito y en enteropatía por pérdida de proteínas que puede comprometer aún más
la nutrición. Además, el grado de proteinuria puede ser subestimado debido a la gran
influencia del túbulo proximal en el catabolismo de la albúmina en el SN. Por lo tanto, los
aminoácidos reciclados no se utilizan para reemplazar la albúmina exclusivamente.
Una vez que se logra una diuresis enérgica, la ingesta de líquidos puede limitarse a 2/3 de
mantenimiento, o a la mitad o menos de la producción de orina, para producir
el balance negativo de Na + y fluido previsto . Se requiere una estrecha vigilancia de los
signos vitales, la entrada y salida de fluidos y los electrolitos para garantizar la
seguridad. La terapia diurética debe interrumpirse temporalmente si hay una disminución
inexplicable en la producción de orina, aumento de la creatinina sérica o manifestaciones
clínicas de hipovolemia (por ejemplo, debilidad, hipotensión ortostática y / o extremidades
frías) ( 52 , 53 ).
Ir:

Manejo farmacológico del edema nefrótico.

Infusión de albúmina
En los niños hospitalizados con edema nefrótico, excesiva de líquidos por lo general se
puede quitar, de manera relativamente segura, sin exacerbar la depleción de volumen
(consulte la Tabla Tabla 5).5 ). Esto se logra a menudo a través de la administración
combinada de sal pobre o albúmina al 25% (SPA) para facilitar la reabsorción del líquido
IS, lo que apoya el volumen de plasma y los diuréticos para mejorar la eliminación del
líquido. La solución de albúmina al 5% más disponible puede aumentar el volumen
sanguíneo, pero no aumenta la presión oncótica, mientras que ofrece cinco veces más
Na +Por cada gramo de albúmina infundida. Al expandir el volumen plasmático, la infusión
de albúmina suprime la liberación de vasopresina inducida por la hipovolemia, lo que
aumenta la diuresis del agua y mejora la hiponatremia. La infusión de albúmina se asocia
con una diuresis más profunda, al menos en una subpoblación de pacientes pediátricos con
NS ( 54 - 57 ), particularmente aquellos con un volumen arterial sanguíneo efectivo
reducido. Por ejemplo, en una serie de niños con edema nefrótico y excreción fraccional de
Na + (FE Na + ) de <0.2%, lo que sugiere una reducción en el volumen de sangre arterial
efectiva se trataron con diuréticos más infusión de albúmina ( 52 ). Su diuresis rivalizó con
la obtenida mediante monoterapia diurética en niños con FE Na + > 0.5%, lo que sugiere
suficiencia o expansión del volumen circulatorio ( 58 ).
Tabla Tabla 55 listas de indicaciones específicas para la infusión de albúmina
recomendados por el autor. Los cuidadores también deben sopesar cuidadosamente las
precauciones o los posibles inconvenientes de dicha terapia, y considerar la posibilidad de
evitar la farmacoterapia para el edema, especialmente si se prevé una pronta remisión de la
SN. En particular, los efectos cosméticos relacionados con el edema no son una indicación
de la diuresis en niños con NS.

Alternativas coloides no proteicas

La utilidad clínica de los coloides sin albúmina, tales como (solución hiperoncótica de
dextrano al 12% administrada a 1,2-1,8 g / kg de peso corporal al día como una dosis única
o en 3 a 5 días consecutivos), se investigó previamente en niños con edema nefrótico
( 59 ). El mecanismo de acción preciso no ha sido aclarado. Sin embargo, a pesar de ser
eficaz para lograr una diuresis enérgica a un costo menor que la de la albúmina, el uso de
dextrano no ha ganado el favor clínico debido a problemas de seguridad que incluyen
aumento de la presión arterial, cefalea, malestar gastrointestinal, dolor por infiltración de
tejidos y diátesis hemorrágica con epistaxis. No se ha investigado la respuesta clínica a
otras alternativas coloides no proteicas como la gelatina y el hidroxietil almidón para
inducir diuresis en el edema nefrótico.
Inhibición de la angiotensina
Casi todos los niños con trastornos proteinúricos crónicos reciben un inhibidor de la ECA o
un bloqueador del receptor de la angiotensina II como fármacos sinérgicos adyuvantes
destinados a evitar la lesión renal progresiva causada por el trastorno renal
subyacente. Dichos agentes también ejercen una acción antipruténica significativa y un
aumento en la concentración de albúmina sérica que mejora la respuesta a los
diuréticos. Sin embargo, el autor recomienda no usar dichos agentes en niños con
proteinuria marcada porque tienden a exagerar la hiponatremia y aumentan el riesgo de
IRA debido a la disminución de la presión sistémica e intraflomerular. Si bien estos agentes
sirven como agentes antiprínicos, independientemente de la etiología subyacente de la
proteinuria crónica, son de poco beneficio en el edema de manejo agudo o si se anticipa una
remisión rápida de la proteinuria después de comenzar con los esteroides.
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Manejo diurético del edema nefrótico

