Evaluación de comprimidos

multifraccionables
de Levotiroxina Sódica
Elaborado por : Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán Laboratorio de Posgrado en Tecnología
Farmacéutica, junio 2010

*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.

 Evaluación Karet®*

Objetivo de masa y cubrir las necesidades individuales de dosificación

El objetivo de este estudio fue el de evaluar si un comprimido
multifraccionable o trirranurado de levotiroxina sódica
(Karet®*), que puede ser dividido en 4 partes, cumple
con las especificaciones farmacopéicas para las pruebas
de uniformidad de peso, uniformidad de contenido y
disolución, demostrando que es un medicamento confiable
y que asegura la dosis correspondiente en cada una
de sus fracciones.
Realizar una comparación entre el medicamento
Karet®* y el medicamento de referencia Eutirox®,
realizando las pruebas anteriormente mencionadas
para establecer si existe alguna diferencia al
fraccionar los comprimidos, determinando la pérdida de
masa al realizar el corte, la uniformidad de contenido y
disolución de cada una de las fracciones; y finalmente
concluir si ambos medicamentos son semejantes.
manteniendo una posología exacta. Los comprimidos son
comercializados por los Laboratorios Armstrong y su diseño
se puede observar en la figura 1. El ángulo de corte es de
90°, diseñado para permitir la mayor precisión durante el
corte, la dureza se estableció teniendo en cuenta el valor
necesario para minimizar la variación de peso en el proceso
de fraccionamiento manual, la distribución y el tamaño
de partícula de los cristales del principio activo fueron
estandarizados y controlados para asegurar la velocidad de
disolución y la homogeneidad del contenido de levotiroxina
sódica en cada fracción, de forma que los comprimidos
cumplan con los requerimientos farmacopéicos. Estos
comprimidos tienen tres presentaciones 50, 100 y 150 µg,
los cuales están diseñados para fraccionarse en 4 partes
iguales. Con lo que se tiene la posibilidad de dosificar
cantidades de 12.5, 25, 37,5 µg y sus sumatorias debido a
las subunidades que se obtienen.

Introducción
La levotiroxina, también llamada tiroxina (T4) es la principal
hormona producida en la tiroides y su función es estimular
el metabolismo celular.

La levotiroxina sódica es una sal cristalina sintética idéntica

a la producida en la tiroides. La administración oral de
levotiroxina sódica es utilizada como terapia de reemplazo
en el tratamiento de desordenes en los que esta hormona
tiroidea se encuentra disminuida o ausente por ejemplo,
cretinismo, mixedema, bocio no toxico e hipotiroidismo en
general, ya sea por extirpación quirúrgica de la glándula
tiroides, por su deficiente función o por enfermedad del
hipotálamo.

La dosis para el tratamiento en pacientes con este tipo
de desordenes va a depender de varios factores, como
la edad, peso, estado cardiovascular y patología tiroidea,
por lo que la dosis de este principio activo se tiene que
ajustar de acuerdo con los requerimientos y respuestas
de cada paciente. Por lo anterior, se han desarrollado
comprimidos que pueden ser fácilmente fraccionados para
encontrar un régimen de dosificación adecuado para cada
individuo, estos comprimidos se pueden denominar como
multifraccionables ya que están diseñados para poder ser
divididos fácilmente en diferentes dosis ya sea manualmente
o con ayuda de una herramienta filosa. Actualmente en el
mercado se comercializan comprimidos multifraccionables
que contienen levotiroxina sódica, estos comprimidos son
de forma alargada y se diseñaron tomando en cuenta
parámetros críticos como dureza, marca y profundidad de
corte, así como el ángulo de corte, todo esto con la finalidad
de facilitar su fraccionamiento, evitar una excesiva pérdida
Figura 1. Imagen que muestra el diseño de un comprimido
Karet®* trirranurado de levotiroxina sódica.
Justificación
Uno de los principales problemas que presentan los
comprimidos multifraccionables es el asegurar que la
uniformidad de contenido se mantenga en cantidades
adecuadas para cada una de las fracciones del comprimido
una vez separadas, y que ésta no sea afectada al ser
fraccionado por diferentes individuos.
En este caso se quiere verificar que la dosis de los
comprimidos enteros de 50, 100 Y 150 µg, y de cada una de
sus fracciones sea la correcta sin importar quien lo fraccione.

