TUTOR: EDGARDO BASCUR

INSTITUCIÓN: LABORATORIOS SAVAL S.A.

PROFESOR PATROCINANTE: ANNEMARIE NIELSEN S.

INSTITUTO: FARMACIA
FACULTAD: CIENCIAS

“VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE

FABRICACIÓN DEL PRODUCTO DESLORATADINA
COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 5mg”

Informe de Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al título de Químico Farmacéutico

CONSTANZA DEL PILAR ROJAS GÓMEZ

SANTIAGO / VALDIVIA – CHILE

2015
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.
 
 

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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.
 
INDICE
GLOSARIO 3

ABREVIATURAS 4

RESUMEN 5

SUMMARY 6

1.-INTRODUCCIÓN 7

RESEÑA HISTÓRICA DE LABORATORIOS SAVAL 7

ORGANIGRAMA GENERAL DE LA EMPRESA 9

DEPARTAMENTO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO 10

ORGANIGRAMA DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO 11

IMPORTANCIA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA 13

VALIDACIÓN DE PROCESOS 14

TRABAJO DE TITULO REALIZADO EN EL LABORATORIO 16

OBJETIVOS 16

i. Objetivo principal 16
ii. Objetivos específicos (Tareas desempeñadas) 16

DESCRIPCIÓN DE TAREAS DESEMPEÑADAS 17

ROL DEL FARMACÉUTICO EN EL ÁREA 21

FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA 22

ANÁLISIS FODA 22

PROYECCIONES DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA 23

CONCLUSIÓN 25

2.- VALIDACIÓN CONCURRENTE DE DESLORATADINA 5mg COMP. REC 26

DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO 28

DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIÓN 31

PROCEDIMIENTOS 32

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS DE LOS DATOS OBTENIDOS 34

CONCLUSIÓN DE LA VALIDACIÓN 35

REFERENCIAS 36

ANEXOS 37

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GLOSARIO  

Validación: Es la acción de proveer la información documentada en concordancia con los

principios de Buenas Prácticas de Manufactura, que cualquier procedimiento, proceso,
equipo, material, actividad o sistema actualmente sigue los resultados esperados. Es
definida también como el establecimiento de evidencia documentada que provee con alto
grado de aseguramiento que el proceso planificado va a desempeñarse consistentemente y
de acuerdo con sus resultados esperados.

Aseguramiento de la Calidad: Es un concepto amplio que cubre todas las materias que
individualmente o colectivamente influencian la calidad en un producto, se da porque es la
totalidad de actividades que se generan con el objetivo de asegurar con evidencia
documentada que los productos farmacéuticos reúnen la calidad adecuada y requerida para
el uso que fue hecha.

Calificación: Es la acción de proveer cualquier información de soporte que pruebe que un

equipo, sistema o listado de equipos funcionan correctamente y siguen los resultados
esperados actualmente. La validación incorpora calificación.

GMP: La abreviatura en ingles de Buenas Prácticas de Manufactura, se define como una

parte de Aseguramiento de la Calidad que se preocupa de que los productos son
consistentemente producidos y controlados hacia estándares de calidad apropiados para su
uso intencional y requeridos por la legislación vigente.

Procedimientos Operativos Estándar: Son instrucciones escritas detalladamente para

procesos rutinariamente desarrollados en el curso de cualquier actividad asociada con la
manufactura farmacéutica.

 
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ABREVIATURAS
ISPCH: Instituto de Salud Pública de Chile
INVIMA: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia
GMP: Good Manufacturing Practices
WHO/OMS: World Health Association
ISPE: International Society of Pharmaceutical Engineering
FDA: Food and Drugs Administration
ISO: International Society of Standarizartion
BPL/GLP: Buenas Prácticas de Laboratorio
ACC: Atributos Críticos de Calidad
PCP: Atributos Críticos de Proceso
Cp: Indice de Capacidad de Proceso
Cpk: Indice de Rendimiento o Capacidad Real
DQ: Calificación de Diseño
IQ: Calificación de Instalación
OQ: Calificación de Operación
PQ: Calificación de Desempeño
POS: Procedimiento Operativo Estándar
SAP: Software diseñado para la entrega de soluciones analíticas, aplicaciones y
almacenamiento de datos
STATA: Software de análisis estadístico
EE: Estudio de Estabilidad
MMA: Método de Manufactura
PMV: Plan Maestro de Validación
TOM: Tiempo Óptimo de Mezclado

 
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RESUMEN
En el presente informe se darán a conocer las actividades realizadas por la alumna durante
su internado profesional requisito de titulación de la carrera de química y farmacia, el cual
se llevó a cabo en Laboratorio Saval S.A. en el departamento de Investigación y Desarrollo.
En dicho internado se pretende conocer y desarrollar el trabajo profesional realizado por el
Químico Farmacéutico en la Industria Farmacéutica. La alumna se integró a un equipo
profesional ya consolidado, en donde recibió inducción sobre las dependencias del
laboratorio, asi como también sobre las políticas de la empresa, además de capacitación
sobre las actividades llevadas a cabo en dicha área y de las actividades realizadas por los
Químicos Farmacéuticos que allí laboran.

A lo largo de su internado la alumna logró conocer los diversos procesos de fabricación

realizados para la elaboración de diversos productos farmacéuticos, observando las etapas
de fabricación de los productos elaborados en área galénica y en planta de producción.
Además de realizar la toma de muestras en las distintas etapas de fabricación, así como
también registrar los parámetros requeridos para dichas etapas. La información obtenida se
registró para posteriormente ser utilizada en las validaciones de procesos de fabricación de
productos farmacéuticos.

La alumna participó en la validación concurrente del proceso de fabricación del producto

Desloratadina comprimido recubierto 5mg, tema designado como eje central de su
internado. Para ello debío participar en la fabricación de tres lotes productivos del producto
asignado, observar cada etapa y tomar muestras en aquellas instancias que fuese necesario.
Debió realizar un protocolo e informe de validación, en los cuales debió registrar todos los
resultados obtenidos en las etapas de fabricación de cada lote productivo, realizando el
debido tratamiento de datos y el respectivo análisis estadístico.

Palabras claves: Toma de muestras, validaciones de procesos, validación concurrente, lote

productivo, análisis estadístico.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

SUMMARY

In the present report, activities performed by the student during her internship period, as a
graduation requirement for Pharmacist degree, will be described. These activities were
accomplished at Research and Development department in Laboratorios Saval S.A. The
aim of this internship is to learn and to experience pharmacist professional work in
Pharmaceutical Industry. The student was integrated to a consolidated team and received
induction on the premises of the laboratory, as well as company policies. At the same time
the student received training related to activities performed in this area, and activities
carried out by pharmacist working at this laboratory.

During this Internship, the student managed to know the different manufacture processes
performed in the elaboration of pharmaceutical products, observing the stages in
manufacture of products both within the dosage area, and within the plant. Likewise the
student carried out sample collection in different stages of manufacture as well as recorded
required parameters for those stages. Obtained data was recorded to be used later in the
validation process of pharmaceutical manufacturing.

The student participated in the Concurrent Validation of Desloratadine 5mg coated tabs,
designated topic as central core of this internship. Therefore the student participated in the
manufacture of 3 (three) batch of the designed product, to observe each process and take
samples when it was required for the purposes of the study. Simultaneously, the student had
to complete a protocol and validation report, where had to record all data collected in the
manufacture processes of each batch, performing suitable data treatment and appropiate
statistical analysis.

