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El SN humano existen aprox. 100.000 millones de neuronas, cada una con 10.000
interconexiones en promedio.
Estructura básica de una neurona: soma con dendritas, un axón (prolongación) y un botón
terminal con prolongaciones terminales.
El impulso nervioso viaja desde el soma hacia el axón. En el soma la mayoría de las neuronas
del SNC tienen alrededor de 9-10 mil prolongaciones dendríticas.
El SN humano es la estructura más compleja en el universo conocido.
Las neuronas se comunican mediante señales químicas en las sinapsis
Las neuronas no contactan directamente una con otra (cada neurona esta separa de otra por la
hendidura sináptica) la información se origina en el soma, se dirige por el axón desciende hasta el
botón terminal, se liberan neurotransmisores contenidos en vesículas en el botón terminal hacia la
hendidura sináptica, esas vesículas se fusionan con la membrana terminal y la sustancia se libera al
espacio sináptico, donde hay receptores en la membrana postsinaptica y se origina un efecto en la
neurona postsinaptica. Que a su vez tiene que distinguir si es un impulso excitatorio o inhibitorio; lo
cual es un proceso de gran complejidad.
Cada neurona integra señales químicas de varias neuronas (10.000 interconexiones), usualmente
una neurona tiene que interpretar la informaciones de varias neuronas que llegan con un
neurotransmisor distinto, e informaciones distintas.
Se puede distinguir las señales neuroquímicas entre señales excitatorias, inhibitorias. Una señal
excitatoria es cuando el neurotransmisor que se libera, estimula la membrana postsinaptica, aumenta
la probabilidad de que la neurona postsinaptica desencadene un impulso nervioso.
El modelo clásico del funcionamiento del SN es que existen sustancias excitadoras, inhibitorias y el
rol de cada neurona es funcionar como una pequeña computadora que integra la suma de las
señales excitatorias e inhibitorias y producir o no, un impulso nervioso.
Así como existen sust inhibitorias y excitatorias, también existen sustancias que actúan más como
neuromoduladores, que como neurotransmisores.
Reglas fundamentales:
Diagnóstico correcto
Principios elementales:
• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay que comprender la fisiología normal del sueño y
conocer lo esencial del insomnio como problema clínico.
• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay que estudiar la neurobiología de la ansiedad y
sus trastornos.
• Los ansiolíticos son los fármacos que sirven para eliminar la ansiedad adaptativa.
• El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo (circardiano: ritmo que
dura 24h)
• Las estructuras neuroanatómicas más importantes que regulan la fisiologia del sueño se hallan
en el tronco cerebral. Donde es de gran importancia el sist. reticular activador que cuando envía
impulsos a la corteza cerebral, la despiertan. Al irse a dormir, se activan otros núcleos que
inhiben la función del sist. reticular activador, haciendo que disminuya el nivel de consciencia y
mediando la actividad.
• Sueño NO-MOR
Estas etapas del sueño se registran en el EEG. Un fármaco hipnótico ideal, seria aquel que no
alterara a arquitectura del sueño. Pero no existe tal fármaco, hay fármacos que alteran
medianamente la estructura y otros que la alteran totalmente.
Insomnio: Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueño o percepción subjetiva de ello. Genera
fatiga, disforia, ansiedad, falta de energía, disminución del nivel de alerta
Es de importancia diferenciar los diferentes tipos de insomnio: Debido a que existen fármacos
que actúan en el insomnio de mantenimiento o en el insomnio de conciliación.
• De conciliación: Latencia prolongada para inicio del sueño (lo normal es que el sueño se
logre en -30min)
• De mantenimiento: Numerosos despertares o disminución de la duración del tiempo total de
sueño.
• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días. Asociado a algún agente ambiental o situacional.
• Insomnio crónico: Más de 30 días. Existen una serie de áreas que el médico debe explorar,
porque el hecho de tener +30 d con insomnio, implica otras áreas. Se puede colocar el
hipnótico, pero no se resuelve el problema de base. Trastornos psiquiátricos, enfermedades
crónicas.
El insomnio agudo debe ser tratado siempre, para evitar que evolucione a insomnio crónico,
porque no se puede predecir qué porcentaje de las personas que tienen insomnio agudo van a
evolucionar a insomnio crónico.
• El insomnio agudo usualmente no se requiere más de unos pocos días o semanas de tto.
• 1 de cada 10 personas a nivel mundial tiene insomnio crónico, este insomnio crónico requiere
una evaluación destinada a buscar las causas. El tto es más complejo.
Hipnóticos
• Melatonina: (hormona que se secreta en la epífisis y tiene que ver con la regulación del ritmo
circardiano. La melatonina se utiliza como ttto cuando el insomnio es causado por ej: por un
cambio del uuso horario y alteración del ritmo circardiano) y agonistas.
• Ramelteon
• Eszopiclone (no esta disp. En venezuela)
• Interesa conocer el receptor GABA A por su relación especial con el sueño y la ansiedad (o
sea, el blanco farmacológico de la mayoría de los hipnóticos)
• El receptor GABAa esta constituido por 5 unidades proteicas con un canal de iones de cloruro
desde el exterior al interior de la neurona lo que hace que se interpolarice la neurona, este
receptor se activa cuando un ligando se une a su sitio de unión, causa un cambio de
conformación en la estructura del receptor que permite que se haga permeable al paso de
iones de cloruro. Normalmente para que una neurona comience a transmitir un impulso
nervioso por todo el axón, tiene que cambiar el voltaje interno de la neurona y tiene que ser
progresivamente más positivo. Normalmente el voltaje interno de una neurona en reposo es
negativo (-70-80mV) cuando comienza a recibirse señales excitatorias en la neurona, se
abren canales de Na+, como el Na+ es positivo el voltaje se va haciendo positivo, al llegar al
umbral de activación se empieza a desencadenar el impulso nervioso.