2
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Adecuabilidad de los métodos para la

cuantificación de levotiroxina sódica 100
de las pruebas de uniformidad de 75

contenido y disolución

mVolts
50

0.047
25

1.760
X: 49080 min.
0 Y: 0.22 mVolts
En los cromatogramas se observa el pico que corresponde a 100

LS(2.27)
la levotiroxina sódica con un tiempo de retención alrededor 75
de los 2.3 min. (Fig. 2), los picos iniciales pertenecen al 50

mVolts

1.911
solvente de inyección como se observa en la figura 3, por lo

0.717
0.839
1.111
25
que se verifica que el método es específico para el fármaco 0 X: 1.3781 min.
Y: 3.45 mVolts
a estudiar, ya que el solvente de inyección y la fase móvil no
interfieren con la señal de éste (Fig. 3-4). 1 2 3 4
minutos
LS (2.377)

125 Figura 4. Cromatogramas comparativos entre a) fase móvil y

b) estándar de levotiroxina sódica.
100
Para evaluar la adecuabilidad del método por cambio de
equipo y condiciones se realizó la inyección por sextuplicado
75
mVolts

de una solución estándar y se prepararon seis soluciones

de una solución estándar a una misma concentración, en
50
las pruebas anteriores se obtuvo un coeficiente de variación
menor al 2%, lo que nos indica que este método es adecuado
1.911
1.111
0.717
0.839

25 para la cuantificación de levotiroxina sódica.

-10
1 2 3 4 minutos

Figura 2. Cromatograma correspondiente al estándar de

levotiroxina sódica.

100
75
mVolts

50
1.138

1.868
0.815

1.567
0.917

25
X: 49849 min.
0 Y:11.8 mVolts
LS(2.477)

100
75
mVolts

0.717

1.911
0.839

50
1.111

25
X: 2.4337 min.
0 Y: 45.7 mVolts
1 2 3 4
minutos

Figura 3. Cromatogramas comparativos del a) solvente de

inyección y b) estándar de levotiroxina sódica.

3
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Adecuabilidad para el método de Tabla 3. Datos empleados para la elaboración de la curva de

calibración.
uniformidad de contenido
Concentración Área D.E. C.V.
Tabla 1. Repeticiones por sextuplicado de un estándar de promedio
(µg/ml)
levotiroxina sódica del método de uniformidad de contenido.
0.5 77903.6667 1369.7491 1.7582

Repetición Área 1 158014.8330 1503.2747 0.9513

1.5 233207 2869.0675 1.2302
R1 661463 Promedio 664091.25
2 333042 5235.6420 1.5720
R1 672587
D.E. 12363.5191 4 643895.8330 11083.0734 1.7212
R2 654041
CV 1.8617 6 977888.8330 27679.1687 2.8305
R2 661156
R3 675071
R3 656003
R4 646615
R4 663921 Ecuación de la curva
No. de platos teóricos
R5 667452 y = 163515.5833x - 4957.569
promedio
R5 686975 Donde: y = área integrada x = concentración
Área
R6 677018 1620.5944 ± 64.54 1000000

R6 646793
800000

Tabla 2. Inyecciones por sextuplicado de un estándar de

600000
levotiroxina sódica del método de uniformidad de contenido.

400000

Repetición Área
200000
R1 643495 Promedio 656990.67
R1 670063
D.E. 13226.25 0
R1 637590 0 1 2 3 4 5 6 µg/ml7

R1 660611 CV 2.0132
Figura 5. Curva de calibración para la determinación de
R1 664430 uniformidad de contenido.
R1 665755

Curva de calibración para la determi-

nación de uniformidad de contenido
Se realizó la curva de calibración para la cuantificación de
levotiroxina sódica por triplicado empleando como solvente
de inyección una mezcla de acetonitrilo y una solución de
lauril sulfato de sodio y ácido fosfórico (60: 40), obteniendo
la ecuación de la curva y un coeficiente de determinación de
0.9997 con un rango de cuantificación de 0.5 a 6 µg, abajo
se muestran los datos para la elaboración del gráfico (Fig. 5).

4
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Adecuablidad para el método de Tabla 6. Datos empleados para la elaboración de la curva de

calibración.
disolución
En la adecuabilidad de este método se encontraron
Concentración Área D.E. c.v.
(µg/ml)
coeficientes de variación menores al 2%, por lo que se promedio
puede emplear para la cuantificación del principio activo.
0.25 51829.1667 1064.0503 2.0529
Tabla 4. Repeticiones por sextuplicado de un estándar de
levotiroxina sódica del método de disolución.
0.5 93184.2000 861.0547 0.9240
Repetición Área

0.75 137713 2498.1585 1.8140

R1 330047 Promedio
R1 333052 331897.6670
R2 330134 1 173998.8000 2093.6542 1.2033
D.E. 2244.24
R2 332981
R3 332094 CV 0.6762 2 332538.5000 2711.3886 0.8154
R3 329233
No. de platos
R4 328828 teóricos prome-
3 501845.3330 8630.4259 1.7197
R4 334726 dio
R5 330248
2136.0462 ±
R5 335184
36.4313
R6 334747
R6 331498 CV: 1.7056 Ecuación de la curva

Tabla 5. Inyecciones por sextuplicado de un estándar de y = 162465.3985x + 12103.085

levotiroxina sódica del método de disolución. y = área integrada
Área Donde: x = concentración
500000
Repetición Área
400000
R1 330134 Promedio
R1 332981 331092.8330
300000
R2 325654
D.E. 3120.76
R2 332453 200000

R3 330690 CV 0.9426
100000
R3 334645
0
Curva de calibración para la prueba de
disolución 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
minutos
Se realizó la curva de calibración para la cuantificación de
levotiroxina sódica por triplicado empleando como medio de Figura 6. Curva de calibración para la determinación de
disolución lauril sulfato de sodio 0.2 % p/v en HCl 0.01 N, disolución.
obteniendo la ecuación de la curva con un coeficiente de
correlación de 0.9992 y con un rango de cuantificación de
0.25 µg a 3 µg, enseguida se muestran los datos para la
elaboración del gráfico (Fig. 6).