 
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1.- INTRODUCCIÓN

RESEÑA HISTÓRICA DE LABORATORIOS SAVAL

Laboratorios Saval S.A. comenzó explorando el campo de la oftalmología en
España durante la década de 1930, posteriormente se radica en Chile a partir de los años 40,
para fundar el primer laboratorio de producción de Saval, dedicado exclusivamente a
colirios oftalmológicos, cuyo nombre fue Oftamil Nicolich(4) , luego continúo expandiendo
su participación a otras especialidades farmacéuticas y otros territorios dentro de
Latinoamérica a lo largo de las décadas siguientes.

Laboratorios SAVAL ha instaurado como su misión corporativa el “Contribuir a la

protección de la Salud a través de la entrega de fármacos de alta calidad, necesarios e
(5)
innovadores, en respuesta a las exigencias del mercado en que participemos” , además
de “Contribuir al buen cumplimiento de las actividades médicas, promoviendo y apoyando
las labores de información, de investigación y de desarrollo académico y profesional” (5).

Dentro de su labor, se destaca su amplia responsabilidad social empresarial, el

desarrollo de un código de ética y la implementación de su política de compliance.
Laboratorios Saval en concordancia con los principios de su misión corporativa, basa su
actividad empresarial en el respeto por los individuos, la sociedad y el medioambiente, por
esto mismo el Laboratorio ha mostrado un aumento sostenido en el tiempo de su dotación
humana e impulsa programas de capacitación continua. A través de sus programas de
capacitación médica cumple con la misión empresarial de apoyo a la profesión médica del
país a través de becas de especialización y programas de entrenamiento e-learning.

Respecto a su planta de producción, esta ocupa un terreno de 23.000 m2, donde

18.000m2 corresponden a nuevas instalaciones. Dentro de los servicios que produce el
laboratorio, se originan diversos productos sólidos, semisólidos y líquidos, además de tener
una planta de producción exclusiva para fármacos penicilínicos sólidos. Las bases del
diseño de las instalaciones se sustentan bajo diversas normativas, que corresponden a altos
estándares a nivel mundial, como ISPE, FDA, OMS, ISO 14644. Por otra parte, el
laboratorio ha trabajado día a día bajo la premisa de la mejora continua, preocupándose de
 
7  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

la calidad de sus productos en su totalidad y propendiendo a una manufactura de clase

mundial, por lo cual se han implementado las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM o
GMP), además de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BLP o GLP), garantizando la
trazabilidad de cada proceso, ya sea a nivel industrial como administrativo.

Saval fue el primer laboratorio nacional certificado en la norma GMP, lo hizo cinco
años antes de que fuera un requisito obligatorio para la industria farmacéutica chilena.
Además, INVIMA, que cuenta con los más altos estándares de exigencia en cuanto a
calidad de medicamentos de Latinoamérica, certifica a Saval en Colombia, lo que le
permite exportar sus productos a ese país.(5)

Gracias a su vinculación y negocios representando a la industria internacional, logra

introducir a Chile los primeros antibióticos como las sulfas y las penicilinas. Gracias a este
impulso de innovación, Laboratorios Saval tiene a su haber hitos dentro de la industria local
siendo uno de los productores que más han aportado a la salud nacional. Dentro de los
aportes del Laboratorio estan, introducción de los primeros antibióticos y del primer
antirretroviral (Zidovudina) a través de la representación, sumado a inmunosupresores y
oncológicos. Hoy en día la producción se basa en productos propios en los cuales la calidad
es su principal foco.

El laboratorio en su afán de crecimiento, actualmente exporta producción nacional a

gran parte de Sudamérica, siendo éste un mercado estratégico para promocionarse como
empresa. Dentro de los países con presencia Saval se encuentran: Bolivia, Ecuador, Perú,
Paraguay, Panamá, El Salvador, Uruguay y República Dominicana.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.
Organigrama general de la Empresa:

 
Gerencia general

 
Asuntos          

Regulatorios RR.HH Comercial Marketing Finanzas Operaciones

Laboratorio
   Dirección Aseguramiento
  Subgerencia
 
centralizado técnica de la calidad de producción

  Control              
Líquidos y
Bioequivalencia I+D Estériles Penicilinas Empaque Sólidos
de calidad semisólidos

Figura Nº 1: Organigrama general de la empresa.  

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INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

El departamento de Investigación y Desarrollo es la entidad encargada de llevar a cabo

el desarrollo de productos farmacéuticos de calidad, es decir, preparados estables, seguros,
eficaces o biodisponibles, reproducibles y que posean elegancia farmaceútica, y de
desarrollar la investigación de nuevas tecnologías, materias primas y procesos, a través del
desarrollo de estudios de proyectos de productos nuevos, reformulaciones, estudios
clínicos, cambios de materias primas y/o proveedor, Transferencia Tecnológica. En este
departamento se realizan los estudios de preformulación, formulación, estabilidad de
productos nuevos y existentes, además de definir las especificaciones de calidad de
materias primas nuevas, materiales de envase y productos. Adicionalmente este
departamento debe documentar la evaluación de proveedores de materias primas nuevas y
traspasar la información hacia los departamentos de Aseguramiento de Calidad y, entregar
la documentación técnica requerida para la gestión del departamento de Registro o Asuntos
regulatorios. Además participa en las actividades de Validación de Proceso como pre
requisitos de los estudios de Bioequivalencia(3).

El área de Investigación y Desarrollo es liderada por el Jefe de Departamento de

Investigación y Desarrollo, y se subdivide en tres unidades fundamentales:

1.-Área Galénica: Liderado por un jefe de área, el cual dirige un equipo conformado
por un encargado de Desarrollo Galénico, un encargado de Transferencias Tecnológicas, un
Administrador de Transferencias Tecnológicas y un Auxiliar de Planta Piloto.

2.-Área Analítica: Se compone de un equipo de cuatro Supervisores Analistas, los

que se encargan de inspeccionar las funciones realizadas por cada equipo de Analistas
Químicos, quienes desempeñan sus labores para las subunidades de Innovación, Validación
de Métodos, Control de Procesos y Estudios de Estantería.

3.-Área de Gestión de información: Constituida por un Supervisor de Gestión de

Información, quien trabaja en conjunto con un encargado de Estabilidad y Gestión vía SAP,
y con un encargado de Documentación de Sistema de Calidad.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

Jefe de departamento de
 

investigación y desarrollo

     
Jefe área Supervisor Jefe área
Galénica Gestión Inf. Analítica

Enc.
  Transferencia
Tecnológica Sup.
  Analista Sup.
  Analista   Sup. Analista   Sup. Analista
Validación métodos Controles Proceso
  Encargado Innovación E. Estantería
Desarrollo Enc.
  Estabilidad
Galénico (N=4) Gest. SAP
 
Adm. Transferencia
Tecnológica
  Analista   Analista   Analista   Analista
Químico (N=7) Químico (N=7) Químico (N=7) Químico (N=7)
  Aux. Planta Enc.
  Docum. Sist.
Piloto de Calidad

Figura Nº 2: Organigrama departamento Investigación y Desarrollo.

