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DÉPÊCHE DU 29/10/2018

La CT revoit la place des traitements de la SEP


récurrente très active
Mots-clés : #agences sanitaires #produits de santé #neuro #HAS #évaluation #accès au marché #remboursement #prix #SEP

m
#Merck KGaA #Biogen #Mylan #Novartis #Sanofi #Roche

co
SAINT-DENIS (Seine-Saint-Denis), 29 octobre 2018 (APMnews) - La commission de la transparence

s.
(CT) a procédé à une réévaluation des médicaments indiqués dans les formes très actives ou
hautement actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente, à savoir Elsep* (mitoxantrone, Mylan),

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Tysabri* (natalizumab, Biogen), Gilenya* (fingolimod, Novartis) et Lemtrada* (alemtuzumab, Sanofi),
selon des avis mis en ligne jeudi. ne
Elle a aussi rendu un avis défavorable à l'inscription au remboursement de Mavenclad* (cladribine,
Merck KGaA) en raison de l'insuffisance des données d'efficacité et de tolérance présentées.
pm

L'instance explique qu'elle a souhaité se repencher sur les médicaments indiqués dans les formes très
actives ou hautement actives de SEP récurrente, en raison du recul plus important sur ces produits et de
A

la disponibilité d'études post-inscription demandées lors des évaluations initiales. Elle a aussi voulu
anticiper l'arrivée de nouveaux produits, dont Ocrevus* (ocrélizumab, Roche) (cf dépêche du 30/07/2018
à 16:42) et Mavenclad*.
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Elsep*, premier immunosuppresseur à avoir décroché une autorisation de mise sur le marché (AMM),
ig

en 2003, avait jusqu'ici un service médical rendu (SMR) important et une note d'amélioration du SMR
(ASMR) modérée (niveau III).
yr

La CT considère désormais que son SMR est faible et son ASMR nulle (niveau V) dans la SEP
récurrente hautement active associée à une invalidité évoluant rapidement, lorsqu'aucune alternative
op

thérapeutique n'existe. Cette nouvelle évaluation est justifiée par l'absence de nouvelles données,
l'évolution de la stratégie thérapeutique et un profil de tolérance défavorable de la molécule, notamment
C

marqué par un risque fréquent de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et des troubles majeurs de la
fertilité (risque d'aménorrhée définitive).

S'agissant de Tysabri*, le médicament disposait auparavant d'un SMR important et d'une ASMR III chez
les patients ayant une forme agressive de SEP rémittente récurrente et une sérologie virus JC négative.
Cette ASMR a été abaissée à IV (mineure) dans la SEP rémittente récurrente très active, "au même titre
que" Gilenya*. Ce dernier conserve donc son ASMR IV.

Pour Tysabri*, la CT dit avoir pris sa décision en prenant notamment en compte de nouvelles études
observationnelles comparatives versus les comparateurs cliniquement pertinents (Gilenya* en
particulier), dont les résultats "hétérogènes, parfois contradictoires" ne permettent pas de conclure "avec
robustesse sur l’apport supplémentaire de l’un par rapport à l’autre mais confirment leur place
respective".
Les mêmes justifications sont avancées pour Gilenya*.

La commission rapporte que le médicament de Biogen est marqué par un risque de leuco-
encéphalopathie multiple progressive (Lemp) et d’infections opportunistes, tandis que celui de Novartis
peut être associé à des troubles du rythme cardiaque.

De son côté, Lemtrada* conserve son SMR modéré et son ASMR V dans la SEP rémittente récurrente
très active malgré un traitement complet et bien conduit de première ou deuxième ligne.

La population cible d'Elsep* est estimée à moins de 100 patients par an, contre "environ 8.000 patients"
pour Tysabri* et Gilenya* et "environ 4.000 patients" pour Lemtrada*.

