BREAST CANCER

Mengulas artikel Metode Populasi Sel melalui Stroma Lokal pada Kanker
Payudara Kerry J. Davies Unit Bedah Plastik Canniesburn, Glasgow Royal
Infirmary, Jalan Kastil,Q Glasgow G4 0SF, Inggris Diterima 6 Januari 2014;
Diterima 18 Maret 2014; Dipublikasikan 7 April 2014 Penyunting Akademik:
Ian S. Fentiman Hak Cipta © 2014 Kerry J. Davies.

Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Pengaitan
Creative Commons, yang memungkinkan penggunaan, distribusi, dan
reproduksi tanpa batas dalam medium apa pun, asalkan karya asli dicantumkan
dengan benar.

Abstrak

Pada payudara normal, struktur seluler berubah secara siklik sebagai respon
terhadap hormon ovarium. Proliferasi sel, apoptosis, invasi, dan diferensiasi
adalah proses integral yang diatur secara tepat. Sel-sel epitel normal bergantung
pada pembentukan kontak-kontak adhesi interseluler untuk membentuk suatu
lapisan kontinyu dari lapisan-lapisan sel stratifikasi yang melekat pada satu dan
lainnya secara horizontal dan vertikal. Sel bermigrasi dengan memperluas
tonjolan membran untuk mengeksplorasi ruang ekstraseluler yang menemukan
targetnya secara kemotaktik. Pembentukan tonjolan sel didorong oleh perakitan
filamen aktin di ujung tombak. Reorganisasi diatur oleh kaskade sinyal yang
sangat terintegrasi yang mentransduksi rangsangan ekstraselular ke filamen
aktin. Kaskade sinyal ini diatur oleh GTPases yang bertindak sebagai saklar
molekuler yang mengarah ke polimerisasi aktin dan pembentukan filopodia dan
lamellipodia. Proses ini terkait dengan molekul hilir yang dikenal secara
kolektif sebagai protein WASP, yang, di hadapan cortactin, membentuk
kompleks yang mengarah ke nukleasi dan pembentukan filamen bercabang.
Pada kanker payudara, cortactin yang berlebihan menyebabkan peningkatan
motilitas seluler dan invasi. Kaskade pensinyalan yang sangat rumit dan
terintegrasi ini mentransduksi rangsangan ekstraseluler. Ada beberapa gen yang
terkait dengan motilitas sel yang tidak diatur dalam kanker payudara manusia.