5
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Resultados de peso obtenidos para Tabla 8. Resultados de peso de los comprimidos enteros de
los laboratorios Merck (Eutirox®).
los comprimidos de Karet®* y del
medicamento de referencia Eutirox® Presentación Peso (mg) Peso Parámetro
(µg) promedio de
(±D.E.) aceptación
La prueba de peso se realizó para los comprimidos
enteros y para las fracciones, tanto del medicamento 94.9
Karet®* como para el medicamento de referencia 100.8
Eutirox®. Eutirox® Lab. 100.88 ±
Merck 102.5 3.09
En la prueba de peso para los comprimidos Karet®*, (50)
se encontró que ningún comprimido entero de todas 102.5
las presentaciones está por debajo ni por arriba de los 103.7
limites de aceptación. 101.9 Valor
Tabla 7. Resultados de peso de los comprimidos enteros
101.1 teórico:
de los Laboratorios Armstrong (Karet®*).
99.6
Eutirox® Lab. 100.11 ± 100 mg
Merck 99.1
Presentación Peso Peso Parámetro 0.75
(µg) (mg) promedio de (100) 100.5 Límites:
(±D.E.) aceptación 101.3
97 mg-103
297.8 100.1
mg (±3%)
294.0 98.9
Lab. Armstrong 100.9
300.9 Eutirox® Lab. 100.33 ±
(50) 299.92 ± 4.18
Merck 99.7 0.91
303.4
(150) 100.8
304.8
100.3
296.5
101.4
308.2 Valor
301.9 teórico: Los comprimidos se fraccionaron con ayuda de un cortador
Lab. Armstrong 300 mg
303.0 304.48 ± 2.94 de tabletas de una navaja por tres diferentes individuos
(100)
307.4 de edades entre 23 – 40 años, una vez que fraccionaron
Límites: 3 comprimidos se tomaron aleatoriamente 4 muestras de
305.3 fracciones por persona, mismos que fueron pesados y los
301.1 291 mg-309 resultados se muestran en la siguiente tabla.
mg (±3%)
294.6
299.6
Lab. Armstrong
302.1 297.65 ± 2.71
(150)
296.6
296.3
296.7

En el caso de los comprimidos de la marca de referencia

Eutirox® se encontró un comprimido que estaba por debajo
del parámetro de aceptación y uno por arriba de éste.

6
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Tabla 9. Resultados de peso correspondientes a los Análisis estadístico de los resultados

comprimidos fraccionados del medicamento
Karet®* correspondientes al peso
Presentación Peso (mg) Peso Parámetro
(µg) promedio de Análisis estadístico mediante ANOVA y Tukey aplicado
(±D.E.) aceptación en la prueba de peso para las fracciones de
los comprimidos de Karet®* para presentaciones de
50, 100 y 150 mcg/comprimido.
74.2
71.6
Se comparó si estadísticamente existe diferencia
78.9
significativa entre los cortes de las tabletas realizados por
78.3
diferentes individuos y por cada presentación. Los resultados
Karet®* Lab. 73.5 estadísticos mostraron que no hay diferencia significativa
Armstrong 74.1 75.24 ± 2.72 entre estos dos parámetros por lo que no hay diferencia
(50) 77.8 entre los individuos que corten el comprimido sin importar
78.7 la presentación de la que se trate. El gráfico de caja (Fig. 7)
70.8 resume la información acerca de la distribución de los datos,
74.1 en donde se observa que no existe una desviación de los
75.2
mismos fuera del parámetro de aceptación.
75.7
72.8 Fuente DF SS MS F P
75.4 Factor 2 2.8 1.4 0.12 0.885
67.7 Valor
79.4 teórico: Error 33 377.4 11.4
67.7 75 mg
Karet®* Lab.
Armstrong 74.63 ± 4.58 Límites
76.5 Total 35 380.2
(100) 77.6
72.75 mg
-77.25 mg
79.8
(±3%) S= R-Sq= 0.74% R-Sq = 0.00%
70.9 3.382 (adj)
81.3
75.0
71.4
Nivel N Promedio StDev
74.1
69.8
1/4 50 mcg/ 12 75.242 2.716
76.2
comprimido
74.1

