Вы находитесь на странице: 1из 12

4 El podocito

Stuart J. Shankland  |  Peter W. Mathieson

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

FUNCIONES BIOLÓGICAS RESPUESTAS DE LOS PODOCITOS


DE LOS PODOCITOS,  112 A LA LESIÓN CAUSADA POR ENFERMEDAD:
ANATOMÍA MOLECULAR VINCULACIÓN ENTRE ESTRUCTURA
Y ULTRAESTRUCTURAL DE LOS PODOCITOS Y FUNCIÓN, Y HALLAZGOS CLÍNICOS,  116
NECESARIA PARA UNA ESTRUCTURA Difuminación (fusión): un cambio histológico
Y UNA FUNCIÓN NORMAL,  113 en la forma del podocito mediado
Estructura,  113 por el citoesqueleto de actina,  117
Proteínas del diafragma de hendidura,  113 Proteinuria por disminución del tamaño
Citoesqueleto,  113 y/o de las propiedades de carga,  117
GLOMERULOPATÍAS EN LAS QUE Glomeruloesclerosis y disminución
LOS PODOCITOS SON EL TIPO PRINCIPAL de la función renal: correlación con el descenso
DE CÉLULA GLOMERULAR LESIONADA,  113 del número de podocitos,  118
MECANISMOS DE LESIÓN EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS ACTUALES
EN ENFERMEDADES FRECUENTES EN LOS PODOCITOS,  119
DEL PODOCITO,  114 Glucocorticoides,  119
Nefropatía por cambios mínimos,  114 Inhibidores de la calcineurina,  119
Glomeruloesclerosis focal Fármacos antilinfocito B,  119
y segmentaria,  116 Inhibidores del sistema
Nefropatía membranosa,  116 renina-angiotensina-aldosterona,  119
Nefropatía por virus de la inmunodeficiencia IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES ABORDAJES
humana,  116 TERAPÉUTICOS PARA EL FUTURO,  119
Nefropatía diabética,  116 RESUMEN,  120

La orina humana normal contiene una cantidad mínima de relativa a la albúmina. La estructura de la pared capilar glome­
proteínas. La presencia de una cantidad más alta de proteínas rular que permite esta permeabilidad selectiva está formada por
(proteinuria), sobre todo albúmina (albuminuria), es un sig­ tres componentes interactivos: células endoteliales glomerulares
no fundamental de glomerulopatía y un marcador pronóstico fenestradas en la cara interna (luminal), podocitos (denomina­
importante en una amplia variedad de nefropatías, como la más dos también células epiteliales viscerales) en la cara externa (uri­
frecuente y con más repercusión económica: la nefropatía diabé­ naria) del capilar y la membrana basal glomerular (MBG), con
tica1. Probablemente no se aprecia de manera generalizada que una carga muy negativa, entre estas dos capas celulares3. Cada
la albuminuria es también un factor de riesgo independiente uno de estos tres componentes tiene una influencia importante
importante de mortalidad cardiovascular en personas con y sin en la permeabilidad selectiva de la pared capilar glomerular a la
diabetes2. Por tanto, el estudio de la albuminuria, los factores albúmina y a otras proteínas, y por tanto es demasiado simplista
que la previenen en un estado de buena salud, los mecanismos pensar en alguno de estos componentes de manera aislada.
de enfermedad que la provocan y su relevancia pronóstica, y, Sin embargo, hay razones estructurales, científicas, clínicas y
probablemente lo más importante, las medidas terapéuticas terapéuticas para centrarse en los podocitos como directores de
para modificarla, tienen gran importancia clínica y económi­ esta orquesta, que es el objetivo de este capítulo.
ca para la salud.
El riñón sano limita la cantidad de albúmina que pasa al fil­
trado glomerular gracias a la permeabilidad selectiva de la pared
capilar glomerular. En un adulto de 70 kg, cada día pasan alre­ FUNCIONES BIOLÓGICAS
dedor de 180 litros de agua y de moléculas pequeñas como sal, DE LOS PODOCITOS
glucosa y aminoácidos, con libertad relativa, a través de la pared
capilar glomerular, a la orina primaria. No obstante, aunque La función biológica principal de los podocitos es restringir
permite esta permeabilidad masiva al agua y a las moléculas el paso de albúmina y de otras proteínas clave para el espacio
pequeñas, el capilar glomerular mantiene una impermeabilidad sanguíneo en el interior de los capilares glomerulares y evitar
112 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 113

su paso al espacio urinario extracapilar 4. Otras funciones asociada a la membrana, la proteína 2 con dominio WW y
son mantener la forma de los capilares glomerulares subya­ PDZ (MAGI-2) y las proteínas de unión a actina α-actinina 4
centes a los que se adhieren5, la producción de proteínas de y la proteína tipo activadora Ras IQGAP1. Además, el canal
la matriz extracelular para el desarrollo y probablemente el de cationes receptor del potencial transitorio, subfamilia C,
mantenimiento subsiguiente de la MBG6, y la producción y miembro 6 (TRPC6)14 y TRPC515 son canales sensores catióni­
secreción de factores de supervivencia y angiopáticos como el cos en el diafragma de hendidura. La estructura proteínica de
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angio­ la nefrina, y sobre todo su elevado número de residuos tiro­
poyetina para las células endoteliales glomerulares vecinas 7,8. sina intracitoplasmáticos, indican una función señalizadora
Las alteraciones de una o más de estas funciones causadas de esta proteína 16. Se ha observado que las proteínas del dia­
por la lesión provocada por una glomerulopatía determinan fragma de hendidura tienen un papel clave en la señalización
cambios funcionales y estructurales que caracterizan la lesión del citoesqueleto de actina del podocito y en el control de la
del podocito, tanto clínica como histopatológicamente. Estas forma y de la integridad estructural del podocito17. El com­
se analizan más adelante. plejo del diafragma de hendidura se comunica activamente
con el resto del podocito para transmitir presiones mecánicas
y otras señales para adaptarse al cambio. La fosforilación de
la nefrina mediante tirosina-cinasas de la familia Src tiene
ANATOMÍA MOLECULAR un papel en la transducción de la señal mediante la vía fos­
Y ULTRAESTRUCTURAL DE LOS PODOCITOS fatidilinositol-3-cinasa (PI3-K), Akt y otras vías18.
NECESARIA PARA UNA ESTRUCTURA
Y UNA FUNCIÓN NORMALES
CITOESQUELETO
ESTRUCTURA El citoesqueleto del podocito permite la contractilidad celu­
lar, la forma celular y la polaridad. Los pedicelos contienen
La compleja ultraestructura del podocito comprende un cuer­ haces largos de fibras de actina en dirección cortical y conti­
po celular desde el que se extienden expansiones celulares gua para unir podocitos adyacentes19. El cuerpo celular y las
ramificadas largas. Las expansiones principales se continúan expansiones principales y secundarias contienen filamentos
con expansiones secundarias dispuestas como los dientes intermedios ricos en vimentina que ayudan a mantener la
de una cremallera9 (fig. 4.1). Estas expansiones secundarias forma y la rigidez celular, y microtúbulos grandes forman
terminan en pedicelos que conectan los podocitos a la MBG estructuras organizadas a lo largo de las expansiones prin­
subyacente. Los espacios entre las expansiones secundarias cipales y secundarias. La actina, la α-actinina y la miosina
forman uniones estrechas (tight junctions) modificadas y espe­ forman un sistema contráctil en los pedicelos del podocito,
cializadas denominadas diafragmas de hendidura, a través de y junto al sistema de microtúbulos, anclan los podocitos a
los cuales se produce la filtración (v. fig. 4.1). Esta estructura proteínas específicas de la matriz en la MBG subyacente
es parecida a un colador molecular que impide el paso de mediante integrinas, vinculina y talina 20-22. Varias GTPasas
macromoléculas según su tamaño, en el que el diámetro Rho regulan también la contractilidad de los podocitos 23;
del colador (40 nm) es menor que el de la albúmina10. Los la actina está regulada también por proteínas específicas
pedicelos tienen motilidad activa gracias a un citoesqueleto de podocito, como la sinpaptopodina 24 y la actinina 4, que
de actina abundante y bien organizado en comunicación son proteínas de unión a la actina. Varios estudios han mos­
directa con el diafragma de hendidura (v. más adelante). trado que este citoesqueleto de actina y de microtúbulos bien
Varias proteínas específicas del podocito en el diafragma de regulado es responsable no solo de la forma de los podocitos
hendidura permiten que esta estructura desempeñe varias sino de su capacidad para migrar.
funciones 11 (fig. 4.2). Estas incluyen el ser un filtro macro­
molecular de tamaño, forma y carga para las proteínas (v. más
adelante), anclando el filtro a la MBG y comunicando con
el citoesqueleto de actina en los pedicelos para procesar las GLOMERULOPATÍAS EN LAS QUE
señales apropiadas para la regulación de la forma y la pola­
LOS PODOCITOS SON EL TIPO PRINCIPAL
ridad del podocito.
DE CÉLULA GLOMERULAR LESIONADA

