Concentraciones séricas de bilirrubina

en pacientes con arteritis de Takayasu

You-Fan Peng , MD ; Yi-Bin Deng , MD
Del Departamento de Medicina de Laboratorio, Hospital Afiliado de la Universidad Médica de
Youjiang para las Nacionalidades, Baise, China.

Contexto.- La bilirrubina tiene una fuerte acción antiinflamatoria y antioxidante. La

progresión de la inflamación que afecta a las arterias es un activador crucial en la
patogénesis de la arteritis de Takayasu (AT).

Objetivo.- Investigar la relación entre la bilirrubina sérica y la TA.

Diseño.- Nuestro estudio involucró a 115 pacientes TA consecutivos. Los pacientes

con enfermedad de fase activa fueron seguidos y recibieron terapia con prednisona.

Resultados.- Se detectaron concentraciones más bajas de bilirrubina sérica en

pacientes con TA que en sujetos sanos (0,6 ± 0,31 frente a 0,7 ± 0,22 mg / dL, p =
0,02). Las concentraciones séricas de bilirrubina en pacientes con TA activa fueron
inferiores a las de pacientes inactivos (0,5 ± 0,20 frente a 0,8 ± 0,32 mg /
dl, p <0,001). En todos los pacientes con TA, la bilirrubina sérica se correlacionó
positivamente con la proteína total ( r = 0.193, P = .04) y negativamente con la
proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación de eritrocitos ( r = -0.213, P =
.03, yr = -0.532 , P<.001, respectivamente). El análisis de regresión logística múltiple
mostró que cada disminución de 1 mg / dL en la bilirrubina sérica se asoció con un
aumento de 1,10 veces en las probabilidades de TA en comparación con los controles
(odds ratio = 0,913, IC 95%, 0,856-0,974; P = 0,006 ) La bilirrubina sérica se
correlacionó con la velocidad de sedimentación de eritrocitos (β = -0.170, P <.001) en
el análisis de regresión lineal múltiple. El área bajo la curva de bilirrubina sérica en la
predicción de pacientes con TA activa fue 0,802. Se encontró que los niveles séricos
de bilirrubina aumentaron significativamente después del tratamiento con prednisona
(0.5 ± 0.20 versus 0.7 ± 0.15 mg / dL, P = 0.002).

Conclusiones.- Los niveles de bilirrubina sérica más bajos se asocian con TA, y la
bilirrubina sérica puede verse influenciada por el tratamiento con prednisona en
pacientes activos de AT. Los niveles séricos de bilirrubina en pacientes TA se
correlacionan negativamente con la velocidad de sedimentación de eritrocitos.

La arteritis de Takayasu (TA) es una vasculitis crónica, recurrente e inflamatoria que se

caracteriza por una inflamación granulomatosa en la pared del vaso y afecta principalmente a las
hembras jóvenes. El arco aórtico y sus ramas primarias, como la aorta ascendente, la aorta
abdominal y la aorta descendente torácica, están principalmente implicadas en pacientes con
AT. En el laboratorio clínico, algunos marcadores inflamatorios, como la velocidad de
eritrosedimentación (ESR), la proteína C-reactiva (CRP) y el factor de necrosis tumoral (TNF) se
han asociado con la progresión de la enfermedad. Cada vez hay más pruebas de que la
progresión de la inflamación que afecta a las arterias es un activador crucial en la patogénesis
de la TA, que produce oclusión, dilatación y estenosis segmentaria. Obviamente, es importante
estimar las condiciones inflamatorias para el tratamiento de pacientes con AT.
Las enzimas antioxidantes y las sustancias antioxidantes desempeñan un papel importante en
el estrés oxidativo y el sistema de defensa contra la inflamación. La bilirrubina, como un producto
generado por el metabolismo del hemo, es un eliminador efectivo de radicales libres y fuertes
factores antioxidantes endógenos en el cuerpo. En algunas enfermedades mediadas por el
estrés oxidativo, las concentraciones séricas de bilirrubina están inversamente relacionadas con
las enfermedades cardiovasculares. Muy recientemente, también se han informado
concentraciones más bajas de bilirrubina sérica en pacientes con intoxicación por monóxido de
carbono, migraña y embolia pulmonar. Notablemente, varios estudios recientes encontraron que
la bilirrubina se relaciona significativamente con varias enfermedades reumáticas, incluyendo el
lupus eritematoso sistémico, la polimiositis y la artritis reumatoide. Estos estudios proporcionan
evidencia de que el estrés oxidativo y la inflamación pueden tender a alterar las concentraciones
séricas de bilirrubina. Se sabe que las células inflamatorias pueden infiltrarse y localizarse en la
adventicia en pacientes con TA, y pocos marcadores clínicos confiables están disponibles para
reflejar la progresión y la remisión de los pacientes con AT. Por lo tanto, el objetivo de este
estudio fue investigar la relación entre la bilirrubina sérica y la TA.