 
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El departamento de Investigación y Desarrollo fuciona conjuntamente con

Aseguramiento de la Calidad, pues requiere de un sistema que provea un Aseguramiento de
la Calidad apropiado a la elaboración de productos farmacéuticos, el cual debe garantizar
que:

• Los productos farmacéuticos son diseñados y desarrollados tomando en cuenta los

lineamientos GMP y otras normativas asociadas.
• Operaciones de control y producción sean claramente especificadas en forma escrita y
con los requerimientos GMP adoptados.
• Las responsabilidades de los actores son claramente descritas en las descripciones de
los trabajos.
• Todos los controles necesarios para materias primas, productos intermedios y a granel,
mas los controles de proceso, verificaciones, calibraciones y validaciones están
llevadas a cabo.
• El producto final es correctamente procesado y chequeado, de acuerdo a todos los
procedimientos.
• Los productos farmacéuticos no son vendidos ni distribuidos sin su debida previa
autorización por personas que certifiquen que el lote ha sido producido y controlado de
acuerdo con los requerimientos de autorización del mercado y cualquier otra
regulación relevante para la producción, control y liberación de medicamentos.
• La vida de un producto desde el proveedor hasta la producción sea de los
requerimientos de calidad satisfactorios.
• De que hayan procesos de auto inspección y auditorías internas de calidad que
permitan verificar regularmente la efectividad y la aplicabilidad del sistema de
aseguramiento de la calidad
• De las desviaciones, fallas y fallas de calidad, sean investigadas y reportadas.
• De que haya un sistema de control de cambios que permitan verificar aquellos que si
impactan a la calidad del producto.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

• Evaluaciones regulares de la calidad de los medicamentos producidos deben ser hechas

con el objetivo de verificar la consistencia de los procesos y asegurarse de la mejora
continua del producto.

El productor debe asumir las responsabilidades por la calidad de los medicamentos

para asegurar que estos son los correspondientes para su uso, cumplen con los
requerimientos de especificación y no arriesgan al paciente que lo consumirá a un riesgo de
seguridad, calidad o eficacia inadecuada.

IMPORTACIA DE LAS BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

(GMP)

Todos los productos farmacéuticos elaborados deben ser fabricados cumpliendo las normas
GMP, es decir siguiendo las Buenas Prácticas de Manufactura. Entre los requerimientos
para cumplir con las normas GMP, definidos por la Unión Europea, se menciona que
“todos los procesos de manufactura deben estar claramente definidos, sistemáticamente
revisados a la luz de la experiencia y probados en su capacidad de fabricar
consistentemente productos medicinales de la calidad requerida y que cumplan con sus
(11)
especificaciones” . Por ende, para cumplir con este objetivo, un producto farmacéutico
debe ser elaborado bajo las mismas condiciones, procedimientos y parámetros de
(1)
manufactura cada vez que se fabrique un nuevo lote productivo , lo anterior se consigue
mediante la puesta en marcha de una Validación de Procesos

La normativa GMP es una herramienta de aseguramiento de la calidad que permite

garantizar que los productos están consistentemente producidos y controlados bajo
estándares de calidad apropiados para su uso y requeridos por la autoridad sanitaria. La
intención primaria de la normativa es la disminución de riesgos inherentes en cualquier
producción farmacéutica. Estos riesgos son de dos tipos: la contaminación cruzada y
confusión de productos y/o materias primas, ocasionadas por ejemplo por un mal
etiquetado de un contenedor.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

VALIDACIÓN DE PROCESOS
Una Validación de Procesos, se define como: “la obtención de la evidencia
documentada, que provee un alto nivel de seguridad, que un proceso específico
consistentemente resultará en un producto que cumple sus especificaciones
predeterminadas y características de calidad”. (2)

Con la Validación de Procesos se prueba la estandarización y uniformidad de todo

el procedimiento que involucra la manufactura de un determinado producto farmacéutico,
en conformidad con los requerimientos especificados, resultando sistemáticamente en un
producto de calidad. (1)

Asimismo, para que los estudios de bioequivalencia de un producto farmacéutico

tengan validez, su proceso de fabricación, según lo señala la normativa nacional e
internacional vigente, debe cumplir con las normas GMP y estar validado adecuadamente.
Si no se ha asegurado la reproducibilidad del proceso de fabricación de un producto, a
través de la Validación de Procesos, sería inconsistente realizar estudios de bioequivalencia
sobre un lote de producción que probablemente no represente al resto de los lotes
fabricados. (1)

Una Validación de Procesos se lleva a cabo en base a protocolos de validación, la

información debe ser recolectada, analizada y revisada frente a criterios de aceptación
(2)
definidos previamente, y los resultados se vierten en informes de validación. Todo esto
debe basarse en un plan maestro de validación; que es un plan de trabajo estructurado y
detallado, que establece un programa de validación global para el proyecto completo,
resumiendo el enfoque y la planificación que usará el laboratorio para completar
validaciones y calificaciones. (2)

La Validación de Procesos se enfoca en las etapas consideradas como críticas dentro

de un proceso de fabricación, las cuales se identifican como las fases de la manufactura que
pueden tener un impacto frente a los atributos de calidad del producto final. Además, ésta
considera como un requisito previo a su aplicación, contar con las validaciones de

 
14  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

metodologías analíticas, validaciones de metodologías de limpieza de equipos,

calificaciones de equipos de fabricación, calificaciones de equipos de laboratorio
empleados en los análisis de muestras recolectadas, calificaciones de sistemas de apoyo
crítico y calibraciones de instrumentos de medida. (2)

Una Validación de Procesos completada antes de la fabricación del producto final

que se intenta comercializar se denomina Validación Prospectiva. Cuando lo anterior no es
posible de realizar, es necesario validar el proceso durante la producción de rutina del
producto, esto recibe el nombre de Validación Concurrente. Los procesos que han sido
utilizados por un tiempo, también pueden ser validados, mediante una revisión de datos
históricos que provea de la evidencia documental de que el proceso está realizando lo
esperado. (12) (2)

Validar un proceso de fabricación, en teoría, debería realizarse sólo una vez para
cualquier producto. Sin embargo, en la práctica, los procesos raramente permanecen
estáticos. Con frecuencia ocurren cambios en las materias primas, los equipos, los
procedimientos, etc. Por lo tanto, un programa de re-validación es esencial para asegurar
que cualquier variación que se haya realizado en el proceso, de manera intencional o no, no
afecte negativamente las características de calidad del producto resultante. (12) (2)

Se considera a la calificación como parte de la validación, pues el término de

calificación es normalmente usado para equipos, servicios y sistemas, mientras que la
validación es usada para procesos. El proceso de calificación debe ser lógico, sistemático y
debe comenzar desde la fase de diseño de las instalaciones, equipos y servicios.

Etapas de calificación:

• Calificación de Diseño (DQ)

• Calificación de Instalación (IQ)

• Calificación de Operación (OQ)

• Calificación de Desempeño (PQ)

 
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Durante la calificación deben ser elaborados todos los procedimientos de operación,

mantenimiento y calibración. Los procesos y procedimientos deben ser revalidados para
asegurar que se mantienen capaces de lograr los resultados previstos.

TRABAJO DE TÍTULO REALIZADO EN EL LABORATORIO

OBJETIVOS
i. Objetivo general: Conocer y desarrollar a cabalidad el trabajo realizado por el
Químico Farmacéutico en la Industria Farmacéutica.
ii. Objetivos específicos (Tareas desempeñadas):
ü Análisis de Procedimientos Operativos Estándar de diversa índole.

