REVISIÓN

Acción de la nicotina como antidepresivo

y regulador del sueño en sujetos deprimidos
P. Vieyra-Reyes a, A. Venebra-Muñoz b, B. Rivas-Santiago c, F. García-García b

ACCIÓN DE LA NICOTINA COMO ANTIDEPRESIVO Y REGULADOR DEL SUEÑO EN SUJETOS DEPRIMIDOS

Resumen. Introducción. La depresión es un trastorno heterogéneo crónico que se manifiesta por irregularidades en el humor
y sueño que pueden llevar al suicidio. Individuos deprimidos tienden a fumar más que los no deprimidos y la interrupción de
este hábito produce una depresión mayor que se revierte con el uso de antidepresivos o terapias de reemplazo de nicotina. Ba-
sándonos en estos hallazgos, explicaremos cómo actúa posiblemente la nicotina sobre dos neurotransmisores principales (se-
rotonina y dopamina), y como neuroprotector en procesos depresivos, además de exponer el efecto de la nicotina como regu-
lador de sueño en sujetos deprimidos. Objetivo. Describir y discutir las evidencias que han demostrado que la nicotina tiene
propiedades antidepresivas. Desarrollo. Se presenta el orden de los hallazgos que demuestran que la nicotina puede utilizar-
se como antidepresivo: aspectos generales de la nicotina (farmacología, metabolismo y receptores nicotínicos), característi-
cas generales de la depresión, mecanismo de interacción de la nicotina en los trastornos depresivos, y nicotina y regulación
del sueño. Conclusiones. A pesar de que la base neurobiológica de esta asociación ‘nicotina-depresión’ no es clara, el meca-
nismo antidepresivo sugerido para la nicotina involucra su acción directa sobre la actividad dopaminérgica y serotoninérgi-
ca o su posible acción indirecta como neuroprotector, lo que origina efectos terapéuticos sobre la calidad de sueño y mejora
de los síntomas depresivos. [REV NEUROL 2009; 49: 661-7]
Palabras clave. Antidepresivo. Depresión. Dopamina. Nicotina. Receptores de acetilcolina nicotínicos. Serotonina. Sueño.