1. Perkenalan Kanker payudara

sejauh ini merupakan kanker paling sering di antara wanita dengan perkiraan
1,38 juta kasus kanker baru didiagnosis pada tahun 2008 (23% dari semua
kanker) dan menempati urutan kedua secara keseluruhan (10,9% dari semua
kanker) [1, 2]. Kanker payudara diperkirakan bertanggung jawab atas sekitar
458.500 kematian perempuan pada tahun 2008 atau hampir satu dari tujuh
(sekitar 14%) dari semua kematian akibat kanker pada wanita [3]. Kematian
kanker terkait dengan penyebaran metastasis ke organ lain [4-6]. Oleh karena
itu, deteksi dini untuk meningkatkan hasil kanker payudara dan kelangsungan
hidup tetap menjadi landasan kontrol kanker payudara [7]. Matriks ekstraseluler
(ECM) terdiri dari komponen yang sangat bervariasi dan dinamis yang
mengatur perilaku sel. Komposisi protein dan sifat fisik dari ECM mengatur
nasib sel melalui mekanisme biokimia dan biomekanik. Ini membutuhkan
pengaturan yang diatur dengan hati-hati dan teliti. Pada kanker payudara,
banyak protein ECM secara signifikan diregulasi dan komponen matriks
tertentu mempromosikan perkembangan tumor dan penyebaran metastasis.
Beberapa protein ECM yang berhubungan dengan perkembangan kanker
payudara tumpang tindih secara substansial dengan sekelompok protein ECM
yang diinduksi selama keadaan remodeling jaringan seperti involusi kelenjar
susu [8]. Memahami peran pengaturan dari ECM akan memberikan wawasan ke
dalam mekanisme yang mendasari perkembangan normal dan patologis kelenjar
susu [9]. Jaringan stroma terdiri dari sel pendukung dan jaringan ikat, terdiri
dari komponen besar dari lingkungan mikro lokal dari banyak tipe sel epitel,
dan mempengaruhi beberapa aspek mendasar dari perilaku sel melalui interaksi
hggjhjaringan dan regulasi niche. Pentingnya stroma dalam perkembangan dan
penyakit telah semakin diakui [10]. Mesenkima payudara terdiri dari jaringan
ikat kompleks yang terdiri dari jenis sel heterogen, termasuk fibroblas, adiposit,
sel imun, sel endotel, perisit, sel saraf, dan komponen matriks aseluler, seperti
kolagen I, kolagen III, kolagen IV, proteoglikan, dan glikoprotein [11]. Kelenjar
susu adalah jaringan dinamis yang mengalami perubahan signifikan sepanjang
masa hidup wanita, terutama selama kehamilan dan setelah menopause [12].
Perkembangan payudara sangat sensitif terhadap interaksi antara epitel dan
stroma [13]. Perubahan stroma diperlukan untuk pembentukan kanker [14].
Pembentukan stroma vaskular pada karsinoma payudara adalah proses yang
melibatkan interaksi timbal balik yang kompleks di antara sel tumor, sel
endotel, dan sel stroma [15]. Tumor epitel kehilangan jaringan organisasinya,
menjadi terdiferensiasi, dan mengeluarkan jumlah abnormal ECM dalam proses
yang menyerupai penyembuhan luka dan yang terhubung dengan kapasitas
invasif dan metastasis tumor primer [16]. Mendasari peristiwa ini adalah proses
yang dikenal sebagai epithelial-mesenchymal-transition (EMT) yang dapat
diaktifkan selama peradangan kronis, misalnya, pada luka kronis. atau dalam
jaringan kanker. Perubahan seluler utama yang terjadi selama EMT termasuk
hilangnya sel-sel adhesi dan perubahan dalam polaritas seluler pendukung.
Perubahan ini mempengaruhi kemampuan sel untuk mendukung migrasi sel
kolektif atau individu [16]. Dalam proses EMT, sel-sel epitel mendapatkan sifat
mesenkim dan menunjukkan berkurangnya adhesi interseluler dan peningkatan
motilitas; mereka juga dapat menembus membran basal dan bermigrasi jarak
jauh karena perubahan besar dalam arsitektur sitoskeleton mereka [17]. Ulasan
ini berfokus pada bagaimana sel-sel kanker payudara mengalami perubahan
yang memungkinkan mereka untuk menjadi motil dan membebaskan diri dari
membran basal dalam suatu proses yang dapat menyebabkan akhirnya pada
metastasis.
2. Diskusi

2.1. Sel Metastatik

Tumor dapat didefinisikan oleh pertumbuhan yang tidak terkendali dan invasif
tetapi fenotipe mereka diatur secara kompleks berdasarkan interaksi sel-sel
ganas dengan tumor stroma termasuk ECM, pembuluh darah, dan sistem
kekebalan penduduk [18]. Awalnya, sel dalam koloni diinstruksikan untuk
mengganggu hubungan interseluler berbasis cadherin dan memperoleh
fibroblastoid, motil fenotipe, memulai detasemen dari situs primer. Ini
ditingkatkan oleh protease yang mencerna komponen lamina basal dan
memfasilitasi pergerakan sel melalui ECM [19].

