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ARTIGO ESPECIAL

IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO Michelon et al. ARTIGO ESPECIAL

Imunologia da gestação TATIANA MICHELON – Médica do La-


boratório de Imunologia de Transplantes da
Santa Casa de Porto Alegre, doutora em Pa-
tologia, pesquisadora PRODOC-CAPES do
Pregnancy immunology Programa de Pós-Graduação em Patologia da
Fundação Faculdade Federal de Ciências
Médicas de Porto Alegre.
JANAÍNA GOMES DA SILVEIRA – Bió-
loga do Laboratório de Imunologia de Trans-
RESUMO plantes da Santa Casa de Porto Alegre.
MÁRCIA GRAUDENZ – Médica, Douto-
Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincada ra em Patologia, Coordenadora do Programa
rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de de Pós-Graduação em Patologia da Funda-
tolerância materno-fetal e permitir a implantação e manutenção do concepto até que haja ção Faculdade Federal de Ciências Médicas
condições de sobrevivência fora da cavidade uterina. de Porto Alegre.
Entre os fatores envolvidos nessa complexa rede imunomodulatória para a tolerância JORGE NEUMANN – Médico, Diretor do
e regulação do desenvolvimento fetal e formação da placenta, destacam-se: a influência Laboratório de Imunologia de Transplantes
hormonal sobre o sistema imune materno, o reconhecimento das moléculas do Complexo da Santa Casa de Porto Alegre.
Principal de Histocompatibilidade paterno (expressas pelo embrião), as citocinas libera-
das no meio, o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas e ativida- Laboratório de Imunologia de Transplantes
de das células T regulatórias. A seguir, uma revisão abrangente e atual da literatura discu- – Santa Casa de Porto Alegre. Pós-Gradua-
te de maneira simplificada tais mecanismos. ção em Patologia – Fundação Faculdade Fe-
deral de Ciências Médicas de Porto Alegre
UNITERMOS: Imunologia, Gestação, Aloimunotolerância.
Endereço para correspondência:
Tatiana Michelon
ABSTRACT Av. Otto Niemeyer 1025/310
91910-001 – Porto Alegre – RS, Brasil
From the immunological point of view, pregnancy is possible because a complex im- Fone: (51) 3214 8670
munorregulatory network is triggered in order to develop a feto-maternal tolerance from  tatimich@yahoo.com
the implantation through the birth.
The most important mechanisms involved in the gestational immunotolerance system
are debated in this paper and include: maternal hormonal influence on the immune sys-
tem, the allorecognition of the Human Leukocyte Antigen (HLA) molecules expressed by
the embryo, local cytokines profile, Natural Killer cells cytotoxicity and the role of regu-
latory T cells.

KEY WORDS: Pregnancy, Immunology, Alloimmunotolerance.


intrincada rede imunorregulatória é
disparada com o objetivo único de
desenvolver um estado de tolerância
materno-fetal e permitir a implanta-
ção e manutenção do concepto até
I NTRODUÇÃO cadas, estão: as alterações cromos-
sômicas (aneuploidias envolvendo os
que haja condições de sobrevivência
fora da cavidade uterina.