Ciertos tipos de glomerulopatías proteinúricas se caracterizan


PROTEÍNAS DEL DIAFRAGMA DE HENDIDURA
por una lesión primaria de los podocitos 25. Las tres glome­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Varias clases de proteínas forman la estructura del diafrag­ rulopatías primarias principales (definidas como nefropatía
ma de hendidura, y todas son necesarias para desempeñar específica) son la glomeruloesclerosis focal y segmenta­
las funciones biológicas especializadas y diversas funciones ria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y la enfermedad
fisiológicas (v. fig. 4.2)11. Probablemente la mejor conocida con cambios mínimos (ECM). Las enfermedades «atípicas»
es la nefrina, una proteína transmembrana que abarca el de los podocitos son la nefropatía diabética, la amiloidosis,
diafragma de hendidura a través de pedicelos adyacentes, la enfermedad de Fabry, la glomerulonefritis membrano­
dando origen a la estructura en cremallera característica que proliferativa y la glomerulonefritis postinfecciosa. Las causas
participa en las interacciones intercelulares homotípicas10. desencadenantes de cada enfermedad del podocito difieren, y
La podocina ayuda a anclar la nefrina a la membrana plas­ por tanto cada enfermedad afecta a los podocitos de diferente
mática, mientras que la familia de proteínas Neph asegura la manera; de hecho, la respuesta a la lesión difiere en cada
configuración cis de la nefrina para una función apropiada12. enfermedad, causando manifestaciones histológicas y clínicas
La nefrina, y probablemente otras proteínas del diafrag­ diferentes (tabla 4.1). No obstante, con independencia de
ma de hendidura, está anclada además al citoesqueleto de las causas desencadenantes y de los mediadores en la lesión
actina por proteínas de molde como la proteína asociada a del podocito, hay varias respuestas clínicas e histopatológicas
CD2 (CD2AP)13, zonula occludens 1 (ZO-1) y guanilato-cinasa comunes, que se verán más adelante.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
114 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

Figura 4.1  Ultraestructura del podocito. A, Fotografía de microscopia electrónica de barrido de los podocitos (naranja) cubriendo el capilar
subyacente. Del cuerpo celular (CC) salen expansiones principales (EP) y de estas salen expansiones secundarias (ES) que finalizan en los pedicelos (P).
B-D, Visualización de los pedicelos entrelazados y de los poros de filtración epiteliales con un detector intralente mediante fotografías de
microscopia electrónica de barrido de la rata Wistar, con aumento creciente (B, ×36.000; C, ×60.000; D, ×100.000). E y F, Microscopia elec-
trónica de barrido de un asa capilar cubierta por un podocito. Con más aumento (F) se observa la barrera de filtración formada por las células
endoteliales glomerulares en el lado más interno, la membrana basal glomerular (MBG) en el centro y los pedicelos (P) del podocito en el lado
más externo, entre los que están los diafragmas de hendidura (DH). (A de Welsh GI, Saleem MA: The podocyte cytoskeleton—key to a functioning
glomerulus in health and disease. Nat Rev Nephrol 8:14-21, 2011; B-D de Gagliardini E, Conti S, Benigni A, et al: Imaging of the porous ultrastructure
of the glomerular epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol 21:2081-2089, 2010; E y F del Dr. Behzad Najafian, University of Washington.)

NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS


MECANISMOS DE LESIÓN EN ENFERMEDADES
FRECUENTES DEL PODOCITO El hecho de que el podocito sea la única célula glomerular alte­
rada estructuralmente en la ECM ha llevado a suponer que esta
A continuación se expone un resumen de cómo cada glomerulo­ enfermedad es una «podocitopatía»26. Hay ciertos cambios en los
patía proteinúrica conduce a la lesión del podocito. Se remite al patrones de expresión de genes específicos del podocito, pero
lector a una exposición más detallada de estas glomerulopatías es difícil determinar si son la causa o el efecto. Por desgracia, no
en el capítulo 32. hay modelos animales específicos adecuados de ECM: la admi­

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 115

Figura 4.2  Anatomía molecular del podocito. El dibujo esquemático muestra el diafragma de hendidura entre dos pedicelos de podocito
adyacentes acoplados a la membrana basal glomerular subyacente. Se expresan constitutivamente numerosas proteínas en diferentes dominios
geográficos del podocito. CD2AP, proteína asociada CD2; ILK, cinasa tipo integrina; F, fosfato; TRPC5, canal catiónico receptor de potencial
transitorio, subfamilia C, miembro 5; TRPC6, canal catiónico receptor de potencial transitorio, subfamilia C, miembro 6.

Tabla 4.1 Enfermedades del podocito

Clasificación general de las Mediadores y mecanismos de provocación


enfermedades del podocito Enfermedad de lesión de los podocitos

Enfermedades típicas Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Hereditarios y congénitos: por mutaciones en


de los podocitos – se considera proteínas estructurales del podocito como nefrina,
que los podocitos son la principal podocina, CD2AP, TRPC6 y otras
célula lesionada • Factores circulantes: los candidatos incluyen suPAR
en la enfermedad • Fármacos
• Infecciones
• Metabólicas: obesidad, hipertensión
Nefropatía membranosa • Primaria: anticuerpos antiPLA2R
• Secundaria: depósito de antígeno-anticuerpo,
por complejos preformados o anticuerpos contra
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

antígenos de los podocitos


Enfermedad por cambios mínimos • Causa desconocida – factores circulantes probables,
pero no demostrados
Enfermedades atípicas Nefropatía diabética • Hiperglucemia
de los podocitos – se considera • ROS
que los podocitos son la célula • Activación SRAA local y sistémica
principal o secundaria lesionada • Factores de crecimiento como TGF-β y CTGF
por el proceso de enfermedad Glomerulonefritis mesangioproliferativa
Amiloidosis
Enfermedad de Fabry
Glomerulonefritis postinfecciosa

CD2AP, proteína asociada CD2; CTGF, factor de crecimiento de tejido conjuntivo; ROS, especies reactivas del oxígeno; PLA2R, receptor
de fosfolipasa A2; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; suPAR, forma soluble del receptor del activador de plasminógeno tipo
urocinasa; TGF-β, factor de crecimiento transformante-β; TRPC6, canal catiónico receptor del potencial transitorio, subfamilia C, miembro 6.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
116 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

