ENFERMEDAD DE FABRY

DEFINICION:

Esta enfermedad es un error innato ligado a X del metabolismo de la globotriaosilceramida, que

es consecuencia de una actividad deficiente de la galactosidasa alfa A lisosómica, con lo cual
surge el depósito intracelular excesivo de globotriaosilceramida.

DEFECTO METABOLICO DE LA ENFERMEDAD:

Los GSL son componentes de las membranas plasmáticas, principalmente de los eritrocitos,
hepatocitos y células epiteliales renales. Estas macromoléculas son sintetizadas a nivel hepático,
luego se incorporan en las partículas de lipoproteínas para ser trasportadas en la circulación
sistémica hacia las células donde serán integradas en las membranas.

El 25% de estos GSL plasmáticos son sintetizados cada día y el resto deriva del recambio de los
eritrocitos senescentes.

Finalmente los GSL son endocitados en las células y degradados en los lisosomas.

El catabolismo de estas complejas macromoléculas requiere de la acción de varias enzimas

hidrolíticas, principalmente la α-GAL. Esta enzima hidrolítica se sintetiza como un precursor
proteico de 429 aminoácidos.

El primer precursor sufre una primera glucosilación en el retículo endoplásmico (RE)

desencadenando una serie de modificaciones de su estructura y que incluyen fosforilación de
los residuos de manosa, lo cual es necesario para su localización final dentro de los lisosomas.

Un porcentaje de la enzima fosforilada es secretada de las células y recaptada por endocitosis.

Esta última acción es mediada por receptores transmembrana específicos (receptores manosa-
6-fosfato).

Esta secreción y recaptura de la α-GAL es la que hace posible la administración de la terapia de

reemplazo enzimático de forma exógena.

Al existir una deficiencia cuantitativa de la α-GAL, los GSL –especialmente la GL-3– no se

metabolizan y se acumulan dentro de los lisosomas en diversas estirpes celulares, incluyendo
células endoteliales, pericitos, epitelio renal, miocardiocitos, neuronas y células de la córnea.

La acumulación lisosomal de esta macromolécula da como resultado disfunción tanto lisosomal

como celular, desencadenando una respuesta tisular inflamatoria que, finalmente, se traduce
en isquemia tisular y celular crónica, y daño multisistémico irreversible .

La acumulación de GL-3 en las células del endotelio vascular da lugar a la disminución progresiva
de la luz vascular hasta ocluirla por completo, alterando la reactividad vascular y generando un
estado protrombótico.

Todo en conjunto origina eventos isquémicos que afectan varios sitos del organismo (riñón,
corazón, cerebro, intestinos, etc.), los eventos cardiovasculares (principalmente la cardiopatía
isquémica y los accidentes cerebrovasculares) son las causas de mortalidad más frecuentes de
estos pacientes.
Otro mecanismo que contribuye al daño celular en esta enfermedad es la composición alterada
de los lípidos de la membrana celular, lo cual da lugar a alteraciones en el transporte y
almacenamiento de las proteínas transmembrana asociadas a las balsas lipídicas, traduciéndose
en anormalidades en el transporte de micro y macromoléculas.

Por otro lado, se sabe que los pacientes con EF-A de grupo sanguíneo AB o B pueden padecer
una enfermedad más agresiva, ya que el grupo sanguíneo B tiene mayor cantidad de residuos
α-galactosil.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Los órganos afectados comprenden el endotelio vascular, el corazón, el encéfalo y los riñones.
En su forma clásica, la enfermedad se presenta en la niñez en varones con acroparestesias,
angioqueratoma e hipohidrosis.

VARONES:

 Con el tiempo, los varones manifiestán miocardiopatía, apoplejía y daño renal, y mueren
alrededor de los 50 años de edad.
 A veces, los hemicigotos con mutaciones hipomorfas se afectan entre el cuarto y sexto
decenios de edad, con ataque de un solo órgano.
 En raras ocasiones, los síntomas incluyen ataque leve de un solo órgano, como en el
caso de mutaciones de galactosidasa alfa A dominante-negativo o heterocigotas con
inactivación desfavorable del X.

MUJERES

 Unas cuantas mujeres exhiben manifestaciones graves como insuficiencia renal, pero
más tarde que los varones.
 La biopsia renal muestra agrandamiento de las células epiteliales viscerales del
glomérulo, llenas de pequeñas vacuolas claras que contienen globotriaosilceramida;
también se identifican vacuolas en los epitelios parietal y tubular.
 Las vacuolas de materiales electrodensos en disposición paralela (cuerpos de cebra) se
identifican con facilidad en la microscopia electrónica.
 Al final, en los glomérulos se desarrolla FSGS.

DIAGNÓSTICO:

 De modo típico, la nefropatía por enfermedad de Fabry surge en el tercer decenio de la

vida en forma de proteinuria leve o moderada, a veces con hematuria microscópica o
síndrome nefrótico.
 En el análisis de orina, bajo la luz polarizada se pueden detectar cuerpos grasos ovales y
glóbulos glucolípidos birrefringentes (cruz de Malta).
 Se necesita la biopsia renal para el diagnóstico defi nitivo. Entre el cuarto o el quinto
decenios de la vida el cuadro evoluciona y llega a insuficiencia renal.
TRATAMIENTO:

 Se recomienda el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina.

 La administración de galactosidasa alfa A obtenida por bioingeniería ha eliminado los
depósitos endoteliales microvasculares de globotriaosilceramida de riñones, corazón y
piel.
 En los pacientes con lesiones avanzadas, la enfermedad progresa no obstante el
tratamiento enzimático.
 Las respuestas variables a este tratamiento son secundarias al desarrollo de anticuerpos
neutralizantes o diferencias en la captación de la enzima. La sobrevida del injerto y el
paciente después de un trasplante renal por enfermedad de Fabry son similares a las de
otras causas de nefropatía terminal.

BIBLIOGRAFIA:

 Farreras Rozman Medicina Interna 18ª Edicion. Medicina Interna. Elsevier 2016.
España.
 Olynka Vega-Vega,Angélica Pérez-Gutiérrez,Ricardo Correa-Rotter La enfermedad de
Fabry-Anderson: estado actual del conocimiento . Departamento de Nefrología y
Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/revinvcli/nn-
2011/nn113l.pdf