A perda gestacional é a complica- cromossomos 13, 16, 18, 21, 22, x e y), Entre os fatores envolvidos nessa
ção mais freqüente da gestação. O anomalias uterinas (septos, sinéquias, complexa rede imunomodulatória para
abortamento espontâneo pode ser ob- etc.), distúrbios endócrinos (hiperti- a tolerância e regulação do desenvol-
servado em até 15% das mulheres, reoidismo, diabete melito descom- vimento fetal e formação da placenta,
ocorrendo principalmente no primeiro pensado, infecções, síndrome de ová- destacam-se: a influência hormonal
trimestre da gestação. A incidência de rios policísticos) e os estados pró- sobre o Sistema Imune materno, o re-
abortamentos espontâneos é semelhan- trombóticos (trombofilias auto-imu- conhecimento das moléculas do Com-
te entre as mulheres com gestação na- nes e de origem genética) (3). plexo Principal de Histocompatibilida-
tural ou obtida através de técnicas de É curioso observar que existe a de paterno (expressas pelo embrião),
medicina reprodutiva (1). possibilidade de uma interação de di- as citocinas liberadas no meio, o con-
Casos de abortamentos recorren- ferentes sistemas que pode estar im- trole da citoxicidade direta das células
tes são vistos em até 5% dos casais, plicada de forma complexa nas per- Natural Killer uterinas e atividade das
sendo que uma causa específica para das gestacionais não explicadas por células T regulatórias. A seguir, uma
as perdas costuma ser evidenciada fatores isolados (4, 5, 6, 7, 8). Do revisão abrangente e atual da literatu-
em apenas 50% dos casos (2). Entre ponto de vista imunológico, a gesta- ra discute de maneira simplificada tais
as causas mais comumente identifi- ção somente é possível porque uma mecanismos.

Recebido: 06/03/2006 – Aprovado: 24/03/2006

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ração com capacidade de vida extra- tam em modificações imuno-inflama-


I MUNOLOGIA DA
GESTAÇÃO
uterina. Esse fenômeno pode ser desig- tórias na superfície mucosa do trato
nado “tolerância imunológica”. reprodutivo feminino, com implicação
A ocorrência de um status imuno- direta na implantação do blastocisto.
Os avanços do conhecimento em lógico próprio do período gestacional A própria exposição ao sêmen e a ou-
imunologia permitiram que diversos pode ser evidenciada também pela ob- tros componentes do esperma contri-
segmentos da Medicina se desenvol- servação de que algumas doenças de buem para um efeito imunossupressor
vessem rapidamente. Áreas privilegia- origem auto-imune assumem compor- sobre a superfície mucosa do trato re-
das por esse desenvolvimento foram os tamentos típicos de agravamento ou de produtivo feminino (10, 11).
transplantes de órgãos e tecidos e a re- atenuação durante o período gestacio- Os hormônios esteróides induzidos
produção humana. nal, na dependência do padrão de desde o momento da ovulação também
O sistema imune é responsável por resposta imune que caracteriza a doen- assumem esse efeito, modulando a ati-
toda e qualquer relação entre o orga- ça de base. Dessa forma, caracteristi- vidade das células apresentadoras de
nismo do indivíduo e fatores externos camente doenças auto-imunes decor- antígenos (CAA), tanto da linhagem
ou agressores ao seu estado fisiológi- rentes de exacerbação de respostas in- mielóide como linfóide, com relação
co habitual, tais como vírus, bactérias, flamatórias (ex.: artrite reumatóide) direta sobre as respostas imunológicas
fungos, corpo estranho, tumores ou são atenuadas ao iniciar-se a homeos- daí decorrentes (12, 13). Na decídua,
reações inflamatórias. tase gestacional, enquanto doenças ca- os leucócitos constituem uma popula-
A gestação constitui um fenômeno racteristicamente dependentes da ação ção proeminente de células, incluindo
ímpar no organismo humano no que se de auto-anticorpos são agravadas de células NK, macrófagos e células T
refere ao comportamento do sistema forma importante nessa circunstância (14, 15, 16), e estas células são respon-
imune. Data de 1953 o lançamento da (ex.: lúpus eritematoso sistêmico). sáveis por alertar o sistema imune ma-
hipótese de Peter Medawar de que o Todas essas situações corroboram terno para a presença de aloantígenos
embrião se comporta no organismo a necessidade do desenvolvimento de durante toda a gestação (11, 17).
