Centar za edukaciju

Srpskog apotekarskog društva

Beograd

SAVREMENA UPOTREBA
BENZODIJAZEPINA

Online test-materijal za pripremu

Doc. dr Milan Latas

januar 2018.
Sadržaj
1. Uvod ...................................................................................................... 3
2. Efikasnost. ............................................................................................. 4
3. Doziranje. .............................................................................................. 4
4. Benzodijazepini „po potrebi“. ................................................................... 5
5. Kako izabrati lek? ................................................................................... 6
6. Najčešće korišćeni benzidiazepini ............................................................ 6
6.1. DIAZEPAM ....................................................................................... 6
6.2. BROMAZEPAM .................................................................................... 7
6.3. LORAZEPAM ....................................................................................... 8
6.4. KLONAZEPAM ..................................................................................... 8
6.5. ALPRAZOLAM ..................................................................................... 9
7. Dužina tretmana .................................................................................. 10
8. Zloupotreba benzodijazepina ................................................................. 10
8.1. Zavisnost od benzodijazepina ............................................................. 11
9. Završetak lečenja ................................................................................. 11
10. Oprez ................................................................................................... 12
11. Budućnost upotrebe ............................................................................. 13
12. Reference ............................................................................................. 14
1. Uvod
Osnovna karateristika benzodijazepina jeste anksiolitički efekat; međutim,
sedacija do koje oni dovode manje je intenzivna u poređenju sa sedacijom koju
izazivaju neuroleptici. Za razliku od neuroleptika, benzodijazepini ne provociraju
medikamentozni parkinsonizam i ne suzbijaju psihotične sindrome. Njihov
terapijski efekat se sastoji u suzbijanju stanja povišene psihičke napetosti, stanja
strepnje i stanja anksioznosti neurotskog porekla. U optimalnim dozama
benzodijazepini ne inhibuju retikularnu supstanciju, već samo izvesna talamična
jedra i limbični sistem.
Jedna od značajnih karakteristika benzodijazepina jeste antikonvulzivni
efekat i sposobnost blokiranja polisinaptičkih spinalnih refleksa. Obzirom na
područje delovanja, ataraktici obuhvataju široku oblast neuroza i
psihosomatskih poremećaja. Za područje sindroma afektivne prenadraženosti
terapijska delotvornost benzodijazepina je nesumnjiva.
Otkrićem sredstava koja modifikuju aktivnost centralnog nervnog
sisitema, menjajući afektivno stanje, i koja harmonizuju vegetativni nervni
sistem došlo je do značajnog terapijskog zaokreta u oblasti neurotičnih
manifestacija. Ne poričući veliku i važnu ulogu psihoterapije, za uspešno
kupiranje ovih manifestacija potrebna je kontinuirana medikacija lekovima u
periodu od nekoliko nedelja. Manje ili više se uvrežilo mišljenje da dugotrajna
upotreba ovih medikamenata može da dovede do navike.
Uprkos stavu nekih psihoanalitičara da tokom lečenja neurotičara, ako se
uopšte i primeni, lek ne treba da se menja, iskustva mnogih kliničara ukazuju
na potrebu zamenjivanja benzodijazepina. Naša je impresija da je strah od
zavisnosti kod medicinski opravdane i kontrolisane primene benzodijazepina
najblaže rečeno preteran. Naše opservacije ukazuju na činjenicu da ako uopšte
postoji neka vrsta zavisnosti, onda je to stalno nastojanje bolesnika da se
obezbedi novim količinama leka sa kojim je postigao psihičku stabilnost. Da se i
to ne bi desilo zato praktikujemo da se jedan anksioltik ordinira najduže za tri
meseca.
Iako se primenjuju više od pola veka u brojnim granama medicine, u
naučnoj i stručnoj literaturi, kao i u kliničkoj praksi, prisutna su oprečna
mišljenja u vezi sa upotrebom benzodijazepinskih anksiolitika, naročito kod
pacijenata sa anksioznim poremećajima (Stahl, 2002; Latas, 2012).
Možda bi trebalo naglasiti da su ovi lekovi doživeli ekspanziju tokom
šezdesetih i sedamdesetih godina prošlog veka, a da je dijazepam jedan od
najpropisivanijih lekova svih vremena. To vreme je karakterisalo potpuno
liberalno propisivanje i izdavanje benzodijazepina u apotekama. Nakon toga su
usledila ograničenja upotrebe tokom devedesetih – strože propisivanje i
restriktivno izdavanje. Uprkos tim merama, ukupna količina upotrebljenih
benzodijazepina nije mnogo opala – niti u svetu niti u našoj sredini.
2. Efikasnost.
Dakle, već pomenute kliničke studije i dugogodišnje iskustvo ukazali su na
to da su benzodijazepinski anksiolitici efikasni u lečenju pacijenata sa
anksioznim i fobičnim poremećajima. Lekovi iz ove grupe (kod nas, pre svih,
alprazolam, bromazepam, klonazepam i lorazepam) imaju prednost pri izraženim
somatskim simptomima anksioznosti i problemima sa spavanjem. Pored toga,
prednost benzodijazepina jeste i u tome što najbrže postižu kontrolu (umanjenje)
simptoma anksioznosti u odnosu na ostale psihofarmake. Već pola sata do sat
vremena nakon uzimanja benzodijazepina simptomi anksioznosti se umanjuju,
a pacijenti se osećaju lakše. Nijedna druga grupa lekova to ne može da postigne.
Trebalo bi da se napomene da se tokom vremena javlja tolerancija na
sedativni efekat benzodijazepina ali ne i na anksiolitički efekat benzodijazepina i
ostale efekte benzodijazepina. Isto tako, nakon postignutog poboljšanja,
progresivnom redukcijom dnevne doze benzodijazepina, u trajanju od najmanje
sedam nedelja, mogu se izbeći apstinencijalni simptomi, „rebound efekat“, tj.
ponovna pojava simptoma poremećaja i neuspešan prekid terapije.
Terapija benzodijazepinskim anksioliticima treba da traje do potpunog
uspostavljanja remisije poremećaja i njenog održavanja od najmanje šest meseci,
u situaciji kada ne postoji mogućnost primene antidepresiva, kada ne postoji
mogućnost kognitivno-bihevioralnog tretmana, kada postoje kontraindikacje za
ostale tretmane i slično.