2.2. Cadherin

Cadherin adalah keluarga molekul adhesi yang berfungsi dalam pengenalan sel,
jaringan morfogenesis, dan penekanan tumor [20]. Sel-sel epitel normal
bergantung pada pembentukan kontak-kontak adhesi antarseluler untuk
membentuk suatu lapisan kontinu dari lapisan-lapisan sel stratifikasi yang
melekat satu sama lain baik secara horizontal maupun vertikal. Cadherin yang
membentuk kontak ini melimpah di persimpangan dan desmosomal
persimpangan [21] yang memungkinkan sel-sel epitel bergerak bersama sebagai
lembaran selama perbaikan luka dan angiogenesis. Ini dikenal sebagai migrasi
kolektif dan dapat ditemukan pada tumor sel epitel tertentu. Seiring
perkembangan sel-sel kanker epitel, fungsi protein sel-sel junction ditekan
sehingga memungkinkan sel-sel individu untuk terpisah dan bermigrasi secara
independen. Ini dikenal sebagai migrasi sel individu, yang dapat dibagi menjadi
migrasi mesenchymal dan amoeboid. Pada migrasi mesenchymal, sel
membentuk tonjolan membran pada leading edge dan melekat pada substrat
secara integrin-dependent. Mereka melepaskan enzim pengurai ECM untuk
merombak ECM dan membentuk jalur. Migrasi amoeboid terjadi ketika adhesi
substrat sel lemah dan tidak bergantung pada fungsi integrin. Sel-sel bergerak
oleh kekuatan kontinu aktin-myosin dan bergerak di dalam ECM dengan
menekan sel tubuh [22]. Cadherin memiliki domain ekstraseluler besar yang
berikatan dengan molekul yang sama pada sel yang berdekatan. Hal ini
menghasilkan dimerisasi dua cadherin pada permukaan sel yang sama
menghasilkan kekuatan perekat yang kuat dan stabil [23]. E- dan P-Cadherins
bertanggung jawab untuk sambungan sel-ke-sel cahaya di epitel yang dikenal
sebagai persimpangan adherens. N-Cadherin, ditemukan terutama di jaringan
saraf dan fibroblas, kurang stabil dan lebih dinamis [20]. E-Cadherin menengahi
sel-sel adhesi membatasi motilitas sel. Hilangnya E-Cadherin pada kanker epitel
menyebabkan gangguan pada persimpangan yang ketat. Ini mengganggu plak
adhesi sel yang memungkinkan sel-sel tumor untuk melepaskan diri dari massa
primer dan menyebar melalui migrasi sel individu [24]. Di kelenjar susu, E-
Cadherin dibelah oleh ekspresi yang ditargetkan dari stromelysin-1: matriks
metalloproteinase 9 (MMP 9). Hal ini disebabkan oleh interaksi N-Cadherin
dengan reseptor FGF pada permukaan sel yang meningkatkan transkripsi MMP
9 yang menyebabkan peningkatan invasi seluler. Dalam model eksperimental
menggunakan tikus di atas ekspresi E-Cadherin merusak invasif sel tumor [20].
N-Cadherin memediasi sel-sel adhesi, berbeda dengan E-Cadherin, diperlukan
untuk migrasi sel kolektif [25]. Biasanya ekstensi membran ditekan dalam sel
yang bersentuhan dengan setidaknya dua sel tetangga pada ujung anterior dan
posterior [25]. Ini menghasilkan polaritas sel. N-Cadherin memediasi sel-sel
adhesi memungkinkan sel untuk bergerak dalam lembaran dan fungsi dalam
migrasi terarah dan penghambatan kontak. Upregulated N-Cadherin dalam sel
kanker payudara menciptakan keadaan adhesi dinamis yang memungkinkan
baik lampiran dan pelepasan sel-sel individual dari tumor primer [26]. P-
Cadherin hadir di duktus akhir terminal yang sangat mitosis. P-Cadherin adhesi
penting dalam kontrol pertumbuhan kelenjar susu dan ketika terganggu dapat
meningkatkan invasi sel dan agresivitas tumor [27].

2.3. Matrix Metalloproteinase

Metaloproteinase matriks (MMPs) adalah keluarga dari setidaknya 28

endopeptidase yang tergantung pada seng. Mereka menurunkan protein dalam
ECM [28] yang menyebabkan pembubaran jaringan konektif. Mereka disintesis
baik oleh sel kanker payudara dan sel-sel stroma sekitarnya yang dapat
berinteraksi satu sama lain [29], dan kemungkinan sel kanker mampu
merangsang produksi oleh fibroblast. s dalam mode parakrin [30]. Pada
payudara normal, remodeling ECM merupakan prasyarat untuk perkembangan
duktus, dan aktivitas MMP memfasilitasi perkembangan ini dengan
menghilangkan atau memecah membran basal dan matriks stroma [31]. MMPs
terlibat dalam invasi kanker dan metastasis [32] dan dapat dibagi menjadi empat
kelompok tergantung pada spesifitas substrat dan organisasi domainnya.