materno como um enxerto semi-alogê- um padrão de resposta alo-imune du- De uma forma geral, a progestero-
nico, estando, portanto, vulnerável às rante a gestação destinada à “proteção” na é o hormônio feminino com ativi-
teorias de rejeição e tolerância imuno- do concepto desde o início da sua for- dade mais peculiar sobre o sistema
lógica (9). De fato, o produto gesta- mação até o momento do nascimento. imune materno e na interface mater-
cional contém metade do seu material Esse é um padrão único, pelas pecu- no-fetal. A progesterona por si só é
genético de origem materna e a outra liaridades discutidas acima, que diver- capaz de suprimir a função efetora das
metade de origem paterna, sendo, por- ge da resposta imune esperada para si- células T, exercendo um efeito direto
tanto, estranho ao sistema imune da tuações similares não-gestacionais vi- de modulação de canais de potássio da
mãe, que deverá abrigá-lo durante toda venciadas pelo indivíduo. Dessa for- membrana celular e também sobre os
a gestação. O excepcional é que de al- ma, desvios da resposta alo-imune ao íons-cálcio, com efeito direto sobre a
guma forma esse embrião é reconheci- embrião podem ser causa de complica- expressão gênica dessas células (18).
do pelo sistema imune materno, sem que ções gestacionais e/ou de infertilidade. Talvez o mais importante efeito imu-
seja disparada uma resposta contra a sua Entre os fatores envolvidos nessa norregulatório da progesterona esteja
permanência e desenvolvimento naque- intrincada rede imunomodulatória para relacionado com a sua ação sobre os lin-
le ambiente, como ocorreria em qualquer a tolerância e regulação do desenvol- fócitos T, cujos receptores de célula T
outra circunstância de exposição ao ma- vimento fetal e formação da placenta, (TCR) são do tipo γδ. Esse tipo de linfó-
terial genético proveniente de outro in- destacam-se: a influência hormonal cito T, sob o estímulo alogênico, passa a
divíduo não idêntico (ex.: transplante de sobre o sistema imune materno, o re- expressar também receptores para a pro-
órgãos induzindo rejeição). conhecimento das moléculas do Com- gesterona. A partir disso, sob altas con-
Outra peculiaridade é que o início plexo Principal de Histocompatibilida- centrações desse hormônio, tais linfóci-
do desenvolvimento do produto gesta- de paterno (expresso pelo embrião), as tos passam a sintetizar uma proteína imu-
cional é fortemente caracterizado pela citocinas liberadas no meio, o controle nomodulatória, chamada de Fator Blo-
intensa proliferação celular (embrião e da citoxicidade direta das células Natu- queador Induzido pela Progesterona
placentação), à semelhança do que ocor- ral Killer (NK) uterinas (uNK) e ativi- (Progesterone Induced Blocking Factor
re com os tumores. Porém, na vigência dade das células T regulatórias (T reg). – PIBF) (19, 20, 21, 22). Essa proteína
de gestação, o sistema imune materno PIBF inibe a liberação de ácido aracdô-
não dispara mecanismos visando ao blo- nico, inibe a atividade das células NK e
queio dessa proliferação, como seria es- 1. Influência hormonal sobre modifica o balanço de citocinas (23).
perado em situações patológicas (ex.: o sistema imune materno Comparados a gestações normais,
tumores). Com isso, garante um am- casos patológicos apresentam baixos
biente favorável para o desenvolvimen- Eventos decorrentes da própria níveis de PIBF (24). Todavia, apesar
to do concepto até um estado de matu- ovulação, cópula e fertilização resul- de o tratamento com progesterona re-

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duzir o risco para abortamento (25), os são limitada à placenta e células epite- interface materno-fetal via HLA-G e
níveis de PIBF não são diferentes ao liais tímicas (29). As células que ex- com isso bloquear a citotoxicidade lo-
se comparar pacientes tratadas com pressam HLA-G têm um importante cal (33).