INTRODUCCIÓN mo de tabaco, se manifiesta un síndrome de abstinencia [12] y

La depresión es un trastorno psiquiátrico que afecta a más del
21% de la población mundial, y se considera como un problema
de salud pública [1]. Se manifiesta con sentimientos de deses-
peranza, inhabilidad para sentir placer (anhedonia), culpa y pe-
simismo, lo que puede conducir al suicidio [2]. Los pacientes
deprimidos presentan, además, alteraciones del sueño, y la la-
tencia corta a la aparición del primer período de sueño de movi-
mientos oculares rápidos (sueño REM) es la principal caracte-
rística de este trastorno [3,4]. Neuroquímicamente, se ha detec-
tado disminución de la actividad noradrenérgica y serotoninér-
gica, e incremento de los niveles plasmáticos de cortisol, lo que
se correlaciona con presencia de estrés en sujetos deprimidos.
En años recientes, se ha sugerido que la nicotina puede des-
empeñar un papel importante como antidepresivo [5-9]. La ni-
cotina es un alcaloide y el principal agente psicoactivo del taba-
co. Su efecto sobre el sistema nervioso central resulta de la
interacción con los receptores nicotínicos de la acetilcolina. Co-
mo es sabido, la acetilcolina es un neurotransmisor relacionado
con una multitud de funciones, entre las que destacan la regula-
ción del apetito, la motilidad muscular y el ciclo vigila-sueño.
Se ha comunicado que individuos deprimidos tienden a fu-
mar un mayor número de cigarrillos en comparación con los su-
jetos no deprimidos [10,11]. Además, si se interrumpe el consu-
Aceptado tras revisión externa: 21.09.09.
a
Departamento de Neuroquímica. Facultad de Medicina. Universidad Autó-
noma del Estado de México. Toluca. b Departamento de Biomedicina. Labo-
ratorio de Biología de Sueño. Instituto de Ciencias de la Salud. Universidad
Veracruzana. Xalapa, Veracruz. c Unidad de Investigación Médica Zacate-
cas. Instituto Mexicano del Seguro Social. Zacatecas, Zacatecas, México.
Correspondencia: Dra. Patricia Vieyra Reyes. Departamento de Neuroquí-
mica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma del Estado de México.
P. Tollocan, esq. J. Carranza, s/n. CP 50180 Toluca, México. Fax: 52 722 2
17 35 52. E-mail: pvieyra8@gmail.com
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
el trastorno depresivo se acentúa [13]. Se ha sugerido que los
pacientes deprimidos fuman como una forma de ‘automedica-
ción’ para aliviar algunos de los síntomas generados por su esta-
do depresivo [10,14]. También se ha encontrado que el uso de
parches transdérmicos de nicotina mejora el humor en pacientes
deprimidos no fumadores de acuerdo con la valoración obtenida
usando la escala de Hamilton [6,8]. Se han comunicado resulta-
dos similares con la administración transdérmica crónica de ni-
cotina (más de un mes) y la administración oral de fluoxetina
(antidepresivo tricíclico) en pacientes no fumadores y con tras-
torno depresivo [6]. Los registros de sueño en estos pacientes
mostraron que la administración de nicotina disminuye la vigi-
lia e incrementa la latencia al primer período de sueño REM [6,
7,15]. En modelos animales de depresión se han notificado re-
sultados similares [16-21].
Aunque se ha demostrado claramente el efecto antidepresi-
vo de la nicotina desde la perspectiva conductual, aún no está
claro el mecanismo celular por el cual la nicotina produce estos
efectos de mejora del humor en pacientes deprimidos. Existen
indicios de que la nicotina actúa como neuroprotector contra el
desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como Parkin-
son y Alzheimer [22]. En primates no humanos y en roedores,
se ha demostrado mejoría en la capacidad de desarrollar activi-
dades cognitivas [23]; por tal motivo se ha sugerido que la nico-
tina y sus agonistas podrían estar favoreciendo la síntesis o libe-
ración de factores neurotróficos, como el factor de crecimiento
neural, el factor de crecimiento fibroblástico 2 y el factor neu-
rotrófico derivado del cerebro (BDNF) [24,25]. Dichos factores
tróficos tienen un papel completamente demostrado como neu-
roprotectores. Sin embargo, no existen por el momento estudios
que demuestren la acción neurotrófica o neuroprotectora de la
nicotina en sujetos deprimidos.
Por tal razón, el objetivo de la presente revisión es discutir
los principales hallazgos respecto a la nicotina y su acción sobre

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P. VIEYRA-REYES, ET AL

el sistema serotoninérgico y dopami- a b

nérgico, candidatos potenciales de ac-
ción de esta sustancia con propiedades
antidepresivas y reguladoras del sueño.

