29/05/2016

Universidad Nacional San Luis Gonzaga Útero

Facultad de Farmacia y Bioquímica
Progesterona
Cátedra de Farmacología Inhibidores de la
de síntesis de PG
Prostaciclina
Oxitócicos y Tocolíticos
(-) Síntesis

(+) Síntesis

Estrógenos
Prostaglandinas
(E2, F2)
Gap juntion (puentes Tomboxanos
Endoperóxidos
Q.F. Carmela Ferreyra Paredes celulares)

VIII ciclo - Semestre 2016

Motilidad Uterina
Ca++
Factores que influyen en la contractilidad uterina
+
1. Regulación autonómica: simpática y parasimpática: con predominio de
Ca++ acción  2 inhibidora
ATP
RSP
Adenilciclasa
Ca++ AMPc
2. Regulación endocrina:
Calmodulina
ATP
ADP Complejo:Ca++
Cinasa
2.1. Gonadales:
Calmodulina

Cadena
Cinasa de la
- Estrógenos:  canales lentos de Ca++,  N° y afinidad de receptores
MLCK-P
ligera de
Miosina
cadena ligera de
Menor afinidad por a diferentes mediadores  uniones de nexo, > síntesis PG
PO4 Miosina (MLCK) Ca++-calmodulina 
CL-Miosina
CL-Miosina-PO4 menos sensible a la
activación - Progesterona: Hiperpolarización de membrana, y  fijación de Ca++
Actina a R.S
2.2. Oxitocina: estimulación potente por unión a receptores específicos
Contracción 2.3. Relaxina: Inhibe liberación de oxitocina

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Fármacos que modifican la actividad uterina

Factores que influyen en la contractilidad uterina
 OXITÓCICOS: grupo heterogéneo de sustancias que aumentan
contractilidad uterina
3. Mediadores in situ: Prostaglandinas E2,F2:  contractilidad
Siendo útiles en:
4. Factor activador de plaquetas (PAF): interviene en síntesis de PG y • inducir o dirigir el parto a través de un estímulo controlado de la motilidad
 directamente contractilidad uterina uterina,

5. Cambios iónicos Na+ y Ca++: Ca++  liberación de Ca++ de RS • en atonía postparto,

6. Contenido uterino: Actividad fetal y órganos anexos • control de hemorragia, o

• inducir aborto terapéutico.

 TOCOLÍTICOS: Fármacos que  contractilidad uterina

Útiles para detener el parto prematuro (inmadurez fetal)

Teorías sobre el inicio del parto 1. OXITÓCICOS Oxites = que acelera, Tókos = nacimiento

 Aumento de las Uterotoninas Llamados también uteroestimulantes.

 Oxitocina Clasificación: - Oxitocina
 Prostaglandinas
- Alcaloides del Ergot
 Endotelina -1 (ET-1)
 Factor de agregación plaquetaria (FAP) - Prostaglandinas de tipo E y F
◦ Producen intensa Contracción del músculo liso uterino, es producida
por la placenta y las membranas fetales, su concentración en el LA y • A través de casi todo el embarazo: Alta relación P/E 
plasma materno es mayor en la fase 2 que en fase 1. baja excitabilidad.
• Semanas 34-36 disminución de esa relación, aumento
 Disminución de los factores de relajación uterina: de excitabilidad  favorecimiento del inicio de trabajo
de parto.
 Progesterona Bloquea la transcripción de los genes de Conexina y ET- La oxitocina y PGs
1. Al final de la gestación el miometrio produce una sustancia que • Contenido uterino + actividad fetal + estiramiento son sinérgicas y
antagoniza a la progesterona. muscular = Aumento de PGs complementarias

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1.1 OXITOCINA Hipotálamo

 Síntesis: (Nucleo supraóptico y paraventricular)

Neurohipófisis

OXITOCINA
Otros sitios de síntesis son:
Médula Espinal
células luteínicas, útero y
membranas fetales
Pezón (Succión)

Cuerpo y Cuello uterino (Parto)

 Liberación: Estímulos:
 neurogénicos
Vagina
 hormonales
 humorales Estímulos emocionales
 emocionales (“hormona del amor”)

Mecanismo:
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asp-Cys-Pro.Leu-Gly (NH2)
l l
S S

OXITOCINA

• Se encuentra oxitocina en sangre fetal y materna en últimas semanas de

PG
Endometrio
embarazo.