esse hormônio que evoluem ou não papel imunorregulatório, conferindo Quando o casal compartilha dos
com aborto (26). uma menor suscetibilidade à lise me- mesmos antígenos HLA DQα, as mo-
Dessa forma, é possível que em al- diada pelas células NK. Além disso, as léculas HLA-G desenvolvidas nos te-
gumas circunstâncias o semi-aloenxer- moléculas HLA-G podem confundir ou cidos placentários são exatamente as
to fetal seja incapaz de induzir a ex- atrapalhar a função de reconhecimen- mesmas que um dia a mãe utilizou para
pressão de receptores para progestero- to por parte do complexo receptor de o seu próprio desenvolvimento intra-
na em linfócitos T γδ, de modo que células T maternas. Considerando-se útero. Como resultado, não ocorre a
apenas a suplementação com proges- que nenhuma célula trofoblástica ex- formação de anticorpos bloqueadores
terona seja insuficiente para desenca- pressa HLA de classe II (30), essas e o sistema imune materno reconhece
dear uma resposta alo-imune adequa- células são, portanto, incapazes de es- a gestação como um tecido próprio
da para a manutenção da gestação (27). timular diretamente as células T hel- com crescimento anômalo desenfrea-
Portanto, a inter-relação imuno-en- per para o disparo de reações imuno- do (34). Portanto, de forma simplifi-
dócrina pode constituir papel importan- lógicas mais complexas (31). Dessa cada, podemos inferir que as molécu-
te na fisiopatologia do abortamento e forma, sem qualquer expressão de mo- las HLA-G representam o estímulo
da falha primária de implantação, sem léculas HLA de classe I e II, as células paterno para a produção de anticorpos
que os níveis hormonais estejam ne- trofoblásticas vilosas não podem fun- bloqueadores que protegerão o embrião
cessariamente alterados. cionar como alvo de respostas citotó- e permitirão o desenvolvimento dos
xicas mediadas por células T durante tecidos placentários.
uma gestação normal (29, 32).
2. HLA-G e anticorpos No caso de gestação normal, as cé-
bloqueadores lulas do sinciotrofoblasto constituem 3. Linfócitos T e citocinas
alvo de ligação de anticorpos mater-
A partir da implantação, o princi- nos, dirigidos contra as moléculas HLA Funcionando como um tecido imu-
pal tecido que confronta o sistema imu- paternas presentes nos tecidos embrio- nológico especializado, a decídua e
ne materno é constituído pelas células nários. Estes anticorpos são conheci- seus componentes assumem várias fun-
trofoblásticas, as quais passam a repre- dos como “anticorpos bloqueadores”, ções, entre elas um papel essencial na
sentar a interface materno-embrioná- uma vez que funcionam como prote- implantação e manutenção da gestação
ria. Além da expressão diferenciada de ção à resposta citotóxica materna con- (35, 36). Os leucócitos deciduais po-
moléculas HLA, responsáveis pela tra o embrião. Eles podem ser detecta- dem contribuir direta e indiretamente
identificação do que é “próprio” e dos desde as primeiras fases da gesta- pela expressão de receptores que poten-
“não-próprio” no organismo de cada ção, permanecem por tempo indeter- cialmente medeiam o reconhecimento
indivíduo, estas células têm um poten- minado na circulação materna e podem do trofoblasto fetal, a invasão trofo-
cial peculiar de resposta às citocinas recrudescer diante de um novo desafio blástica e a produção de citocinas que
presentes no meio. Essas característi- antigênico no caso de nova gestação, regulam e modulam a resposta imune
cas são responsáveis pelo comporta- especialmente se proveniente do mes- materna e a função vascular (37, 38).