3. Doziranje.
Doziranje ovih lekova mora biti postepeno do redukcije simptoma
anksioznosti. To znači da treba početi sa manjim dozama koje bi se, eventualno,
povećavale ili smanjivale u skladu sa postojećom simptomatologijom kod
pacijenta i mogućnosti da ih on/ona podnosi bez značajnih teškoća.
Pored toga, u početku tretmana treba voditi računa o mogućoj pojavi
preterano sedativnog efekta kod pacijenata – naročito kod onih koji nikada nisu
uzimali benzodijazepine. Naime, benzodijazepini mogu da uslove pojavu značajne
motoričke problematike – poremećaj koordinacije kretanja, oslabljeni refleksi
prilikom vožnje automobila i upravljanja mašinama i sl. Pacijenta treba upozoriti
na tu mogućnost, dati mu savet da prvih nekoliko dana ne vozi automobil, a da
se, eventualno, prva doza leka uzme uveče, možda čak i za vikend, kako bi se
izbegle moguće opasnosti. Ipak, ovakve situacije nisu tako česte, a obično se
javljaju kod pacijenata koji nisu nikada uzimali benzodijazepine i kod onih kod
kojih je odmah propisana visoka doza leka.
S obzirom na prirodu anksioznosti i karakter anksioznih poremećaja, a
misli se na njihovu hroničnost i celodnevno prisutnu simptomatologiju, idealno
doziranje benzodijazepina bi trebalo da bude više puta dnevno, najčešće tri puta
dnevno. Na taj način se može postići stabilno stanje koje će trajati ceo dan, bez
značajnih oscilacija.
4. Benzodijazepini „po potrebi“.
Ponekad su pacijenti sa anksioznim poremećajima, po svojoj naklonosti ili,
još češće, po savetima okoline, skloni da uzimaju benzodijazepine „na svoju
ruku“, odnosno, „ponekad“ i „po potrebi“. Oni često navode da su čuli savete da
uzmu lek za smirenje kada im je loše jer tako ne mogu da se „navuku“, jer tako
neće postati zavisni od leka, a lek će pomoći baš kada bude trebalo. Rezultat
ovakvog uzimanja leka često je takav da pacijenti povremeno uzimaju lek, a
povremeno ga ne uzimaju – u stalnoj igri „uzeti – ne uzeti“. U strahu da ne
postanu zavisni izbegavaju da ga uzmu, čime još više podižu intenzitet
anksioznosti, a kao krajnji efekat u datom slučaju dobija se nestabilno stanje sa
oscilujućim tokom.
S druge strane, postoji veliki broj ljudi koji prekomerno uzimaju ove lekove
u strahu da će im „biti loše“. Na svaki, pa i mali, simptom anksioznosti posežu
za lekom kao prevencijom za pojavu simptoma anksioznosti. Pored toga, često se
dešava da se benzodijazepini koriste ne samo za umanjenje simptoma
anksioznosti već i za uklanjanje svih drugih emocionalnih naboja – u situaciji
kada se osete emocionalno napeti (zbog sukoba, svađe, rasprave…) posežu za
lekom. Tako, lako ulaze u novi problem – zloupotrebu i zavisnost od lekova –
benzodijazepina.
Dalje, često se događa da lekari savetuju pacijente da uzmu lek „po potrebi“
a da nisu definisali/objasnili pacijentu šta to znači. Nakon toga se događa da
različiti ljudi različito tumače takav savet – pa neki ljudi često i prečesto
(neopravdano) koriste lekove, a neki čekaju svoje krajnje granice da bi uzeli lek.
Zbog svega ovoga doziranje benzodijazepina „po potrebi“ i „ponekad“ nije
prihvatljivo u lečenju pacijenata sa dobro definisanim anksioznim i fobičnim
poremećajima (Swinson, 2006). To znači da ukoliko pacijenti imaju simptome
koji ispunjavaju kriterijume za neki anksiozni poremećaj – korišćenje
benzodiazepina „po potrebi“ i „ponekad“ nije prihvatljivo rešenje. Tada bi trebalo
ordinirati adekvatnu terapiju u adekvatnom načinu doziranja. Pravilno doziranje
benzodijazepina podrazumeva postepeno povećavanje doze do postizanja doze
koja uklanja simptome a ne uslovljava značajne neželjene efekte, uz redovno
uzimanje više puta dnevno.
Uzimanje benzodijazepina „po potrebi“ i „ponekad“ treba da bude
rezervisano samo za izuzetne slučajeve rešavanja akutnih anksiogenih situacija
koje su jasno definisane. To su najčešće situacije koje se povezuju sa specifičnom
fobijom, kao što su situacije odlaska kod zubara kod ljudi koji imaju intenzivan
strah od zubarskih intervencija ili situacije letenja avionom kod osoba koje se
plaše letenja.
5. Kako izabrati lek?
Izbor primene leka zavisi od njegove farmakokinetike, efikasnosti i
neželjenih efekata. Prednosti benzodijazepina sa srednjim i dužim poluživotom
(među kojima su, na primer, bromazepam, dijazepam, klonazepam), a ujedno i
nedostaci benzodijazepina sa kratkim poluživotom jesu:
• pogodnije doziranje (dva-tri puta dnevno),
• manje varijacije koncentracije leka u krvi,
• blaži apstinencijalni sindrom.
Prednosti benzodijazepina sa kratkim poluživotom (među kojima su, na
primer, alprazolam i lorazepam), a ujedno i nedostaci benzodijazepina sa dužim
poluživotom jesu:
• manje izražena sedacija i poremećaj koordinacije pokreta,
• manje izražena neželjena akumulacija leka.
U lečenju pacijenata sa anksioznim i fobičnim poremećajima u kliničkoj
praksi kod nas se najčešće koriste alprazolam, bromazepam, dijazepam,
klonazepam i lorazepam.