Se encuentran receptores GABA A en casi todas la regiones del encéfalo principalmente en regiones
cerebrales vinculadas al sistema de alerta y de ansiedad (amígdalas cerebrales).
Al receptor gaba además de unirse el GABA también se pueden unir los barbitúricos, los esteroides,
las benzodiacepinas.
Diferencias entre el receptor GABA a tipo omega 1 o BZ1 y omega 2 o BZ2: dependiendo del
tipo de subunidad que conforme al receptor, se pueden encontrar 2 poblaciones: los receptores de
tipo omega 1 tienen mayor densidad en las zonas que tienen que ver directamente con el sueño. Los
receptores omega 2 están distribuidos en casi toso el SNC, por ende, también se encuentran en las
zonas que controlan el movimiento, la memoria.
• El diazepan a dosis normales y en sobredosis no producen un mayor efecto del que puede
lograr el gabba endógeno.
Benzodiacepinas: Midazolam, Triazolam (vida media corta, se han utilizado para tratar el
insomnio de conciliación)
Tanto las benzodiacepinas como los receptores z, ambos son agonistas de los receptores GABA A,
ambos funcionan como moduladores alostericos positivos.
Las benzodiacepinas tienen afinidad tanto por el receptor BZ1 como por el receptor BZ2.
El receptor GABA A que está implicado en el sueño, ayudan a dormir a la persona. Hay receptores
GABA A que van a inhibir los sensores que inducen el sueno, pero como también hay afinidad por
los receptores tipo 2 en otras áreas del SNC (en el cerebelo, lóbulos prefrontales, en el hipocampo,
otras) entonces, también aumentan ahí la actividad inhibitoria, por lo que va a venir el efecto...
además de tener sueño la persona, también va a estar torpe, para caminar, le cuesta hablar, prestar
atención. También puede haber efectos adversos porque también va a aumentar la actividad
inhibitoria en esos sitios.
Las benzodiacepinas existe una afinidad similar en cada uno de los tipos, es decir, que dan sueño, y
también afectan las funciones donde intervienen los receptores tipo 2.
Los compuestos z (zaleplon y zolpidem): tienen afinidad prevalente por el receptor BZ1
(presentes mayormente en las zonas que tienen que ver con el sueño y no hay tanta presencia en
las zonas que controlan funciones motoras o cognitivas), por lo tanto al unirse al receptor GABA 1
van a producir la función gabaergica, sin producir efectos adversos motores ni cognitivos.
La zolpiclona: tiene afinidad al igual que las benzodiacepinas por ambos receptores, pero no son
iguales, debido a que tienen una alta afinidad por el receptor tipo 1, que la que tienen por el B Z2.
Compuestos “Z”:
• Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas y que los barbitúricos.
• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta duración de acción y T1/2 (nulo rebote o insomnio de
rebote: al momento en el que se deja en medicamento, la persona no puede dormir, también
puede ocurrir que luego de tomarse el medicamento, la persona duerme y cuando se acaba el
efecto, la persona despierta súbitamente y ya no puede dormir).
Zoplicona
• Metabolismo hepático oxidativo, genera metabolitos activos, se excreta sin cambios por orina
sólo un 5%
• Buena y rápida absorción por V.O (existe una presentación de liberación prolongada, que
aumenta la eficacia del insomnio de mantenimiento)
• Buena y rápida absorción por V.O, alimentos con contenido graso disminuyen la velocidad de
absorción.
Benzodiacepinas:
Existen diferencias entre el sueño REM y no REM. El sueño no-REM tiene que ver con el descanso
físico del cuerpo y la regeneración del mismo. En cambio el sueño REM sirve para activar partes
irrelevantes del cerebro, para desechar lo que no le sirve.
Los compuestos Z generan incremento del sueño REM y no hay disminución del sueño de ondas
lentas.
Benzodiacepinas (BZDs) son moduladores alostericos positivos del receptor GABA tanto en el BZ1
como en el BZ2
• La elección de una BZD se basa en sus características farmacocinéticas (si hay insomnio de
conciliación o de mantenimiento, la vida media…)
Contraindicaciones y precauciones:
Antidepresivos:
Trazodona y mirtazapina, son los únicos que están aprobados para el uso de ptes con apnea del
sueno.
Nuevos hipnóticos
Melatonina:
• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano (Horario nocturno de trabajo, Jetlag)
• Ceguera (por pérdida de la toma de la luz solar para tener una percepción del tiempo)
• Envejecimiento (la glándula pineal secreta menos melatonina)
• Insomnio primario
• Niños hiperactivos con déficit de atención
Receptores de melatonina:
Existen varios, pero de importancia los MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G porque son los que
tienen que ver con la regulación del ritmo circardiano
Agonistas de melatonina:
Ramelteon: Agonista de los receptores MT1 y MT2 y es utilizado para el insomnio de conciliación.
Eszopiclone: es el Isómero-S-de Zopiclona y funciona para la Inducción y mantenimiento del sueño
(insomnio de conciliación y de mantenimiento). Vida media de 5-7 hr
Puntos a recordar…
• Las BZD son la segunda mejor opción (si hay problemas de ansiedad).
Ansiolíticos
• Los ansiolíticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad.
Idealmente, alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño (excepto
las BDZ que producen sueno)
• Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiología psiquiátrica mundial.
Los más frecuentes son las fobias simples, trastornos adaptativos con síntomas ansiosos. También
incluyen la ansiedad generalizada (+ de 6mss continuos de ansiedad), el pánico (por momentos), la
fobia social (angustia por lo que piensen las otras personas), el trastorno obsesivo-compulsivo y
otros.
Neurobiología de la ansiedad: