Lingkungan Penyakit kronis dan obesitas muncul sebagai masalah kesehatan utama selama

abad terakhir melalui perubahan lingkungan bersama. Penyakit menular, yang pada tahun 1900

adalah penyebab utama kematian, 4 sekarang sebagian besar dikendalikan, dan masa hidup di

Amerika Serikat telah meningkat hampir tiga dekade sejak 1900. Faktor yang mendukung

keseimbangan energi positif dan peningkatan berat badan selama beberapa dekade terakhir

termasuk peningkatan persediaan dan konsumsi makanan per kapita, terutama makanan

berkalori tinggi dan enak yang sering disajikan dalam porsi besar5,6; mengurangi waktu yang

dihabiskan dalam kegiatan fisik pekerjaan dan perpindahan aktivitas fisik waktu luang dengan

aktivitas yang tidak aktif seperti menonton televisi dan penggunaan perangkat elektronik7,8;

Menumbuhkan penggunaan obat-obatan yang memiliki penambahan berat badan sebagai efek

samping (lihat Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini

di NEJM.org) 9; dan kurang tidur.10 Ini dan banyak faktor lain, dalam kombinasi dengan

inovasi medis yang telah mengurangi kematian akibat penyakit menular dan memperpanjang

jangka hidup, mengatur dasar untuk epidemi konjoin penyakit kronis dan obesitas.11

Faktor Genetik Tidak semua orang yang terpapar dengan lingkungan perkotaan dan pedesaan

yang ada menjadi gemuk, yang menunjukkan adanya mekanisme genetik yang mendasari yang

beroperasi pada tingkat individu. Meskipun perkiraan bervariasi, kembar, keluarga, dan studi

adopsi menunjukkan bahwa tingkat heritabilitas BMI tinggi, mulai dari 40 hingga 70%. 12

Sebelas bentuk monogenik langka obesitas sekarang diakui (Tabel S2 dalam Lampiran

Tambahan), termasuk defisiensi reseptor leptin dan melanocortin-4, yang diekspresikan

terutama di hipotalamus dan terlibat dalam sirkuit neural yang mengatur homeostasis energi.

13 mutasi heterozigot pada gen reseptor melanocortin-4 saat ini merupakan penyebab paling

umum dari obesitas monogenik, muncul dalam 2 hingga 5% anak-anak dengan obesitas berat.

13,14
Sebuah strategi yang banyak digunakan untuk menemukan mekanisme poligenik yang

menunjukkan kerentanan terhadap obesitas umum melibatkan skrining seluruh genom dalam

sampel besar dengan tujuan mengidentifikasi polimorfisme singilukleotida yang terkait dengan

BMI dan sifat-sifat lain yang terkait dengan obesitas.13 Lebih dari 300 lokus telah

diidentifikasi dalam studi asosiasi genomewide, meskipun secara kolektif lokus ini kurang dari

5% variasi individu dalam BMI dan sifat-sifat adipositas. 13 Sinyal yang paling menonjol

menggunakan pendekatan ini adalah varian gen FTO; orang yang membawa satu atau dua

salinan dari alel risiko memiliki peningkatan berat badan 1,2 kg atau 3 kg, masing-masing,

dibandingkan dengan orang tanpa salinan alel. Keseluruhan sekuens dan genom lengkap

menawarkan kemungkinan untuk mengidentifikasi yang baru. target molekuler dan

meningkatkan penanda prediktor risiko. Perubahan dalam transkripsi gen dan translasi melalui

pengaruh lingkungan dapat terjadi tanpa modifikasi pada urutan nukleotida DNA. Studi

asosiasi epigenome luas yang menjelaskan paparan prenatal dan postnatal yang dapat

mempengaruhi hasil kesehatan metabolik. Efek epigenetik dengan demikian dapat menjelaskan

perbedaan antara individu dalam BMI dan fenotipik obesitas.

Energy-Balance Disregulation Gen dan lingkungan berinteraksi dalam sistem yang kompleks

yang mengatur keseimbangan energi, proses fisiologis yang terkait, dan berat badan.13,14 Dua

set neuron di nucleus arkuata hipotalamus yang dihambat atau tereksitasi oleh hormon

neuropeptida yang beredar mengontrol keseimbangan energi dengan mengatur asupan

makanan dan pengeluaran energi. Keseimbangan energi jangka pendek dan jangka panjang

dikendalikan melalui jaringan terkoordinasi mekanisme sentral dan sinyal perifer yang muncul

dari mikrobioma dan sel-sel di dalam jaringan adiposa, lambung, pankreas, dan organ

lainnya.14 Wilayah otak di luar hipotalamus berkontribusi terhadap energi- pengaturan

keseimbangan melalui input sensorik, proses kognitif, efek hedonis dari konsumsi makanan,

memori, dan perhatian.14 Mengurangi asupan makanan atau meningkatkan aktivitas fisik
mengarah ke keseimbangan energi negatif dan kaskade mekanisme adaptif kompensasi sentral

dan perifer yang melestarikan fungsi-fungsi vital. 16 Dilihat secara klinis, efek ini mungkin

terkait dengan pengurangan relatif dalam pengeluaran energi istirahat, keasyikan makanan, dan

banyak proses metabolisme dan psikologis lainnya yang bergantung pada besarnya dan durasi

pembatasan kalori.17,18 Peningkatan sinyal orexigenic pusat dapat menjelaskan peningkatan

kontra-regulasi yang halus dan sering tidak dihargai dalam selera dan asupan makanan yang

membatasi tingkat penurunan berat badan yang diprediksi yang dikaitkan dengan intervensi

seperti program latihan.19 Efek metabolik dan fisiologis yang mapan ini yang muncul selama

penurunan berat badan dapat dipertahankan dalam keadaan penurunan berat badan. besarnya

dan mekanisme yang mendasari efek ini pada manusia tetap tidak jelas, implikasinya adalah

bahwa orang yang tidak lagi gemuk mungkin tidak secara fisiologis dan metabolik identik

dengan rekan-rekan mereka yang tidak pernah mengalami obesitas.16,17 Tingkat relaps tinggi

sesuai dengan pandangan ini. dan konsisten dengan konsep obesitas sebagai penyakit kronis

yang membutuhkan kewaspadaan dan manajemen berat badan jangka panjang.

Patofis

Efek Anatomi Kelebihan adipositas biasanya berevolusi perlahan dari waktu ke waktu, dengan

keseimbangan energi positif jangka panjang. Penambahan lipid, terutama trigliserida, di

jaringan adiposa terjadi bersamaan dengan peningkatan volume otot skeletal, hati, dan organ

dan jaringan lain; kelebihan berat badan pada orang-orang yang kelebihan berat badan atau

obesitas termasuk proporsi variabel dari organ dan jaringan ini.20 Orang yang gemuk dengan

berat badan stabil, dibandingkan dengan seseorang tanpa kelebihan berat badan atau obesitas,

sehingga memiliki massa lemak dan ramping yang lebih besar, bersama dengan energi istirahat

yang lebih tinggi. pengeluaran, curah jantung, dan tekanan darah dan massa β-sel pankreas

yang lebih besar. 20,21 Sekresi insulin dalam keadaan puasa dan setelah beban glukosa
meningkat secara linier dengan BMI. 21 Dengan bertambahnya berat badan dari waktu ke

waktu, kelebihan lipid didistribusikan ke banyak tubuh. kompartemen. Jaringan adiposa

subkutan memegang sebagian besar lipid yang disimpan di berbagai situs anatomi yang

berbeda dalam karakteristik metabolik dan fisiologis.23 Sebagian besar adiposit di jaringan

adiposa subkutan berwarna putih (lihat Glosarium untuk definisi jenis sel lemak), karena

trigliserida yang disimpan; jumlah yang relatif kecil dan variabel dari adiposit coklat dan krem

yang thermogenik juga terdapat pada dewasa.24 Obesitas disertai dengan peningkatan

makrofag dan sel imun lain dalam jaringan adiposa, sebagian karena remodeling jaringan

sebagai respons terhadap adoptosis adiposit. 25 Sel imun ini mensekresi sitokin proinflamasi,

yang berkontribusi terhadap resistensi insulin yang sering hadir pada pasien dengan obesitas.

Jaringan adiposa viseral adalah kompartemen penyimpanan yang lebih kecil untuk lipid

daripada jaringan adiposa subkutan, dengan lemak omentum dan mesenterika yang secara

mekanis terkait dengan banyak gangguan metabolik dan hasil buruk yang terkait dengan

obesitas.23,24 Jaringan adiposa mengelilingi ginjal, dan tekanan darah meningkat dengan

kompresi ginjal dapat berkontribusi pada hipertensi yang sering diamati pada pasien yang

mengalami obesitas.21 Obesitas sering disertai dengan peningkatan jaringan lunak faring, yang

dapat memblokir saluran udara selama tidur dan menyebabkan apnea tidur obstruktif.

Kelebihan adiposit juga membebani mekanik. beban pada persendian, menjadikan obesitas

sebagai faktor risiko untuk perkembangan osteoartritis.27 Peningkatan tekanan intraabdominal

konon bertanggung jawab atas peningkatan risiko penyakit gastroesophageal reflux, Barrett's

esophagus, dan adenokarsinoma esofagus di antara orang-orang yang kelebihan berat badan

atau obesitas.28

Efek Metabolik dan Fisiologis Adiposit mensintesis adipokin (protein pensinyalan sel) dan

hormon, tingkat sekresi dan efek yang dipengaruhi oleh distribusi dan jumlah jaringan

adiposa.24 Sekresi adipokin proinflamasi yang berlebihan oleh adiposit dan makrofag dalam
jaringan adiposa menyebabkan status inflamasi sistemik derajat rendah pada beberapa orang

dengan obesitas.24 Hidrolisis trigliserida dalam adiposit melepaskan asam lemak bebas, yang

kemudian diangkut dalam plasma ke tempat-tempat di mana mereka dapat digunakan

penuh secara metabolis. Tingkat asam lemak bebas plasma sering tinggi pada pasien dengan

obesitas, mencerminkan beberapa sumber yang termasuk massa jaringan adiposa yang

membesar. 24 Selain ditemukan dalam jaringan adiposa, lipid juga ditemukan pada liposom,

yang merupakan organel sitoplasma kecil yang berdekatan dengan mitokondria dalam banyak

jenis sel.29 Dengan kelebihan adipositas, liposom dalam hepatosit dapat meningkatkan ukuran

(steatosis), membentuk vakuola besar yang disertai dengan serangkaian keadaan patologis,

termasuk penyakit hati berlemak nonalkohol, steatohepatitis, dan sirosis. 30 Akumulasi

kelebihan lipid intermediet (misalnya, ceramide) dalam beberapa jaringan nonadipose dapat

menyebabkan lipotoxicity dengan disfungsi seluler dan apoptosis.24 Peningkatan kadar asam

lemak bebas, sitokin inflamasi, dan intermediet lipid dalam jaringan nonadipose berkontribusi

pada gangguan pensinyalan insulin dan keadaan resisten insulin. yang ada pada banyak pasien

yang kelebihan berat badan atau obesitas.24,31 Resistensi insulin juga str ongly terkait dengan

jaringan adipose intraabdominal yang berlebihan.24,31 Konstelasi temuan metabolik dan

anatomi ini adalah salah satu dari beberapa mekanisme patofisiologis yang mendasari

dislipidemia obesitas (peningkatan trigliserida plasma puasa dan tingkat kolesterol lipoprotein

low-density dan rendahnya tingkat kolesterol high-density lipoprotein ), diabetes tipe 2,

penyakit hati terkait obesitas, dan osteoarthritis. Peningkatan bioavailable tingkat faktor

pertumbuhan seperti insulin 1 dan molekul-molekul penggerak tumor lainnya telah terlibat

dalam pengembangan beberapa jenis kanker.32 Overaktivitas kronis dari sistem saraf simpatis

terdapat pada beberapa pasien dengan obesitas dan mungkin berperan dalam beberapa proses

patofisiologis, termasuk tekanan darah tinggi.21 Penyakit jantung, stroke, dan penyakit ginjal
kronis semua memiliki mekanisme patofisiologi utama mereka tekanan darah tinggi dan

sekelompok temuan yang terkait dengan resistensi insulin, dislipidemia terkait obesitas

, dan diabetes tipe 2. Gambar 1 menunjukkan beberapa jalur di mana efek mekanis, metabolik,

dan fisiologis dari kelebihan adipositas menyebabkan penyakit kronis bersamaan.