ü Participar de charlas evaluadas en referencia a Prácticas de Buena Manufactura,

capacitaciones referidas a tomas de muestras y análisis de productos sólidos y
líquidos, preparación de placebos con y sin carga.

ü Fabricar pruebas de formulación.

ü Conocer el armado y uso de maquinarias e implementos utilizados en la producción

de medicamentos sólidos y líquidos, tanto a nivel de escala piloto como a nivel
industrial, bajo la supervisión y guía de profesionales Químicos Farmacéuticos y
por operarios pertenecientes a la planta de producción.

ü Por otra parte, la trazabilidad de los procesos fue un factor indispensable dentro del
aprendizaje, por lo que se instruyó a la alumna respecto a la documentación
necesaria dentro de la Industria Farmacéutica, implicada tanto a nivel de planta de
producción, escala piloto y, de manera más específica, dentro de la Validación de
Procesos para productos farmacéuticos.

ü Capacitación de herramientas de análisis estadístico: Laboratorios Saval, en pro de

una constante mejora, ha implementado Stata®, un poderoso software que otorga
diversas herramientas para facilitar el manejo y análisis de datos estadísticos y con
ello la realización de gráficos que permiten una interpretación más amplia de los
 
16  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

resultados obtenidos.

ü Capacitación toma de muestras envase primario.

ü Capacitación normativa legal: revisión de documentos legales de Instituto de Salud

Pública.

ü Análisis de muestras de sólidos tipo polvo y comprimidos, además de análisis de

muestras líquidas, variaron en relación a la disponibilidad de muestras, siendo
alternados entre sí sus análisis, dando preferencia al análisis de productos que
presentaban una mayor prioridad. Lo mismo ocurrió con la toma de muestras en
fabricación, compresión, recubrimiento y productos líquidos.

ü Fabricar placebos y pruebas de formulación: Estas actividades se realizaron de

acuerdo a la demanda del Jefe de departamento de Investigación y Desarrollo,
además de la demanda solicitada por el formulador galénico.

ü Fabricar formulaciones líquidas: Estas actividades se realizaron de acuerdo a la

demanda del profesional Químico Farmacéutico a cargo del área de “Transferencias
Tecnológicas”, además de la solicitud por parte del formulador galénico.

ü Análisis de muestras envase primario.

DESCRIPCIÓN DE LAS TAREAS DESEMPEÑADAS

• Análisis de muestras de mezclas sólidas: La alumna analizó muestras de mezclas
sólidas correspondientes a distintos productos fabricados por laboratorios Saval,
considerando las diversas etapas dentro de la fabricación de medicamentos sólidos,
tales como granulación húmeda, granulación seca, índice de mezclado, pre-
lubricación y lubricación. Dentro de los análisis que se realizó, se puede mencionar
el control de humedad en granulación seca y en el producto lubricado, control de
densidad aparente, densidad de tres golpes y densidad compactada, análisis de
ángulo de reposo o flujo y granulometría. Los análisis fueron realizados en línea

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

cuando correspondía hacerlo y post-fabricación del producto. Con los resultados

obtenidos, aportó a la caracterización del producto y a la documentación de estas en
las diversas etapas involucradas dentro del proceso.

• Análisis de muestras de comprimidos: A lo largo de su internado, la alumna realizó

distintos controles a muestras de comprimidos, extraídos de los diversos lotes
pertenecientes a algunos productos elaborados por el laboratorio. Dentro de ellos,
realizó control de peso, dureza, altura, desintegración y friabilidad, donde consideró
los rangos acotados por el laboratorio para cada atributo, de acuerdo a las
especificaciones pertinentes para cada medicamento, informando de forma verbal y
escrita a sus supervisores respecto a los resultados obtenidos. La información
obtenida fue de utilidad para mantener un registro histórico de los atributos de cada
producto, además de otorgar información necesaria para la validación de procesos
de los medicamentos que lo requirieran.

• Análisis de muestras líquidas: Mediante el uso de Picnómetro se determinó la

densidad de sustancias líquidas, análisis realizados según petición de quién lo
necesitase. Por otra parte, se ejecutó el conteo de gotas por unidad de mililitros,
medición y ajuste de pH dentro de los casos necesarios, respetando los rangos
indicados para cada producto.

• Toma de muestras de fabricación: La toma de muestras de fabricación se realizó a lo

largo de distintas etapas y utilizando herramientas de muestreo de acuerdo a cada
fase en cuestión. Es así, como para realizar los análisis de humedad y densidad a lo
largo del proceso, se utilizó espátulas para extraer las muestras, depositándolas en
contenedores de polietileno, mientras que para la extracción de muestras obtenidas
para analizar la homogeneidad, densidad, flujo y granulometría del producto, se
utilizó una espada de material metálico, con matrices intercaladas con matrices
ciegas a distintas alturas, lo que permitió extraer muestras a diversos niveles del
contenedor del producto. Las muestras extraídas con espada fueron depositadas
dentro de contenedores de vidrio color ámbar y con tapas de polietileno de alta
 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

densidad blanco. La finalidad de las tomas de muestras fue caracterizar los

productos obtenidos dentro de las diversas etapas que componen la fabricación de
algunos productos de tipo sólido que elabora Laboratorios Saval. Las características
obtenidas a partir de los diversos lotes fabricados para cada producto, fueron de
suma importancia para realizar la validación de los procesos que lo ameritaban,
donde se verificó que los parámetros obtenidos a través de las metodologías
utilizadas cumplen con los requisitos especificados para estos, los que demostró que
el método es idóneo para su uso previsto. Además, los datos obtenidos verifican que
los procesos de fabricación realizados se encuentran controlados y son
reproducibles en el tiempo.

• Toma de muestras de comprimidos: Considerando el tamaño de lote y la velocidad

de producción de compresión, se realiza una operación matemática que además
considera la cantidad de puntos deseados que se quieren obtener como muestra,
calculando de esta forma el intervalo de tiempo en el cual corresponde realizar el
muestreo. Los comprimidos obtenidos permitirán caracterizar el proceso a este
nivel, contribuyendo además, a la validación de este mediante la obtención y
verificación de parámetros registrados a lo largo del proceso de compresión.

• Toma de muestras de comprimidos recubiertos: Dentro del proceso de

recubrimiento de comprimidos, se extrajo una muestra de ellos cada quince
minutos, donde se controló su peso a medida que avanzaba el procedimiento,
evaluando el porcentaje de ganancia de peso a medida que el recubrimiento se
adosaba a cada comprimido. A su vez, se registraron los parámetros utilizados y
determinados para obtener los atributos deseados para el producto, información
utilizada durante la fabricación de lotes siguientes, y que fue de utilidad para la
validación de esta etapa de procesos.

• Toma de muestras líquidas: La toma de muestras líquidas se realizó directamente

del contenedor bajo agitación continua. Las muestras fueron sometidas a análisis
para confirmar la correcta suspensión y re-suspensión de los principios activos,
 
19  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

además de la homogeneidad de estos dentro del producto elaborado.

• Preparación de placebos: Bajo la solicitud del Químico farmacéutico a cargo de la

formulación galénica, se realizó la preparación de placebos con carga y sin carga a
escala piloto a lo largo del internado. Estas actividades involucraron el uso de
tamices de distinta graduación, así como mezcladores manuales, balanzas e
instrumentación básica de laboratorio, lo que permitió obtener mezclas sólidas tipo
granel. Los placebos eran entregados al formulador, quién más tarde los dispensaba
a quienes realizaban la solicitud inicial.