Reconociendo que en la mayoría de los niños el edema nefrótico es el resultado de
mecanismos fisiológicos compensatorios apropiados dirigidos a restaurar el volumen
circulatorio y la perfusión tisular disminuidos, el uso de diuréticos para eliminar el edema
líquido debe realizarse con gran precaución para no interferir con las respuestas adaptativas
(consulte a la Tabla 6 ).
Con la posible excepción de los niños con glomerulonefritis inflamatoria, edema nefrótico e
hipertensión coexistente o evidencia clara de "llenado excesivo", el autor rara vez
recomienda el uso de diuréticos en el ámbito ambulatorio. Esto se debe a los riesgos
potencialmente catastróficos del uso de diuréticos en el SN, como la trombosis y el
tromboembolismo, la LRA y el desequilibrio de electrolitos. Por el contrario, el uso
simultáneo de diuréticos y albúmina pobre en sal o monoterapia diurética se utiliza a
menudo para controlar el edema en el contexto de pacientes hospitalizados.
Muchos niños con NS responden bien a los diuréticos de asa, aunque generalmente hay una
natriuresis menor que cuando se utilizan diuréticos para controlar el edema asociado con
otros trastornos médicos ( 60, 61 ). Los estudios experimentales en NS inducidas por
fármacos sugieren que el bucle de Henle puede ser relativamente resistente a los diuréticos
de bucle ( 62 ). Se cree que varios factores desempeñan un papel importante en la inducción
de esta resistencia diurética relativa:

1. Debido a que la mayoría de los diuréticos están altamente unidos a las proteínas, tienden
a quedar atrapados dentro del compartimiento vascular, maximizando así su velocidad de
suministro al riñón. Sin embargo, en el NS, el grado de unión a proteínas se reduce debido
a la hipoalbuminemia, lo que resulta en un mayor espacio de distribución extravascular y
una disminución en la tasa de administración al riñón ( 60 , 61 ).
2. Para funcionar, los diuréticos de asa deben salir del capilar vascular, atravesar el
intersticio, ingresar a la célula epitelial tubular y ser secretados hacia la luz tubular, donde
bloquean el Na + , el cloruro y otros transportadores. Típicamente, en el NS, hay una
expansión del compartimento del líquido intersticial parenquimatoso renal que reduce la
captación diurética peritubular.
3. Algunos de los diuréticos que entran en la luz tubular están unidos a la albúmina filtrada y
se vuelven inactivos ( 63 , 64 ). En la microperfusión experimental in vivo del bucle de
Henle, la adición de albúmina al perfundido en una concentración similar a la observada
en la luz tubular en NS disminuye la respuesta a la furosemida intraluminal en
aproximadamente un 50% ( 63 ). Sin embargo, es incierto si este mecanismo es
importante en los humanos. En un estudio de siete pacientes con NS, el bloqueo de la
unión de albúmina a furosemida por la administración de sulfisoxazol no tuvo ningún
efecto sobre la respuesta diurética ( 65 ).

En la práctica clínica, este estado de resistencia diurética se puede superar en parte

administrando una dosis diurética más alta en sujetos con edema nefrótico en comparación
con otros trastornos edematosos ( 19 ). En niños más pequeños, la furosemida se usa con
más frecuencia para tratar el edema nefrótico. Se infunde a 0,5 mg / kg / dosis cada 8 a 12
h, administrada al inicio o 1 hora después de la administración de SPA. Además, se ha
informado un aumento moderado en la excreción y el volumen de Na + en la orina en
adultos con hipoalbuminemia marcada mediante la infusión de una solución que consiste en
furosemida agregada a SPA. En teoría, este enfoque ayuda a atrapar el diurético dentro del
compartimiento vascular, lo que aumenta la tasa de secreción diurética de asa en la luz
tubular ( 66 ).
Una revisión reciente de los diuréticos de asa en el manejo de nefróticos y otras formas de
edema sistémico indica varias ventajas de la bumetanida, incluida una mayor
biodisponibilidad que la furosemida, así como la conveniencia de la conversión 1: 1 de
intravenosa a oral ( 67 ). Sin embargo, debido a la alta potencia en dosis bajas, este agente
es algo difícil de valorar en niños de tamaños más pequeños. Debido a una vida media
corta, todos los diuréticos de asa requieren dosificación múltiple. El ácido etacrínico está
reservado para niños con alergia a las sulfas. Si bien es popular en adultos, la experiencia
con el uso de torsemida en niños es limitada.
En los niños que no responden adecuadamente a los diuréticos de asa, es recomendable
agregar un diurético de tipo tiazida para lograr una sinergia diurética mediante el bloqueo
secuencial de nefronas. La clorotiazida se puede administrar por vía oral o intravenosa y es
particularmente útil en niños pequeños o si la absorción gastrointestinal está
comprometida. Para uso oral en niños mayores de 5 años, el autor prefiere el uso a corto
plazo de metolazona (Zaroxolyn), un diurético similar a la tiazida de acción prolongada,
que se secreta en el túbulo proximal y tiene una vida media plasmática de 36 horas; se
administra en una dosis de 2.5 a 5.0 mg una vez al día. Como la mayoría de los diuréticos
de asa, la metolazona también está altamente unida a las proteínas y, por lo tanto, no
depende de la TFG normal para que sea efectiva. Cuando se combina con bumetanida y
SPA, generalmente se logra una diuresis enérgica.
Aunque la activación del canal de ENac se ha implicado en la retención de Na + en NS de
diversas etiologías, se cree que la eficacia de bloquear este canal por amilorida es baja
debido a la cantidad relativamente pequeña de Na + que llega a la DCT. Sin embargo, la
amilorida y otros diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona (1,25 mg / kg /
dosis), pueden utilizarse junto con los diuréticos de asa.
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Nuevas direcciones en el manejo del edema nefrótico