6. Najčešće korišćeni benzidiazepini

6.1. DIAZEPAM
(Diazepam®, Bensedin®) - Od prvih farmakoloških ispitivanja početkom 60
tih godina prošlog veka dijazepam je u širokoj upotrebi u psihijatriji. Hemijski to
je 7-hloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-jedan,
molekularna težina je 284.75, a formula C16H13ClN2O. U upotrebi je od 1963.
godine, popularnost je brzo stekao zbog potentije akcije i izraženijih
miorelaksantnih karakateristika od hlordiazepoksida. Vreme za koje postiže vrh
koncentracije u plazmi je 30-90min po per os unosu. Poluživot u plazmi je 20-
100h, aktivnog metabolita nordiazepama od 30-200h. Indikacije.
Na osnovu dosadašnjih iskustava nedvosmisleno je da se diazepam
odlikuje pouzdanim tenziolitičkim dejstvom. Hipnotička komponenta mu
omogućuje da veoma uspešno reguliše poremećaje sna i da obezbeđuje jedan od
uslova da se kod neurotičara ublaže brojne senzacije od strane vegetativnog
nervnog sistema. Uspešno se primenjuje i za kupiranje epileptičnog statusa.
Mioklonus i mišićni spazam.
Doziranje. Kad se primenjuje za lečenje neurotskih poremećaja dnevna
doza varira između 15 i 30 mg, dok je za kupiranje epileptičnog statusa potrebna
dnevna doza između 20 i 60 mg i.m aplikacije. Savetuje se ordiniranje u dve
dnevne doze.
 Nuzefekti. U pojedinim slučajevima mogu da se jave hipotenzivna stanja,
motorna inkoordinacija i somnolencija. Zbog toga za vreme upotrebe diazepama
treba izbegavati upravljanje motornim vozilom. Moguće su i alergične pojave.
Prilikom upotrebe i.v. putem (neuroleptanalgezija) može uzrokovati respiratornu
depresiju, ipak ako su mere poput oksigenacije i asistirane ventilacije sprovedene
aplikacija i ovim putem je prilično bezbedna.
Kontraindikacije. Diazepam je, kao i hlordiazepoksid, kontraindikovan kod
mijastenije gravis pseudoparalitike, zbog izrazitog muskulorelaksantnog efekta.

