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Esplenomegalia
Se detecta en el 90% de los pacientes con SF únicamente con Manifestaciones clínicas
la exploración del abdomen, y se confirmará con ecografía u
otra técnica de imagen. El tamaño del bazo no se relaciona Artritis reumatoide
con el grado de neutropenia ni con la gravedad. Pacien- Precede a la aparición de la leucemia LGL. La mayoría son
tes con AR seropositiva y neutropenia pero sin esplenomega- seropositivos para FR y anti-CCP.
lia son considerados como SF. Por el contrario, pacientes con
AR y esplenomegalia pero sin neutropenia no son clasifica- Alteraciones hematológicas
dos como SF. Son las siguientes:
1. Neutropenia: lo más frecuente, hasta en el 85%. En el
40-45% de estos se desarrollará una neutropenia grave, con
Diagnóstico infecciones piógenas de repetición.
2. Linfocitosis leve-moderada (60%).
Se recomienda (fig. 1): hemograma completo (donde poda- 3. Anemia (50%).
mos obtener la cifra absoluta de neutrófilos, frotis de sangre 4. Trombopenia (20%).
Neutropenia
Esplenomegalia
Artritis reumatoide
FR+, antiCCP+
Afetación extraarticular
Hematología
Frotis
Inmunofenotipo
Serología
Diagnóstico FR positivo en el 60%, ANA positivos en el 40% e inmuno-
complejos circulantes en el 55% (tabla 2).
El diagnóstico se basa en el estudio morfológico e inmu-
nofenotípico de la sangre periférica, que demostrará Anatomía patológica
el aumento del número de linfocitos T-LGL clonales El estudio de los tejidos afectados demostrará la infiltra-
(fig. 2). ción clonal de células LGL; en médula ósea y bazo es
prácticamente universal. El estudio en bazo se requiere solo
Sangre periférica en casos muy raros.
No hay una cifra de linfocitos absolutos circulantes que sea
diagnóstica para leucemia LGL. La cifra absoluta de linfoci- Diagnóstico genético
tos suele estar ligeramente elevada, en torno a 8.000 (valores Se trata de identificar, mediante reacción en cadena de la
normales de linfocitos: 1.000-4.000), o en ocasiones normal polimerasa (PCR), alteraciones en los genes del receptor
(hasta en el 25% de los casos). La cifra absoluta de LGL está de células T (TCR). Estas alteraciones se han llegado a ob-
también aumentada, en torno a 4.200 (valores normales servar hasta en un tercio de los casos a lo largo del curso de
LGL: 200-400). En el caso de unas cifras absolutas de LGL la enfermedad.
entre 500-2.000, siendo estos clonales y en pacientes con clí-
nica de enfermedad autoinmune, será suficiente para el diag-
nóstico de leucemia LGL. Diagnóstico diferencial
En el frotis, los LGL se identifican por su morfología
(son el doble de tamaño que los linfocitos normales, con Síndrome de Felty
un gran citoplasma), y por su inmunofenotipo (suelen ex- Un 40% de los pacientes con diagnóstico de SF tienen pro-
presar CD3, CD8, CD16, CD57, y alfa/beta receptor de liferación LGL. Tras estudios moleculares y de inmunofeno-
Neutropenia
Infecciones recurrentes
Anemia
Linfocitos
Artritis reumatoide
Frotis
Positivo Negativo
Enfermedad agresiva
Leucemia T-LGL Proliferación
reactiva
Sí No
tipo, algunos de ellos pasan a ser clasificados como leucemia T hepatoesplénico, alteraciones linfoproliferativas de células
LGL tipo células T al determinar el tipo de proliferación de T postrasplante, leucemia aguda linfoblástica).
los LGL; es policlonal en el SF y monoclonal en la leucemia
LGL, aunque esto no siempre es tan sencillo.