Karet®* Lab. 74.6

1/4 100 mcg/ 12 74.625 4.580
Armstrong 77.4 74.68 ± 2.44
(150)
comprimido
74.1
73.7
1/4 150 mcg/ 12 74.675 2.439
73.2
comprimido
79.5
73.2
76.2

7
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Nivel Intervalos de confianza al 95% para

promedios basados en la muestra de la 82

derivación estándar (D.E) 80

78
1/4 50 mcg/ -----+---------+---------+---------+---(----------------*--------
comprimido --------) 76
(----------------*---------------)

Datos
74
(--------------- *----------------)
1/4 100 mcg/ -----+--------- +---------+---------+---- 72
73.2 74.4 75.6 76.8
comprimido 70

68
1/4 150 mcg/
66
comprimido 1/4 50 mcg/comprimido 1/4 100 mcg/comprimido 1/4 150 mcg/comprimido

Muestra D.E. = 3.382

Intervalos de comparación al 95% simultáneos Tukey Figura 7. Gráfico que muestra el análisis estadístico
Todas las comparaciones pareadas correspondiente a la evaluación de peso de los comprimidos
fraccionados Karet®*.
Nivel de confianza individual = 98.04%

1/4 50 mcg/ comprimido substraído de:

1/4 100 mcg/ Bajo Medio Alto

comprimido
- 4.004 - 0.617 2.771
1/4 150 mcg/
comprimido
-3.954 -0.567 2.821

1/4 100 mcg/comprimido +--------- +---------+--------- +--------(-

---------------*----------------)
(----------------*---------------- )
+---------+---------+---------+---------
1/4 150 mcg /comprimido -4.0 - 2.0 0.0 2.0

1/4 100 mcg/ comprimido substraído de:

1/4 150 mcg/comprimido Bajo Medio Alto

- 3.337 0 .050 3.437
1/4 150 mcg/comprimido +---------+---------+---------+---------

(----------------*----------------)
+---------+---------+---------+---------
- 4.0 -2.0 0.0 2.0

8
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Con las fracciones del medicamento Eutirox® se realizó la Análisis estadístico mediante ANOVA y Tukey
misma metodología que para las fracciones del aplicado en la prueba de peso para las fracciones
medicamento Karet®*, los resultados se muestran en la de los comprimidos del medicamento Eutirox® para
siguiente tabla. presentaciones de 25, 50, 100 y 150 mcg/comprimido.
Tabla 10. Resultados de peso correspondientes a los
comprimidos fraccionados del medicamento Eutirox®. Los resultados estadísticos mostraron que no hay diferencia
significativa entre los cortes de las tabletas realizados por
Presentación Peso (mg) Peso Parámetro diferentes individuos y entre cada presentación. La figura 8
(µg) promedio de muestra la distribución de los datos observando que no hay
(±D.E.) aceptación diferencia entre el corte de los comprimidos con respecto al
peso teórico.
28.4
24.9 Fuente DF SS MS F P
21.7
25.8 Presentación 3 3.93 1.31 0.22 0.884
24.8 mcg
Eutirox® Lab. 25.3
25.26 ± 2.26
Merck (50)
24.6
25.7
Error 44 265.13 6.03
28.3
21.2
Total 47 269.06
27.8 S = 2.455 R- Sq= R- Sq = 0.00%
24.1 1.46% (adj)
24.8
27.3 Valor
22.5 teórico:
Intervalos de
24.1
25 mg confianza al 95% para
27.3
Eutirox® Lab. 24.61 ± 1.87 Nivel N Promedio StDev promedios basados
23.6
Merck (100) Límites: en la muestra de la
23.9 derivación estándar
23.2 24.25mg - (D.E)
22.3 25.75
23.1 (±3%) 25 12 25.267 3.192 ----- - -- +- --------+- ------
26.2
50 12 25.258 2.265 -- +---------+-
27.0 (-------------- *--------- -
100 12 24.608 1.873
27.6 -- - )
25.2
150 12 24.808 2.297 (--------------*-------------)
20.6 (---- ---------*-------------)
27.1
(--- ---------- *------------- )
Eutirox® Lab. -------- +--------- +---------
23.8
Merck (150) 24.81 ± 2.29 +------- --+-
27.5
24.0 25.0 26.0 27.0
22.4
24.5 Muestra D.E. = 2.455
27.4
Intervalos de confianza al 95% simultáneos Tukey
22.9
Todas las comparaciones pareadas entre los niveles de
25.4
presentación mcg
23.3 Nivel de confianza individual= 98.95%

9
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Presentación mcg= 25 substraído de: Comparación entre las fracciones de

