FÁRMACOS HIPOLIPIDÉMICOS

Dr. Guillermo Díaz Araya

Laboratorio de Farmacología Molecular
OCTUBRE 2018
Dislipidemias

•Conjunto de afecciones caracterizadas por presentar

alteraciones en el metabolismo lipídico
Pueden ser primarias o secundarias a otra enfermedad o
dieta inadecuada

Factores de Riesgo
§Obesidad
§Sedentarismo
§Dieta aterogénica
§Factores protrombóticos y proinflamatorios
§Intolerancia a la glucosa
§Evidencia subclínica de aterosclerosis
Fármacos: clasificación

1.- Inhibidores de HMG Coa-reductasa (estatinas)

q Lovastatina ( Lescol)
q Simvastatina (Zocor, Vasotenal, Coledís)
q Pravastatina (Pravacol)
q Atorvastatina (Lipitor, Zarator, Lipocambi, ateroclar)
qCerivastatin,
qFluvastatin,
qMevastatin,
qPitavastatin,
qRosuvastatin,
2.- Resinas de 4.-Ácido nicotínico
intercambio iónico
5.-Ácido eicosapentanoico y
• Colestiramina Colesevelam, decosahexanoico
• Colestipol Colestilan, 6. Ezetimibe
Colextran,
Divistyramine, 7.-Antioxidantes
3.- Fibratos 8.- Orlistat
(tetrahydrolipstatin)
• Gemfibrozil Ciprofibrate,
Clinofibrate,
• Clofibrato Etofylline Clofibrate,
• Bezafibrato Pirifibrate,
Simfibrate,
• Fenofibrato Tocofibrate,
1.- Estatinas

Mecanismo de acción
•Potente inhibidor competitivo de la enzima HMG
Coa- reductasa
Farmacóforo

qStatin is modified hydroxyglutaric acid component, which is

structurally similar to the endogenous substrate HMG CoA and the
mevaldyl CoA transition state intermediate

qHMGR is stereoselective and as a result all statins need to have the

required 3R,5R stereochemistry
 1

1`
One of the main differences between the type 1 and type 2 statins is:

§ the replacement of the butyryl group of type 1 statins by the

fluorophenyl group of type 2 statins.

§This group is responsible for additional polar interactions that causes

tighter binding to the HMGR enzyme
HMG-CoA Reductase binding with rosuvastatin
 RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA- ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

a) Común a todos los inhibidores de la HMG-Coa reductasa

¨ 3,5 dihidroxicarboxilato es esencial para la actividad, las lactonas

deben hidrolizarse
¨ Estereoquímica de 3 y 5 hidroxi sustituyentes denen ser las mismas

de mevastatin (penicillium) y lovastatin (aspergillium terreus)

¨ La alteración del puente etileno (distancia entre ambos grupos)

disminuye la actividad
¨ Un doble enclace entre C6 y C7 puede ya sea aumentar o

disminuir la actividad. El etilo, óptima actividad en compuestos

derivados de decalin y derivados pirrol (atorvastatin)
¨ El grupo etenilo, óptima actividad con otros anillos incluyendo indol
y pirimidin (fluvastatin y rosuvastatin)
b) Derivados decalin
¨ el biciclo es esencial para el anclaje al sitio activo de la
enzima, reemplazo por ciclohexano reduce 10,000 veces la
actividad
¨ Estereoquímica de la cadena lateral es importante para la
actividad, su conversión de un éster a un éter pierde la
actividad
¨ Sustituyente metil en posición 2 de la cadena lateral aumenta
la actividad (simvastatin vs lovastatin)
¨ inclusión de OH en posición 3`aumenta la hidrofilia y podría
proveer alguna especificidad celular
c) Anillos heterocíclicos
¨ puede ser de 5 o 6 átomos con/sin N

¨ El p-fluorofenil no puede estar coplanar con el anillo central

¨ Puede haber un sustituyente adicional en el anillo con grupos

arilos, cadenas hidrocarbonadas, amidas o sulfonamidas las

que aumentan la lipofilia y capacidad inhibitoria
¨ El grupo isopropil debe estar en posición orto respecto de la

lactona o del dihidroxicarboxilato

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA- ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