mento de “tolerância imunológica” aos mo pai, como decorrência de memória Em uma gestação normal, as célu-
tecidos embrionários, fundamental imunológica específica. las trofoblásticas são resistentes à lise
para o desenvolvimento de uma gesta- Em condições normais, a simples por linfócitos T citotóxicos, citotoxi-
ção normal. modificação do perfil de citocinas ca- cidade direta pelas células NK e cito-
As células do sinciotrofoblasto, res- racterístico da gestação (Th2) está as- toxicidade dependente de anticorpo,
ponsáveis pela nutrição do embrião, sociada a uma grande produção de an- esta última também ação das células
produção de βhCG e progesterona, são ticorpos. A peculiaridade neste caso é NK locais (32). Nesse contexto, as ci-
originadas a partir do citotrofoblasto, que estes anticorpos não têm a capaci- tocinas assumem um papel complexo,
envolvem praticamente toda a super- dade de ativar complemento localmen- atuando diretamente sobre a modula-
fície fetal e não expressam moléculas te e por isso não desencadeiam uma ção da resposta imune. Elas atuam
HLA. Por outro lado, as células cito- resposta imune efetiva no sentido de como mediadores responsáveis pelo
trofoblásticas (vilositárias, extravilosi- clearance antigênico e fagocitose. Essa comportamento individual e pela inte-
tárias, endovasculares e intersticiais) característica lhe é conferida graças a ração dos diferentes tipos celulares na
expressam pequena quantidade de uma glicosilação local de uma das re- interface materno-fetal. Podem ser pro-
moléculas HLA de classe I (28). giões Fab da molécula do anticorpo duzidas por macrófagos, linfócitos,
O citotrofoblasto extraviloso ex- IgG, resultando em uma conformação células NK e pelas próprias células tro-
pressa um tipo de molécula HLA de assimétrica. Acredita-se que o objeti- foblásticas e agem através de vias com-
classe I, chamado HLA-G, com expres- vo final de tais anticorpos é recobrir a plexas de feedback positivo ou negati-

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vo, controlando o nível de ativação in- manutenção do microambiente gesta- A regulação da sua função depen-
flamatória nesse microambiente. cional e a alo-imunotolerância aos te- de da ativação dos seus diferentes re-
Diferentes subpopulações de linfó- cidos feto-placentários. ceptores. Elas possuem receptores de
citos T induzem a produção de um gru- ativação (KAR – Killer Activating
po distinto de citocinas, responsáveis Receptors) e de inibição (KIR – Killer
pela evolução ou pela interrupção da 4. Células NK Inhibitory Receptors) do seu potencial
gestação. Dessa forma, linfócitos T citotóxico. Na gestação normal, as cé-
helper tipo 1 (Th1) produzem IL-2, As células NK são células do siste- lulas trofoblásticas produzem IL-4 e
interferon gama (INFg) e fator de ne- ma imune inato, são reconhecidas pela IL-7, que induzem uma estimulação de
crose tumoral beta (TNFb), que são ca- sua atividade citotóxica direta in vitro linfócitos Th2 e um aumento do nú-
racteristicamente indutoras da imunida- e possuem antígenos de superfície que mero de receptores inibidores nas cé-
de celular e de abortamento. Linfócitos as caracterizam: CD16 e CD56. CD16 lulas NK deciduais, mantendo as célu-
T helper tipo 2 (Th2), todavia, produ- é um receptor de baixa afinidade para las NK com fenótipo não-ativado, ou
zem IL-3, IL-4 e IL-10, as quais promo- IgG, está presente na maioria das célu- seja, CD56+CD16–. Essas células são
vem a produção de anticorpos bloquea- las NK e é responsável pela função de chamadas de células NK uterinas, são
dores da atividade citotóxica, mantêm as citotoxicidade celular dependente de capazes de reconhecer o HLA-G fetal
células NK deciduais inibidas e têm po- anticorpo. Conforme a intensidade da e ainda são produtoras de fatores su-
tencial antiinflamatório (4, 39, 40, 41). expressão do CD56, essas células po- pressores da citotoxicidade (37, 46).