MATERIALES Y MÉTODOS

Selección de pacientes

Nuestro estudio involucró a 115 pacientes consecutivos con TA del Hospital Afiliado de la
Universidad Médica de Youjiang para las Nacionalidades (Baise, China) entre enero de 2014 y
julio de 2016. Estos pacientes con TA fueron diagnosticados de acuerdo con los criterios de
clasificación del Colegio Estadounidense de Reumatología. 14 El presente estudio excluyó a los
pacientes que tenían enfermedad cardiovascular, insuficiencia hepática o renal, dislipidemia,
enfermedad infecciosa, enfermedad metabólica, malignidad, tabaquismo u otras enfermedades
reumáticas. Los grupos control consistieron en 193 sujetos sanos emparejados por sexo y
edad. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Afiliado de la
Universidad Médica de Youjiang para las Nacionalidades; todos los sujetos firmaron formularios
de consentimiento informado.

Laboratorio e Investigación Clínica

Los parámetros de laboratorio y los datos clínicos se obtuvieron de los registros médicos. El
índice de masa corporal se calculó dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al
cuadrado. Se recogieron muestras de sangre en ayunas para estas mediciones de
laboratorio. Los valores de concentraciones séricas de alanina aminotransferasa, aspartato
aminotransferasa, creatinina, proteína total (TP), glucosa y bilirrubina se midieron en un
analizador automático idéntico con ensayos estándar. La bilirrubina total en suero se midió
usando el método diazo (Roche Inc, Basilea, Suiza). Las concentraciones séricas de PCR se
determinaron con inmunonefelometría, y la VSG se midió usando el método tradicional de
Westergren. Las características clínicas tales como la duración de la enfermedad, la
hipertensión, la diabetes mellitus y el historial de medicación se resumieron en todos los
pacientes.

Evaluación de la actividad de la enfermedad

De acuerdo con los criterios del National Institutes of Health, 15 pacientes activos con AT se
definieron por las siguientes características: (1) síntomas clínicos típicos, (2) signos de
insuficiencia vascular, (3) características angiográficas típicas y (4) aumento de la VSG sin
infección. De acuerdo con los criterios, hubo 54 pacientes en la fase activa de la enfermedad y
61 pacientes en la fase inactiva al inicio de este estudio.

Seguimiento de pacientes activos

Los pacientes que fueron diagnosticados con la fase activa de la enfermedad fueron seguidos y
recibieron terapia con prednisona (1 mg / kg por día). Los medicamentos concomitantes no se
usaron durante el período del estudio. Los respondedores se definieron por el siguiente criterio
de remisión clínica: (1) desaparición o disminución de los síntomas clínicos, (2) ausencia de
progreso significativo de la enfermedad en los hallazgos de imágenes vasculares, y (3) VSG
dentro de los valores normales. Además, los datos clínicos y de laboratorio se compararon en
pacientes activos de TA antes y después del tratamiento.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el software estadístico SPSS 16.0 (SPSS Inc, Chicago,
Illinois). La prueba de Kolmogorov-Smirnov se usó para determinar la distribución
normal. La prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas y χ 2se
usaron pruebas para variables categóricas, según corresponda. Utilizamos el enfoque de
Spearman para evaluar las correlaciones entre la bilirrubina sérica y los parámetros
demográficos o de laboratorio. Se utilizó un análisis de regresión logística múltiple para calcular
las probabilidades de concentraciones de bilirrubina sérica en pacientes con AT en comparación
con los controles, y se utilizó un análisis de regresión lineal múltiple con ajustes estadísticos para
los factores de confusión subyacentes. La curva característica operativa del receptor se usó para
estimar el rendimiento de la bilirrubina sérica en la identificación de pacientes activos en todos
los pacientes con AT. Finalmente, las mediciones de laboratorio antes y después del tratamiento
con prednisona se compararon con la prueba t pareada . La significancia estadística se
estableció en P <.05.