nistración del aminonucleósido puromicina produce cambios representativo de nefritis de Heymann pasiva han llevado a
parecidos, pero esta es una toxina celular que no es específica intentar identificar antígenos del podocito como objetivos de
de los podocitos27. La administración del anticuerpo mono­ la respuesta inmunitaria42. Ronco y Debiec identificaron un
clonal antinefrina 5-1-6 a ratas provoca rápidamente proteinuria, antígeno de podocito (endopeptidasa neutra) que es el objetivo
pero la estructura glomerular permanece normal al inicio 28. de la respuesta aloinmunitaria en la NM neonatal43, pero no
Probablemente los descubrimientos más interesantes están rela­ explica la NM idiopática. La identificación de autoanticuerpos
cionados con la producción por los podocitos de una versión antirreceptor de fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R) por Beck y cols.
hiposialilada de una proteína denominada seudoangiopoyetina 4, en el 70% aproximadamente de los pacientes con NM idiopá­
que puede intermediar en la proteinuria en ratas mediante tica44 representa un avance muy notable. Los podocitos humanos
sobreexpresión selectiva de esta proteína en sus podocitos. Los expresan PLA2R, pero su papel en los procesos biológicos del
animales proteinúricos tenían unas características morfológicas podocito y la relación causal entre autoanticuerpos antiPLA2R y
normales en microscopia óptica29. Una publicación posterior el estado patológico de NM precisan estudios adicionales.
del mismo grupo indica que la forma normal de la seudoangi­
poyetina 4 puede ser antiproteinúrica en realidad, pero puede
explicar la hipertrigliceridemia que se observa por lo general en NEFROPATÍA POR VIRUS
el síndrome nefrótico30. Estas observaciones refuerzan el vínculo DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
entre lesión del podocito y ECM, pero no se ha demostrado una Otra nefropatía adquirida en la que el estudio de los podocitos ha
relación causal directa. sido muy informativo es la nefropatía por virus de la inmunode­
ficiencia humana (VIH). El VIH-1 puede infectar directamente
GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA los podocitos, porque a pesar de la ausencia de los receptores
celulares para VIH observados en los linfocitos, pueden estar
Las causas o los mecanismos subyacentes en la GFS se consi­ implicados otros mecanismos de captación de proteínas víri­
deran por lo general de naturaleza congénita o hereditaria cas del VIH45. La presencia de proteínas víricas VIH aumenta
y esporádica o adquirida. El estudio de los podocitos recibió el VEGF, un intermediario clave, y su receptor46. La adición de
un impulso renovador a finales de la década de 1990 cuan­ VEGF exógeno a los podocitos en cultivo provoca proliferación
do la clonación posicional del gen responsable del síndrome y desdiferenciación como sucede en la nefropatía VIH. El VIH
nefrótico congénito de tipo finlandés permitió identificar la altera la forma de los podocitos mediante disrupción del cito­
proteína específica de podocito arquetípica, la nefrina31. Casi esqueleto de actina. Se sabe que el riñón actúa como reservorio
de inmediato se identificaron otras enfermedades proteinúricas para el VIH, y el podocito puede ser una célula que no es acce­
relacionadas con alteraciones de un gen individual específico sible fácilmente a los mecanismos de defensa antivíricos. Por
del podocito, como las que afectan a podicina14, tumor de eso, profundizar el conocimiento de la relación entre podocito
Wilms 132, CD2AP33, α-actinina-434, TRPC635 y fosfolipasa Cε1 y VIH puede tener una importancia crucial para el éxito futuro
(PLCE1)36. En todas estas enfermedades se acepta por lo general de las estrategias terapéuticas anti-VIH.
que la proteinuria está causada directamente por la disrupción
de estos genes expresados constitutivamente en el podocito, que
provoca GFS. Sin embargo, todos estos trastornos genéticos son NEFROPATÍA DIABÉTICA
infrecuentes, y una cuestión clave para los nefrólogos clínicos La nefropatía diabética, analizada con detalle en otros capí­
es si las mutaciones o los polimorfismos del gen específico de tulos, es la nefropatía progresiva más importante en número
podocito son factores predisponentes de las formas «esporádi­ y en coste en todo el mundo. El papel del podocito ha gene­
cas» mucho más frecuentes de enfermedad proteinúrica. rado muchas publicaciones. El número de podocitos es mejor
Hay bastantes pruebas científicas de que la lesión y la pérdida factor pronóstico de la nefropatía diabética que el grosor de
de podocitos causan una GFS clásica en modelos experimentales la MBG, la proliferación o la esclerosis mesangial, o cualquier
(revisado por D’Agati)37. En la enfermedad humana, los estudios otra característica de lesión glomerular 47-49. Las anomalías
de recidiva de esta enfermedad en riñones trasplantados han del podocito están presentes en fases muy tempranas de esta
permitido analizar las características iniciales de la GFS: pueden enfermedad 47,50. Es posible que el VEGF sea la clave para
verse cambios en los podocitos en biopsias de reperfusión y son entender la importancia del podocito en la nefropatía diabé­
factores predictivos de recidiva de GFS patente38. Un ejemplo tica51 y que la hiperglucemia crónica cause una producción ex­
de aplicación terapéutica de los conocimientos sobre la biología cesiva de VEGF por el podocito y una intercomunicación
del podocito son los estudios de expresión por los podocitos de anómala con la vía del óxido nítrico. También es posible un
la proteína B7-1 (denominada también CD80, una proteína que vínculo con la sensibilidad de los podocitos a la insulina: la
al principio se creyó que su función principal era como proteína insulina estimula la producción de VEGF por los podocitos52, y
coestimuladora del linfocito). El aumento de B7-1 en los podoci­ la deleción selectiva del receptor de insulina de los podocitos
tos es fundamental para la aparición del síndrome nefrótico en provoca nefropatía progresiva con muchas características en
distintos modelos animales39, y esto llevó a utilizar el abatacept, común con la nefropatía diabética incluso a pesar de que estos
una proteína de fusión dirigida contra B7-1, como tratamiento animales no son diabéticos53.
de cinco pacientes con GFS, lográndose un descenso notable
de la proteinuria40. Otro aspecto interesante en relación con la
GFS es el posible papel de un mediador circulante denominado RESPUESTAS DE LOS PODOCITOS
forma soluble del receptor del activador de plasminógeno tipo
urocinasa (suPAR)41, que puede explicar también la recidiva de A LA LESIÓN CAUSADA POR ENFERMEDAD:
la GFS en algunos riñones trasplantados. VINCULACIÓN ENTRE ESTRUCTURA
Y FUNCIÓN, Y HALLAZGOS CLÍNICOS
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
El análisis de cómo los podocitos pueden lesionarse en la glome­
La localización subepitelial (subpodocito) de los depósitos rulopatías proteinúricas individuales más frecuentes planteó la
inmunitarios en la NM y las similitudes con el modelo animal pregunta: «¿cómo se refleja la lesión del podocito en los hallaz­

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 117

gos clínicos característicos en estas enfermedades?» Esto obliga aprender sobre este fenómeno ultraestructural observado
a centrarnos en cómo las respuestas a la lesión del podocito desde hace tiempo, pero todavía poco conocido. De manera
conduce a los cambios histopatológicos característicos observa­ confusa, también se ha observado difuminación (sin protei­
dos en la biopsia renal, la proteinuria (el distintivo clínico de nuria) en la malnutrición proteínica56, lo que hace pensar
lesión del podocito) y la glomeruloesclerosis (que disminuye la que puede ser una característica de hipoalbuminemia en vez
función renal y provoca el avance de la enfermedad). de proteinuria por sí mismo. Sin embargo, los autores de este
capítulo piensan que la fusión es una manifestación de una
lesión importante del podocito, y que este hallazgo histológico
DIFUMINACIÓN (FUSIÓN): UN CAMBIO implica cambios en las proteínas del diafragma de hendidura,
HISTOLÓGICO EN LA FORMA DEL PODOCITO proteínas de regulación y de unión a actina, acoplamiento del
MEDIADO POR EL CITOESQUELETO DE ACTINA podocito a la MBG y/o otros fenómenos. Por tanto, es posible
que la definición precisa del papel biológico de la fusión en
El podocito depende para sus funciones normales de la con­
la aparición y en el mantenimiento de la proteinuria no sea
servación de la estructura compleja de expansiones celulares
tan importante.
secundarias entrelazadas. Cualquier fenómeno que la alte­
¿Cómo se produce la fusión? Varios estudios genéticos en
re daña el filtro glomerular selectivo, y la proteinuria es la
el ser humano han sido muy instructivos para entender la
consecuencia clínica demostrable. Con independencia de la
biología del podocito en general y el papel del citoesqueleto
enfermedad subyacente, una respuesta característica y casi
de actina en particular (evaluado por Wang y von der Lehr)57.
previsible de la lesión del podocito es un cambio de forma
Por ejemplo, ahora apreciamos la importancia del gen codi­
de los podocitos, denominado difuminación o fusión de
ficador de α-actinina 4, que tiene un papel importante en la
pedicelos (fig. 4.3) 54. En el examen mediante microscopia
electrónica, los podocitos difuminados son planos y están polimerización de la actina. La forma mutante de α-actinina 4
se une con más avidez a la actina y altera las propiedades
incluso fusionados (aunque esto último no sucede funcional­
mecánicas de los geles de actina, lo que explica su efecto en la
mente). Numerosos estudios han mostrado que la fusión es
estructura del podocito cuando está mutada en la GFS familiar
un proceso activo, por cambios en el citoesqueleto de actina
autosómica dominante de inicio tardío 34. Se han utilizado
del podocito, que forma «la espina dorsal» de estas células
métodos experimentales para conocer mejor la patogénesis.
superespecializadas 17. Otra prueba de que la fusión es un
A este respecto, la expresión transgénica específica de podocito
proceso activo es que en algunos casos puede revertirse, como
del gen α-actinina 4 mutante en ratones causó GFS58, lo que
en los pacientes con ECM. Existe controversia sobre si la fusión
demuestra que los responsables de la enfermedad son los
produce proteinuria por sí misma, porque la proteinuria por
efectos del gen en el podocito y no en otra célula. La prueba
daño del podocito es independiente de este cambio de forma.
experimental definitiva del papel causal de la mutación se
Se ha cuestionado la relación entre fusión del pedicelo del
obtuvo en experimentos que mostraron que cuando el gen
podocito y proteinuria 55, y está claro que queda mucho por
mutante era introducido (knocked in) en ratones, los animales
desarrollaban GFS, lo que demuestra que este defecto génico
aislado es capaz de causar la enfermedad59. Los mecanismos
subyacentes en los efectos de la proteína mutante se demos­
traron más adelante con detalle60, y hay pruebas adicionales
de que las características fisicoquímicas de las fibras de actina
formadas con la α-actinina 4 mutante muestran una alteración
de la flexibilidad que puede explicar los efectos en el podo­
cito61. Las mutantes de la proteína α-actinina 4 se localizan
en posición anómala en el citoplasma celular y pierden su
capacidad para asociarse a receptores nucleares y activar la
transcripción génica62. Otros grupos han identificado muta­
ciones génicas diferentes que afectan al citoesqueleto de
actina y causan también GFS. Por ejemplo, el gen que codifica
CD2AP codifica una proteína importante para unir las
fibras de actina 33. Cabe destacar que los antagonistas de la
calcineurina y los corticoides, que se analizan con detalle en
el apartado de medidas terapéuticas, tienen efectos favorables
en el citoesqueleto de actina del podocito, y este puede ser
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

un componente importante de sus mecanismos de acción en


enfermedades proteinúricas63.