6.2. BROMAZEPAM
(Lexilium®, Bromazepam®) - Bromazepam je hemijski: 7-brom-1,3-
dihidro-5/2-piridil/-2H1,4 benzodiazepin-2-on. Molekularna formula je C14H
10BrN3O a težina 316.16. To je odličan anksiolitik iz reda benzodiazepina.
Mehanizam dejstva bromazepama, slično kao kod ostalih benzodiazepina,
ide preko inhibicije određenih struktura limbičkog sistema (centra afektivnosti)
sa dozama koje nemaju efekat na ostale delove mozga. Pri tome ostaju pošteđeni
retikularna supstanca, korteks i talamus, što znači, da je uz smanjenje ili
otklanjanje organskih reperkusija straha, psihičke tenzije i agresivnosti budnost
pacijenata očuvana.
Bromazepam stišava stimuluse iz limbičkog sistema, smirujući na taj
način preteranu emocionalnost, izraženu bilo u formi anksioznosti ili
razdražljivosti bilo u obliku preosetljivosti. On blokira još i medularne reflekse i
tako, smanjujući proprioceptivne stimuluse, dovodi do mišićne relaksacije.
Farmakokinetika. Bromazepam poseduje više aktivnih metabolita.
Terminalni život u plazmi je po per os unosu 15-28 h.
Indikacije. Bromazepam je indikovan u tretiranju svih poremećaja koji
rezultiraju iz preteranih emocionalnih reakcija na situacije stresa i konflikta. To
su razni emocionalni poremećaji, neuroze straha, pacijenti koji se nalaze u
specifičnom stanju nervne napetosti, funkcionalne smetnje kardio-vaskularnog,
respiratornog, gatsrointestinalnog i urogenitalnog sistema, te razna
psihosomatska i somatopsihička oboljenja. Iskustva iz prakse govore da su
simptomi na koje bromazepam najubedljivije deluje: napetost, strah, nervozne
smetnje pri uspavljivanju, kao i poteškoće u kontaktiranju sa okolinom, prisilne
ideje i fobije. Klinička iskustva, dalje, govore o aktivirajućoj timoleptičkoj
komponenti bromazepama. Pacijenti postaju živahniji, kooperativniji, sa većim
interesovanjem za okolinu, samopouzdaniji i sposobniji za emocionalna
ispoljavanja. Bromazepam je efikasan i kod emocionalnih reakacija koje prate
hronično organsko oboljenje, a i kod psihogenih reakcija koje su asocirane sa
alkoholizmom. Isto tako, može da bude uspešan u suzbijanju nemira psihotičnih
bolesnika asociranog sa snažnom neuroleptičnom terapijom.
Doziranje. Srednja doza u ambulatnoj praksi je od 1,5 do 3 mg tri do pet
puta dnevno. Za teže slučajeve kod hospitalizovanih bolesnika doza je od 6 do 12
mg dva do tri puta na dan. U ambulatnoj praksi počinje se sa malim dozama koje
se povećavaju do optimalnog efekta. Kao i ostali benzodiazepini postepeno se
obustavljaju u toku jedne do dve nedelje.
Nuzpojave. U visokim dozama može da se pojavi zamor, sanjivost i mišićna
slabost.
Kontraindikacije. Myasthenia gravis.