Macrófagos estimulados liberam dem ainda ser diferenciadas em duas As citocinas Th1 são ditas induto-
TNFa, que é capaz de induzir as célu- populações: CD56dim e CD56bright. As ras de abortamento devido à sua capa-
las NK a liberar IFNg. Este último ain- células CD56dim são altamente citotó- cidade de induzir na interface mater-
da promove um feedback positivo para xicas, enquanto as células CD56bright no-fetal a diferenciação fenotípica das
a ativação continuada de macrófagos e são pouco citotóxicas, porém são tam- células NK em células ativadas, ou seja,
outras células produtoras de TNFa na bém produtoras de citocinas imunor- CD56+CD16+. Células NK com esse
interface materno-fetal, fortalecendo regulatórias com perfil pró-inflamató- fenótipo perpetuam o ambiente rico em
um ambiente citotóxico. Os linfócitos rio, como IFNg e TNFa (45). IL-2, TNF e IFNg, com perfil Th1 pró-
T do tipo Th1 são também importante
fonte dessas citocinas pró-inflamató-
rias, especialmente pela ação da IL-2,
Tecidos feto-placentários
que é potente estimuladora da ativação
NK-macrofágica na interface materno-
fetal. É interessante observar que parte
do mecanismo pró-inflamatório promo- Sistema imune materno
vido pelo IFNg é resultante da indução
da expressão de moléculas HLA de
classe I e II, as quais constituirão alvo
para uma “alo-rejeição” materno-fetal, Resposta Th2 Resposta Th1
cujo reconhecimento pelas células T
maternas será facilitado pela presença
de TNF no meio (39, 42, 43).
Ao contrário, células Th2 têm o
potencial de suprimir essa ativação de- IFN γ, TNF β, IL-2
IL-4, IL-10
letéria à gestação (4, 42, 43), especial-
mente pela ação de IL-4 e IL-10, ini- IL-3, IL-4, IL7, IL-10
bindo a ativação de células NK uteri-
nas (4, 44). Além disso, as células tro-
foblásticas liberam as interleucinas IL- NK
4 e IL-7, que, à semelhança das citoci-
nas produzidas pelos linfócitos Th2,
promovem um feedback negativo para
as citocinas pró-inflamatórias Th1
(TNFa, IL-2, IFNg e IL-18). A Figura 1 Gravidez normal Gravidez interrompida
demonstra esquematicamente essa
mudança do perfil de citocinas e o des- Figura 1 – Representação esquemática do desbalanço pró-Th2, fundamental para
balanço pró-Th2 necessário para a a manutenção da alo-imunotolerância característica da gestação normal.

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inflamatório e pró-trombótico, devido forma, também não apresenta correla- Quando FoxP3 é expresso em células
à ativação subseqüente das células en- ção com o número de perdas gestacio- T CD4+CD25–, ocorre uma diferencia-
doteliais (39, 40, 41, 47). nais prévias e é incapaz também de ção dessas células em linfócitos T
Por fim, acredita-se que durante a predizer o sucesso após procedimento CD4+CD25+ com capacidade imuno-
gestação ocorra no território decidual, de fertilização in vitro (45, 57). regulatória (63, 64).
à semelhança do que ocorre no timo, A valorização clínica da quantifi- Essas células inibem a imunoesti-
um processo de maturação linfocitária, cação de células NK no endométrio é mulação convencional das células T
o qual é crucial para o bom desenvol- ainda a mais fidedigna, porém com cut- através de contato célula-a-célula ou
vimento da gestação. Dessa forma, a offs de normalidade ainda discutíveis, através de citocinas imunossupresso-
base para a fisiopatologia do aborta- dificultando a avaliação do seu valor ras, como IL10 e TGFb. Outros meca-
mento espontâneo de repetição estaria prognóstico nos casos de abortamento nismos ainda têm sido propostos, como
centrada na ativação de células NK recorrente (58). a estimulação da indoleaminadioxina-
através de citocinas, ou seja, transfor- genase (IDO) nesses linfócitos, enzi-
mando-as de células CD56 +CD16 - ma importante no metabolismo do trip-
(produtoras de fatores supressores, pró- 5. Células T regulatórias tofano e essencial para a ativação lin-
Th2) em células CD56+CD16+ (cito- focitária em geral (60).
tóxicas e pró-inflamatórias) (44), ou, O mecanismo primário responsável Na gestação, essa atividade é espe-
de outra forma, a não transformação pela tolerância aos auto-antígenos é a cificamente dirigida aos aloantígenos
do fenótipo das células NK para um deleção clonal dos linfócitos T auto- paternos, regulando toda a intrincada
padrão não-citolítico. Além da defi- reativos que ocorre no timo. Todavia, rede de atividade imune relacionada ao
ciência de células NK uterinas com algumas células T auto-reativas esca- alorreconhecimento, implantação, pla-
fenótipo CD56+CD16-, pacientes que pam a esse processo e reconhecem an- centação e desenvolvimento fetal (60).