PROTEINURIA POR DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO


Y/O DE LAS PROPIEDADES DE CARGA
Una de las funciones biológicas más importantes de los podo­
citos es limitar el paso de proteínas plasmáticas al espacio uri­
Figura 4.3  Podocitos difuminados. La biopsia es de un paciente nario. El diafragma de hendidura del podocito es una barrera
con glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La fotografía de micros- de tamaño importante para la albúmina y otras proteínas,
copia electrónica muestra los pedicelos aplanados y con impresión y varios estudios han planteado la posibilidad de que actúe
de que están fusionados (flechas blancas). Este cambio ultraes- también como una barrera de carga. Un defecto hereditario
tructural se denomina fusión de pedicelos. MBG, membrana basal o adquirido en una o más proteínas estructurales que forman
glomerular. (Fotografía cedida por el Dr. Behzad Najafian, University el diafragma de hendidura, como nefrina, podocina y TRPC6
of Washington.) provoca disfunción y aumenta el paso de proteínas a través

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
118 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

de esta barrera. En las enfermedades adquiridas, el descenso Identificar una causa genética en un paciente con un sín­
absoluto de su concentración o un cambio en su localización drome nefrótico aparentemente adquirido tiene implicacio­
subcelular se asocia a proteinuria64. Es más, debido a la inte­ nes terapéuticas. Por ejemplo, es poco probable una respuesta
racción compleja entre las proteínas que forman el diafragma terapéutica favorable a los corticoides o a los inmunodepre­
de hendidura, un cambio en una proteína del diafragma de sores. No utilizar estos fármacos evita a los pacientes la expo­
hendidura causa con frecuencia una disfunción en cascada de sición innecesaria a tratamientos tóxicos. Además, la recidiva
una o más proteínas diferentes65. La superficie exterior de los de la enfermedad después del trasplante es menos probable.
podocitos tiene carga negativa por la expresión constitutiva Por desgracia, en la actualidad esta información es útil tan
de proteínas como la podocalixina66. Aunque no se han des­ solo en el tratamiento de una proporción muy reducida de
crito mutaciones hereditarias, el descenso de la concentración pacientes.
de podocalixina provoca proteinuria. Otro mecanismo de
proteinuria es un descenso del número de podocitos, que sim­
plemente produce huecos en esta capa, que permiten escapar GLOMERULOESCLEROSIS Y DISMINUCIÓN
a las proteínas a través de la barrera celular. DE LA FUNCIÓN RENAL: CORRELACIÓN
Otro mecanismo subyacente en la proteinuria por lesión del CON EL DESCENSO DEL NÚMERO DE PODOCITOS
podocito es su efecto en la MBG subyacente67. Recuerde que
los podocitos constituyen la capa más externa de la barrera de Numerosas enfermedades que afectan a los podocitos como la
filtración glomerular, que incluye la MBG en la que están ancla­ GFS, la NM y la nefropatía diabética se asocian a un deterioro
dos, y las células endoteliales glomerulares superespecializadas gradual de la función renal global, determinado clínicamen­
y fenestradas más internas. La MBG deriva embriológicamente te por un descenso de la filtración glomerular. Esto se debe
de los podocitos y de las células endoteliales glomerulares. principalmente a glomeruloesclerosis, con o sin fibrosis tubu­
En el adulto, los podocitos pueden alterar la estructura y la lointersticial. Las variantes histológicas de glomeruloesclerosis
función de la MBG en la enfermedad del modo siguiente. En son: segmentaria (una parte del glomérulo presenta fibrosis)
la nefropatía membranosa y en la nefropatía diabética, los y global más extensa (fibrosis en la mayor parte del gloméru­
podocitos sintetizan y segregan más proteínas de la matriz lo). Existen varios mecanismos mediante los cuales la lesión
extracelular, que se depositan a lo largo de la MBG, causando de los podocitos provoca glomeruloesclerosis. El primero es
con el paso del tiempo el engrosamiento característico de la la asociación entre disminución del número de podocitos y
MBG subyacente en estas enfermedades68. La alteración de fibrosis77. Varias glomerulopatías se acompañan de apoptosis,
la composición de la matriz extracelular ocasiona cambios necroptosis, necrosis, desacoplamiento y autofagia disregula­
secundarios (pérdida) en la carga negativa de la MBG, lo da del podocito78. Esto provoca depleción de podocitos. Sin
que aumenta el paso de proteínas. Además, el aumento de embargo, los podocitos no pueden proliferar para reemplazar
producción y de secreción de especies reactivas del oxígeno y los podocitos perdidos por los fenómenos descritos porque
de metaloproteinasas por los podocitos causa degradación de son células epiteliales con diferenciación terminal79. Esto se
la MBG y proteinuria. debe en parte a la detención del ciclo celular secundaria a un
Un tercer mecanismo subyacente en la proteinuria por lesión aumento de los inhibidores ciclina-cinasa80, y/o a catástrofe
del podocito es su efecto en la célula endotelial glomerular. La mitótica81. Este desequilibrio (pérdida de regeneración en
supervivencia de las células endoteliales glomerulares depende exceso) conduce en última instancia a depleción progresiva
en parte del VEGF producido y segregado por los podocitos69. de podocitos. Las consecuencias se han definido de manera
Un descenso de producción por los podocitos, como sucede experimental. Cuando el número de podocitos disminuye
cuando disminuye el número de podocitos, causa apoptosis un 20%, las células mesangiales empiezan a proliferar y se
secundaria de las células endoteliales glomerulares, que a su vez expanden82. Cuando el número de podocitos disminuye un
se acompaña de un descenso de la resistencia de esta capa de la 40%, se produce glomeruloesclerosis segmentaria y cuando dis­
barrera de filtración glomerular. minuye un 60%, se produce glomeruloesclerosis global 82. La
En general, el aumento del conocimiento de las causas disminución del número de podocitos es uno de los factores
genéticas del síndrome nefrótico ha tenido una influencia predictivos más fiables de un pronóstico desfavorable en la
limitada en el conocimiento, el pronóstico o el tratamiento nefropatía diabética clínica. Varios estudios han mostrado que,
de los casos esporádicos. Hasta un 20% de los niños con sín­ a pesar de la ausencia de proliferación, el número de podocitos
drome nefrótico resistente a corticoides, con o sin un ante­ puede recuperarse con determinados tratamientos como la
cedente familiar, pueden presentar mutaciones en NPHS2, inhibición de la enzima convertidora de angiotensina83. Si
el gen que codifica la podocina, y determinadas mutaciones se produce regeneración de los podocitos, un origen posible
tienen una asociación firme con la presentación a edad tem­ pueden ser las células madre o progenitoras procedentes de
prana70. En el 80% restante de los niños y en los adultos, la las células epiteliales parietales glomerulares84 y/o las células
contribución genética es dudosa, aunque un estudio mostró del linaje de renina85, aunque se necesitan más estudios para
que la variante más frecuente de NPHS2, denominada R229Q, confirmar estos hallazgos.
aumenta un 20-40% el riesgo de GFS en poblaciones de origen Las fuentes celulares del aumento de las proteínas de la matriz
europeo71. Un estudio de pequeño tamaño sobre la enfermedad extracelular en las enfermedades del podocito son los podocitos
esporádica ha mostrado que las mutaciones heterocigóticas y también sus vecinas, las células epiteliales parietales. Varios
en uno o más genes del podocito pueden predisponer a estudios han mostrado que los podocitos aumentan la produc­
GFS72; este hallazgo debe confirmarse en estudios más nume­ ción de matriz en respuesta a C5b-9, hiperglucemia, angiotensi­
rosos y en poblaciones diferentes. En análisis de los genes na II y otros factores aumentados en la enfermedad68,86. Este fenó­
del podocito como factores predisponentes de la nefropatía meno está mediado por citocinas como factor de crecimiento
diabética no ha obtenido resultados positivos73. Los estudios transformante β, factor de crecimiento de tejido conjuntivo y
sobre la mayor propensión de los afroamericanos a la GFS otros. Estudios posteriores mostraron que en las enfermedades
han empleado variantes de otro gen expresado en los podo­ consideradas principalmente de naturaleza podocítica, se activan
citos, apolipoproteína L1, aunque el mecanismo causal es las células epiteliales parietales (definida por la expresión de
desconocido74-76. novo de CD44) y migran de la cápsula de Bowman al penacho

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 119

glomerular, donde producen y depositan proteínas de la matriz INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA


extracelular. La composición de esta matriz extracelular está
relacionada con la de la cápsula de Bowman87. La ciclosporina y el tacrolimús se utilizan mucho en el síndro­
Por último, varios estudios han mostrado que después de la me nefrótico, solos o en combinación con otros fármacos. Un
depleción de podocitos, el número de podocitos puede nor­ interesante estudio mostró que los efectos de la ciclosporina
malizarse en ciertas circunstancias a pesar de la ausencia de en la proteinuria son independientes de sus efectos en el sis­
proliferación. Estos hallazgos implican una vía o vías regene­ tema inmunitario y definió la desfosforilación dependiente de
rativas de otro origen. Un estudio en riñones trasplantados de calcineurina de la sinaptopodina, que a su vez desestabiliza el
donantes femeninas a receptores masculinos identificó podocitos citoesqueleto de actina del podocito, como reacción clave en
«masculinos» (es decir, del receptor) en la mitad de los casos88. los podocitos que es inhibida por la ciclosporina97. El efecto
En el ser humano, hay cada vez más pruebas de que un sub­ neto es que la ciclosporina puede estabilizar el citoesqueleto de
grupo de las células epiteliales parietales glomerulares vecinas actina en los podocitos y disminuir por tanto la proteinuria de ma­
localizadas en el polo tubular puede actuar como progenitoras nera directa97.
de podocitos. Los datos experimentales en ratones no apoyan
este hallazgo en el momento de redactar este capítulo. Varios FÁRMACOS ANTILINFOCITO B
estudios experimentales indican que las células de linaje renina,
residentes normalmente en el compartimento yuxtaglomerular, El rituximab, un anticuerpo monoclonal antilinfocito B especí­
pueden actuar también como progenitoras adultas de podocitos fico, es efectivo en las enfermedades proteinúricas incluso si no
en estados de depleción de podocitos85. existe un mecanismo inmunitario evidente. Se ha observado que
tiene efectos directos en los podocitos, como estabilización de su
citoesqueleto de actina98. Aunque se supone que los anticuerpos
monoclonales tienen dianas de unión muy específicas, también
EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS pueden tener efectos «imprevistos». En este caso, es posible
ACTUALES EN LOS PODOCITOS que el rituximab, además de unirse a CD20, que es su diana
molecular, se una a una proteína del podocito denominada
Por desgracia, en la actualidad no se dispone de fármacos que esfingomielina fosfodiesterasa seudoácida 3b (SMPDL-3b) y esta
actúen específicamente en los podocitos en estados de enferme­ proteína estabilice el citoesqueleto de actina.
dad. Sin embargo, varios fármacos tienen, además de sus efectos
sistémicos, acciones biológicas directas en los podocitos (es decir,
acciones pleiotropas), y se analizan en los apartados siguientes. INHIBIDORES DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
GLUCOCORTICOIDES La concentración de angiotensina II y del receptor de angio­
tensina subtipo I aumenta en los podocitos después de la lesión
Los corticoides se utilizan mucho en el tratamiento de las enfer­ en varias glomerulopatías, como la nefropatía diabética99. Las
medades proteinúricas, pero se desconoce por completo su consecuencias son incremento de la apoptosis, acumulación
mecanismo de acción, sobre todo en algunas formas del sín­ de proteínas de la matriz extracelular, producción de especies
drome nefrótico, como la ECM, en las que no hay inflamación. reactivas del oxígeno y estrés oxidativo, alteraciones en varias
La expresión del receptor glucocorticoide (RG) es ubicua. Por proteínas del diafragma de hendidura, aumento de la entrada
tanto, en teoría, estos fármacos pueden afectar a cualquier tipo de calcio, inhibición del ciclo celular, desacoplamiento y produc­
celular. La identificación del podocito como el tipo celular clave ción de citocinas inflamatorias, y otros efectos perjudiciales99,100.
en la enfermedad proteinúrica llevó a examinar si los efectos de Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los
los glucocorticoides en los podocitos pueden explicar su eficacia antagonistas del AT1R, y los antagonistas del receptor mineralo­
en el síndrome nefrótico. Los estudios iniciales en podocitos corticoide son efectivos para disminuir muchos de estos efectos
murinos89 y humanos90 mostraron que la dexametasona tiene perjudiciales en los podocitos, con independencia de su efecto
efectos biológicos potentes directos en la estructura y en la fun­ hipotensor. Por estas razones, la inhibición del sistema renina-
ción del podocito, como disminuir la apoptosis de podocitos91, angiotensina-aldosterona es el tratamiento de referencia en la
aumentar el transporte de nefrina92 y efectos en el citoesqueleto actualidad para disminuir la proteinuria.
de actina. Se ha observado que las vías de señalización activadas
por RG son funcionales en los podocitos murinos, con efectos
transcripcionales y postranscripcionales en los genes del podoci­
to93. La dexametasona aumenta la fosforilación de la nefrina en IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES
ABORDAJES TERAPÉUTICOS
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

un residuo tirosina intracelular clave en podocitos humanos en


cultivo, y esta fosforilación se bloquea mediante antagonistas del PARA EL FUTURO
RG, pero no con antagonistas del receptor mineralocorticoide94.
Se supone que la fosforilación de la nefrina es importante para su En teoría, cualquier intervención que estabilice el citoesqueleto
función, y el mismo grupo ha demostrado95 que la fosforilación de actina del podocito o que facilite la recuperación o la repara­
de la nefrina disminuye en la nefrosis por el aminonucleósido ción del podocito debe tener potencial terapéutico en los estados
puromicina en la ECM en ratas y en el ser humano. De este proteinúricos; la dificultad es conseguir estos efectos de manera
modo, un efecto de los corticoides para revertir estos cambios selectiva en el podocito. Por ejemplo, el factor de crecimiento
en la nefrina puede ser un mecanismo factible de su acción en del hepatocito puede tener efectos reparadores in vivo e in vitro
la EMC. Por último, los estudios han mostrado que la adminis­ en los podocitos lesionados con doxorubicina101, y en la lesión
tración de corticoides a ratones con GFS después de la depleción glomerular provocada por lipopolisacárido102. El interferón β
de podocitos aumenta de manera considerable el número de disminuye la proteinuria en varios modelos experimentales
podocitos96. Esto no está causado por proliferación, sino proba­ de glomerulonefritis sin alterar la inflamación y tiene efectos
blemente por aumento de los progenitores de podocito, aunque notables en los podocitos y en las células endoteliales humanas
se necesitan más estudios para definir mejor este efecto96. in vitro103. La inhibición de la cinasa ligada a integrina protege

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
120 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

los podocitos in vitro e in vivo104. La inhibición de otra cinasa, la están estudiándose pruebas diagnósticas no invasivas, como
cinasa de adhesión focal, evita la fusión del pedicelo del podocito cuantificar los productos del podocito en orina, y los marcadores
in vivo y disminuye la expansión y la migración de los podocitos séricos y urinarios. La imagen de vídeo en vivo está aumentando
in vitro105. considerablemente nuestro conocimiento del movimiento y de
El logro más destacado sería descubrir fármacos protectores la conducta de los podocitos en circunstancias normales y con
del podocito en la nefropatía diabética, porque es la causa más estrés más allá de las imágenes «fijas» tradicionales con micros­
frecuente de nefropatía progresiva en todo el mundo. En la copia convencional. Están identificándose biomarcadores plas­
nefropatía diabética experimental, el bloqueo del receptor máticos y urinarios que se espera que permitan aplicaciones en
cannabinoide 1 disminuye la albuminuria106. Actuar en la vía la práctica clínica. En las dos últimas décadas se han logrado
Notch puede proteger también los podocitos en la nefropatía avances notables en el conocimiento de la biología del podocito
diabética107. Dirigir al podocito los sensibilizadores a la insulina en la salud y en la enfermedad, y el futuro es muy prometedor.
podría ser un método terapéutico novedoso: la metformina108 Existen esperanzas fundadas para nuestros pacientes.
y la rosiglitazona109 tienen efectos protectores del podocito.
Ya se ha explicado el papel crucial del VEGF en el equilibro La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
angiogénesis/antiangiogénesis en la nefropatía diabética. La
vasoinhibina 1, un regulador negativo de la angiogénesis, tiene BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA
efectos protectores contra los efectos de la hiperglucemia en 1. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH: Proteinuria in diabetic
los podocitos in vitro e in vivo, debido al menos en parte a una kidney disease: a mechanistic viewpoint, Kidney Int 74:22-36, 2008.
interacción con el VEGF110. 2. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, et al: Chronic
El direccionamiento específico de los fármacos a un tipo celu­ kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms,
and prevention, Lancet 382:339-352, 2013.
lar individual es un concepto frecuente en todos los campos de
3. Jefferson JA, Nelson PJ, Najafian B, et al: Podocyte disorders: core
la medicina: el perfil de expresión génica específico del podocito curriculum 2011, Am J Kidney Dis 58:666-677, 2011.
que ha sido tan ilustrativo para conocer la fisiopatología de los 4. Brinkkoetter PT, Ising C, Benzing T: The role of the podocyte in
podocitos permite también la posibilidad de emplear terapia albumin filtration, Nat Rev Nephrol 9:328-336, 2013.
dirigida. 5. Hohne M, Ising C, Hagmann H, et al: Light microscopic visualiza­
tion of podocyte ultrastructure demonstrates oscillating glomerular
contractions, Am J Pathol 182:332-338, 2013.
6. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, et al: Glomerular cell cross-
talk influences composition and assembly of extracellular matrix,
RESUMEN J Am Soc Nephrol 25:953-966, 2014.
7. Jin J, Sison K, Li C, et al: Soluble FLT1 binds lipid microdomains
En las dos últimas décadas se ha aprendido mucho sobre la in podocytes to control cell morphology and glomerular barrier
fisiopatología de los podocitos. La creación de ratones trans­ function, Cell 151:384-399, 2012.
8. Jeansson M, Gawlik A, Anderson G, et al: Angiopoietin-1 is essential
génicos «específicos de podocito» y la generación de varias líneas in mouse vasculature during development and in response to injury,
celulares han permitido a los investigadores conocer mejor esta cé­ J Clin Invest 121:2278-2289, 2011.
lula epitelial dinámica y superespecializada con diferenciación 9. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, et al: Imaging of the porous
terminal. Los podocitos expresan constitutivamente numerosas ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit, J Am Soc
proteínas específicas de célula necesarias para la función normal, Nephrol 21:2081-2089, 2010.
y cuando estas proteínas presentan mutaciones genéticas, o se 10. Wartiovaara J, Ofverstedt LG, Khoshnoodi J, et al: Nephrin strands
contribute to a porous slit diaphragm scaffold as revealed by elec­
altera su concentración y/o su localización subcelular en enfer­ tron tomography, J Clin Invest 114:1475-1483, 2004.
medades adquiridas, la enfermedad se manifiesta clínicamente. 11. Grahammer F, Schell C, Huber TB: The podocyte slit diaphragm—
Es más, estas proteínas mantienen una comunicación constante from a thin grey line to a complex signalling hub, Nat Rev Nephrol
entre sí mediante vías de señalización complejas para conseguir 9:587-598, 2013.
que actúen de manera apropiada para limitar el paso de proteí­ 12. Gerke P, Sellin L, Kretz O, et al: NEPH2 is located at the glomerular
nas del compartimento sanguíneo al espacio urinario, al tiempo slit diaphragm, interacts with nephrin and is cleaved from podocy­
tes by metalloproteinases, J Am Soc Nephrol 16:1693-1702, 2005.
que mantienen una forma normal. Está claro que los podocitos 13. Adair BD, Altintas MM, Moller CC, et al: Structure of the kidney slit
no actúan de manera aislada. Son cruciales para la salud de la diaphragm adapter protein CD2-associated protein as determined
célula endotelial glomerular normal, y probablemente para el with electron microscopy, J Am Soc Nephrol 25:1465-1473, 2014.
mantenimiento de la MBG, y posiblemente se comunican con 14. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al: NPHS2, encoding the glome­
células epiteliales parietales mediante vías poco conocidas. Por rular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-
tanto, cuando se lesionan, provocan cambios en otras estructuras resistant nephrotic syndrome, Nat Genet 24:349-354, 2000.
15. Schaldecker T, Kim S, Tarabanis C, et al: Inhibition of the TRPC5 ion
y células glomerulares en cierta media, dependiendo del tipo channel protects the kidney filter, J Clin Invest 123:5298-5309, 2013.
de glomerulopatía. Estos cambios pueden ser proliferación 16. Mathieson PW: Nephrin sends us signals, Kidney Int 64:756-757,
mesangial, activación celular epitelial parietal, muerte celular 2003.
endotelial glomerular y/o engrosamiento de la MBG. Nuestro 17. George B, Holzman LB: Signaling from the podocyte intercellular
conocimiento de las causas de las enfermedades de los podo­ junction to the actin cytoskeleton, Semin Nephrol 32:307-318, 2012.
citos, que excepto la nefropatía diabética son infrecuentes, 18. New LA, Keyvani Chahi A, Jones N: Direct regulation of nephrin
tyrosine phosphorylation by Nck adaptor proteins, J Biol Chem
ha mejorado mucho, como demuestra el descubrimiento del 288:1500-1510, 2013.
autoanticuerpo antiPLA2R en la NM y la identificación de tras­ 19. Welsh GI, Saleem MA: The podocyte cytoskeleton—key to a functio­
tornos genéticos subyacentes en la GFS. ning glomerulus in health and disease, Nat Rev Nephrol 8:14-21, 2012.
En el horizonte hay varios retos clínicos y experimentales. 20. Dandapani SV, Sugimoto H, Matthews BD, et al: Alpha-actinin-4 is
Probablemente, uno de los más relevantes es la regeneración del required for normal podocyte adhesion, J Biol Chem 282:467-477,
podocito, porque estas células no tienen capacidad de prolifera­ 2007.
21. Tian X, Kim JJ, Monkley SM, et al: Podocyte-associated talin1 is
ción ni de sustitución adecuada de la depleción de su número critical for glomerular filtration barrier maintenance, J Clin Invest
global. Está intentándose activamente descubrir y aplicar fárma­ 124:1098-1113, 2014.
cos específicos de los podocitos, tanto para aumentar su eficacia 22. Sachs N, Sonnenberg A: Cell-matrix adhesion of podocytes in
como para disminuir sus efectos secundarios sistémicos. También physiology and disease, Nat Rev Nephrol 9:200-210, 2013.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 121