OXITOCINA Ca +2 • La Oxitocina probablemente regula sus propios receptores con un Up

PG regulation al inicio del T. del P. y Down regulation en etapas tardías.
+
PIP2 Gq • Los receptores de Oxitocina están disminuidos en las pacientes con
PLC
Célula muscular lisa grandes dosis del fármaco o tiempo prolongado de inducción.
R.S.
IP3 Ca +2  Ca +2 • Se ha demostrado la presencia de receptores de oxitocina en otros tejidos
periféricos (riñón, corazón, timo, páncreas y tejido adiposo.
CONTRACCIÓN

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OXITOCINA: Acciones
OXITOCINA: Acciones
a) Acción oxitócica: Aumenta frecuencia y fuerza de
b) Otras acciones:
contracciones uterinas (Dosis dependiente).
- Glándula mamaria: Estimula células mioepiteliales de acinos mamarios 
Dosis bajas  “contracciones fisiológicas”
Favorece expulsión de leche de canales alveolares a grandes senos.
Dosis altas  contracciones sostenidas (↑ de tono
- Riñón: Débil efecto antidiurético. Dosis altas  intoxicación hídrica en
basal), ↓ flujo sanguíneo placentario  sufrimiento
dosis altas(no dar con dextrosa).
o muerte fetal.
- Vasos: Altas dosis  vasodilatación  ↓p.a.  taquicardia
Sensibilidad depende de etapa de gestación: En la
Constricción de arterias y venas umbilicales
2° mitad del embarazo hay  sensibilidad ( nº de
recep); 1° meses  refractariedad uterina - SNC: Regulación autonómica de ansiedad y temor.

Rutas somatosensoriales en el reflejo de eyección láctea OXITOCINA: Acciones

• El número de receptores aumenta a lo largo de la

gestación, aumentando la sensibilidad del útero a la
oxitocina.
• Estrógenos y progesterona actúan coordinadamente
para aumentar la síntesis de receptores al final del
embarazo y comienzo de parto.

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OXITOCINA OXITOCINA: RAM

Usos
Aspectos farmacocinéticos  Inducción de trabajo de parto a Raras a dosis correctamente empleadas
término: de elección (Inf IV)
 Administración parenteral:
 Intensificación de parto que no A altas dosis  estimulación excesiva
- Infusión IV (niveles estables) avanza (Parto disfuncional o  Efecto contráctil:
- Ocasionalmente IM anestesia epidural).
 Hipertonía uterina (posible ruptura)
 Intranasal (nebulización)  Disminución de atonía postparto
(prevención y control de hemorragia)  Desprendimiento de placenta
 Poca unión a P. Plasmáticas
 Promoción de eyección láctea  Hipoxia fetal.
 t ½ : 12-17 min (como péptido (intranasal)
libre  Efecto antidiurético: activación de receptores de vasopresina (V2)
 Inactivación: SNC, plasma,  Intoxicación hídrica e hipervolemia, hiponatremia,
hígado, riñón y placenta convulsiones, coma  muerte.
(oxitocinasa)  Efecto vasodilatador: hipotensión  taquicardia

1.2 ALCALOIDES ERGÓTICOS

OXITOCINA: Precauciones,
Contraindicaciones  ERGONOVINA, METILERGONOVINA.
Efectos farmacológicos
 Con cautela en embarazos múltiples, cesárea anterior, gran multípara,  Útero: Contracción uterina intensa, irregular con aumento de tono basal,
sospecha de muerte fetal. mayor duración que oxitocina.
 Contraindicada en:  Cardiovascular:
 Acción vasoconstrictora débil
- Condiciones obstétricas específicas: malformación fetal, sufrimiento fetal,
 Por vía iv  p.a y bradicardia.
prematurez, placenta previa, desproporción céfalo-pélvica.  SNC:
- Cirugía uterina previa  Estimulación vagal
- Hiperactividad uterina  Estimulación ZQR
 Depresión central: vértigo, confusión, sueño
- Desórdenes cardiovasculares severos.
 >> dosis: convulsiones, depresión C.R.

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ALCALOIDES ERGÓTICOS: Mecanismo ALCALOIDES ERGÓTICOS: Indicaciones terapéuticas

 Agonista parcial de receptores alfa adrenérgicos.

 Agonista/antagonista: DA y 5HT
G
PLC
PIP2 DAG PKC
Farmacocinética IP3 Ca 2+
Contracción

Período III del parto

 Administración: IM, VO. IV. Tratamiento y prevención de hemorragia postparto o post cesárea,
 Inicio de acción rápido. en mujeres normotensas
 t 1/2 : 0,5 - 2 h  Involución uterina.
 Metilergonovina: acción + prolongada.
 Metabolismo: hepático. Dosis: 0,2-0,4 mg V.O. 2-4 v/día x 7 días.
 Excreción: biliar mayormente, vestigios en orina y heces.

ALCALOIDES ERGÓTICOS: RAM 3. PROSTAGLANDINAS

 Dolor uterino. PGE2 y PGF2α  presentes en útero (contracción)
 Vómitos. (D2)
 Palpitaciones, disnea y dolor torácico por vasoespasmo coronario
Preparado:
 HTA asociado a náuseas, cefaleas y visión borrosa. PGE1 (Misoprostol, derivado semisintético)

 Disminución del umbral doloroso.

Efectos
Contraindicaciones  En útero grávido: Potentes estimulantes uterinos su efecto aumenta con
el progreso de la gestación. Contracciones dosis dependiente con
 Antes de la expulsión del feto vivo. rápida elevación del tono muscular seguida de relajación más lenta.
 Pre eclampsia y eclampsia  A dosis bajas favorecen maduración y dilatación cervical (“borramiento”)
 Historia previa de problemas arteriovenosos  útiles en aplicación local (intravaginal, intracervical), previo a
 Enfermedades cardiovasculares inducción.