Presentación los comprimidos Karet®* y las del
mcg Bajo Medio Alto -------+--------- +--------- +------- medicamento Eutirox®
-- +-(------------
*------------ )
50 - - 0.008 2.670 (-------------*------------ ) Al realizar el corte para fraccionar los comprimidos Karet®*
2.687 (-------------*------------ ) y Eutirox®, se aprecia que el promedio del peso de las
------- +--------- +---------+----- fracciones se encuentra dentro de los parámetros de
100 - - 0.658 2.020 ----+--
aceptación en ambas marcas siendo de ± 3% del peso
3.337 - 2 .0 0.0 2.0 4.0
teórico, sin embargo, el peso individual de algunas fracciones
se encuentran por debajo o por arriba de dichos límites. En
150 - - 0.458 2.220 los comprimidos de Karet®*, las fracciones que
3.137 presentaban un menor peso fueron las que se encuentran
en las partes internas del comprimido debido a que perdían
mayor cantidad de masa al realizar el corte por ambas
Presentación mcg= 50 substraído de : partes, mientras que en el medicamento Eutirox® la pérdida
se atribuye a como se deben de realizar los cortes para
Presentación obtener las fracciones, ya que el comprimido posee forma
mcg Bajo Medio Alto circular, y una mitad siempre queda con un menor tamaño y
-------+---------+---------+---- por lo tanto menor peso.
----- +-(-
100 -3.329 -0.650 2.029 ------------*--------- ---)
(------ -------*------------ ) Cuando se determinó la pérdida de peso promedio para
------- +--------- +---------+--- los comprimidos Karet®* y para el medicamento de
150 -3.129 -0.450 2.229 ------ +-- referencia Eutirox®, el resultado fue de 1.4 mg y 0.9583
- 2.0 0.0 2.0 4.0
mg respectivamente lo que representa un porcentaje
de 0.4666% para el medicamento Karet®* y de 0.9583%
Presentación mcg= 100 substraído de: para el medicamento de referencia Eutirox® del peso
total, observándose una menor pérdida en los
comprimidos trirranurados de Karet®* que para el
Presentación
medicamento de referencia Eutirox®.
mcg Bajo Medio Alto -------+--------- +--------- +-----
----+--
(------------*- ----------- )
150 - 2.479 0.200 2.879 -------+---------+--------- +-----
---- +--
-2 .0 0.0 2.0
4.0

Boxplot 1/4 comprimido

30

28
1/4 comprimido

26

24

22
20

18
25 50 100 150
Presentación mcg

Figura 8. Gráfico que muestra el análisis estadístico

correspondiente a la evaluación de peso de los comprimidos
fraccionados Eutirox®.

10
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Uniformidad de contenido obtenido a Tabla 13. Resultados de uniformidad de contenido de

los comprimidos de 50 µg fraccionados en dos partes
partir de los comprimidos Karet®* KARET®*.
Presentación Contenido Contenido Parámetro
El principal objetivo de la determinación de uniformidad de (µg) del activo promedio de
contenido en los comprimidos trirranurados es el de verificar (µg/ (µg/comp.) aceptación
que se cumple con la dosificación correspondiente para el comprimido) [±D.E.]
comprimido completo o para cada fracción.

Tabla 11. Resultados de uniformidad de contenido de

los comprimidos enteros KARET®*. 26.9487 26.8681 ± Valor
Lab. 27.2025 0.38 teórico: 25
Armstrong µg
Presentación Contenido del Contenido Parámetro 26.4531
(µ/g) activo promedio de (25)
(µg/comprimido) (µg/comp.) Límites:
aceptación
[±D.E.] 21.25 µg -
28.75µg
Lab. 49.5639 Valor teórico:
Armstrong 51.6198 ± 50 µg
51.6118
(50) 2.06
53.6837 Límites: 42.2
µg - 57.5 µg Análisis estadístico de los resultados
Lab.
Armstrong
112.5320
110.6048 ±
Valor teórico:
100 µg correspondientes a uniformidad de
108.8608
(100) 1.84
Límites: 85 µg
contenido de los comprimidos de
110.4215
- 115µg Karet®* por medio de t de student
Lab. 153.0427 Valor teórico:
Armstrong 154.4226 ± 150µg Prueba de t de student aplicada a la uniformidad de
155.1125
(150) 1.20 contenido de los comprimidos Karet®*.
155.1127 Límites: 127.5
µg - 172.5 µg
Los resultados obtenidos para la uniformidad de contenido
de los comprimidos y sus fracciones fueron analizados
Tabla 12. Resultados de uniformidad de contenido de mediante una prueba de t de student que realiza una
los comprimidos fraccionados KARET®*. comparación de la cantidad promedio obtenida contra el
valor teórico de cada una.
Presentación Contenido Contenido Parámetro de
(µg) del activo promedio aceptación De acuerdo con los resultados obtenidos mediante esta
(µg/ (µg/comp.) prueba (ver tabla 14) se concluye que las fracciones de
comprimido) [±D.E.] 12.5, 25 y 37.5 µg cumplen adecuadamente con la dosis,
Lab. 12.8924 Valor teórico: encontrándose dentro de los intervalos de confianza,
Armstrong 13.5799 12.5 µg además de cumplir con los parámetros de aceptación para
(50) 13.1938 ± la prueba de uniformidad de contenido, que es ± 15% del
13.1091 0.35 Límites: valor teórico.
10.625 µg -
14.375 µg En el caso de los comprimidos completos (50, 100 y 150 µg),
Lab. 26.3791 Valor teórico: los valores obtenidos se encuentran ligeramente por encima
Armstrong 27.1313 26.3855 ± 25µg de la dosis teórica, sin embargo cumplen perfectamente con
(100) 0.74 el parámetro de aceptación para la prueba de uniformidad
25.6463 Límites: 21.25
de contenido que es de ± 15% del valor teórico.
µg- 28.75µg
Lab. 41.7327 Valor teórico:
Armstrong 38.6340 39.6095 ± 37.5 µg
(150) 1.84
38.4617 Límites:
31.875 µg-
43.125 µg