ASPECTOS GENERALES
DE LA NICOTINA
Farmacología
Cuando se fuma tabaco, la nicotina se c
absorbe rápidamente, aunque la canti-
dad absorbida depende del volumen e
intensidad de succión, la dilución con
el aire y la profundidad de la inhala-
ción. Después de la calada, altos nive-
les de nicotina alcanzan el cerebro en
10-20 s, más rápido que con adminis-
tración intravenosa [26]. Las concen- Figura 1. Esquema que representa un receptor nicotínico. a) Mecanismo de acción del receptor nico-
traciones de nicotina en la sangre arte- tínico tipo canal ante el acoplamiento de nicotina o de acetilcolina; b) Receptor nicotínico homopenta-
mérico (α7), con cinco sitios de unión para acetilcolina o nicotina; c) Receptor heteropentamérico (α4β2),
rial después de fumar un cigarro son con dos sitios de unión. Las estrellas señalan los sitios de unión.
usualmente entre 20-60 ng/mL, y las
concentraciones después de la primer
calada son de 7 ng/mL [27]. aerosol, goma de mascar) puede provocar una sobredosis, que
La absorción de nicotina a través de las membranas biológi- se manifiesta por la presencia de náuseas, vómitos y el posible
cas depende del pH. La absorción es rápida en los pulmones, fallecimiento; sin embargo, no existe evidencia de efectos tóxi-
presumiblemente por la amplia área que presentan los alvéolos cos serios cuando se combina cualquier terapia de reemplazo o
y por el pH pulmonar (7,4). Se absorbe cerca de 1 mg (0,3-2 mg) varias terapias juntas (p. ej. uso de múltiples parches) [37].
de nicotina en el momento de fumar [28,29]. Posteriormente a
su absorción, la nicotina entra en el torrente sanguíneo, donde, Receptores nicotínicos
a un pH de 7,4, el 65% se ioniza, el 30% se desioniza y el 5% se Los receptores nicotínicos son receptores presinápticos en su
une a proteínas plasmáticas [30]. Estudios realizados en anima- mayoría, pero también los hay postsinápticos; son de tipo canal,
les y necropsias de personas fumadoras muestran que los tejidos de naturaleza catiónica (Na+ o Ca++) [38] y de conformación
con más afinidad por la nicotina son riñón, hígado, pulmón, ce- pentamérica, con al menos dos sitios de unión-ligando en la in-
rebro y corazón; el músculo esquelético tiene moderada afini- terfaz entre las subunidades [39,40]. Cuando la acetilcolina o la
dad, y el tejido adiposo, una afinidad más baja [31]. La nicotina nicotina se unen a estos sitios, se produce un cambio estructural
también se acumula en la leche materna y cruza la barrera pla- de las subunidades que lo forman y el canal se abre, lo que permi-
centaria con facilidad [28]. te el flujo de iones y la liberación de neurotransmisores (Fig. 1).
Se ha notificado que la unión nicotina-receptor induce la li-
Metabolismo beración de dopamina [41,42], ácido γ-aminobutírico [43], glu-
Los niveles más altos de nicotina en sangre se alcanzan al termi- tamato [44], serotonina (5-HT) [45] y péptidos opioides [46,
nar de fumar un cigarro y declinan rápidamente en los siguien- 47]. Los genes que codifican para las diferentes subunidades
tes 20 minutos por la amplia distribución en los tejidos corpora- que forman el receptor nicotínico se han identificado y clonado.
les. El volumen de distribución en humanos es 2,6 veces el peso Se han caracterizado varias subunidades, entre las que encontra-
corporal [32]. mos: α1-α10 y β1-β9 [48]. Algunas de estas subunidades se ex-
La nicotina es metabolizada por el hígado y se han identifi- presan en el sistema nervioso central: α2-α7 y β2-β4 [48,49] (Ta-
cado seis metabolitos primarios, de los cuales cuantitativamente bla). El ensambleje de estas subunidades determina diferentes
el más importante es la cotinina [33]. La nicotina se excreta vía subtipos de receptores nicotínicos (heteropentámeros), que di-
renal por filtración glomerular y tubular con reabsorción varia- fieren en sus propiedades farmacológicas y biofísicas. Las sub-
ble, dependiendo del pH de la orina. En orina ácida, la nicotina unidades α1, β1, γ, δ y ε se considera que representan el recep-
se ioniza y la reabsorción tubular se minimiza; en orina alcalina, tor muscular; α2-α6 y β2-β4 representan el receptor neuronal, y
una mayor cantidad de nicotina se desioniza, seguida por la re- α7-α10, el receptor neuronal homopentamérico [49].
absorción tubular. La excreción de cotinina está poco influida La activación del receptor α4β2 se ha asociado a la presencia
por el pH urinario, debido a que es más básica y, además, es de- de depresión y conductas adictivas, como el consumo de tabaco.
pendiente de la tasa de flujo urinario [34]. Un estudio demostró, Los subtipos α6 y β3 regulan la liberación de dopamina.
por medio de nicotina marcada radiactivamente, que al menos
el 1% de la nicotina consumida se excreta en las heces [35]. Se
ha observado también que mayores cantidades de nicotina que CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA DEPRESIÓN
de cotinina se excretan en el sudor de fumadores; sin embargo, La depresión es definida por la Asociación Americana de Psi-
las cantidades no se han contabilizado [36]. quiatría (1994) [2] como un trastorno heterogéneo crónico que a
Se especula que el continuo consumo de cigarro adicional- menudo se manifiesta con síntomas psicológicos, conductuales
mente al uso de terapias de reemplazo (parches transdérmicos, y fisiológicos, tales como: humor decaído por más de un día (en