RESULTADOS

Los datos demográficos y de laboratorio para pacientes con TA e individuos sanos se muestran
en la Tabla 1. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de medicación (prednisona) e
hipertensión (77.4% y 55.7%, respectivamente). La duración media de la enfermedad fue de 4,1
± 6,72 años. Los valores medios de bilirrubina sérica, PCR y VSG fueron de 0,6 ± 0,31 mg / dL,
11,1 ± 5,32 mg / L y 22,8 ± 15,13 mm / h, respectivamente, en todos los pacientes con TA (para
convertir la concentración sérica de bilirrubina en milimoles por litro, multiplica por 17.104). Es
de destacar que se detectaron concentraciones más bajas de bilirrubina sérica en pacientes con
TA que en sujetos sanos (0,6 ± 0,31 frente a 0,7 ± 0,22 mg / dL, p = 0,02).

TABLA 1. Datos demográficos y de laboratorio para pacientes con arteritis de Takayasu

(TA) y personas sanas

Todos los pacientes con TA se dividieron en pacientes activos e inactivos; las características
clínicas y los hallazgos de laboratorio de estos pacientes se informan en la Tabla 2. Al inicio del
estudio, la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la duración de la enfermedad, los
antecedentes de medicación, la diabetes mellitus, la hipertensión, la alanina aminotransferasa,
la aspartato aminotransferasa, la creatinina, la TP y la glucemia en ayunas no difirieron entre los
2 grupos. Los valores de ESR y CRP en pacientes activos con AT fueron significativamente altos
en comparación con aquellos en pacientes con TA inactiva. Las concentraciones séricas de
bilirrubina en pacientes con TA activa fueron inferiores a las de pacientes inactivos (0,5 ± 0,20
frente a 0,8 ± 0,32 mg / dl, p <0,001).

TABLA 2. Características clínicas y de laboratorio en pacientes activos e inactivos

En todos los pacientes con TA, el análisis de correlación reveló que la bilirrubina sérica se
correlacionó positivamente con TP ( r = 0.193, P = .04) y negativamente con CRP y ESR ( r = -
0.213, P = .03, yr = -0.532, P <.001, respectivamente). El análisis de correlación se realizó por
separado para pacientes activos y pacientes inactivos; las concentraciones séricas de bilirrubina
se correlacionaron negativamente con la VSG ( r = -0.326, P = .02) y positivamente con TP ( r =
0.348, P = .01) en pacientes activos, mientras que no se encontraron correlaciones con la VSG
o PCR en pacientes inactivos. pacientes.

El análisis de regresión logística múltiple mostró que cada disminución de 1 mg / dL en la

bilirrubina sérica se asoció con un aumento de 1,10 veces en las probabilidades de AT en
comparación con los controles (odds ratio = 0,913; IC del 95%, 0,856-0,974; P = .006). Se utilizó
un análisis de regresión lineal múltiple con bilirrubina sérica como variable objetiva y edad, sexo,
duración de la enfermedad, historial de medicación, diabetes mellitus, hipertensión, alanina
aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, TP, CRP y ESR como variables explicativas, lo
que indica que la bilirrubina sérica era correlacionado con ESR (β = -0.170, P <.001)
independientemente de otros parámetros en el análisis de regresión lineal múltiple ( Tabla 3) El
área bajo la curva de bilirrubina sérica en la estimación de pacientes con AT activa fue de 0,802
(IC del 95%, 0,723-0,88; p <0,001). Se determinó un umbral de 0,54 para predecir la enfermedad
activa frente a la inactiva en pacientes con TA mediante el análisis de la curva característica
operativa del receptor.
TABLA 3. Impacto de factores múltiples sobre las concentraciones séricas de bilirrubina
en pacientes con arteritis de Takayasu

Entre 54 pacientes con TA de fase activa, un total de 50 pacientes recibieron tratamiento con
prednisona. Después de la modificación del tratamiento, 42 pacientes activos fueron
considerados como respondedores con remisión clínica. Se encontró que los niveles séricos de
bilirrubina aumentaron significativamente (0.5 ± 0.20 mg / dL versus 0.7 ± 0.15 mg / dL, P = .002),
mientras que la ESR y CRP se redujeron después del tratamiento con prednisona, como se
muestra en la Tabla 4.

DISCUSIÓN

Clínicamente, las exploraciones por imágenes son importantes e indispensables para el

diagnóstico de TA, y la presencia de síntomas y signos clínicos como isquemia, soplo vascular,
hipertensión, pulsaciones desaparecidas o debilitadas e inflamación de grandes vasos contribuye
a identificar a los pacientes con AT. Además, CRP y ESR tienen roles distintos y
complementarios para establecer el diagnóstico de TA. En nuestro estudio, las concentraciones
séricas de bilirrubina se asociaron con AT independientemente de la PCR y la VSG, y los
pacientes activos con AT mostraron niveles de bilirrubina sérica significativamente menores en
comparación con los pacientes con enfermedad inactiva. Además, la bilirrubina sérica se
correlacionó negativamente con la ESR en todas las patentes con AT en el análisis de regresión
lineal múltiple. Sorprendentemente, se encontró que los niveles séricos de bilirrubina de
pacientes activos aumentaron después de la terapia con prednisona.