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PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS

Mecanismo: Usos:
Promueven liberación de Ca++ desde RSP y disminución de AMPc.  Inducción de aborto terapéutico II trimestre o antes.

RAM  Maduración del cuello al final de la gestación en la inducción del parto

 Transtornos GI: nauseas, vómitos, diarrea. (intracervical). No en cirugía uterina previa.
 Broncospasmo  Alternativa para control de hemorragia postparto (PGF2).
 Pirexia transitoria (PGE2)
 Alternativa para inducir y facilitar el parto al favorecer la
 Hipertensión (vasoconstricción PGF2)
maduración y dilatación del cuello uterino.
 Hipotensión (vasodilatación PGE2)
Altas dosis:
Administración:
 Hiperestimulación y ruptura uterina
 Muerte fetal Oral o local (vaginal o intracervical)

Comparación de agentes oxitócicos 2. Fármacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLÍTICOS

Tokos = parto, lisis = disolución
Músculo liso
Actividad Vasos Útero
de HAD sanguíneos Intestino No grávido Grávido Inicio Duración

Oxitocina (iny) + - 0 ± +++ Rápido Corta

(cuello -)
Ergonovina (iny, or) 0 + 0 ++ +++ Rápido Larga
Ergotamina (migraña) 0 ++ 0 + ++ Rápido Variable

Prostaglandina E2,F2
(inyección) 0 ++ ++ ++ +++ Lento Mediana
(local) 0 0 0 ++ +++
Vasopresina (iny) ++++ ++ ++ ++ ++ Rápido Corta

+ = positivo; - = negativo; 0 =normal

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2. Fármacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLÍTICOS 2. Fármacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLÍTICOS
Tokos = parto, lisis = disolución  Sinonimia: Relajantes uterinos

 Uso: Para detener el parto prematuro, para suprimir motilidad uterina

cuando se presenta entre la 24ª y 37ª semana de gestación (inmadurez

fetal)
 Clasificación: - Prevención: Progesterona

- Tratamiento: - Agonistas  2 adrenérgicos

- Antagonistas de receptores de oxitocina
- Bloqueadores de canales de calcio
- Sulfato de magnesio
- Inhibidores de síntesis de prostaglandinas
Puntos de acción de fármacos tocolíticos en el miometrio.

2.1 Prevención:
a) Agonistas  2 adrenérgicos
 Progesterona (17-hidroxiprogesterona i.m. 1v/sem) para prevenir el parto
Efectos: Capaces de inhibir las contracciones espontáneas o revertir la
prematuro en mujeres de más riesgo por parto prematuro previo.
hipertonía inducida por diversos contracturantes (oxitocina, PGs). Útil las 48
2.2 Tratamiento para parto prematuro confirmado:
h primeras de tratamiento.
a) Agonistas  2 adrenérgicos:
RAM: Efectos  2 Efectos  1
Ritodrina, Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Isoxuprina
• Relajación de musculatura GI • Estimulación cardíaca

Mecanismo: Relajan el m. uterino al activar la vía de AMPc-PKA que • Vasodilatación  ↓ P.D., taquicardia • Liberación de renina

fosforila MKCL, enzima clave para la contracción uterina. • Broncodilatación • Taquicardia fetal

• Hiperglicemia, hipopotasemia.
También deprimen la actividad eléctrica en las zonas de marcapaso y
disminuyen la velocidad de despolarización de los miocitos Administración: : Perfusión IV continua inicialmente, aumento paulatino y
luego vía oral (mantenimiento)

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b) Otros agentes b) Otros agentes

 Atosiban (antagonista específico de R. de oxitocina)  Sulfato de magnesio: El ión Mg++; por su similitud con el Ca++, induce un

 Eficacia similar a agonistas  2 desacoplamiento no -selectivo del proceso excitación- contracción  

entrada de Ca++ y frecuencia de potencial de acción. Como tocolítico se
 Menos efectos adversos cardiovasculares y metabólicas
administra por infusión IV, favorece la prevención de las convulsiones
 Mayor costo. preclámpticas. Su acción puede revertirse competitivamente por

 Bloqueadores de canales de Ca++: Dihidropiridinas: Nifedipino, Relajan administración de sales cálcicas,(gluconato de calcio)

el m.liso uterino, al inhibir la entrada de Ca. Se pueden administrar dosis Otros efectos: Parálisis de m. voluntarios y respiratorios, depresión fetal.
altas sin producir hipotensión. < RAM que ag 

b) Otros agentes

 Inhibidores de COX: inhiben más del 80 % la síntesis de PG de acción

uterina, en gestaciones < a 34 semanas.
 el Nº de nacimientos prematuros.
INDOMETACINA, NO usar + de 3 días por efectos adversos (cierre
prematuro del conducto arterioso en feto, inhibición de función plaquetaria,
HTA).
 Donadores de ON (Nitroglicerina i.v. o parches transdérmicos)  hipotensión
materna.

Bloq. de canales de Ca++ y atosiban > efectividad en retraso de parto y <

RAM para madre y lactante.