11
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Tabla 14. Resultados de la prueba de t de student para Tabla 15. Resultados de disolución de los
las fracciones y comprimidos enteros de Karet®*. comprimidos enteros KARET®*.

Variable N Media StDev SE 90% CI T P Presentación %Disolución % Disolución Parámetro de

Media (µg) (µg/ promedio aceptación
comprimido) (µg/comp.)
[±D.E.]
Fracción 12.5 3 13.194 0.352 0.203 (12.601, 3.42 0.076
mcg 13.786) 91.1593 Valor
Lab. Armstrong 96.0982 93.4441 ± teórico:
Fracción 25 3 26.386 0.743 0.429 (25.134, 3.23 0.084 (50) 2.49 ≥70%
mcg 27.637) 93.0748
Fracción 37.5 3 39.61 1. 84 1. 06 (36.51, 1. 0.186 102.7740 Valor
mcg 42.71) 98 Lab. Armstrong 93.3139 98.9752 ± teórico:
Comprimido 3 51.62 2.06 1.19 (48.15, 1. 0.306 (100) 6.69 ≥70%
50 mcg 55.09) 36 100.838
Comprimido 3 110.60 1. 84 1. 06 (107.50, 9.97 0.010 82.5130 Valor
100 mcg 113.71) Lab. Armstrong 97.558 85.3547 ± teórico:
Comprimido 3 154.423 1.195 0.690 (152.408, 6.41 0.023 (150) 11.06 ≥70%
150 mcg 156.437)
75.9952

Tabla 16. Resultados de disolución de los

Resultados de la prueba de disolución comprimidos fraccionados KARET®*.

para los comprimidos Karet®*. Presentación %Disolución % Disolución Parámetro de

(µg) (µg/ promedio aceptación
La prueba de disolución se lleva a cabo con la finalidad de comprimido) (µg/comp.)
[±D.E.]
saber la cantidad de principio activo que se ha liberado en
un lapso de tiempo, en base a la farmacopea se debe liberar 71.6831
por lo menos el 70% del fármaco total en 45 minutos. Lab. Armstrong 99.0047 90.6567 ± Valor
(50) 16.47 teórico:
La prueba de disolución se llevo a cabo bajo condiciones ≥70%
101.2820
diferentes a las mencionadas en el protocolo debido a que
las fracciones correspondientes a la presentación de 50 µg
presentaban una concentración muy baja lo que ocasionaba 88.8708
que existiera una gran variación en los resultados lo cual 97.7047 ± Valor
disminuye su confiabilidad; por lo anterior se decidió realizar Lab. Armstrong 101.5370 7.6727 teórico:
la prueba con un menor volumen de disolución siendo éste (100) ≥70%
de 50 ml, obteniéndose resultados satisfactorios. 102.7060

91.8368
Lab. Armstrong 93.4454 ± Valor
(150) 102.6760 8.5412 teórico:
≥70%
85.8228

Los resultados obtenidos muestran que todos los

comprimidos completos y fraccionados presentan más del
70% de levotiroxina sódica liberada transcurrido los 45
minutos por lo que de acuerdo con la farmacopea cumplen
con los parámetros establecidos para esta prueba.

12
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Resumen de los resultados obtenidos Resultados de resolución obtenidos

para los comprimidos Karet®*. para el estándar de levotiroxina sódica
y las dos presentaciones farmacéuticas
Al obtener los resultados de las pruebas que se le realizaron
a los comprimidos trirranurados (peso, uniformidad de
contenido y disolución), en todos los casos se encontraron
resultados satisfactorios, es decir que cumplen con todas
las especificaciones dentro de los parámetros establecidos
y el hecho de fraccionar los comprimidos no altera la
dosificación, en lo que respecta al contenido ni el proceso
de disolución.
Observando el cromatograma de las muestras del
medicamento de referencia Eutirox® (Fig. 9) se observa
un pico muy cercano al de la levotiroxina sódica por lo que
se determinó la resolución de ambos picos para establecer
si éstos se encuentran resueltos y si se puede realizar la
cuantificación adecuada del principio activo.