Efek Psikologis Obesitas dikaitkan dengan peningkatan prevalensi suasana hati, kecemasan,

dan gangguan kejiwaan lainnya, khususnya di antara orang-orang dengan obesitas berat dan

mereka yang mencari operasi bariatric.33,34 Jalur kausal antara obesitas dan gangguan

kejiwaan mungkin bidirectional.35 Selain itu, obat yang digunakan untuk mengobati gangguan

bipolar, depresi berat, dan beberapa gangguan psikotik dapat disertai dengan penambahan berat

badan yang substansial (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan) .9,33

Etiology

Etiologi obesitas bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks antara genetika,

hormon, dan lingkungan [10]. Berat badan diatur oleh sistem multifaset, termasuk faktor perifer

dan pusat. Ghrelin adalah hormon peptida yang beredar, awalnya diisolasi dari perut, tetapi

juga telah diidentifikasi pada jaringan perifer lainnya, seperti saluran pencernaan, pankreas,

ovarium, dan korteks adrenal. Ini adalah satu-satunya hormon orexigenik yang bertindak

perifer dan bertanggung jawab untuk merangsang nafsu makan [11]. Leptin, produk lain dari

adiposit, juga merupakan mediator utama peradangan pada obesitas [12]. Leptin bertindak

sebagai sinyal jangka panjang dominan yang bertanggung jawab untuk menginformasikan otak

cadangan energi adiposa. Selain jaringan adipose, leptin juga diproduksi dalam jumlah kecil di

lambung, epitel susu, plasenta, dan jantung. Leptin berikatan dengan reseptor spesifik pada

neuron modulasi nafsu makan dan nukleus arkuata di hipotalamus, memberikan informasi

tentang status penyimpanan energi tubuh, dan menghambat nafsu makan. Tikus defisiensi
leptin yang kekurangan reseptor leptin telah terbukti hyperphagic dan obesitas. Kekurangan

leptin sejati pada manusia jarang terjadi; Namun, manusia obesitas, sebagian, tahan leptin.

Faktor-faktor lain yang terlibat dalam pengaturan berat badan adalah peptida YY (PYY),

disekresikan oleh sel L usus kecil distal dan usus besar dan dilepaskan setelah makan, oleh

sinyal ke hipotalamus menyebabkan pengosongan lambung tertunda, sehingga mengurangi

sekresi lambung [ 13]; cholecystokinin (CCK), diproduksi di kandung empedu, pankreas, dan

lambung dan terkonsentrasi di usus kecil, dilepaskan sebagai respons terhadap lemak makanan,

mengatur kontraksi kandung empedu, sekresi eksokrin pankreas, pengosongan lambung, dan

motilitas usus, yang bertindak secara terpusat dengan meningkatkan rasa kenyang dan

menurunkan nafsu makan; dan glukagon-seperti peptida-1 (GLP-1), yang aktivitas biologisnya

memahami stimulasi sekresi insulin tergantung glukosa dan biosintesis insulin, penghambatan

sekresi glukagon dan pengosongan lambung, dan penghambatan asupan makanan. Beberapa

hormon lain, secara kolektif diindikasikan sebagai adipokin, diproduksi oleh adipocytes.

Produk sekretori kunci adalah tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), yang perannya dalam

obesitas telah dikaitkan dengan resistensi insulin; interleukin 6 (IL6), sitokin sirkulasi

pleiotropik terkait dengan peradangan, gangguan pertahanan pejamu, dan cedera jaringan; dan

adiponektin, suatu adipokin yang berasal dari protein plasma, yaitu sensitisasi insulin, anti-

inflamasi, dan antiatherogenic. Penyebab patologis sekunder obesitas termasuk obat-obatan

dan penyakit neuroendokrin (hipotalamus, hipofisis, tiroid dan adrenal) yang harus dikeluarkan

oleh endokrinologis sebelum perawatan lain dimulai. Pozza