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Tabla. Distribución de subtipos de receptores acetilcolina nicotínicos se-
gún el área cerebral.
Corteza cerebral α7, α4β2
Hipocampo α7, α4β2
Cuerpo estriado α3β4, α4β2, α6β2, α4α6
Núcleo del rafe dorsal α7, α4β2
Hábenula α3β4
Locus coeruleus α3β4
Cerebelo α3β4
Núcleo accumbens α4β2, α6β2
Núcleo interpeduncular α3β4
Hipotálamo α7
Septo α7
Sustancia negra α4β2, α6β2
Tracto óptico α3β4
niños y adolescentes la irritabilidad puede significar humor de-
primido), disminución de interés o placer en las actividades dia-
rias, incremento o disminución del apetito, insomnio o exceso
de sueño, alteraciones psicomotoras (ya sea retraso o agitación),
fatiga, indecisión, falta de concentración, sentimientos de culpa
o pesimismo, recurrentes pensamientos de muerte o suicidio,
disminución de la libido y falta de aseo personal.
La depresión es dos veces más común en mujeres que en
hombres [50]. Estudios epidemiológicos muestran que alrededor
del 40 al 50% de riesgo de padecer depresión es genético [51].
Esto la convierte en un trastorno altamente heredable; sin embar-
go, los genes que interfieren en la depresión no se han deter-
minado completamente. Factores no genéticos, como el estrés,
traumas emocionales, infecciones, etc., durante el desarrollo del
cerebro se han implicado en la etiología de la depresión [50].
Por su parte, pacientes deprimidos víctimas de suicidio pre-
sentan un volumen reducido de corteza prefrontal y orbitofron-
tal, estriado ventral, amígdala e hipocampo (véanse detalles en
[52]). Neuroquímicamente, se ha observado una disminución de
la actividad en el sistema noradrenérgico y serotoninérgico, así
como un incremento de los niveles plasmáticos de cortisol [53].
MECANISMOS DE INTERACCIÓN DE LA
NICOTINA EN LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS
Como ya se hizo mención, varios laboratorios en el mundo han
notificado las propiedades antidepresivas de la nicotina cuando
se administra por diferentes vías y dosis, tanto en humanos [3,4]
como en modelos animales de depresión [17,18,21], e incluso
en ratas normales [54]. Uno de los efectos antidepresivos inme-
diatos de la administración de nicotina es que induce un incre-
mento significativo de serotonina en varias regiones del cere-
bro, entre las cuales podemos citar: corteza, hipocampo, estria-
do, septo lateral, núcleo dorsal del rafe (NDR) y médula espinal
[15,45,55,56]. El efecto fisiológico de la 5-HT liberada por la
nicotina depende del tipo de receptor serotoninérgico que se es-
timula, así como de la región cerebral donde se liberó [57-59].
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NICOTINA Y DEPRESIÓN
Para el caso de la depresión, los subtipos de receptores 5-HT1A
y 5-HT2 son los directamente involucrados [60].
Estudios in vitro han comunicado que neuronas del NDR, al
ser estimuladas con nicotina (10-300 μM), disminuyen su fre-
cuencia de disparo; sin embargo, de manera simultánea, se in-
crementa la liberación de serotonina en el medio extracelular
[61]. Dicho resultado ha llevado a sugerir que la nicotina induce
la liberación de 5-HT de las terminales presinápticas del NDR