2.4. Rho Family Small GTPases

Setelah ECM terdegradasi, itu membuka jalan bagi sel untuk bergerak dalam
kerangkanya. Reorganisasi filamen aktin kortikal diatur oleh kaskade sinyal
yang sangat terintegrasi yang mentransduksi rangsangan ekstraselular ke
filamen aktin. Kaskade sinyal ini diatur oleh GTPases kecil [33]. Rho family
GTPases mengatur dinamika cytoskeletal dengan bersepeda antara GDP-bound
yang tidak aktif dan status aktif GTP-terikat [34]. Ketika sel dirangsang oleh
faktor pertumbuhan, GDP terikat ditukar dengan GTP. Dalam keadaan terikat
GTP, GTPase kecil keluarga Rho aktif dan berinteraksi dengan efektor hilir
tertentu [22]. Anggota Rho GTPase, termasuk RhoA, Cdc42, dan Rac, bertindak
sebagai saklar molekuler di mana input sinyal berkumpul dan ditransduksi
menjadi array terkoordinasi jalur output yang mengarah ke polimerisasi actin
[35] dan kontrol pembentukan filopodia (Cdc42), lamellipodia (Rac), dan serat
stres (Rho) [22]. P13K (phosphatidylinositol-3 kinase) diaktifkan sebagai
respons terhadap chemoattractants [36]. Hal ini menyebabkan asimetri dalam
sinyal internal dari sel yang membentuk polaritas sel yang mendefinisikan tepi
utama sel [22]. Selama pergerakan sel, Rac dan Cdc42 menstimulasi
pembentukan tonjolan pada tepi terdepan sel dan Rho A menginduksi retraksi
pada ujung ekor sel [33]. Activated Rac dan Cdc42 menginduksi reorganisasi
dari sitoskeleton aktin pada leading edge. Polimerisasi actin terlokalisasi pada
leading edge mendorong membran ke depan menghasilkan gaya lokomotif
dalam bermigrasi sel [22]. RhoA mengatur pembentukan serat stres dan
perakitan adhesi fokal yang menghasilkan kontraktilitas dan kontraksi
actomycin di bagian belakang sel yang mengarah ke translokasi dari sel tubuh
[37].

2.5. Filopodia, Lamellipodia, dan Invadopodia

Sel bermigrasi ke depan dengan memperluas tonjolan membran [38]. Dalam sel
normal, ekstensi ini digunakan untuk mengeksplorasi ruang ekstraseluler dan
menemukan jalan mereka menuju target mereka di lokasi kemotaktik. Sel
metastatik menggunakan ini dalam migrasi sel [39]. Ada dua jenis filamen
aktin. Bercabang filamen aktin biasanya terkait dengan area kortikal dan
filamen aktin tidak bercabang seperti serat stres yang sering dikaitkan dengan
adhesi fokal, persimpangan yang melekat, dan filopodia [40]. Filopodia adalah
silinder tipis yang berisi bundel erat filamen aktin panjang yang menonjol dari
sel yang memperpanjang puluhan mikron dari korteks utama. Mereka
berorientasi pada arah propulsi. Bundel aktin paralel membentuk struktur inti
yang dikemas erat dengan bundel noncontractile yang terhubung silang dengan
protein pengikat F-actin [41]. Lamellipodia adalah lembaran propulsive tipis
yang mendominasi ujung-ujung fibroblas dan sel motil lainnya. Lamellipodia
memiliki tepi ruffle yang khas karena ujung-ujungnya menonjol naik dari
substrat dan bergerak mundur. Filamen aktin dalam lamellipodia berorientasi
dalam pola lintas-menenun antara dua set filamen berorientasi sekitar empat
puluh lima derajat ke arah propulsi [42]. Podosom adalah situs adhesi substrat
sel yang biasanya diamati dalam sel perekat, misalnya, osteoklas dan makrofag.
Podosom disebut invadopodia pada sel yang diubah onkogen [22]. Invadopodia
memiliki kapasitas untuk menurunkan matriks yang mendasari [43]. Perbedaan
antara podosom dan invadopodia tidak jelas. Karena invadopodia bertahan lebih
lama daripada podosom, podosom dianggap sebagai prekursor invadopodia
[22].

2.6. WASPs

Pembentukan tonjolan sel didorong oleh perakitan filamen aktin di leading edge
[38]. Selama pengembangan, remodeling dinamis dari sitoskeleton
memungkinkan penempatan dan orientasi yang tepat dari jaringan yang sedang
berkembang. Ada banyak sinyal fisiologis yang dapat memicu perubahan dalam
motilitas dan bentuk sel [44]. Meskipun Rac dan Cdc42 dikenal sangat penting
untuk pergerakan sel, molekul hilir yang terlibat dalam reorganisasi filamen
aktin dikenal sebagai keluarga protein WASP [33]. Sindrom Wiskott-Aldrich
adalah X-kromosom terkait penyakit keturunan yang dicirikan oleh
trombositopenia, eksim, dan imunodefisiensi. Gen yang bermutasi diisolasi dan
diberi nama Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) [45]. Sampai saat ini,
lima protein keluarga WASP mamalia telah diidentifikasi; WASP, neural WASP
(N-WASP), dan WAVE (WASP family verprolin-homologous proteins) 1, 2, dan
3 [22]. Protein ini telah diidentifikasi sebagai penghubung antara GTPase kecil
dan aktin sitoskeleton [33]. WASP mengikat ke Cdc42 through GBD / CRIB
(domain pengikat GTPase / Cdc42 dan domain pengikatan interaktif Rac) [33].
Hal ini membawa perubahan konformasi dalam protein WASP yang
mengekspos VCA (homologi verprolin, homologi cofilin, dan wilayah asam)
yang memungkinkan G-actin dan kompleks Arp2 / 3 untuk mempromosikan
aktin nukleasi dan pembentukan struktur protrusif seperti filopodia dan
lamellipodia [36 ].