A continuación se resumen los resultados obtenidos (Tablas m/Volts

LS (2.10)
17 y 18) para las diferentes pruebas que se llevaron a 125
cabo a los comprimidos trirranurados tanto enteros como
fraccionados. 100

Tabla 17. Resultados de los comprimidos enteros KARET®*. 75

1.905
50
Presentación Peso promedio Contenido Disolución

0.378

1.150
(µg) (mg) del activo promedio (%)

0.805
0.919
0.492

1.251
25
[± D. E.] promedio [± D. E.]
(µg)
x:29550min.
[± D. E.] 0 Y:8.13 M/Volts
1 2 3 4
Lab. 299.9200 ± 51.6198 ± 93.4441 ± minutos
Armstrong 4.18 2.06 2.49
(50)
Lab. 304.4833 ± 110.6048 ± 98.9752 ± Figura 9. Cromatograma correspondiente a los comprimidos
Armstrong 2.94 1.84 6.69 de levotiroxina sódica del Eutirox® medicamento de
(100) referencia.
Lab. 297.6500 ± 154.4226 ± 78.1275 ±
Armstrong 2.71 1.19 3.80 La resolución nos sirve para determinar que tan separados
(150) se encuentran dos picos cercanos, es un parámetro
importante que nos da la expresión cuantitativa de la calidad
Tabla 18. Resultados de los comprimidos de la separación de dos picos, entre mayor sea la resolución
fraccionados KARET®*. menor será el solapamiento entre dos picos consecutivos, de
manera general, un valor de resolución de 1.5 permite una
Presentación Contenido Peso Contenido Disolución separación esencialmente completa de los componentes.
(µg) teórico por promedio del promedio Es importante determinar este parámetro cuando dos picos
fracción (mg) activo (%) se encuentran cercanos.
(µg) [± D. E.] promedio [± D. E.]
(µg) [± D.
E.] La determinación de la resolución se realizo empleando la
Lab. 12.5 25.2583 ± 13.1938 ± 90.6567 ±
siguiente fórmula:
Armstrong 2.26 0.35 16.47
fracciones
2[(tR)B - (tR)A]
de (50)
Rs=
Lab.
Armstrong
25 24.6083 ±
1.87
26.3855 ±
0.74
97.7047 ±
7.67 WA+WB
fracciones
(100)
Lab. 37.5 24.8083 ± 39.6095 ± 93.4454 ±
Armstrong 2.29 1.84 8.54 A continuación se muestran los resultados de la resolución
fracciones de los picos que se encuentran en el cromatograma
de
correspondiente al medicamento de referencia.
(150)

13
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Tabla 19. Resolución de los picos del medicamento de

referencia. 125

LS(2.377)
Presentación tr Área Width Resolución 100
(µg) (min) (R)
25 2.348 354031 0.22 1.0854 75
1.903 729877 0.6

mVolts
50

50 2.332 551020 0.2067 1.0133

1.911
1.111
0.717
0.839
25
1.925 806867 0.5967

0
100 2.31 918001 0.2 1.0000 -10
1 2 3 4 minutos
minutos
1.895 849872 0.63

150 2.312 1283267 0.1933 0.8085 Figura 10. Cromatograma correspondiente al estándar de
levotiroxina sódica.
1.901 445058 0.8233
También se determinó la resolución para el estándar
Tabla 21. Resolución de los picos del estándar del
de levotiroxina sódica (Tabla 20) y para el medicamento
Karet.®* medicamento KARET®*.

(Tabla 21). Presentación tr Área Width Resolución

(µg) (min) (R)
Tabla 20. Resolución de los picos del estándar de levotiroxina
sódica. 25 2.313 167578 0.15 3.2400
1.908 23073 0.1
Presentación tr Área Width Resolución
(µg) (min) (R)
25 2.249 156532 0.1767 3.1976 50 2.28 319221 0.1633 3.0300
1.812 13248 0.0967 1.876 21657 0.1033

50 2.475 335007 0.1767 2.7267 100 2.344 731072 0.17 3.1429

1.904 22468 0.11
2.006 36928 0.1233

150 2.306 996037 0.17 2.9929

100 2.483 641378 0.1833 2.6211 1.887 29894 0.11
2.068 60100 0.1333

150 2.467 982603 0.1833 2.6152

2.066 24302 0.1233

14
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 junio 2010

Debido a que no está resuelto el pico de levotiroxina sódica

125 en la muestra del Eutirox® medicamento de referencia, no
se pudo llevar a cabo la cuantificación del principio activo,

LS (2.351)
100
ya que existe uno o varios excipientes en la formulación que
influyen en su cuantificación por medio de este método, para
determinar que excipiente es el que interfiere, se requiere
75
realizar pruebas mediante la elaboración de placebos
cargados en las proporciones más comunes para estos
m/Volts

50 excipientes dentro de una formulación.