tal como lo hacen los antidepresivos tricíclicos, como la fluoxe-
tina, uno de los antidepresivos más usados actualmente. Este
mecanismo de liberación de 5-HT podría estar mediado no sólo
por la acción de la nicotina administrada exógenamente, sino
también, de manera endógena, por la estimulación que proviene
de las fibras colinérgicas del núcleo laterodorsal (LDT) y del
núcleo pedunculopontino tegmental (PPT) del tallo cerebral.
Asimismo, se ha sugerido que la nicotina actúa sobre las
neuronas serotoninérgicas del NDR de dos maneras: la primera,
utilizando un mecanismo directo de tipo excitatorio, que lleva-
ría a la liberación de 5-HT; y la segunda, utilizando un mecanis-
mo indirecto de naturaleza inhibitoria que provocaría la hiper-
polarización de las neuronas del NDR [61,62]. Además, se ha
demostrado que la liberación de 5-HT por parte del NDR es me-
diada por la activación de receptores 5-HT2C presentes en las
neuronas del NDR [63] y en otras regiones corticales y límbicas
involucradas en la etiología de la depresión [64,65].
Se ha demostrado que no hay efectos sinérgicos cuando se
administra nicotina y fluoxetina simultáneamente en ratas de-
primidas por el modelo de clomipramina neonatal [21]. Expe-
rimentos usando microdiálisis in vivo han descrito que una sola
inyección de fluoxetina induce un paulatino incremento de
5-HT extracelular, mientras que la repetida administración in-
crementa los niveles base de 5-HT [66]. Recientemente, se noti-
ficó que el efecto antidepresivo de la nicotina es inmediato des-
de la primera administración, lo que no se observa con la admi-
nistración de fluoxetina, ya que su efecto se da cuando se toma
de manera crónica [21].
Como una segunda hipótesis, se ha sugerido que el efecto
antidepresivo de la nicotina puede ser a través de la liberación
de dopamina. Neuronas dopaminérgicas del área tegmental ven-
tral y de la sustancia negra pars compacta expresan una gran
variedad de receptores nicotínicos [67]. Inhibidores de la recap-
tura de 5-HT aumentan la respuesta postsináptica a dopamina
en las terminales del sistema mesolímbico [68,69], al igual que
lo hace la administración de nicotina en dicha región [70,71].
Evidencias adicionales indican que los receptores nicotínicos
que se expresan en neuronas del área tegmental ventral se des-
ensibilizan por la exposición crónica a nicotina, aun usando do-
sis semejantes a las encontradas en el plasma de fumadores
[72]. Se han notificado resultados similares cuando se miden los
niveles de dopamina en el núcleo accumbens o se registra su
frecuencia de disparo en ratas que recibieron una inyección de
nicotina en una dosis similar a la encontrada en el plasma de fu-
madores [73].
Por su parte, la administración de antagonistas de receptores
nicotínicos como la mecamilamina, en animales crónicamente
expuestos a nicotina, induce síndrome de abstinencia y dismi-
nución de la liberación de dopamina por parte del núcleo ac-
cumbens [74]. Esta reducción en la liberación de dopamina se
ha interpretado como el correlato neuronal de la anhedonia o
disforia experimentada por fumadores cuando intentan dejar es-
te hábito [75].
663
P. VIEYRA-REYES, ET AL