Aquaretics
Los acuaréticos son un grupo o clase más nueva de diuréticos que, a diferencia de los
diuréticos convencionales, producen diuresis o aquaresis sin solutos. Como se mencionó
anteriormente, los estudios en niños no tratados con NS y con fisiología de insuficiencia
insuficiente han mostrado un aumento de las concentraciones plasmáticas y urinarias de
vasopresina o ADH ( 19 ). Esto, junto con la presencia de hiponatremia que se encuentra
con frecuencia en estos niños, sugiere mucho la retención de agua en exceso de
la retención de Na + . Estas observaciones también se aplican a los adultos con NS
( 68 - 70 ) y proporcionan la justificación del uso acuárico para controlar el edema
nefrótico. Reporte de un caso y ensayos clínicos tempranos ( 71) sugieren una eficacia de
los cursos breves de los antagonistas de los receptores de vasopresina 2, como tolvaptán o
somatostatina (Octeotide), para inducir la aquaresis mediante la inhibición de su mediador
intracelular común, el AMPc, lo que disminuye la inserción del canal de acuaporina en el
epitelio del CD renal y anula la protección del antígeno diuresis.
Los inhibidores del canal de urea proporcionan otro enfoque más nuevo para la aquaresis
( 72 - 75 ). El uso de estos agentes se basa en el hecho de que los humanos y otros
mamíferos que consumen una dieta rica en proteínas generan nitrógeno, que luego se
excreta por los riñones en forma de urea. La gran cantidad de urea filtrada en el glomérulo
tiende a promover una diuresis osmótica. Para atenuar tales diuresis, el riñón tiene canales
"UT-A" (codificados por el gen SLC14A2) y "UT-B" (codificados por el gen SLC14A1),
que ayudan a la acumulación de urea en el intersticio medular renal. Esta acción equilibra
osmóticamente la urea en la luz del CD, evitando así la diuresis osmótica dependiente de la
urea que de otra manera ocurriría. Li et al. han identificado un compuesto que inhibe el
canal de urea UT-B ( 76). Los compuestos que inhiben los canales UT-A podrían ser
potencialmente más útiles como agentes acuaréticos bloqueando tanto la fuente de urea en
la médula interna (canales UT-A1 y UT-A3 en el CD medular interno) como el
intercambiador a contracorriente en los haces vasculares. (UT-A2). Además, se predice que
los inhibidores de la UT-A tendrán menos efectos adversos, ya que la única función
fisiológica conocida de la UT-A es en el riñón, mientras que los inhibidores de la UT-B
podrían causar hemólisis y otros efectos adversos sistémicos.
Al igual que los vaptanos y la somatostatina, los inhibidores del canal de la urea son
beneficiosos para el tratamiento de los trastornos hiponatrémicos, pero también pueden ser
beneficiosos en el manejo del edema asociado con el SN, especialmente si se sospecha una
retención excesiva de agua en la evaluación clínica. Al igual que con los diuréticos, los
acuaréticos solo deben considerarse en niños con suficiente volumen circulatorio efectivo.

Otras terapias potenciales de edema nefrótico

La identificación de moléculas que inician la proteinuria o contribuyen directamente a la
formación de edemas ofrece la posibilidad de modular un mayor número de objetivos
potenciales para neutralizar sus efectos perjudiciales. Actualmente, esta área de
investigación está en su infancia.
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Contribuciones de autor
DE fue responsable del concepto, revisión de la literatura y preparación del manuscrito.
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Declaracion de conflicto de interes

El autor declara que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación
comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.