El medicamento de referencia, dentro de sus excipientes,
contiene: almidón de maíz, croscarmelosa de sodio,
1.132

25
0.745
0.802

1.914
0.093

x: 3.4092 min.
Min.
gelatina, lactosa monohidratada, estearato de magnesio,
1.423
0.520

Y:0.47 mVolts
M/Volts
entre los cuales se encuentra el que posiblemente interfiera
0
1 2 3 4
con el pico del fármaco.
minutos
Minutos

Sin embargo, para llevar a cabo una adecuada cuantificación

Figura 11. Cromatograma correspondiente a los del fármaco en el Eutirox® medicamento de referencia
comprimidos de levotiroxina sódica 100 mcg/comprimido es necesario el desarrollo de un nuevo método analítico
(KARET®*). que limite la interferencia del excipiente, por lo que se
Las resoluciones obtenidas del medicamento de referencia requeriría realizar pruebas mediante la modificación de
(Tabla 19) fueron menores a 1.5 lo que nos indica que las proporciones de la fase móvil o buscar una nueva fase
no hay una adecuada separación de los picos, lo que se móvil que permita dicha separación; después de encontrar
puede atribuir a uno o varios excipientes de la formulación
que interfieren con el pico del fármaco bajo las condiciones las condiciones adecuadas en las que dicho excipiente
establecidas para el estudio, lo que impide la adecuada no interfiera se tendría que llevar a cabo la validación
cuantificación del principio activo (Fig. 12). del método analítico ya que se requiere que cumpla los
parámetros de aceptación como selectividad, exactitud,
Los resultados obtenidos para las resoluciones del estándar precisión, reproducibilidad, etc.
de levotiroxina sódica y del medicamento Karet®* (Tabla
20 y 21) nos indican que existe una adecuada separación
del pico correspondiente al fármaco por lo que su
cuantificación
CONCLUSIONES
es adecuada (Fig. 12).
Se evaluó la uniformidad de peso, uniformidad de
Figura 12. Cromatogramas comparativos entre el a) estándar de
levotiroxina sódica b) Eutirox® comprimido del laboratorio
contenido y disolución a un comprimido multifraccionable
de referencia de 100 µg y c) comprimido Karet®*. de levotiroxina sódica (Karet®*) determinando que
cumple con todos los parámetros de aceptación
correspondientes y que se encuentra dentro de los limites
LS(0.175)

que se marcan en la farmacopea; además se demostró

100
que las tabletas pueden fraccionarse sin tener una gran
75
a) pérdida de masa y mantener su dosificación.
mVolts

50
x:4.7409 min.
No fue posible llevar a cabo la comparación del
1.017
0.101
0.717
0.830

25 y:22 mVolts
0 medicamento Karet®* con el medicamento Eutirox® para
las pruebas de uniformidad de contenido y de disolución
LS(2.310)

100 ya que debido a una interferencia no se pudo cuantificar el

75
b) principio activo.
2.395
mVolts

50 En la comparación de uniformidad de peso se encontró que

0.772

1.103
0.835

el medicamento Eutirox® presentaba mayor pérdida de

0.919

x:4.5429 min.
0.402

1.251

25

0
masa que el medicamento Karet®*.
LS (0.935)

100

75 c) Se concluye que Karet®* es un medicamento confiable

mVolts

50 que puede utilizarse entero o fraccionado, con la

1.132

x:4.9066 min. seguridad de que cada fracción aportara la dosis deseada

0.802
0.740

1.914
0.993
0.520

1.423

25
y: 0.340 mVolts
0 para lograr las metas terapéuticas.
1 2 3 4

15
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
 Evaluación Karet®*

Bibliografía
• Cerutti, R. et al., Pharmacological Research 39(3), (1999)
193-201.

• Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Vol. I y II.

8a Edición. México (2004).

• Miller, J. y Miller, J. Estadística y quimiometría para química

analítica. 4ta ed. McGraw-Hill. España. (2002).

• Montgomery, D. Applied statistics and probability for

engineers. 3ra ed. John Wiley & Sons, Inc. USA. (2003).

• Shah R.B. et al. Stability indicating validated HPLC method

for quantification of levothyroxine with eight degradation
peaks in the presence of excipients. International Journal of
Pharmaceutics 360 (2008) 77-82.

• Suplemento 4. Nutrición Hospitalaria. 21 (2006) 11-128.

Trabajo realizado en el Laboratorio de Posgrado en

Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Estudios
Superiores Cuautitlán, de la Universidad Nacional
Autónoma de México, por el QFB Miguel Vázquez
Ramírez, la QFB Pamela Morales Monge y el Dr. David
Quintanar Guerrero.

Cortesía de:

clave de estudio: CAD-BTXE1-14

16
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.