• Preparación de formulaciones líquidas: Estas actividades se realizaron bajo la

solicitud del Químico Farmacéutico a cargo del área de Transferencias
Tecnológicas, quién hizo entrega a la alumna de registros de fabricación además de
instrucciones verbales. Dentro de los procesos se realizaron técnicas de
humectación, disolución, agitación, disminución de tamaño de partículas, entre
otros, con la finalidad de obtener suspensiones farmacéuticas para evaluar la
suspensión y re-suspensión de los principios activos involucrados dentro de los
productos elaborados.

• Análisis de hermeticidad e integridad de envase primario: Se realizaron pruebas de

observación de envases primarios, con la finalidad de comprobar la integridad de
blisters, formación de alveolo y conteo de descarte de tele cámara. A su vez, se
realizó el proceso de inmersión en cámara, bajo presión y azul de metileno,
comprobando que la impenetrabilidad del blisteado se cumple a cabalidad. De esta
forma, se pudo llevar a cabo la validación del envase primario de los productos
observados.

• Documentación y análisis de procesos: Dentro de cada procedimiento realizado, se

registró la información pertinente, considerando el más mínimo detalle, desde el
registro de uso de instrumentos en bitácoras hasta las diversas observaciones
realizadas en cada proceso, ya sea de fabricación, análisis u otros. De esta forma, se

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

cumplió con la trazabilidad que merece cada proceso.

• Preparación de pruebas de formulación: Bajo la solicitud del jefe de departamento

de Investigación y Desarrollo, se realizaron pruebas de formulación, donde la
alumna recibió un registro de fabricación junto a instrucciones verbales, realizando
el proceso a partir de la solicitud de materias primas, seguido del fraccionamiento
de estas, continuando con la fabricación del producto (tamizados involucrados,
granulaciones húmedas y secas, moliendas en molino cónico, secado en lecho fluido
y mezclado en bin), compresión en tabletera. Con ello, se realizaron controles de
proceso pertinentes en línea, permitiendo a su debido tiempo el ajuste de parámetros
para la obtención de los atributos de calidad esperados. Las pruebas de formulación
fueron entregadas para el análisis de uniformidad de dosis, valoración, disolución,
desintegración, evaluación de materias primas, entre otros.  

ROL DEL FARMACÉUTICO EN EL ÁREA

Al área de validaciones le corresponden las tareas de desarrollo, planificación, creación,

control y ejecución de las validaciones que son necesarias para mantener el estado validado.
Esto quiere decir que tanto métodos de manufactura, equipos y sistemas nuevos como
ejecución de revalidaciones por controles de cambio son materia de los químicos
farmacéuticos encargados. El departamento de Investigación y Desarrollo tiene a cargo la
supervisión de las validaciones de procesos de fabricación de productos farmacéuticos.

Los productos que se fabriquen por normativa tienen que tener protocolos de validación
para ser liberados para su uso. La razón de ser de una validación es comprobar
documentadamente que la instalación, operación y desempeño en funciones específicas y
extremas es el adecuado según las especificaciones de funcionamiento y calidad; esto se
traduce en un producto final que cumpla también con las expectativas.

El área de validaciones como tal es un campo de gran embergadura para el

desarrollo profesional del Químico Farmacéutico, el cual haciendo uso de la búsqueda
bibliográfica de evidencia científica y el criterio de su formación, le permite desempeñarse
 
21  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

exitosamente en este ámbito laboral. El Químico Farmacéutico es el encargado de una

forma primaria, de mantener control sobre los productos, equipos y sistemas a validar,
calificar o verificar.

FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA

Dentro de la empresa, los Químicos Farmacéuticos son el esqueleto de ésta. El

laboratorio consta de más de 80 profesionales que se desempeñan en todas las áreas del
ejercicio profesional que tiene la empresa: nivel técnico, que permite la evaluación con
criterio farmacéutico acerca de la producción de medicamentos; nivel de calidad, en los
laboratorios de control de calidad y el departamento de aseguramiento de la calidad; a nivel
legislativo y de cumplimiento, cumpliendo la normativa y permitiendo el desarrollo de la
empresa a nivel país; a nivel comercial y de marketing, donde el farmacéutico es el
profesional encargado y finalmente a nivel gerencial, donde los farmacéuticos en esta
empresa cumplen diversas labores de coordinación corporativa.

ANÁLISIS FODA
• Fortalezas: Amplio conocimiento de los farmacéuticos en la industria, los procesos
de fabricación de productos farmacéuticos se encuentran estrictamente regulados
por la autoridad sanitaria, se cuenta para ello con protocolos establecidos, los cuales
son actualizados con periodicidad. En esta área existe constante crecimiento
profesional, amplia tasa de empleabilidad debido al gran número de procesos de
validación, calificación y certificación.
• Debilidades: En las mallas curriculares no se desarrolla ampliamente el papel del
farmacéutico en la industria.
• Oportunidades: Los profesionales disponen de capacitaciones continuas sobre los
procesos de fabricación, calificación, actualización en cuanto al marco regulatorio y
mejoras en los análisis de metodologías. Además, se realizan actualizaciones
anuales en el manejo de Software y programas necesarios para el desempeño de las
labores de cada integrante del personal, aportando al crecimiento profesional de
cada trabajador.
 
22  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

• Amenazas: Se observa un mayor conocimiento por parte de otros profesionales del

área en cuanto a gestión y administración de personal y recursos.
•
PROYECCIONES DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA

Debido al rápido crecimiento del área y a las múltiples tareas de validaciones que se
deben desarrollar, es que el departamento de Investigación y Desarrollo presenta una alta
carga laboral, ya que debe seguir un calendario para la validación de productos, calendario
que debe coordinar con el jefe de planta de fabricación, esto tiene como finalidad cumplir
las fechas establecidas por el Instituto de Salud Pública para entrega de productos
validados. Sin embargo, en ocasiones resulta difícil cumplir dichas exigencias por lo que se
debe pedir prorroga al ISP para entregar dicha validación, esto puede a veces traducirse en
una sanción o multa para el laboratorio. El ISP exige que todos los productos farmacéuticos
elaborados sean validados, lo que se traduce en procesos simultáneos de validación,
otorgando alta empleabilidad en esta área a los Químicos Farmacéuticos y a su vez
estabilidad laboral.

ACTIVIDADES CONCRETAS

Dentro de los últimos años la Industria Farmacéutica ha cambiado notablemente,

laboratorios Saval se inició como laboratorio productor y además representante de marcas
extrajeras. Actualmente la empresa fabrica y comercializa casi la totalidad de sus
productos. La proyección de la industria farmacéutica apunta a que muchos laboratorios
locales han cerrado sus puertas a la producción local y se ha aumentado la presencia
extranjera en el país. Definitivamente el desarrollo de nuevas formulaciones es donde crece
la Industria Farmacéutica local pero no la innovación más que nada por el costo en tiempo
y en dinero involucrado. Laboratorios Saval se destaca entre los laboratorios de producción
nacional como uno de los que más ha crecido y sigue en competencia dentro del mercado
de los medicamentos en Chile y en Sudamérica

 
23  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

El farmacéutico aún aparece como profesional líder en la industria farmacéutica y es

un campo de trabajo productivo que está integrado a la profesión y el criterio de dicha
formación lo hace fácil de mezclar con las percepciones científicas, sin embargo se
destacan las deficiencias que tienen las mallas curriculares en la formación de gestión y
administración, sobre todo el manejo de equipos humanos de trabajo y estar encargados del
trabajo del equipo, lo que resulta de gran ayuda dentro del área industrial.