¨ El anillo biciclo puede ser reemplazado por otros sistemas

lipofílicos y el tamaño y la forma son importantes para la
actividad farmacológica, lo que llevó a fluvastatin y
atorvastatin (pirrol derivados) y rosuvastatin (pirimidin
derivado)
¨ Modificaciones menores en el anillo biciclo y éster de la
lovastatina llevó a simvastatina y pravastatina, siendo esta
última mas hidrofílica y menos activa
¨ En los derivados heterocíclicos la inclusión de un 4-fluorofenil (F
en para) y el isopropil fueron los sustituyentes que mostraron
mayor actividad inhibitoria de la HMG-Coa reductasa
Propiedades fisicoquímicas

¨ pKa del carboxílico 2,5-3,5 (ionizado a pH fisiológico)

¨ Las prodrogas son neutras
¨ Pravastatin, fluvastatin, y atorvastatin son ácidas
¨ Los N en indol y pirrol son aromáticos no ionizables
¨ Rosuvastatina es anfotérico, aunque su pirimidina es levemente
básico y probablemente no ionizado a pH fisiológico
¨ A, F, L y M son mas lipofílica que R y P
¨ La enzima HMG-CoA reductasa es estereoselectiva. La
estereoquímica 3R y 5R presente en lovastatina y mevastatina
es requerida para la actividad inhibitoria
 INTERACCIÓN ESTATINA Y HMG-CoA REDUCTASA

•The specificity and the tight binding of statins is due to orientation

and bonding interactions that form between the statin and the
HMGR enzyme.
•Polar interactions are formed between the HMG-moiety and
residues that are located in the cis loop of the enzyme.
•These polar interactions are between Ser684, Asp690,Lys691
and Lys692.
•The terminal carboxylate of the HMG moiety forms a salt bridge
with the cationic Lys735 of the enzyme.
•In addition to the polar interaction, Lys691 participates in a
hydrogen bonding network with Glu559, Asp767 and the O5
hydroxyl group of the hydroxyglutartic acid component of the
statins.
• Van der Waals interactions are formed between the hydrophobic
side chains of the enzyme, which involve the Leu562, Val683,
Leu853, Ala856 and Leu857 and the statins.
• Type 2 statins form polar interaction between the fluorine atom on
the fluorophenyl group and the guanidinium group of Arg590.
• In addition to these interactions atorvastatin and rosuvastatin also
form unique hydrogen bonds between Ser565 residue and either a
carbonyl oxygen atom (atorvastatin) or a sulfone oxygen atom
(rosuvastatin).
• A unique polar interaction between the Arg568 side chain and the
electronegative sulfone group on rosuvastatin makes it the statin
that has the greatest number of bonding interactions with HGMR
Las estatinas son para la
aterosclerosis lo que la penicilina
es para las enfermedades
Resinas de intercambio iónico

Química
q Ácidos débiles, insolubles en agua, resistentes a
enzimas gastrointestinales, no se absorben vía oral.

Mecanismo de acción
q Forman complejos insolubles con ácidos biliares
interrumpiendo circulación enterohepática, lleva a
mayor número de receptores LDL, y aumento actividad
de HMG-CoA reductasa
colestiramina

Polímero de:
-estireno
-divinilbenzeno
Colestipol
Polímero de:
-tetraetilenpentenamina
-epiclorydrin
Farmacocinética

q Administración: VO
q No se absorben, actúan localmente uniéndose a
ácidos biliares (glicocólico y taurocólico), se excretan
por materia fecal
Fibratos
Mecanismo de acción
q Se une a los receptores PPAR-alfa e induce
cambios en la expresión génica de enzimas
encargadas de metabolizar lípoproteínas
q Disminuyen los niveles plasmáticos de TG
gemfibrozilo

COOH
O
fenofibrato

bezafibato
ciprofibrato
Relación estructura química actividad farmacológica

Anillo aromático –O—(grupo espaciador)----ácido isobutírico

clofibrato
O
Cl O
O

etil p-clorofenoxisobutirato ác p-clorofenoxiisobutírico

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA- ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