apresentam abortamentos espontâneos tígenos teciduais periféricos. Dessa for- Apesar de os mecanismos específicos
de repetição também possuem um nú- ma, células T auto-reativas estão nor- de sua ação imunomodulatória na ges-
mero aumentado de células NK ativa- malmente presentes em todos os indi- tação ainda estarem sendo estudados,
das (CD56+CD16+) na decídua e no víduos. Todavia, a ocorrência de doen- a proporção de células Treg na decí-
sangue periférico (29, 32). ças auto-imunes é relativamente rara. dua e no sangue periférico aumenta na
Análises com a técnica de microar- Isso indica que um mecanismo de to- fase de gestação precoce (65, 66). Além
ray mais citometria de fluxo e RT-PCR lerância periférica aos auto-antígenos disso, a ausência de células Treg leva
demonstram que o fenótipo das célu- deve estar continuamente funcionante, à perda gestacional devido a uma re-
las NK uterinas (CD16-CD56bright) é para evitar doenças auto-imunes (59). jeição imunológica ao feto (67).
diferente das células NK de sangue Existe o consenso de que a popula- Essas observações reforçam o pa-
periférico (CD16+CD56dim) e que as ção de células T CD4+CD25high é a res- pel fundamental dessas células no me-
primeiras dispõem de um potencial im- ponsável por essa atividade imuno-re- canismo de tolerância materno-fetal,
munorregulatório não demonstrado em gulatória antígeno-específica. Essas especialmente após a demonstração de
células NK de sangue periférico (48). células estão envolvidas com os me- que essas células sofrem um aumento
Essas observações sugerem que as cé- canismos de tolerância periférica, to- no sangue periférico no período pre-
lulas NK uterinas representam uma lerância aos transplantes e tolerância coce gestacional, com pico no segun-
subpopulação distinta das células NK materno-fetal, sendo, portanto, chama- do trimestre, declinando no período
circulantes ou ainda que sofram uma das células “T regulatórias” (Treg) pós-parto (68).
diferenciação tecido-específica que as (60). Podem ser encontradas em san-
caracterizam de forma tão peculiar. gue periférico, timo, linfonodos e san-
Todavia, além do que se conhece com
relação às citocinas locais, ainda são
gue de cordão umbilical (61, 62).
As células CD4+CD25high expres-
C ONCLUSÃO
desconhecidos os eventuais fatores res- sam um gene chamado FoxP3. A trans- Para a ocorrência de uma gestação
ponsáveis pelo controle do influxo, dução desse gene indica a expressão normal, o sistema imune materno ne-
proliferação e diferenciação endome- de CD25+, fortemente associado à fun- cessita reconhecer os tecidos feto-pla-
trial das células NK. ção regulatória das células T. Um pro- centários e disparar uma complexa
Apesar da grande discussão na li- blema encontrado é que a expressão de resposta imunorregulatória que, a prio-
teratura e da grande necessidade de um CD25 na membrana também indica a ri, pode ser vista no organismo huma-
marcador periférico para tais diagnós- expressão do receptor para IL2, uma no apenas nessa situação. Mecanismos
ticos, ainda se considera que a quanti- citocina Th1. Portanto, em tecidos ati- envolvendo uma intrincada rede de co-
ficação de células NK de sangue peri- vados, como, por exemplo, a decídua, municação através de citocinas, molé-
férico é incapaz de refletir o que de fato o melhor indicador de função imuno- culas e receptores de diferentes tipos
acontece na interface materno-fetal modulatória, ou seja, células Treg, é a celulares que compõem o sistema imu-
(49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56). Dessa detecção de FoxP3 em linfócito T. ne local, ou seja, decidual, são respon-

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