6.3. LORAZEPAM
(Lorazepam®, Lorsilan®, Loram®) - Lorazepam je hemijski: 7-hlor-5-/O-
hlorfenil/-1,3 dihidro-3-hidroksi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. To je anksiolitik iz
grupe benzodiazepina. Deluje selektivno inhibitorno na razdražene strukture
limbičkog sistema, dovodi do popuštanja psihičke napetosti i stabilizuje
vegetativni nervni sistem. Neki autori pripisuju lorazepamu primarno sedativno,
pa tek potom anksiolitičko delovanje, pa ga zato zovu “sedoanksiolitik” a drugi
ga zbog dobrog uspavljujućeg efekta zovu “timohipnotik”.
Indikacije. Iskustva iz prakse pokazuju da je veoma efikasan kod raznih
oblika neuroza sa stanjima psihičke napetosti, sa osećanjem straha, teskobe,
nesigurnosti i poremećaja ponašanja. Uobičajeno se primenjuje i kod različitih
psihosomatskih oboljenja, a dobri su rezultati pokazani i u potpornom lečenju
alkoholizma. Ampulirana forma se danas koristi u suzbijanju psihomotornog
nemira kod psihotičnih i nepsihotičnih stanja.
Doziranje. Za peroralnu upotrebu su u opticaju tablete od 1 i 2,5mg, dok
je za parenteralnu upotrebu doza 2mg. Prosečna doza za ambulantne bolesnike
iznosi 1 i do 2 mg tri puta dnevno. Kod nesanice je uglavnom dovoljna
jednokratna doza do 1 mg pre spavanja.
Nuzpojave. Obično su retke, ali se kod viših doza u početku lečenja može
da pojavi zamor sa pospanošću i vrtoglavisom. Opisani su još i suvoća usta,
mišićna slabost, ataksija i smetnje vida.
Kontraindikacije. Myasthenia gravis.
Za vreme lečenja lorazepamom treba izbegavati alkoholna pića. Posle
dugotrajnog lečenja lorazepamom treba pre prekida lečenja dozu postepeno
smanjivati da se izbegnu apstinencijski simptomi i rizik navikavanja (cave
tabletomanija!).

6.4. KLONAZEPAM
(Rivotril®) - Hemijski, klonazepam je 5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-7-
nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-jedan. Klonazepam je benzodiazepinski derivat sa
izraženim anksiolitičkim i antiepileptičkim efektom. Molekularna težina
klonazepama je 315.72 a molekularna formula C15H10ClN3O3.
 Klonazepam je a tipični benzodiazepin sa GABA-potencirajućom akcijom u
CNS-u pogotovo u kičmenoj moždini, hipocampusu, cerebellumu and
cerebrumu. Poslednjih godina iskustva kliničara su potvrdila njegovo
anksiolitičko delovanje te se sve više koristi u terapijskoj praksi kod bolesnika sa
anksioznim poremećajima sa ili bez paničnih ataka i fobičnih ispoljavanja.
Farmakokinetika. Klonazepam se brzo i u potpunosti absorbuje po
oralnom unosu. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u okviru 1 do 4
časa. Vezuje se 85% za proteine plazme. Skoro u potpunosti se metaboliše, a
manje od 2% nepromenjenog klonazepama se izluči u urinu. Biotransformacija
se odvija uglavnom putem redukcije 7-nitro grupe u 4-amino derivat. Stvoreni
derivat se može acetilisati, hidroksilisati ili biti glukuronizovan. Citohrom P-450
uključujući CYP3A, može imati značajan udeo pri redukciji i oksidaciji
klonazepama. T1/2 klonazepama u plazmi je obično 30 do 40 časova.
Farmakokinetika klonazepama je dozno zavisna u okviru terapijskih doza. Nema
dokaza da klonazepam indukuje bilo svoj metabolizam bilo metabolizam drugih
medikamenata.
Indikacije. Epilepsija, mioklonus, anksiozni poremećaji, panični
poremećaj, sindrom nemirnih nogu, neurpatski bol.
Doziranje. Ordinira se dva puta dnevno u tretmanu nepsihotičnih
poremećaja. Uobičajeni raspon doziranja je od 0,5 do 4mg pro die. Nalazi se u
tabletama od 0,5 i 2 mg.
Kontraindikacije. Značajno oboljenje jetre, glaukom uskog ugla, poznata
senzitivnost na benzodiazepine. Respiratorna depresija; akutna plućna
insufijencija, sleep apnea sindrom, myasthenia gravis.