Anillo aromático –O—(grupo espaciador)----ácido isobutirico

¨ Derivados del ácido fenoxiisobutírico

¨ Isobutírico es esencial para la actividad
¨ Cambios y sustituciones en el anillo y espaciadores (entre
anillo aromático y ácido isobutírico), dieron origen a otros
compuestos a partir del clofibrato
¨ Un espaciador n-propil resulta en derivados activos
¨ Sustituyente en para con Cl o con compuestos clorados
aumenta la vida media
¨ Fenofibrato es un éster y debe hidrolizarse es una prodroga
Fibratos

Indicaciones
l Hipertrigliceridemias (reducción
triglicéridos 45-50%)
Interacciones
l Estatinas: miopatías
Ácido nicotínico
Mecanismo de acción

O l Inhibe lipólisis en tejidos

periféricos
l Menor esterificación de
OH triglicéridos en hígado
l Mayor actividad de
N lipoproteín lipasa
Ácido eicosapentanoico y decosahexanoico

q Aceites de pescados de aguas frías

q Inhiben VLDL, descenso de triglicéridos

q Compiten con ácido araquidónico, descensoTXA2 y
aumento PGI2
q Efectos colaterales: eructos, fiebre, mialgias,
linfadenopatías
q Útil en hipertrigliceridemias
Antioxidantes
Vitamina E y C
l Bloquean oxidación LDL en
endotelio vascular
Ezetimibe

[1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-
hydroxyphenyl)-2-azetidinone;

is an inhibitor of intestinal cholesterol absorption.

It is used to reduce total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol,
and apolipoprotein B in the management of hyperlipidaemias
Orlistat: tetrahidrolipstatin
1-(3-hexil-4-oxo-oxetano-2-yl)tridecan-2-yl 2-formilamino-4-metil-pentanoato

§ Selective and potent irreversible inhibitor of human gastric and pancreatic

lipases.
§ isolated from fermented broth of the Streptomyces toxytricini bacterium in
1981 and named lipstatin.
§ Tetrahydrolipstatin, more commonly known as orlistat, is a saturated derivative
produced from hydrogen reaction (1983 by Hoffmann-La Roche, is a more
simple and stable compound than lipstatin)
§ For that reason orlistat was chosen over lipstatin for development as an anti-
obesity drug
 orlistat
¨ Inhibe la lipasa pancreática, una enzima que descompone
los triglicéridos en el intestino. Sin esta enzima, los
triglicéridos de la dieta no son hidrolizados en ácidos
grasos absorbibles y se excretan sin digerirse.
¨ Sólo una pequeña cantidad de orlistat es absorbida
sistémicamente; su efecto principal es la inhibición local de
la lipasa dentro del tracto gastrointestinal tras el consumo
de una dosis oral.
¨ El principal medio de eliminación es a través de las heces.
¨ Con la prescripción estándar de 120 mg tres veces al día,
después de las comidas, el orlistat evita la absorción de
aproximadamente el 30% de las grasas provenientes de la
dieta.
Next new drugs
¨ CETP inhibitors (cholesteryl ester transfer protein). Son
fármacos que incrementan HDL y reducen el LDL;
¨ Anacetrapib: en fase III (2017).
¨ Evacetrapib: en fase III (2016).

¨ Fallados: (Torcetrapib, Dalcetrapib)

Anacetrapib
¨ Squalene synthase inhibitor;
¨ ApoA-1 Milano
¨ succinobucol(AGI-1067), a novel antioxidant, failed a
phase 3 trial
¨ Apoprotein-B inhibitor: Mipomersen, oligonucleótido
antisentido de segunda generación cuyo blanco es mRNA
para la apolipoprotein B (approved by the FDA in 2013
homozygous familial hypercholesterolemia).
¨ sequence is: G*-C*-C*-U*-C*-dA-dG-dT-dC-dT-dG-dmC-dT-dT-dmC-G*-C*-A*-
C*-C* [d = 2'-deoxy, * = 2'-O-(2-methoxyethyl)]with 3'→5' phosphorothioate
linkages.[
¨ PCSK9 enzima importante en la homeoastasis del
colesterol.
¨ Los anticuerpos monoclonales de carácter inhibitorio
¤ evolocumab (Amgen),
¤ bococizumab (Pfizer),

¤ alirocumab (Aventis/Regeneron).