23. Wang L, Ellis MJ, Gomez JA, et al: Mechanisms of the proteinuria 37. D’Agati VD: Pathobiology of focal segmental glomerulosclerosis:
induced by Rho GTPases, Kidney Int 81:1075-1085, 2012. new developments, Curr Opin Nephrol Hypertens 21:243-250, 2012.
24. Asanuma K, Yanagida-Asanuma E, Faul C, et al: Synaptopodin 38. Chang JW, Pardo V, Sageshima J, et al: Podocyte foot process effa­
orchestrates actin organization and cell motility via regulation of cement in postreperfusion allograft biopsies correlates with early
RhoA signalling, Nat Cell Biol 8:485-491, 2006. recurrence of proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis,
25. Jefferson JA, Alpers CE, Shankland SJ: Podocyte biology for the Transplantation 93:1238-1244, 2012.
bedside, Am J Kidney Dis 58:835-845, 2011. 39. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, et al: Induction of B7-1 in
26. Wiggins RC: The spectrum of podocytopathies: a unifying view of podocytes is associated with nephrotic syndrome, J Clin Invest
glomerular diseases, Kidney Int 71:1205-1214, 2007. 113:1390-1397, 2004.
27. Pippin JW, Brinkkoetter PT, Cormack-Aboud FC, et al: Inducible 40. Yu CC, Fornoni A, Weins A, et al: Abatacept in B7-1-positive protei­
rodent models of acquired podocyte diseases, Am J Physiol Renal nuric kidney disease, N Engl J Med 369:2416-2423, 2013.
Physiol 296:F213-F229, 2009. 41. Smith HK, Nelson KL, Calaunan ES, et al: Effect of anaerobiosis on
28. Kawachi H, Koike H, Shimizu F: mAb 5-1-6 nephropathy and neph­ the antibiotic susceptibility of H. influenzae, BMC Res Notes 6:241, 2013.
rin, Microsc Res Tech 57:236-240, 2002. 42. Jefferson JA, Pippin JW, Shankland SJ: Experimental models of mem­
29. Clement LC, Avila-Casado C, Mace C, et al: Podocyte-secreted branous nephropathy, Drug Discov Today Dis Models 7:27-33, 2010.
angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive 43. Ronco P, Debiec H: Target antigens and nephritogenic antibodies
nephrotic syndrome, Nat Med 17:117-122, 2011. in membranous nephropathy: of rats and men, Semin Immunopathol
30. Clement LC, Mace C, Avila-Casado C, et al: Circulating angiopoie­ 29:445-458, 2007.
tin-like 4 links proteinuria with hypertriglyceridemia in nephrotic 44. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al: M-type phospholipase
syndrome, Nat Med 20:37-46, 2014. A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephro­
31. Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al: Positionally cloned gene pathy, N Engl J Med 361:11-21, 2009.
for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital 45. Bruggeman LA, Nelson PJ: Controversies in the pathogenesis of
nephrotic syndrome, Mol Cell 1:575-582, 1998. HIV-associated renal diseases, Nat Rev Nephrol 5:574-581, 2009.
32. Jeanpierre C, Denamur E, Henry I, et al: Identification of cons­ 46. Korgaonkar SN, Feng X, Ross MD, et al: HIV-1 upregulates VEGF
titutional WT1 mutations, in patients with isolated diffuse mesangial in podocytes, J Am Soc Nephrol 19:877-883, 2008.
sclerosis, and analysis of genotype/phenotype correlations by use of 47. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG: Podocyte number predicts
a computerized mutation database, Am J Hum Genet 62:824-833, 1998. long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with type II
33. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al: Congenital nephrotic syndrome in diabetes and microalbuminuria, Diabetologia 42:1341-1344, 1999.
mice lacking CD2-associated protein, Science 286:312-315, 1999. 48. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, et al: Podocyte loss
34. Kaplan JM, Kim SH, North KN, et al: Mutations in ACTN4, enco­ and progressive glomerular injury in type II diabetes, J Clin Invest
ding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulos­ 99:342-348, 1997.
clerosis, Nat Genet 24:251-256, 2000. 49. Lemley KV: Diabetes and chronic kidney disease: lessons from the
35. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al: A mutation in the TRPC6 Pima Indians, Pediatr Nephrol 23:1933-1940, 2008.
cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis, 50. Wolf G, Chen S, Ziyadeh FN: From the periphery of the glomerular
Science 308:1801-1804, 2005. capillary wall toward the center of disease: podocyte injury comes
36. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al: Positional cloning of age in diabetic nephropathy, Diabetes 54:1626-1634, 2005.
uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome 51. Tufro A, Veron D: VEGF and podocytes in diabetic nephropathy,
variant that may be reversible, Nat Genet 38:1397-1405, 2006. Semin Nephrol 32:385-393, 2012.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 4 — El podocito 121.e1