Laboratorio Saval se destaca por ser el laboratorio de preferencia dentro de la

profesión médica, o sea, registra la mayor cantidad de ventas en el mercado de
medicamentos con Receta Médica más que en la venta de medicamentos libres como los
OTC. Una de las áreas de desarrollo con más impacto sería en ese caso la promoción
médica, donde el laboratorio se destaca por la colaboración en la información y
actualización continua de los médicos, otorgándoles conocimiento actualizado sobre
medicamentos y sus dosificaciones, información que es canalizada por medio del centro
Saval. El centro Saval es una red de centros y oficinas ubicadas en las principales ciudades
del país, cuya misión principal es otorgar recursos que apoyen el desarrollo científico,
académico y profesional, a todos los médicos chilenos o médicos extranjeros residentes en
Chile.

 
24  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

CONCLUSIÓN

A lo largo del desarrollo del internado, la alumna logró comprender a fondo los procesos
involucrados en la producción de fármacos dentro de la industria farmacéutica,
integrándose a un equipo de trabajo estructurado, con funciones claramente designadas y
conocimientos consolidados. Durante este período, la alumna recibió en todo momento
apoyo de los profesionales involucrados, destacando a su vez la constante colaboración de
la asistente del área galénica, quienes la ayudaron a comprender en profundidad las
actividades realizadas y con ello las responsabilidades que involucran al profesional
Químico Farmacéutico dentro de la Industria Farmacéutica.

La continua realización de estas actividades (toma de muestras dentro de las distintas etapas
de producción de un medicamento, como de análisis de ellas y sus resultados), a lo largo de
los diversos lotes fabricados para cada producto, permitió evaluar de forma directa el
comportamiento de procesos a una escala de mayor envergadura que la observada a lo largo
de su instrucción universitaria, permitiendo el continuo seguimiento de la fabricación de
los diversos productos que posee el laboratorio. La información obtenida a lo largo de la
evaluación de estos procesos, logró mantener bajo control las diversas variables
involucradas dentro de los procesos de elaboración de numerosos medicamentos,
colaborando de esta forma con la oportuna reproducibilidad de ellos. El control de procesos
y la continua trazabilidad realizada, permitió asegurar la entrega de un medicamento eficaz,
seguro y de calidad al consumidor final, trabajo que de manera conjunta desemboca
concretamente en la validación de procesos.

Finalmente, la alumna consideró que el internado ha sido de gran utilidad, fomentando el

desarrollo de habilidades y la adquisición de más conocimiento; agradeciendo a su vez la
consideración de sus tutores, la buena disposición ejercida por ellos frente a las diversas
actividades, problemáticas y situaciones que se presentaron a lo largo de su internado,
agradeciendo la oportunidad que se le otorgó de obtener experiencia y nuevos
conocimientos dentro de esta área de las ciencias farmacéuticas.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

2.- VALIDACIÓN CONCURRENTE DE DESLORATADINA 5mg

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
OBJETIVOS DE LA VALIDACIÓN DE DESLORATADINA
I. Objetivo general: Realizar la validación concurrente del proceso de fabricación del
producto Desloratadina 5mg comprimidos recubiertos, elaborado en el área de
Producción de sólidos.

II. Objetivos específicos:

• Revisión de los atributos y parámetros históricos del proceso de fabricación del
producto, con la finalidad de caracterizar el producto.
• Realizar un ajuste y actualización del Registro de Fabricación del producto, de
acuerdo a la caracterización del proceso. Posterior entrega de registros
individualizados para cada lote de validación que será fabricado por el área de
producción de sólidos de Laboratorios Saval.
• Confección de un análisis de riesgo, necesario para definir la criticidad de cada
atributo de calidad y las causas asociadas que se deben controlar.
• Diseño de un diagrama de flujo por etapas del proceso de fabricación.
• Desarrollo de un Protocolo de Validación acorde a las características a evaluar en
la Validación de Proceso y que este conforme al Registro de Fabricación
actualizado del producto.
• Registro y verificación de parámetros identificados como críticos en el análisis de
riesgo, para los tres lotes fabricados.
• Recolección de muestras en las distintas etapas de la manufactura, definidas en el
Protocolo de Validación, de los tres lotes consecutivos que serán fabricados, para
evaluar e inspeccionar los atributos definidos como críticos en el análisis de
riesgo.
• Gestionar el análisis fisicoquímico y HPLC de las muestras recolectadas a través
del Área Analítica del Departamento de Investigación y Desarrollo.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

• Desarrollar manejo de software estadístico STATA 13 (Data Analysis and

Statistical Software) para el tratamiento de datos y resultados desprendidos de la
validación.
• Tratamiento estadístico de resultados; estadística descriptiva, prueba de
normalidad Shapiro-Wilk, análisis de varianza ANOVA, test de Barlett y
capacidad de proceso.
• Confección de Informe de Validación, de acuerdo a los resultados obtenidos y la
evaluación estadística, según exigencia del Instituto de Salud Pública de Chile.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO

El proceso de fabricación del producto Desloratadina comprimidos recubiertos 5 mg,

cuenta con 3 etapas principales: fabricación granel polvo, compresión y recubrimiento.

A continuación se describirá el proceso de fabricación del producto, por etapas, en base

al registro de fabricación vigente y actualizado, y a lo presenciado durante la manufactura
del medicamento.

a) Paso 1 - Preparación de solución granulante:

El proceso comienza con la preparación de la solución granulante, para lo cual el agente

aglutinante #1 se disuelve con agua purificada en un recipiente de acero inoxidable de
determinado volumen, por medio de un agitador de cabeza cortante, hasta su completa
disolución (se debe verificar la ausencia de grumos). La solución debe ser usada dentro de
las 24 horas de su preparación, con el fin de mantener la estabilidad microbiológica.

b) Paso 2 - Mezcla pregranulación:

Luego, se tamiza el diluyente #1, el desintegrante #1 y el principio activo del medicamento,

con una apertura de malla específica para cada uno y en un orden determinado, hacia un
Bin de mezclado a través de un tamiz cónico. Se procede a mezclar a una velocidad y por
un tiempo que garantice cierta homogeneidad para el activo farmacéutico (Mezclado 1).
Posteriormente se agregar el diluyente·#2, se tamiza directamnete sobre el mezclador y se
mezcla por un tiempo y velocidad determinada (Mezclado 2). Luego se divide la mezcla en
dos sublotes y se descargan en bidones por separado.

c) Paso 3 - Granulación:

En la fase de granulación, se carga cada sublote por separado en una granuladora de alta
velocidad. A continuación, mientras ésta se activa para comenzar a funcionar, con un
embudo se agrega la solución granulante del “paso 1”. Lo anterior se lleva a cabo por
medio de parámetros de velocidad de agitador y velocidad de cuchilla (o chopper)

 
28  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

específicos dentro de la granuladora y por un tiempo determinado. La velocidad y tiempo

de agitación usados, garantizan que la humedad y densidad del gránulo húmedo serán
homogéneos en toda la mezcla.