6.5. ALPRAZOLAM
(Xanax®, Ksalol®) - Alprazolam je anksiolitik klase tzv.
triazolobenzodizepina. Molekularna formula je C17H 13ClN4, a molekularna
težina 308.77. Alprazolam raspolaže anksiolitičkim i antidepresivnim
delovanjem. U poređenju sa diazepamom pet do deset puta ispoljava snažnije
dejstvo na centralni nervni sistem. Alprazolam pokazuje visok afinitet vezivanja
za benzodiazepinske receptore, a svoju farmakološku aktivnost ostvaruje na taj
način što olakšava GABA-ergičku transmisiju u centralnom nervnom sistemu.
[to se tiče njegovog antidepresivnog delovanja, smatra se da je ono posledica
normalizacije aktivnosti β adreno receptora. U upotrebi je i retard forma.
Farmakokinetika. Brzo se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a
maksimalnu koncentraciju u krvi postiže za jedan do dva časa posle unošenja u
organizam. Brzo deluje već nakon 15 do 30 minuta po unosu. Prosečno vreme
poluživota ovog benzodiazepina je 11-16 časova (varira od 6.3-26.9 časova kod
zdravih). Alprazolam se metaboliše putem oksidacije u jetri, a njegovi metaboliti
ne poseduju bitnu farmakološku aktivnost. Predominantni metaboliti su (alpha)-
hydroksialprazolam i benzofenon. Biološka aktivnost (alpha)-hidroksi-
alprazolama je za polovinu manja od aktivnosti alprazolama. Benzofenski
metabolit je pratktično inaktivan. Nivoi metabolita u plazmi su vrlo niski dok im
je poluživot vrlo sličan samom alprazolamu. Alprazolam i njegovi metaboliti se
primarno izlučuju putem urina. Alprazolam, kao i druge benzodiazepine,
karakteriše nizak stepen toksičnosti.
Indikacije. Anksiozna stanja, generalizovani anksiozni poremećaj, panični
ataci sa i bez agorafobije, reaktivne i neurotične depresije i anksiozno-depresivna
stanja.
Doziranje. Terapijski opseg je od 0,75mg do 6 mg. Dozira se tri do četiri
puta dnevno.
Interakcije. Lekovi koji su inhbiotora CYP 3A mikrozomalnih enzima jetre
uzrokuju povećanje nivoa alprazolama u plazmi, npr. nefazodon duplo,
fluvoksamin duplo uz smanjeni klirens a produžen poluživot, cimetidin za 86 %
uz smanjeni klirens za 43 % a produžen poluživot za 16 %.
Kontraindikacije. I dok se može koristiti kod osoba sa glaukomom
otovorenog ugla koje su pod terapijom glaukom uskog ugla je kontraindikacija,
potom, graviditet i osobe mlađe od 18 godina. Kontraindikovana je primena sa
ketokonazolom i itrakonazolom, obzirom da je ovi medikamenti značajno utiču
na oksidativni metabolizam putem citohroma P450 3A (CYP 3A). Ne preporučuje
se majkama u periodu dojenja.

7. Dužina tretmana
Zbog moguće pojave zavisnosti i apstinencijalnog sindroma, trajanje
terapije benzodijazepinima trebalo bi da bude kratko – idealno nekoliko nedelja.
Međutim, zbog hroničnog karaktera oboljenja, nekada ih treba primenjivati i više
meseci, pa i godinu dana uz stalno praćenje pacijenta.

8. Zloupotreba benzodijazepina
Zbog svoje velike terapijske širine i relativno dobrog bezbednosnog profila,
često se događa da se benzodijazepinski anksiolitici koriste na neprimeren način
– da se zloupotrebljavaju. Pod ovim se podrazumeva da se upotrebljavaju za
probleme za koje ovi lekovi nisu indikovani (bes, ljutnja... i druge emocionalne
reakcije koje ne spadaju u domen straha), da se koriste u dozi koja nije propisana
i da se koriste mnogo češće od propisanog načina uzimanja leka. Sve ovo može
da uslovi prolongiranje tegoba kod pacijenta, da se ne dijagnostikuje osnovni
psihički poremećaj, da se ne odredi adekvatna terapija, odnosno da se zbog
zloupotrebe leka trpnja pacijenta nepotrebno produži.
 8.1. Zavisnost od benzodijazepina
Poslednjih decenija u „zapadnom svetu“, a poslednjih godina i kod nas,
mnogo se govori i piše o pojavi zavisnosti od benzodijazepina kao o jednoj velikoj
opasnosti koja se javlja prilikom njihove upotrebe. U skladu s tim, pojavio se i
veliki strah od upotrebe ovih lekova. Istina je da benzodijazepinski anksiolitici
mogu da uslove pojavu farmakološke i psihološke zavisnosti, ali i da se ta
zavisnost u znatnoj meri razlikuje od adikcija na psihoaktivne supstance (na
primer, alkohol i narkotici).
Zavisnost od benzodijazepina se, pre svega, odlikuje pojavom
apstinencijalnog sindroma koji se javlja nakon naglog prekida dugovremenog
(višemesečnog ili višegodišnjeg) uzimanja ovih lekova u visokim dozama. Ovaj
sindrom najčešće prate anksioznost, tremor, tahikardija, pojačano znojenje,
nesanica, košmarni snovi, psihomotorni nemir, a ponekad, čak i epileptični
napadi. Ostali fenomeni koji su prisutni kod drugih adikacija i koji ih karakterišu
u značajnoj meri, kao što se neodložna potreba za uzimanjem supstance,
negativne zdravstvene, psihološke i/ili socijalne posledice (poremećaji ponašanja,
kriminalna dela...), ne javljaju se u slučajevima zavisnosti od benzodijazepina.
Zbog toga se s pravom, umesto termina zavisnost od benzodijazepina može
koristiti termin – terapijska zavisnost. Ovaj termin, zapravo, karakteriše
„navikavanje“ organizma na prisustvo leka i sledstveno izmenjena
biohemijska/fiziološka ravnoteža. Kada se lek naglo obustavi, organizam nema
vremena da se brzo prilagodi na novonastalu situaciju i pojavljuju se
„apstinencijalni“ simptomi. Osnovu zavisnosti predstavljaju promene na GABA-
ergičkim receptorima i promene u funkcionisanju serotonergičkog sistema.
Psihička zavisnost je uslovljena strahom od apstinencijalnih smetnji.
U principu, pojava terapijske zavisnosti ne može da se spreči, naročito ako
lečenje traje dugo, ukoliko se koriste visoke doze i ako se koriste lekovi sa kraćim
trajanjem dejstva. Međutim, problem zavisnosti od benzodijazepina – terapijska
zavisnost, odnosno apstinencijalni simptomi posle obustave leka relativno lako
se rešavaju postepenim smanjivanjem doze leka uz stalnu psihološku podršku.

