Universidad San Francisco de Quito

Biología Molecular
Nombre: Evelin Rosero

Código: 00115179

Fecha: 8/11/2018

CONSULTA #4

Síndrome de Prader Willi

Dentro del estudio de las características genéticas de la población humana, se hace

hincapié en la organización de los cromosomas, pues en ellos se porta la información
genética heredada de los progenitores (padre y madre) y una alteración en su número
normal crea un desbalance que determina una condición patológica en 1de cada 15000
individuos, como es el caso del Síndrome de Prader Willi que básicamente se da por una
eliminación de la región del cromosoma proximal 15q (q11-q13) generando una pérdida
de expresión de genes transcritos del lado paterno (Angulo, Butler, & Cataletto, 2015).
Constituye un trastorno de hipotonía neonatal, con retraso mental moderado,
hipogonadismo, hiperfagia con tendencia a la obesidad con retraso psicomotor y mental
(Keder, 2003) .

El defecto molecular mas frecuente es la delección cromosómica (Mb4Mb) que incluye

varios genes impresos (2-3 Mb) y un dominio no impreso (1-2 Mb), así también se
describen dos grupos de puntos de interrupción centro éricos (ZNF127), uno proximal
que equivale al 65% de las eliminaciones y otro distal localizado en el locus P, asociados
a la inestabilidad de 15q11-q13 cerca de los grupos de puntos de ruptura, dicha secuencia
se encuentra alojada dentro del gen HERC2, misma que codifica para HECT y
RCC1(regulador de la condensación de la cromatina) (Mann & Bartolomei, 1999). De la
duplicación genómica de HERC2 se determina la expresión de 7 pseudogenes dentro del
genoma humano (15q13, tres genes traslocados a 15q11 y dos residentes en 16q11.2)
cuyo cruce desigual entre las secuencias de repetición de 15q11 y 15q13 generan las
eliminaciones observadas en PWS (Mann & Bartolomei, 1999).

Además de grandes deleciones cromosómicas, se presentan micro-deleciones situadas

corriente arriba del gen SNRPN que interrumpen el programa epigenético encargado de
regular la expresión génica impresa en 15q11-q13, determinando un centro de control de
impresión activo en cis, que indica que, mientras el cromosoma 15 exhibe un modo de
herencia biparental normal, los pacientes con SPW tienen dos cromosomas con una
identidad materna (genes paternos hipermetilados y silenciosos) (Mann & Bartolomei,
1999). El elemento de control de impresión de PWS abarca el promotor SNRPN y el
exón 1 (> 4.3 kb), que en la línea germinal permite establecer la identidad paterna de
15q11-q13 cambiando la impresión de la abuela a una huella paterna (Mann &
Bartolomei, 1999).

La región crítica de PWS se extiende por casi la mitad de 15q11-q13 y contiene múltiples
genes expresados paternalmente, principalmente tres genes codificantes de proteínas, la
pequeña ribonucleoproteína nuclear N (SNRPN) y su marco de lectura en sentido
ascendente (SNURF), SNDP (SNNP) y NCP (NDN) y cinco dedos de zinc (ZNF127), y
cinco unidades de transcripción expresadas paternalmente, ZNF127AS, PAR5 PARSN,
IPW y PAR1 (Mann & Bartolomei, 1999). Por tanto, al conocer que esta región del PWS
es tan grande, es probable que más de un gen expresado por vía paterna esté involucrado
en la patogénesis de PWS, siendo así que algunos pacientes con translocaciones
equilibradas raras muestran pérdida de expresión de un subconjunto de genes expresados
paternalmente, mientras que otros muestran una expresión impresa normal de estos
mismos genes (Ramsden, Clayton, Birch, & Buiting, 2010).

Las modificaciones epigenéticas específica del origen paterno del ADN como la
metilación del alelo en D15S63 (PW71) y D15S9 (ZNF127), el tiempo de replicación y
la estructura de la cromatina juegan un papel primordial en el comportamiento del PWS,
pues que, existe una hipermetilación en el alelo materno inactivo en el promotor y primer
exón (correspondiente al PWS-SRO) y en la porción 3′ del gen en el alelo paterno activo
que determina una hipersensibilidad a la nucleasa de PWS-SRO y AS-SRO en el IC que
sustenta la propuesta de que estas regiones sirven para mediar el cambio entre los
epigenotipos paternos y maternos (Mann & Bartolomei, 1999).

Por consiguiente, la identificación del gen HERC2 y los pseudogenes proporcionaron una
explicación molecular para que 15q11-q13 sea un punto de acceso para la recombinación
y, por lo tanto, genere una de las deleciones intersticiales más comunes en los seres
humanos (Ramsden, Clayton, Birch, & Buiting, 2010).
Referencia Bibliografica
Angulo, M., Butler, M., & Cataletto, Y. (2015). Síndrome de Prader-Willi: una revisión
de los hallazgos clínicos, genéticos y endocrinos. Endocrinol Invest, 38: 1249-
1263.
Keder, L. (2003). LA GENETICA DEL SINDROME DE PRADER WILLI.
International Prader-Willi Syndrome Organisation:, 1-4.
Mann, M., & Bartolomei, M. (1999). Towards a Molecular Understanding of Prader-Willi
and Angelman Syndromes. Human Molecular Genetics, Volumen 8, Número 10:
1867- 1873. Tratto da https://doi.org/10.1093/hmg/8.10.1867
Puiu, M., Rusu, C., Badiu, C., & Dan, D. (2010). Sindromul Prader–Willi si protocoale
de diagnostic: studiu preliminar in Romania. Revista Română de Medicină de
Laborator, Vol. 18, Nr. 1/4, .
Ramsden, S., Clayton, J., Birch, R., & Buiting, K. (2010). Practice guidelines for the
molecular analysis of Prader-Willi and Angelman syndromes. BMC Medical
Genetics, 11-70.