"Compte tenu de l’évolution de la stratégie thérapeutique", la CT demande que des données


observationnelles communes à l’ensemble des médicaments indiqués dans la SEP récurrente très

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active, sévère ou hautement active associée à une invalidité soient collectées.

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Tysabri* et Gilenya*, traitements "de référence"

s.
En termes de stratégie thérapeutique, la commission indique que l’utilisation des quatre médicaments
doit se faire en fonction de leur profil de tolérance, des caractéristiques et des préférences des patients.

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Chez les patients ayant une maladie stabilisée sous l’un de ces traitements de fond, il n’existe pas de
données robustes évaluant l’intérêt clinique de la poursuite de ces immunosuppresseurs puissants par
ne
rapport à la réinstauration d’un traitement de première ligne.

L'utilisation de Tysabri* peut être limitée par les risques importants qui y sont associés (Lemp, zonas et
pm

atteintes hépatiques). "Ainsi, au-delà de deux ans, la poursuite du traitement ne doit être envisagée
qu’après évaluation du nombre de facteurs de risques du patient et réévaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient", recommande la CT.
A

Concernant Gilenya*, son utilisation est également limitée en raison de son profil de tolérance. Il peut
être utilisé au même stade que Tysabri* ou en relais de celui-ci, notamment lorsque le risque de Lemp
ht

après deux ans de traitement est élevé.


ig

"Faute d’essai comparatif et compte tenu de l’hétérogénéité des études observationnelles comparatives,
il n’est pas possible de distinguer l’efficacité de ces deux traitements avec un niveau de preuve
yr

suffisant", écrit la commission, qui souligne que ces deux spécialités restent toutefois les traitements "de
référence" dans les formes très actives de SEP récurrente rémittente.
op

En raison des effets indésirables associés à Lemtrada*, son utilisation est préconisée dans les formes
très actives de SEP récurrente rémittente, malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un
C

traitement de fond, en alternative à Tysabri* ou Gilenya* ou en cas d’échec de ces traitements.

Enfin, au vu de l'AMM restreinte d'Elsep*, la commission juge qu'il s'agit d'un traitement de recours dans
des situations d’impasse thérapeutique. Son utilisation est restreinte à un maximum de six perfusions
sur six mois.

Pour Ocrevus*, une utilisation à la place ou en relais de Tysabri*, Gilenya* ou Lemtrada* peut être
envisagée. Toutefois, il n’existe aucune donnée documentant son efficacité et sa tolérance dans ces
situations cliniques. Le médicament a obtenu un SMR modéré et une ASMR V.

Mavenclad*, lui, n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique, estime la CT, qui ajoute que plusieurs
immunosuppresseurs (dont le rituximab) sont parfois utilisés hors AMM dans la SEP récurrente "sans
que des données robustes confirment leur intérêt clinique dans ces situations".
Incertitudes sur le profil de tolérance de Mavenclad*
Dans l'avis consacré à Mavenclad*, la CT indique qu'elle a conclu à un SMR insuffisant dans la SEP
récurrente très active en prenant en compte la démonstration de la supériorité du produit uniquement
versus placebo en termes de taux annualisés de poussées et de critères d’imagerie alors qu’une
comparaison versus traitement actif était réalisable, et uniquement dans une population de patients
ayant une SEP récurrente rémittente majoritairement peu active (hors AMM).

La commission a aussi retenu le caractère non robuste des données disponibles dans les SEP
récurrentes rémittentes très actives (analyse post-hoc sur 30% des patients de l’étude). Des incertitudes
sur le profil de tolérance à long terme sont par ailleurs évoquées.

Mavenclad* a décroché une AMM européenne en août 2017 (cf dépêche du 25/08/2017 à 11:24). Merck

m
KGaA avait retiré une première demande en février 2011 alors que l'Agence européenne du médicament
(EMA) allait rendre un avis négatif définitif en raison d'inquiétudes sur un risque de cancer.

co
gb/ab/APMnews

[GB1PH7LC9]

s.
INDUSTRIES DE SANTE

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