9. Završetak lečenja
Prekid terapije ovim lekovima treba da bude postepen, prolongiranim
smanjivanjem doze tokom nekoliko nedelja do nekoliko meseci. Uobičajeno je da
se:
• prvo smanjuje i ukida podnevna doza jer se pacijenti najbolje osećaju
tokom dana i tada najlakše mogu da prestanu da uzimaju lek,
• potom smanjuje i ukida večernja doza (ukoliko je obezbeđen stabilan
san) i
 • na kraju smanjuje i ukida jutarnja doza jer najveći broj pacijenata
navodi da su najviše anksiozni na početku dana (ujutro) i da im lek tada
najviše treba.
U svakom slučaju, sve ovo treba da protekne u aktivnom dogovoru sa
pacijentom jer se time obezbeđuje bolja komplijansa i uspešniji prekid terapije.
Pri smanjenju doze i pri potpunom ukidanju leka uvek treba
naglasiti/upozoriti pacijenta da se mogu javiti psihološki fenomeni zavisnosti koji
mogu da uslove pojavu intenzifikacije simptoma anksioznosti – „Kako ću sada
bez leka koji mi je pomogao?“ Ova pojava je najčešće benigna – vrlo slabog
intenziteta, vrlo kratka po trajanju (nekoliko dana) i uobičajeno je da spontano
prolazi,pa je pacijenti lako rešavaju. S druge strane, predugi period smanjivanja
doze leka kod pacijenata (recimo nekoliko meseci) može da uslovi pojavu
anksioznosti oko posledica prekida uzimanja benzodijazepina – „Ako se ovako
polako skida, šta li me čeka kada ga ne budem uzimao?“ Zbog toga taj period
treba da bude razumno ograničen i ne preterano dug, a zavisi od samog leka i
njegove doze ali i od pacijenta i njegovog stanja.
Nakon prekida uzimanja lekova, kod jednog broja pacijenata, a taj broj nije
mali, i pored toga što više ne uzimaju lek, javlja se fenomen da moraju i dalje,
stalno da ga imaju kod sebe – „za ne daj bože“. Uobičajeno je da ga muškarci
nose u malom džepu od pantalona/farmerki, a žene u novčaniku, jer ga tako ne
zaboravljaju i može im uvek biti dostupan. Ovaj fenomen ukazuje na i dalje
prisutnu potencijalnu anksioznost kod pacijenata. Zbog toga je potrebno na
racionalan način rešiti i ovu problematiku – da ne nose više ni tu dozu leka „za
spas“ da bi se pacijentima omogućilo bolje i uspešnije funkcionisanje.

10. Oprez
I pored povoljnog bezbednosnog profila, benzodijazepine sa oprezom treba
primenjivati kod pacijenata sa:
1) istorijom zloupotrebe supstanci,
2) kognitivnim poremećajima,
3) oboljenjima bubrega i oboljenjima jetre,
4) porfirijom.
Dalje, mere opreza treba da se jave zbog moguće pojave zavisnosti nakon
duže upotrebe, potom kod naglog prekida upotrebe koji može izazvati
apstinencijalni sindrom, kod osoba sa respiratornom insuficijencijom, kod
pacijenata koji spadaju u rizične grupe (stare osobe, deca, adolescenti), potom
zbog moguće pojave uzajamnog potenciranja delovanja benzodijazepina,
hipnotika i alkohola. Na kraju, ove lekove je potrebno izbegavati tokom trudnoće
zbog mogućih teratogenih efekata i zbog mogućnosti pojave apstinencijalnog
sindroma kod novorođenčeta, a kontraindikacije za upotrebu benzodijazepina su
miastenija gravis i akutni glaukom uskog ugla.