Otra hipótesis sobre el posible mecanismo de interacción de

la nicotina en trastornos depresivos puede estar mediada a través PPT y LDT NDR
de sus efectos neuroprotectores. Un número creciente de resul-
tados han demostrado que agonistas nicotínicos son candidatos
potenciales para el tratamiento de enfermedades neurodegenera-
tivas, como Alzheimer o Parkinson, y también para el tratamien-
to de trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia [22], ya
que la activación de receptores nicotínicos muestra efectos neu-
roprotectores y neurotróficos [76]. Por ejemplo, se ha comuni-
cado que la exposición prenatal en ratas a nicotina induce el de-
sarrollo prematuro de proyecciones colinérgicas en el cerebro Nicotina
medio, tallo y corteza [77]. Además, se ha observado que los re-
ceptores α7, los cuales se expresan en etapas tempranas del de-
sarrollo y son importantes para el crecimiento de neuritas, inter-
vienen en fenómenos de remodelación sináptica [78]. Dichos re-
ceptores se expresan más en el hipocampo que en otras regiones
del cerebro. El hipocampo es un área importante para la forma-
ción de memoria, lo que se relaciona directamente con la induc-
ción de plasticidad neuronal [79]. Se sabe que tratamientos anti-
WAY-100635
depresivos promueven varias formas de plasticidad, incluyendo
neurogénesis, sinaptogénesis y maduración neuronal en el hipo-
campo [80]. Particularmente, se ha notificado que la síntesis de
BDNF se incrementa en el hipocampo y la corteza prefrontal de
pacientes deprimidos tratados con antidepresivos [80].
El estrés agudo o crónico disminuye los niveles de BDNF
en el giro dentado y la capa de células piramidales del hipocam-
po en roedores [81]. Esta reducción parece ser mediada parcial- Figura 2. Inhibición de neuronas en el núcleo laterodorsal (LDT) y el nú-
mente por glucocorticoides, y posiblemente por el incremento cleo pedunculopontino tegmental (PPT) por nicotina; la nicotina, además,
incrementa el rango de disparo de neuronas serotoninérgicas en el nú-
de la transmisión serotoninérgica [81]. De ahí que se sugiera cleo dorsal del rafe (NDR). La inhibición de las neuronas en el LDT y el
que los antidepresivos favorecen la síntesis de factores tróficos PPT se elimina cuando se añade WAY-100635, un antagonista del recep-
tor 5-HT1A.
que, a su vez, impactan de manera importante en la mejoría ob-
servada en el humor de los sujetos deprimidos.
Asimismo, la administración de nicotina mejora la ejecu-
ción de tareas cognitivas en primates no humanos y en roedores frecuencia (0,5-2 Hz) y alto voltaje (> 200 µV). Además, duran-
[23], al igual que cuando se administran agonistas de receptores te la fase 2 del sueño no REM, aparecen ondas de alto voltaje
nicotínicos, como epibatidina [82], GTS-21 (agonista selectivo (> 100 µV y de 0,5 s de duración), denominadas complejo K
para α7) [83], SIB-1508Y (selectivo para α4β2) y SIB-1553ª porque aparecen en respuesta a un estimulo auditivo (Klap, pa-
(selectivo de β4) [84]. En contraste, el bloqueo de los receptores labra de origen alemán que significa ‘aplauso’). En contraste, la
de acetilcolina nicotínicos deteriora la memoria [85]. etapa de sueño REM se caracteriza por la presencia de un elec-
In vitro, la nicotina también ha manifestado efectos protec- troencefalograma desincronizado con frecuencias rápidas y de
tores en neuronas expuestas a dosis citotóxicas de glutamato, bajo voltaje, actividad semejante a la que se presenta durante la
β-amiloide o 6-(OHDA) [86]; en la citotoxicidad inducida por etapa de vigilia. Una característica del sueño REM es la atonía
la activación de receptores NMDA y AMPA [87]; y en la neuro- muscular y la presencia de movimientos oculares rápidos [90].
toxicidad inducida por ácido caínico [88]. Adicionalmente, se ha notificado la presencia de espigas de alto
Estas evidencias en conjunto apoyan la hipótesis de que la voltaje, las ondas pontogeniculooccipitales (PGO), las cuales tie-
nicotina pudiera estar ejerciendo su efecto antidepresivo a tra- nen su origen en el puente, el cuerpo geniculado y la corteza oc-
vés de la liberación de factores tróficos [89]. Aunque las eviden- cipital. La presencia de estas ondas se acompaña de movimien-
cias apoyan esta hipótesis, aún es necesario esclarecer con deta- tos rápidos de los ojos, contracciones rápidas de los músculos
lle los mecanismos tróficos que la nicotina podría tener sobre la distales y actividad del músculo medio de la oreja. La actividad
depresión. mental elevada y los movimientos oculares rápidos que ocurren
durante el sueño REM se han asociado con la generación de en-
soñaciones [90].
NICOTINA Y REGULACIÓN DE SUEÑO Con respecto al papel que desempeña la nicotina en la regu-
El sueño es un estado conductual reversible, de disociación per- lación de este fenómeno, se ha descrito que la administración de
ceptual y de baja respuesta hacia los estímulos ambientales. En nicotina por vía subcutánea, intravenosa o por microinyección
los mamíferos, el sueño se divide en dos etapas: el sueño de on- directa en la formación reticular pontina incrementa el tiempo
das lentas (no REM) y el sueño REM. En humanos, el sueño no total de sueño REM en gatos [91]. Sin embargo, las espigas
REM está constituido por cuatro fases, y la etapa 3 y 4 son los PGO se suprimen por la administración transdérmica de nicoti-
estados más profundos del sueño. En el registro electroence- na en dosis de 17,5, 35 y 52,5 mg, con efectos menores en el
falográfico, el sueño no REM se caracteriza por presentar una sueño y un incremento general en la vigilia [92]. Estudios reali-
actividad cerebral sincrónica, con predominio de ondas de baja zados en ratas han revelado que, cuando se administra nicotina