Las concentraciones más bajas de bilirrubina en suero se han asociado con aterosclerosis
coronaria y enfermedad cardiovascular. También se ha demostrado que las concentraciones
séricas de bilirrubina están relacionadas con la enfermedad renal crónica, el accidente
cerebrovascular cardioembólico y la sepsis grave. Nuestro estudio reveló la asociación entre los
niveles séricos más bajos de bilirrubina y TA. La bilirrubina como una nueva herramienta
bioquímica ha sido considerada como un potente antioxidante, y la bilirrubina tiene una acción
anti-inflamatoria y de estrés antioxidante mucho más fuerte que muchos otros antioxidantes. Se
ha informado una relación inversa entre niveles bajos de bilirrubina sérica y PCR en adultos
aparentemente sanos, lo que indica que el metabolismo de la bilirrubina tiene efectos
antioxidantes y antiinflamatorios. La evidencia actual también ha demostrado que la bilirrubina
sérica puede proporcionar una protección importante contra la inflamación. Además, la bilirrubina
sérica puede suprimir la inducción relacionados con el TNF-α en las moléculas de adhesión
endoteliales, y presenta una acción protectora contra el progreso inflamatorio. La acumulación
de datos ha indicado que la bilirrubina sérica se correlaciona positivamente con la capacidad
antioxidante total en el cuerpo humano. En vista del resumen anterior, la función protectora de la
bilirrubina contra la inflamación puede ser un mecanismo potencial para explicar niveles más
bajos de bilirrubina sérica en pacientes activos con AT, porque la bilirrubina puede ser destruida
por una fuerte inflamación y estrés oxidativo, y una respuesta inflamatoria excesiva puede
resultar en Consumo primario y déficit de bilirrubina, que pueden estar asociados con
concentraciones más bajas de bilirrubina sérica en pacientes con AT en fase activa.

En comparación con los exámenes de imágenes, la bilirrubina sérica como componente de las
pruebas bioquímicas es un marcador disponible y simple sin costos adicionales para los
pacientes en la práctica clínica, y la bilirrubina sérica es más conveniente para la evaluación de
la progresión inflamatoria en comparación con la angiografía en pacientes con AT. Se observó
un aumento en los niveles de bilirrubina sérica después del tratamiento exitoso con prednisona
en pacientes activos con AT, lo que sugiere que el tratamiento con medicamentos
antiinflamatorios en pacientes activos puede influir en el metabolismo de la bilirrubina debido a
la inflamación aliviada. En consecuencia, los resultados indicaron que la bilirrubina sérica se
puede considerar como un biomarcador para estimar el resultado del tratamiento con prednisona
en pacientes con AT en la fase activa.

La principal limitación de nuestro estudio es una pequeña muestra para la enfermedad

relativamente rara, especialmente para los pacientes activos con terapia de prednisona durante
el período de seguimiento. En segundo lugar, varios genes con codificación genética para la
uridina difosfato-glucuronosiltransferasa están implicados en la regulación de los niveles de
bilirrubina sérica mediante la vía catabólica del hemo. Sin embargo, el ADN genómico de
pacientes con AT no estaba disponible en el estudio actual. En tercer lugar, una única medida
para todos los pacientes con AT no calculó la variabilidad intraindividual. Finalmente, no se
analizó la correlación entre las concentraciones séricas de bilirrubina y la clasificación de la
enfermedad de los pacientes con AT. En resumen, nuestro estudio sugiere que los niveles más
bajos de bilirrubina sérica están asociados con TA, y la bilirrubina sérica puede verse influenciada
por la terapia con prednisona en pacientes activos de AT. Los niveles séricos de bilirrubina en
pacientes TA se correlacionan negativamente con la ESR. Sin embargo, nuestros resultados
necesitan confirmación con muestras más grandes.

REFERENCIA BIBLIOGRAFICA
Peng, Y. F., & Deng, Y. B. (2017). Serum bilirubin concentrations in patients with Takayasu
arteritis. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 141(6), 846-850. Disponible en:
http://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.5858/arpa.2016-0362-OA