11. Budućnost upotrebe

Poslednjih godina u stručnoj javnosti se ponovo vodi polemika o korisnosti
benzodijazepina kod pacijenata sa anksioznim poremećajima nasuprot
sporednim/neželjenim efektima koji mogu da se jave tokom njihove primene, a
sve u komparaciji sa primenom SSRI i SNRI antidepresiva kao standardnom
terapijom za anksiozne poremećaje (Starcevic, 2014; Starcevic, 2015). Navedena
polemika, oslanjajući se na rezultate kliničkih studija i višedecenijsko iskustvo,
ukazuje na to da je dugotrajna upotreba benzodijazepina efikasna i sigurna kod
pacijenata sa anksioznim poremećajima, da se ovi lekovi mogu uspešno
kombinovati sa psihoterapijom i antidepresivima u cilju optimizacije lečenja, a
da, sa druge strane, ne postoji alternativna (psiho- ili farmako-) terapija koja bi
bila izrazito superiorna u odnosu na ovu grupu lekova. Sve to upućuje na novo
razmišljanje o upotrebi benzodijazepina kod pacijenata sa anksioznim
poremećajima i njihovoj poziciji u savremenim preporukama za lečenje
anksioznih poremećaja.
Rezime
U opštem rezimeu, koji je vezan za upotrebu benzodijazepina kod
pacijenata sa anksioznim poremećajima, mogu se naglasiti njihove glavne
pozitivne i glavne negativne karakteristike uz preporuku da se one procene kod
svakog individualnog pacijenta pre ordiniranja ovih lekova.

Pozitivne karakteristike Negativne karakteristike

benzodijazepina benzodijazepine
• Dokazana terapijska • Pojava terapijske
efikasnost zavisnosti
• Paradoksalni efekti:
• Velika terapijska širina i
agitacija, agresivnost i
mala toksičnost
suicidalnost
• Veliki potencijal
• Brzo delovanje
zloupotrebe
• Relativno sigurni pri • Sedacija i drugi neželjeni
predoziranju efekti
• Nisu efikasni kod
• Široki spektar primene
depresije
• Dobra podnošljivost i
prihvatljivost od pacijenta
• Poznat mehanizam
delovanja
12. Reference

1. Lader M, Kyriacou A. Withdrawing Benzodiazepines in Patients With Anxiety

Disorders. Curr Psychiatry Rep. 2016 Jan;18(1):8.
2. Fava GA, Balon R, Rickels K. Benzodiazepines in Anxiety Disorders. JAMA
Psychiatry. 2015 Jul;72(7):733-4. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0182.
PubMed PMID: 25923032.
3. De Mesmaeker S, Zdanowicz N, Reynaert C, Jacques D. Role of
benzodiazepines in the treatment of anxiety disorders in 2014. Psychiatr
Danub. 2014 Nov;26 Suppl 1:23-6. PubMed PMID: 25413506.
4. Offidani E, Guidi J, Tomba E, Fava GA. Efficacy and tolerability of
benzodiazepines versus antidepressants in anxiety disorders: a systematic
review and meta-analysis. Psychother Psychosom. 2013;82(6):355-62.
5. Rickels K. Should benzodiazepines be replaced by antidepressants in the
treatment of anxiety disorders? Fact or fiction? Psychother
Psychosom.2013;82(6):351-2.
6. Baldwin DS, Talat B. Should benzodiazepines still have a role in treating
patients with anxiety disorders? Hum Psychopharmacol. 2012 May;27(3):237-
8.
7. Cloos JM, Ferreira V. Current use of benzodiazepines in anxiety
disorders.Curr Opin Psychiatry. 2009 Jan;22(1):90-5.
8. Starcevic V. The popularity of benzodiazepines, their advantages, and
inadequate pharmacological alternatives. JAMA Psychiatry. 2015 Jun
1;72(6):623-4.
9. Starcevic V. The reappraisal of benzodiazepines in the treatment of anxiety
and related disorders. Expert Rev Neurother. 2014 Nov;14(11):1275-86.
10. Latas. Klinički centar Srbije (2010): Klinički algoritmi
11. M. Latas: Anksiozni poremećaji – teorija i praksa. Službeni glasnik, 2016.