BIBLIOGRAFÍA 31. Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al: Positionally cloned gene


for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital
1. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH: Proteinuria in diabetic nephrotic syndrome, Mol Cell 1:575-582, 1998.
kidney disease: a mechanistic viewpoint, Kidney Int 74:22-36, 2008. 32. Jeanpierre C, Denamur E, Henry I, et al: Identification of cons­
2. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, et al: Chronic titutional WT1 mutations, in patients with isolated diffuse mesangial
kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, sclerosis, and analysis of genotype/phenotype correlations by use of
and prevention, Lancet 382:339-352, 2013. a computerized mutation database, Am J Hum Genet 62:824-833, 1998.
3. Jefferson JA, Nelson PJ, Najafian B, et al: Podocyte disorders: core 33. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al: Congenital nephrotic syndrome in
curriculum 2011, Am J Kidney Dis 58:666-677, 2011. mice lacking CD2-associated protein, Science 286:312-315, 1999.
4. Brinkkoetter PT, Ising C, Benzing T: The role of the podocyte in 34. Kaplan JM, Kim SH, North KN, et al: Mutations in ACTN4, enco­
albumin filtration, Nat Rev Nephrol 9:328-336, 2013. ding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulos­
5. Hohne M, Ising C, Hagmann H, et al: Light microscopic visualiza­ clerosis, Nat Genet 24:251-256, 2000.
tion of podocyte ultrastructure demonstrates oscillating glomerular 35. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al: A mutation in the TRPC6
contractions, Am J Pathol 182:332-338, 2013. cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis,
6. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, et al: Glomerular cell cross- Science 308:1801-1804, 2005.
talk influences composition and assembly of extracellular matrix, 36. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al: Positional cloning
J Am Soc Nephrol 25:953-966, 2014. uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome
7. Jin J, Sison K, Li C, et al: Soluble FLT1 binds lipid microdomains variant that may be reversible, Nat Genet 38:1397-1405, 2006.
in podocytes to control cell morphology and glomerular barrier 37. D’Agati VD: Pathobiology of focal segmental glomerulosclerosis:
function, Cell 151:384-399, 2012. new developments, Curr Opin Nephrol Hypertens 21:243-250, 2012.
8. Jeansson M, Gawlik A, Anderson G, et al: Angiopoietin-1 is essential 38. Chang JW, Pardo V, Sageshima J, et al: Podocyte foot process effa­
in mouse vasculature during development and in response to injury, cement in postreperfusion allograft biopsies correlates with early
J Clin Invest 121:2278-2289, 2011. recurrence of proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis,
9. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, et al: Imaging of the porous Transplantation 93:1238-1244, 2012.
ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit, J Am Soc 39. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, et al: Induction of B7-1 in
Nephrol 21:2081-2089, 2010. podocytes is associated with nephrotic syndrome, J Clin Invest
10. Wartiovaara J, Ofverstedt LG, Khoshnoodi J, et al: Nephrin strands 113:1390-1397, 2004.
contribute to a porous slit diaphragm scaffold as revealed by elec­ 40. Yu CC, Fornoni A, Weins A, et al: Abatacept in B7-1-positive protei­
tron tomography, J Clin Invest 114:1475-1483, 2004. nuric kidney disease, N Engl J Med 369:2416-2423, 2013.
11. Grahammer F, Schell C, Huber TB: The podocyte slit diaphragm— 41. Smith HK, Nelson KL, Calaunan ES, et al: Effect of anaerobiosis on
from a thin grey line to a complex signalling hub, Nat Rev Nephrol the antibiotic susceptibility of H. influenzae, BMC Res Notes 6:241, 2013.
9:587-598, 2013. 42. Jefferson JA, Pippin JW, Shankland SJ: Experimental models of mem­
12. Gerke P, Sellin L, Kretz O, et al: NEPH2 is located at the glomerular branous nephropathy, Drug Discov Today Dis Models 7:27-33, 2010.
slit diaphragm, interacts with nephrin and is cleaved from podocy­ 43. Ronco P, Debiec H: Target antigens and nephritogenic antibodies
tes by metalloproteinases, J Am Soc Nephrol 16:1693-1702, 2005. in membranous nephropathy: of rats and men, Semin Immunopathol
13. Adair BD, Altintas MM, Moller CC, et al: Structure of the kidney slit 29:445-458, 2007.
diaphragm adapter protein CD2-associated protein as determined 44. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al: M-type phospholipase
with electron microscopy, J Am Soc Nephrol 25:1465-1473, 2014. A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephro­
14. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al: NPHS2, encoding the glome­ pathy, N Engl J Med 361:11-21, 2009.
rular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid- 45. Bruggeman LA, Nelson PJ: Controversies in the pathogenesis of
resistant nephrotic syndrome, Nat Genet 24:349-354, 2000. HIV-associated renal diseases, Nat Rev Nephrol 5:574-581, 2009.
15. Schaldecker T, Kim S, Tarabanis C, et al: Inhibition of the TRPC5 ion 46. Korgaonkar SN, Feng X, Ross MD, et al: HIV-1 upregulates VEGF
channel protects the kidney filter, J Clin Invest 123:5298-5309, 2013. in podocytes, J Am Soc Nephrol 19:877-883, 2008.
16. Mathieson PW: Nephrin sends us signals, Kidney Int 64:756-757, 2003. 47. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG: Podocyte number predicts
17. George B, Holzman LB: Signaling from the podocyte intercellular long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with type II
junction to the actin cytoskeleton, Semin Nephrol 32:307-318, 2012. diabetes and microalbuminuria, Diabetologia 42:1341-1344, 1999.
18. New LA, Keyvani Chahi A, Jones N: Direct regulation of nephrin 48. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, et al: Podocyte loss
tyrosine phosphorylation by Nck adaptor proteins, J Biol Chem and progressive glomerular injury in type II diabetes, J Clin Invest
288:1500-1510, 2013. 99:342-348, 1997.
19. Welsh GI, Saleem MA: The podocyte cytoskeleton—key to a functio­ 49. Lemley KV: Diabetes and chronic kidney disease: lessons from the
ning glomerulus in health and disease, Nat Rev Nephrol 8:14-21, 2012. Pima Indians, Pediatr Nephrol 23:1933-1940, 2008.
20. Dandapani SV, Sugimoto H, Matthews BD, et al: Alpha-actinin-4 is 50. Wolf G, Chen S, Ziyadeh FN: From the periphery of the glomerular
required for normal podocyte adhesion, J Biol Chem 282:467-477, 2007. capillary wall toward the center of disease: podocyte injury comes
21. Tian X, Kim JJ, Monkley SM, et al: Podocyte-associated talin1 is of age in diabetic nephropathy, Diabetes 54:1626-1634, 2005.
critical for glomerular filtration barrier maintenance, J Clin Invest 51. Tufro A, Veron D: VEGF and podocytes in diabetic nephropathy,
124:1098-1113, 2014. Semin Nephrol 32:385-393, 2012.
22. Sachs N, Sonnenberg A: Cell-matrix adhesion of podocytes in 52. Hale LJ, Hurcombe J, Lay A, et al: Insulin directly stimulates
physiology and disease, Nat Rev Nephrol 9:200-210, 2013. VEGF-A production in the glomerular podocyte, Am J Physiol Renal
23. Wang L, Ellis MJ, Gomez JA, et al: Mechanisms of the proteinuria Physiol 305:F182-F188, 2013.
induced by Rho GTPases, Kidney Int 81:1075-1085, 2012. 53. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V, et al: Insulin signaling to the glo­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

24. Asanuma K, Yanagida-Asanuma E, Faul C, et al: Synaptopodin merular podocyte is critical for normal kidney function, Cell Metab
orchestrates actin organization and cell motility via regulation of 12:329-340, 2010.
RhoA signalling, Nat Cell Biol 8:485-491, 2006. 54. Kriz W, Shirato I, Nagata M, et al: The podocyte’s response to stress:
25. Jefferson JA, Alpers CE, Shankland SJ: Podocyte biology for the the enigma of foot process effacement, Am J Physiol Renal Physiol
bedside, Am J Kidney Dis 58:835-845, 2011. 304:F333-F347, 2013.
26. Wiggins RC: The spectrum of podocytopathies: a unifying view of 55. van den Berg JG, van den Bergh Weerman MA, Assmann KJ, et al:
glomerular diseases, Kidney Int 71:1205-1214, 2007. Podocyte foot process effacement is not correlated with the level of
27. Pippin JW, Brinkkoetter PT, Cormack-Aboud FC, et al: Inducible proteinuria in human glomerulopathies, Kidney Int 66:1901-1906, 2004.
rodent models of acquired podocyte diseases, Am J Physiol Renal 56. Golden MH, Brooks SE, Ramdath DD, et al: Effacement of glome­
Physiol 296:F213-F229, 2009. rular foot processes in kwashiorkor, Lancet 336:1472-1474, 1990.
28. Kawachi H, Koike H: Shimizu F: mAb 5-1-6 nephropathy and neph­ 57. Wang NH, von der Lehr WN: The direct and indirect techniques of making
rin, Microsc Res Tech 57:236-240, 2002. magnetically retained overdentures, J Prosthet Dent 65:112-117, 1991.
29. Clement LC, Avila-Casado C, Mace C, et al: Podocyte-secreted 58. Michaud JL, Lemieux LI, Dube M, et al: Focal and segmental
angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of
nephrotic syndrome, Nat Med 17:117-122, 2011. mutant alpha-actinin-4, J Am Soc Nephrol 14:1200-1211, 2003.
30. Clement LC, Mace C, Avila-Casado C, et al: Circulating angiopoie­ 59 Yao J, Le TC, Kos CH, et al: Alpha-actinin-4-mediated FSGS: an inhe­
tin-like 4 links proteinuria with hypertriglyceridemia in nephrotic rited kidney disease caused by an aggregated and rapidly degraded
syndrome, Nat Med 20:37-46, 2014. cytoskeletal protein, PLoS Biol 2:e167, 2004, Epub Jun 15, 2004.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
121.e2 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