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subcutánea (0,1 mg/kg), se incrementa en un 362,61% la fre-
cuencia de descarga de las neuronas serotoninérgicas del NDR
durante el período de sueño REM, sin afectar al sueño no REM
o a la vigilia [47]. Estudios in vitro han demostrado que la admi-
nistración de nicotina (2 µM) en rebanadas del NDR incremen-
ta en un 81% la frecuencia de disparo de las neuronas, así como
la liberación de serotonina. De manera interesante, la frecuen-
cia de disparo de las neuronas del núcleo LDT y del PPT se re-
duce un 80,8 y 81,8%, respectivamente. Además, la inhibición
de las neuronas del núcleo LDT se bloquea cuando se adminis-
tra WAY-100635 (140 nm), un antagonista del receptor de sero-
tonina 5-HT1A [55]. Estos resultados indican que la nicotina in-
hibe la actividad de las neuronas colinérgicas del núcleo LDT y
del PPT mediante la liberación de serotonina por parte del NDR.
En consecuencia, se suprimen las ondas PGO (Fig. 2).
En humanos, el efecto de la nicotina sobre el patrón de sue-
ño es un poco distinto. Los informes señalan que la administra-
ción transdérmica de nicotina en sujetos sanos no fumadores in-
duce un aumento en el tiempo total de sueño REM, pero este
efecto es dependiente de la dosis [93]. Se han obtenido resulta-
dos similares cuando la nicotina se administra usando la misma
vía, pero por largos períodos (seis meses), en pacientes que pre-
sentaban depresión mayor [6].
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NICOTINA Y DEPRESIÓN
Asimismo, los registros de sueño en pacientes deprimidos
no fumadores tratados con nicotina y fluoxetina por un período
mayor a un mes mostraron que la administración de nicotina
disminuye la vigilia y la etapa 1 de sueño no REM, e incremen-
ta la latencia al primer período de sueño REM [7]. En contraste,
la administración de fluoxetina induce el efecto opuesto sobre
la vigilia y la etapa 1 del sueño lento; sin embargo, la latencia al
primer período de sueño REM se mantiene alargada [94]. Estas
discrepancias observadas entre las etapas del ciclo de sueño des-
pués del tratamiento con ambas sustancias sugieren la existencia
de mecanismos de acción independientes en la regulación del
sueño, pero que, al final, convergen con un mismo efecto, en es-
te caso sobre su naturaleza antidepresiva [49].
En conclusión, los resultados descritos aquí sugieren que la ni-
cotina tiene propiedades antidepresivas, aunque algunas de
ellas aún no son claras. Sin embargo, resulta evidente que el
posible mecanismo de acción sea a través de la liberación de
serotonina por parte de las células del NDR, por la liberación
de dopamina en el sistema mesolímbico y por su efecto neuro-
protector. Las propiedades terapéuticas que la nicotina pudiera
tener en el tratamiento de la depresión aún deben explorarse
con detalle.
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NICOTINE AS AN ANTIDEPRESSANT AND REGULATOR OF SLEEP IN SUBJECTS WITH DEPRESSION

Summary. Introduction. Depression is a chronic and heterogeneous disorder manifesting itself by mood and sleep irregularities
which ultimately can lead to suicide. Depressed individuals have a higher tendency to smoking compared to non-depressed
people, and the interruption of this dependence produces even more depression. This situation may be reverted by the
administration of anti-depressives and/or the use of nicotine replacement therapies. Taking into account these observations it
will be explained how nicotine possibly acts in relation to two main neurotransmitters: serotonin and dopamine; and as a
neuroprotective agent under a depressive condition. The effect of nicotine as a sleep regulator in depressed subjects will also be
presented. Aim. To describe and discuss the evidences showing that nicotine has anti-depressive properties. Development. In
order of finding are presented in the following pages evidences showing that nicotine therapeutically can be used as an anti-
depressive agent: general aspects of nicotine action (pharmacology, metabolism, nicotinic receptors), general features of
depression, nicotine interactions in depressive disorders, and nicotine and the regulation of sleep. Conclusions. Even though the
basis of the relationship ‘nicotine-depression’ is not clear, the suggested anti-depressive role of nicotine involves a direct action
over dopaminergic and serotoninergic activity or a possible indirect action as a neuroprotective agent, events which may have
therapeutic effects on the quality of sleep and enhancement of depressive symptoms. [REV NEUROL 2009; 49: 661-7]
Key words. Antidepressant. Depression. Dopamine. Nicotine. Nicotinic acetylcholine receptors. Serotonin. Sleep.

REV NEUROL 2009; 49 (12): 661-667 667