2.7. Kompleks Arp2 / 3

Kompleks Arp2 / 3 adalah perakitan stabil dari tujuh subunit protein. Kompleks
ini berikatan dengan sisi filamen aktin dan terkonsentrasi di tepi terdepan sel
motil [46]. WASP, N-WASP, dan WAVE berbagi fitur biokimia umum yang
memungkinkan mereka untuk membentuk unit tripartit dengan G-actin dan
kompleks Arp2 / 3 [35]. Arp2 / 3 kompleks mengalikan filamen aktin dengan
bercabang saat diaktifkan. Ini bertanggung jawab untuk array filamen dendritik
yang diamati dalam lamellipodia [39] dan mendorong tepi terdepan sel yang
bermigrasi. Daerah pengaktifan Arp2 / 3 dari protein keluarga WASP berikatan
dengan monomer aktif yang menghasilkan hidrolisis ATP cepat pada Arp2 dan
nukleasi filamen aktin baru pada sisi filamen yang sudah ada sebelumnya [47].
Kanker payudara dengan tingkat histologis tinggi memiliki morfologi tidak
teratur yang terdiri dari tonjolan yang berlebihan karena kumpulan filamen aktin
bercabang [48]. Ekspresi yang menyimpang dari Arp2 / 3 pada kanker payudara
menyebabkan beberapa filamen aktin bercabang dan mengarah ke peningkatan
baik perkembangan lokal dan hasil penyakit yang buruk [49].

2.8. Cortactin
Cortactin adalah protein perancah yang terkait aktin yang mengatur migrasi sel
[50]. Di hadapan kedua protein cortactin dan WASP, cortactin memfasilitasi
pelepasan WASPs yang diaktifkan dengan mengikat langsung ke kompleks
Arp2 / 3 [40] dan mengaktifkannya untuk mempromosikan nukleasi filamen
aktin [51] mempromosikan dan menstabilkan filamen aktin bercabang [40] .
Dalam sel kanker payudara, cortactin dikaitkan dengan invadopodium [51], dan
overexpression dari cortactin mengarah ke peningkatan motilitas seluler dan
invasi [50]. Cortactin ditemukan diekspresikan secara berlebihan pada tumor
mammae dimana ekspresinya berkorelasi dengan peningkatan invasi tumor
[50]. Penelitian terhadap WASPs dan interaksinya dengan efektor hilir lainnya
telah menunjukkan mereka menjadi kaskade sinyal yang sangat kompleks dan
sangat terintegrasi yang mentransduksi rangsangan ekstraseluler ke filamen
aktin. Ada beberapa gen yang terlibat dalam motilitas sel terkait WASP yang
dideregulasi pada kanker payudara manusia.