d) Paso 4 - Secado: (secado y posterior molienda del gránulo)

Se descarga el granulado húmedo que está en la granuladora a una paila de secado, la paila
de secado se ubica dentro del secador de lecho fluido para iniciar el secado del gránulo
húmedo. Finalizado el secado, el gránulo seco se muele en un molino de cuchillos, a una
velocidad y apertura de malla fija. Terminada la molienda, como parte del control del
proceso, se mide la humedad del gránulo seco, tomando una muestra y verificando en
balanza desecadora.

e) Paso 5 - Granulación seca:

El granulado seco se hace pasar por un tamiz vibratorio con una luz de malla establecida,
para luego moler lo retenido en un molino de cuchillos con apertura de malla y velocidad
determinada. Posteriormente se realiza la mezcla de los sublotes y se mezcla a una
velocidad y tiempo específico (Mezclado 3).

f) Paso 6 - Mezcla final prelubricación:

El desintegrante #2, se tamiza directamente sobre el Bin de mezclado del “Paso 5”

por medio de un tamiz cónico con un tamaño de malla específico. Seguidamente, el granel
se mezcla a una velocidad y por un tiempo establecido (Mezclado 4).

g) Paso 7 - Lubricación mezcla:

El lubricante #1 se tamiza con un tamiz cónico de número de malla determinado y se recibe

en una bolsa plástica. Se agrega una porción del granel polvo que está en el Bin de
mezclado (“Paso 6”) a la bolsa para hacer una pre-mezcla (Mezclado 5), se agita
manualmente y se vuelve a incorporar al Bin. Después, se mezcla a una velocidad y tiempo
específicos (Mezclado 6).

 
29  
   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

Una pre-mezcla ayuda a la correcta incorporación del lubricante en la mezcla, debido al

breve lapso de tiempo de mezclado que tendrá al interior del Bin mezclador.

De manera ininterrumpida, se procede de la misma forma anterior con el lubricante #2, se

tamiza, luego se realiza una premezcla (Mezclado 7) y después se mezcla a una velocidad y
tiempo específicos (Mezclado 8.) Este lubricante, cuya función es reducir la fricción entre
la superficie del comprimido y las paredes de la matriz de la tabletera, es el último
excipiente que se agrega a la formulación.

A continuación, se retira una muestra de la mezcla anterior para controlar la humedad final
del granulado en una balanza desecadora. el activo y así evitar cualquier degradación).

Paso 8 - Compresión:

Se comprime una cantidad inicial de núcleos y se realiza un control de partida para verificar
que las características de estos núcleos estén dentro de los rangos de control determinados
para el producto en la etapa de compresión. Una vez fijados los parámetros de compresión
se procede a la compresión de toda la mezcla.

Paso 9 - Recubrimiento:

Se prepara la suspensión de recubrimiento, la cual se debe agitar con la hélice hasta obtener
una suspensión libre de grumos y homogénea. Posteriormente, se cargan los comprimidos a
la paila del equipo de recubrimiento y se precalienta el lecho de núcleos según parámetros
ya establecidos:

Si durante el proceso se observa que los comprimidos se golpean en exceso, produciéndose

piquetes en los bordes se agrega una fracción del lubricante #1, para mejorar la fluidez y
suavizar los roces del lecho de comprimidos que giran en la paila.

Cuando el proceso de recubrimiento termina, se detiene la aspersión de suspensión y

comienza el proceso de brillo de los comprimidos recubiertos. Esto se realiza usando los
parámetros ya definidos y con la incorporación de una fracción del lubricante #1 al lecho de
comprimidos:
 
30  
     Bin  MCL-­‐  300  

Malla  #30    

     
  Bin  MCL-­‐  300  
   
   
  nte  

Desintegrante  #1    

Avicel  PH  102  

  Bin  MCL-­‐  10   Bin  MCL-­‐  300  

 

   

  Bin  MCL-­‐  300  

Bin  MCL-­‐  10  

Sejong    

   

Toledo  

Figura Nº 3: Diagrama de flujo del proceso de fabricación.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

PROCEDIMIENTOS

El trabajo de validación de Desloratadina comprimidos recubiertos de 5mg comenzó

por la revisión de los atributos de calidad y parámetros históricos del proceso de
fabricación, para caracterizar el producto. El cual además, fue caracterizado con
información recolectada durante la manufactura de los lotes productivos considerados en la
validación, lo que complementó al registró histórico de resultados y parámetros.

El método de manufactura se ajustó con la información histórica recabada de las

últimas fabricaciones del producto, para ello hubo que realizar Transferencia Tecnológica
pues se pretendía cambiar a equipos más nuevos. Una vez que el registro de fabricación fue
actualizado, se individualizó para cada lote productivo que sería fabricado por el Área de
Producción de Sólidos de Laboratorios Saval durante la validación.

Se elaboró un análisis de riesgo, el cual permitió definir la criticidad de los atributos

de calidad, los que serían medidos y evaluados durante el proceso de fabricación, junto con
la verificación de los parámetros críticos de calidad que influyen sobre esos atributos (6).

Se confeccionó un diagrama de flujo para tener una visión global del proceso de
fabricación, de la manera más detallada posible, incluyendo variables de entrada y de
salida en cada etapa del proceso, es decir, parámetros de proceso y atributos de calidad
medibles, respectivamente.

Se desarrollo un Protocolo de Validación acorde al modelo usado por Laboratorios

Saval, y en él se señalaron las pruebas y ensayos a realizar, los métodos para recolectar
información y los criterios de aceptación para la validación del proceso de fabricación (7).

Con respecto a las características farmacológicas y usos terapéuticos del producto en

estudio, es de interés mencionar que: el fármaco Desloratadina es el metabolito activo de
Loratadina, al igual que esta, Desloratadina es un antihistamínico no sedante, ya que no
penetra en el sistema nervioso central. Desloratadina ha demostrado poseer propiedades
antialérgicas.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

En pacientes con rinitis alérgica, Desloratadina es eficaz en el alivio de los síntomas

tales como estornudos, rinorrea y picor nasal, así como escozor, lagrimeo, enrojecimiento
ocular y picor de paladar. Desloratadina controla eficazmente los síntomas durante 24
horas.(4)

La fabricación de Desloratadina comprimidos recubiertos 5mg se llevó a cabo a

traves del proceso de granulación por vía Humeda, las etapas del proceso se detallan en el
Anexo 1, la alumna participó de la fabricación de los tres lotes productivos necesarios para
la validación del producto. El primer lote de fabricación se utiliza para la caracterización
del proceso, para ello se toman muestras de polvo granel en etapas de granulación húmeda,
tiempos de secado determinados según el protocolo, en índice de mezclado, etapa de
prelubricación y lubricación. Mientras que en los dos lotes siguientes se toman muestras
sólo en las etapas de prelubricación y lubricación.