Neutropenia inducida por fármacos
Otras
Alteraciones LGL (leucemia LGL de células NK); leucemias Son numerosos los fármacos que causan agranulocitosis;
células T o linfomas (linfoma de células T tipo NK, linfoma entre ellos se encuentran diversos antibióticos, diuréticos,
Rituximab
Metotrexate
El mecanismo por el cual se produce neutropenia con este
La mielosupresión es un efecto adverso dosis dependiente; es fármaco es desconocido. Se ha observado tanto como qui-
más frecuente con mayores dosis. También si hay mala fun- mioterápico como en enfermedades reumáticas. Ocurre tras
ción renal o si se toma a diario en vez de semanal. Con dosis una media de 38 a 175 días de la última dosis de rituximab,
semanales bajas, como en la pauta de AR, la toxicidad hema- con una duración media de 5 a 77 días.
tológica se asocia principalmente con macrocitosis, y en ca-
sos mas graves con pancitopenia. Esto se debe a que meto-
trexate es un antagonista del ácido folínico, impidiendo la Leucocitosis
formación de tetrahidrofolato, necesario para la síntesis de
purinas y timidilato. Por ello, es importante la administra- Neutrofilia/polimorfonucleares
ción concomitante del ácido fólico para evitar este efecto
adverso.
La proliferación de polimorfonuclerares y el predominio de
formas tempranas puede presentarse durante un brote infla-
Azatioprina matorio de la AR. Otra causa puede ser una infección bacte-
riana asociada, lo que debe ser excluido inmediatamente. La
Es un efecto adverso dosis dependiente que puede recu- presencia de leucocitosis a expensas de neutrófilos también
perarse disminuyendo la dosis del fármaco. Causa supre- puede estar en relación con el tratamiento con glucocorticoi-
sión de la médula ósea, con leucopenia (27%) y trombo- des, pero en esta situación no se detecta predominio de for-
penia (5%)2. Aproximadamente en un 0,3% de las personas mas tempranas.
se observa una deficiencia hereditaria de la enzima tiopu-
rina metiltransferasa (TPMT)3 que las hace más sensibles
al efecto mielosupresor de azatioprina y más propensos a Eosinofilia
desarrollar una aplasia medular rápida tras el inicio del
tratamiento, por lo que requieren una dosis significativa- La eosinofilia puede estar presente en algunos pacientes con
mente menor. Puede agravarse si se administra concomi- AR, lo que se ha relacionado con una mayor aparición de
tante con sustancias que inhiban la TPMT, como olsala- afectación extraarticular como vasculitis, pleuropericarditis,
zina, mesalazina o sulfasalazina. fibrosis pulmonar y nódulos subcutáneos, y además indica
una mayor actividad de la enfermedad y una peor respuesta
a los tratamientos.
Sulfasalazina
Puede haber leucopenia en el 1-2% de los pacientes, que Alteraciones linfoproliferativas
suele ser leve y transitoria. Se han descrito casos de
agranulocitosis grave que pueden llegar a comprometer la Las alteraciones linfoproliferativas se presentan con mayor
vida; suelen presentarse durante un intervalo de tiempo frecuencia en los pacientes con AR, principalmente en aque-
que va de las 6 primeras semanas hasta los 3 primeros llos con una enfermedad de larga evolución, con mal control
meses de tratamiento. Puede deberse a un mecanismo in- de la actividad y con infección por el VIH. En estos pacientes
TABLA 3
Neutropenia inducida por fármacos en la artritis reumatoide
la incidencia y la mortalidad por leucemia y linfoma son el Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
doble de lo esperado. El tipo más común de linfoma es el no autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
Hodgkin difuso de células B grandes. La etiología de estas cientes.
neoplasias en estos pacientes se basaría en la desregulación y
la activación crónica del sistema inmune. Por otro lado, los
fármacos usados para tratar la enfermedad (metotrexate, aza- Conflicto de intereses
tioprina) contribuyen en este aumento de incidencia por su
mielotoxicidad, pero aun así no todos los pacientes con AR Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
que desarrollan neoplasias han sido tratados con estos fárma-
cos.
Los datos sobre el aumento de riesgo de neoplasias en Bibliografía
pacientes en tratamiento con anti-TNF son muy diversos y
controvertidos. Se trata de estudios sobre predisposición a • Importante •• Muy importante
cáncer en pacientes con diversas enfermedades (como AR) y ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
que reciben diversos tratamientos (como ciclofosfamida), lo
que podría ser la causa de la predisposición al cáncer, si la
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
hubiera, y no el anti-TNF. Aun así, la mayoría de los estudios ✔ Epidemiología