2.9. Tumor Associated Macrophages (TAMs)

Telah secara luas menunjukkan bahwa tumor payudara mengandung infiltrasi

leukosit yang ditandai yang secara signifikan berkorelasi dengan prognosis yang
buruk. Mayoritas sel-sel ini adalah makrofag dan CSF-1 (colony stimulating
factor-1) adalah chemoattractant utama untuk sel-sel ini [52]. TAM telah
ditunjukkan untuk mempromosikan fenotip migrasi sel karsinoma, dan
makrofag diketahui membentuk podosom dan invadopodia [43]. Dalam jaringan
normal, cedera menghasilkan ekspresi lokal dari berbagai faktor pertumbuhan
yang salah satunya adalah CSF-1 [53]. CSF-1 pertama kali diidentifikasi
sebagai faktor pertumbuhan hematopoietik yang merangsang proliferasi,
diferensiasi, dan kelangsungan hidup monosit, makrofag, dan nenek moyang
tulang mereka [52]. Dalam jaringan yang rusak, CSF-1 menarik monosit dan
menstimulasi mereka untuk berdiferensiasi menjadi makrofag untuk memediasi
respon imun, membunuh patogen, menstimulasi angiogenesis, dan
mempengaruhi perbaikan jaringan [53]. Dalam epitel payudara menyusui, kadar
CSF-1 yang sangat tinggi diekspresikan dibandingkan dengan tingkat tidak
terdeteksi yang ditemukan pada epitel payudara yang beristirahat [52] seperti
CSF-1 yang diproduksi oleh makrofag yang terlibat dalam pengembangan tunas
ujung terminal yang tumbuh dari payudara mammae. saluran [53]. Sapi (2004)
[52] melaporkan bahwa 58% dari semua kanker payudara dan 85% karsinoma
payudara invasif menunjukkan tingkat tinggi CSF-1, dan ekspresi ini jelas
terlokalisasi di sel epitel neoplastik tumor serta di stroma makrofag. Pollard
(2004) [53] menunjukkan bahwa ada korelasi antara ekspresi CSF-1 dan
prognosis buruk pada kanker payudara yang disebabkan oleh ketersediaan CSF-
1 untuk merekrut dan memodulasi perilaku TAM. TAM comigrate dengan sel
karsinoma karena adanya loop parakrin EFF CSF-1; sel karsinoma mensekresi
CSF-1 dan mengekspresikan reseptor EGF dan makrofag mensekresi EGF dan
mengekspresikan reseptor CSF-1 yang saling merangsang untuk bermigrasi
melalui aktivasi EGF jalur pensinyalan N-WASP dan pembentukan invadopodia
[43].

2.10. Angiogenesis

Tumor memerlukan angiogenesis untuk tumbuh di luar ukuran tertentu dan

TAM telah terbukti mengelompok di area avaskular yang berhubungan dengan
tingkat angiogenesis tinggi dan penurunan tingkat kelangsungan hidup bebas
kambuhan dan secara keseluruhan pada pasien dengan karsinoma payudara
[53]. Hipoksia meningkatkan regulasi sitokin lokal dan CSF-1, dan ini adalah
chemotactic ke TAM yang bermigrasi ke daerah di mana mereka merangsang
angiogenesis dengan mengekspresikan VEGF dan faktor pertumbuhan lainnya
dan sel haematopoietic yang kejam seperti sel mast dan neutrofil [53].
Tingginya tingkat infiltrasi makrofag pada tumor payudara berkorelasi dengan
prognosis yang buruk, dan tumor hipoksik memiliki kapasitas invasif yang lebih
tinggi dan prognosis yang lebih buruk daripada tumor dengan oksigenasi baik
[54]. Makrofag mensekresi MMP 9 dan podosom mereka mampu langsung
merendahkan ECM pericellular [43]. TAM juga mempromosikan invasi tumor
dengan mensekresi uPA (aktivator plasminogen urokinase). uPA memulai
kaskade proteolitik yang menghasilkan konversi plasminogen menjadi plasmin
yang memediasi proteolisis [53]. uPA selanjutnya merekrut MMP 9 dan 2 yang
memungkinkan remodeling kolagen tipe IV, konstituen utama membran
basement [54]. Sel tumor payudara kemudian bebas mengalir keluar dari massa
tumor duktus terbatas ke stroma sekitarnya dan kemudian mendapatkan akses
ke pembuluh darah dengan kemampuan untuk menjajah situs yang jauh. Kadar
uPA yang tinggi dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada kanker payudara,
dan peningkatan serum uPA merupakan faktor prognostik yang ditetapkan yang
digunakan untuk menentukan keputusan berbasis perawatan pada kanker
payudara dini [53].

3. Kesimpulan Sebagaimana telah ditinjau oleh tinjauan ini, pergerakan sel-sel

dalam stroma payudara merupakan proses yang sangat kompleks dan sangat
terintegrasi. Ada beberapa gen yang terkait dengan motilitas sel dan ini menjadi
tidak teratur dalam kanker payudara yang memungkinkan sel untuk memecah
kekuatan adhesif antar sel, molekul-molekul cekung dalam ECM, dan
membentuk motil invadopodia memfasilitasi perkembangan melalui stroma.
Mereka adalah kemotaktik dan merekrut sel lain untuk merangsang
angiogenesis, faktor pertumbuhan, dan proteolisis yang memungkinkan sel
kanker payudara untuk membebaskan diri dari membran basal, mendapatkan
akses ke pembuluh darah, dan menjajah tempat yang jauh. Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.