La alumna tomó muestra del polvo granel sin lubricar del primer lote productivo, las
cuales se entregan al laboratorio centralizado para el análisis de valoración del activo y
uniformidad de dosis, en esta etapa se detiene la fabricación en espera de resultados, una
vez se entreguen éstos y sean satisfactorios se continúa con la fabricación de ese lote,
continuando luego con los otros dos lotes en línea. Posteriormente la alumna realizó los
análisis de granulometría a dichas muestras, densidad aparente, densidad de tres golpes,
densidad compactada, medición de ángulo de reposo o flujo. Luego se procede a tomar
muestras de comprimidos de los tres lotes, se cálcula con una operación matemática el
tiempo en que se tienen que tomar dichas muestras, además de tomar una muestra del
inicio, medio y final del proceso, la cantidad de comprimidos que se debe muestrear está
determinada en el protocolo de validación y se deben tomar a lo menos 20 puntos durante
todo el proceso. A los comprimidos se les realiza medición de peso, dureza, altura,
friabilidad y desintegración. Finalmente se toma muestras de comprimidos recubiertos, esta
muestra se toma al final del proceso, la cual se entrega a Biofarmacia. Sin embargo, se debe
medir durante todo el proceso la ganancia de peso de los comprimidos, tomando muestras
de 50 comprimidos cada 15 minutos y pesándolos, además se deben registrar el peso cada

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

vez que se mide, la temperatura de los comprimidos y todos los cambios realizados por el
operario de planta en los parámetros determinados para el proceso de recubrimiento.

Una vez entregados los resultados de los análisis por parte analítica de laboratorio
centralizado y Control de Calidad se realiza una tabla con los resultados de cada etapa de
fabricación en la cual se realizaron medidas, a estos datos crudos se les debe aplicar un
tratamiento estadístico y finalmente concluir si los resultados obtenidos estan dentro de los
límites de aceptación del producto. El tratamiento estadístico de los datos nos permite
evaluar la normalidad, la capacidad real del proceso y comprobar que el proceso se
mantenga dentro de los límites de aceptación y le otorga la calidad de producto validado (8)
(9)
.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS DATOS OBTENIDOS

El análisis estadístico es una parte esencial en la validación de procesos productivos,
permite evaluar el levantamiento de datos que se realiza durante la manufactura del
producto en estudio. Para tal propósito, las mediciones hechas en base a atributos críticos
de calidad, serán analizadas siguiendo como modelo la Nota Técnica N°4 redactada por el
(8)
ISP (“Guiamiento en el análisis estadístico de datos obtenidos en la validación de
procesos productivos”).

El tratamiento estadístico de los resultados se efectuó con el módulo estadístico del

software Microsoft Excel 2010 y con el software Stata 13 (Data Analysis and Statistical
Software). Este análisis se detalla en el Anexo 2.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

CONCLUSIÓN DE LA VALIDACIÓN
Se realizó una revisión de los atributos de calidad y parámetros históricos del
proceso de fabricación, para caracterizar el producto. Una vez que el registro de fabricación
fue actualizado, se individualizó para cada lote productivo que sería fabricado por el Área
de Producción de Sólidos de lboratorios Saval durante la validación.

Una vez realizado el levantamiento de datos y la toma de muestras para los tres lotes
en validación, se gestionó su análisis en el Área Analítica del Departamento de
Investigación y Desarrollo.

Luego de finalizar el proceso de fabricación de los tres lotes productivos, los

atributos críticos de calidad evaluados, se trataron estadísticamente con el módelo
estadístico del software Microsoft Excel 2010 y con el software Stata 13 (Data Analysis
(9)
and Statistical Software) , para verificar su reproducibilidad entre los lotes y comprobar
que el grado de variabilidad natural del proceso estuviese controlado bajo los parámetros
utilizados en la manufactura. Todo esto, se plasmó en un Informe de Validación en
conjunto con las conclusiones del estudio.

Finalmente, y en concordancia a los resultados expresados en el Informe de

Validación, se puede concluir que tras efectuar la validación del proceso de fabricación de
Desloratadina comprimidos recubiertos 5 mg, se reunió exitosamente la evidencia científica
y documentada que demuestra que el proceso está controlado, es estable y que deriva en un
producto que cumple sistemáticamente con las especificaciones de calidad definidas por
laboratorios Saval. Considerando lo anterior, se concluye que el proceso de fabricación
cumple con los requerimientos y criterios de aceptación definidos en el Protocolo de
Validación, por ende, el proceso de fabricación se considera validado.

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

REFERENCIAS
(1) Instituto de Salud Pública de Chile. GUÍA TÉCNICA G-BIOF 02: Bioexención de los
estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de
Formas Farmacéuticas Sólidas Orales. [en línea]
<http://www.ispch.cl/sites/default/files/guia_tec_g_biof02.pdf> [consulta: 30 Julio 2015]
(2) Instituto de Salud Pública de Chile. GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
DE MANUFACTURA (GMP) PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS CAPÍTULO VALIDACIÓN [en línea] [consulta: 30 Julio 2015]
www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf>

(3) Laboratorios SAVAL S.A. Documento IyD: “Normas generales departamento IyD”.
Procedimiento operativo estándar. Chile, 2014.

(4) Laboratorios SAVAL. SAVAL Pharmaceutical, Despeval [en línea]

<http://www.savalcorp.com/es/productos/?id=73> [consulta: 30 Julio 2015]
(5) Laboratorios SAVAL. SAVAL Pharmaceutical, Historia [en línea]
<http://www.savalcorp.com/es/nuestra-empresa/historia.html> [consulta: 30 Julio 2015]
(6) Documentación interna de Laboratorios Saval S.A. Plan Maestro de Validación
(7) Documentación interna de Laboratorios Saval S.A. Registro de Fabricación
(8) Instituto de Salud Pública de Chile. Guiamiento En El Análisis Estadístico De Datos
Obtenidos En La Validación De Procesos Productivos. [consulta: 08 Septiembre 2015]
http://www.ispch.cl/sites/default/files/Nota%20Tecnica%20N%204_0_0.pdf
(9) Stata.com. Anova - Analysis of variance and covariance [consulta: 08 Septiembre 2015]
[en línea] < http://www.stata.com/manuals13/ranova.pdf>
(10) European Commission, Health and Consumers Directorate-General. EudraLex: The
Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Chapter 1:
Pharmaceutical Quality System [en línea] < http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-
4/vol4-chap1_2013-01_en.pdf> [consulta: 08 Septiembre 2015]
(11) European Commission, Enterprise Directorate-General. Annex 15: Validation
master plan design qualification, installation and operational qualification, non-sterile
process validation cleaning validation
http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc99/gmpanx15_en.pdf> [consulta: 08
Septiembre 2015]

 
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   Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

ANEXOS

1. Etapas del proceso de fabricación de Desloratadina 5mg comprimidos recubiertos.

Etapa 1- corresponde a la dispensación de materias primas y su posterior entrega para

fabricación.

Etapa 2- corresponde a la preparación de los equipos para la fabricación, previa

verificación de limpieza de áreas, salas y equipos.

ETAPA DE FABRICACIÓN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

Etapa 3 - Granulación Densidad aparente y humedad del granulado final.

Etapa 4 - Secado Humedad del granulado.

Etapa 5 - Granulación seca Densidad aparente y compactada, granulometría y flujo

de la mezcla molida.

Etapa 6 - Mezcla final Densidad aparente y compacta, granulometría y flujo de

prelubricación la mezcla.

Etapa 7 - Lubricación mezcla Densidad aparente y compacta, granulometría y flujo de

la mezcla.

Etapa 8 - Compresión Peso, dureza, tiempo de desintegración, friabilidad,

valoración y disolución de los núcleos.

Etapa 9- Recubrimiento Descripción, peso, tiempo de desintegración, valoración,

disolución y uniformidad del activo en los núcleos
recubiertos.

 
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