60. Weins A, Schlondorff JS, Nakamura F, et al: Disease-associated 86. Floege J, Johnson RJ, Gordon K, et al: Altered glomerular extrace­
mutant alpha-actinin-4 reveals a mechanism for regulating its F- llular matrix synthesis in experimental membranous nephropathy,
actin-binding affinity, Proc Natl Acad Sci U S A 104:16080-16085, 2007. Kidney Int 42:573-585, 1992.
61. Ward SM, Weins A, Pollak MR, et al: Dynamic viscoelasticity of 87. Smeets B, Kuppe C, Sicking E-M, et al: Parietal epithelial cells
actin cross-linked with wild-type and disease-causing mutant alpha- participate in the formation of sclerotic lesions in focal segmental
actinin-4, Biophys J 95:4915-4923, 2008. glomerulosclerosis, J Am Soc Nephrol 22:1262-1274, 2011.
62. Khurana S, Chakraborty S, Lam M, et al: Familial focal segmental 88. Becker JU, Hoerning A, Schmid KW, et al: Immigrating progenitor
glomerulosclerosis (FSGS)-linked alpha-actinin 4 (ACTN4) protein cells contribute to human podocyte turnover, Kidney Int 72:1468-
mutants lose ability to activate transcription by nuclear hormone 1473, 2007.
receptors, J Biol Chem 287:12027-12035, 2012. 89. Ransom RF, Lam NG, Hallett MA, et al: Glucocorticoids protect and
63. Mathieson PW: Proteinuria and immunity—an overstated relations­ enhance recovery of cultured murine podocytes via actin filament
hip? N Engl J Med 359:2492-2494, 2008. stabilization, Kidney Int 68:2473-2483, 2005.
64. Nakatsue T, Koike H, Han GD, et al: Nephrin and podocin dis­ 90. Xing CY, Saleem MA, Coward RJ, et al: Direct effects of dexamet­
sociate at the onset of proteinuria in experimental membranous hasone on human podocytes, Kidney Int 70:1038-1045, 2006.
nephropathy, Kidney Int 67:2239-2253, 2005. 91. Wada T, Pippin JW, Marshall CB, et al: Dexamethasone prevents podocy­
65. Saran AM, Yuan H, Takeuchi E, et al: Complement mediates neph­ te apoptosis induced by puromycin aminonucleoside: role of p53 and
rin redistribution and actin dissociation in experimental mem­ Bcl-2-related family proteins, J Am Soc Nephrol 16:2615-2625, 2005.
branous nephropathy, Kidney Int 64:2072-2078, 2003. 92. Fujii Y, Khoshnoodi J, Takenaka H, et al: The effect of dexametha­
66. Kerjaschki D, Sharkey DJ, Farquhar MG: Identification and cha­ sone on defective nephrin transport caused by ER stress: a potential
racterization of podocalyxin—the major sialoprotein of the renal mechanism for the therapeutic action of glucocorticoids in the
glomerular epithelial cell, J Cell Biol 98:1591-1596, 1984. acquired glomerular diseases, Kidney Int 69:1350-1359, 2006.
67. Miner JH: The glomerular basement membrane, Exp Cell Res 93. Guess A, Agrawal S, Wei CC, et al: Dose- and time-dependent gluco­
318:973-978, 2012. corticoid receptor signaling in podocytes, Am J Physiol Renal Physiol
68. Shankland SJ, Pippin J, Pichler RH, et al: Differential expression of 299:F845-F853, 2010.
transforming growth factor-beta isoforms and receptors in experi­ 94. Ohashi T, Uchida K, Uchida S, et al: Dexamethasone increases the
mental membranous nephropathy, Kidney Int 50:116-124, 1996. phosphorylation of nephrin in cultured podocytes, Clin Exp Nephrol
69. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al: Glomerular-specific alterations 15:688-693, 2011.
of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal 95. Uchida K, Suzuki K, Iwamoto M, et al: Decreased tyrosine phos­
diseases, J Clin Invest 111:707-716, 2003. phorylation of nephrin in rat and human nephrosis, Kidney Int
70. Hinkes B, Vlangos C, Heeringa S, et al: Specific podocin mutations 73:926-932, 2008.
correlate with age of onset in steroid-resistant nephrotic syndrome, 96. Zhang J, Pippin JW, Krofft RD, et al: Podocyte repopulation by renal
J Am Soc Nephrol 19:365-371, 2008. progenitor cells following glucocorticoids treatment in experimen­
71. Franceschini N, North KE, Kopp JB, et al: NPHS2 gene, nephrotic tal FSGS, Am J Physiol Renal Physiol 304:F1375-F1389, 2013.
syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: a HuGE review, 97. Faul C, Donnelly M, Merscher-Gomez S, et al: The actin cytos­
Genet Med 8:63-75, 2006. keleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric
72. Lowik M, Levtchenko E, Westra D, et al: Bigenic heterozygosity and effect of cyclosporine A, Nat Med 14:931-938, 2008.
the development of steroid-resistant focal segmental glomerulos­ 98. Fornoni A, Sageshima J, Wei C, et al: Rituximab targets podocytes
clerosis, Nephrol Dial Transplant 23:3146-3151, 2008. in recurrent focal segmental glomerulosclerosis, Sci Transl Med 3,
73. Ihalmo P, Wessman M, Kaunisto MA, et al: Association analysis of 2011, 85ra46.
podocyte slit diaphragm genes as candidates for diabetic nephro­ 99. Wennmann DO, Hsu HH, Pavenstadt H: The renin-angiotensin-
pathy, Diabetologia 51:86-90, 2008. aldosterone system in podocytes, Semin Nephrol 32:377-384,
74. Genovese G, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 variants and kidney 2012.
disease in people of recent African ancestry, Nat Rev Nephrol 9:240-244, 100. Campbell KN, Raij L, Mundel P: Role of angiotensin II in the
2013. development of nephropathy and podocytopathy of diabetes, Curr
75. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al: Missense mutations in the APOL1 Diabetes Rev 7:3-7, 2011.
gene are highly associated with end stage kidney disease risk pre­ 101. Dai C, Saleem MA, Holzman LB, et al: Hepatocyte growth factor
viously attributed to the MYH9 gene, Hum Genet 128:345-350, 2010. signaling ameliorates podocyte injury and proteinuria, Kidney Int
76. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, et al: APOL1 risk variants enhance 77:962-973, 2010.
podocyte necrosis through compromising lysosomal membrane 102. Kato T, Mizuno S, Nakamura T: Preservations of nephrin and synap­
permeability, Am J Physiol Renal Physiol 307:F326-F336, 2014. topodin by recombinant hepatocyte growth factor in podocytes for
77. Kriz W: Podocyte is the major culprit accounting for the progression the attenuations of foot process injury and albuminuria in nephritic
of chronic renal disease, Microsc Res Tech 57:189-195, 2002. mice, Nephrology (Carlton) 16:310-318, 2011.
78. Shankland SJ: The podocyte’s response to injury: role in proteinuria 103. Satchell SC, Buchatska O, Khan SB, et al: Interferon-beta reduces
and glomerulosclerosis, Kidney Int 69:2131-2147, 2006. proteinuria in experimental glomerulonephritis, J Am Soc Nephrol
79. Shankland SJ, Pippin JW, Couser WG: Complement (C5b-9) indu­ 18:2875-2884, 2007.
ces glomerular epithelial cell DNA synthesis but not proliferation 104. Kang YS, Li Y, Dai C, et al: Inhibition of integrin-linked kinase
in vitro, Kidney Int 56:538-548, 1999. blocks podocyte epithelial-mesenchymal transition and ameliorates
80. Kim YG, Alpers CE, Brugarolas J, et al: The cyclin kinase inhibitor proteinuria, Kidney Int 78:363-373, 2010.
p21CIP1/WAF1 limits glomerular epithelial cell proliferation in 105. Ma H, Togawa A, Soda K, et al: Inhibition of podocyte FAK protects
experimental glomerulonephritis, Kidney Int 55:2349-2361, 1999. against proteinuria and foot process effacement, J Am Soc Nephrol
81. Lasagni L, Lazzeri E, Shankland SJ, et al: Podocyte mitosis—a catas­ 21:1145-1156, 2010.
trophe, Curr Mol Med 13:13-23, 2012. 106. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al: Cannabinoid receptor 1
82. Wharram BL, Goyal M, Wiggins JE, et al: Podocyte depletion causes blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic neph­
glomerulosclerosis: diphtheria toxin-induced podocyte depletion ropathy, Diabetes 59:1046-1054, 2010.
in rats expressing human diphtheria toxin receptor transgene, J 107. Ahn SH, Susztak K: Getting a notch closer to understanding dia­
Am Soc Nephrol 16:2941-2952, 2005. betic kidney disease, Diabetes 59:1865-1867, 2010.
83. Benigni A, Morigi M, Rizzo P, et al: Inhibiting angiotensin-con­ 108. Piwkowska A, Rogacka D, Jankowski M, et al: Metformin induces
verting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell suppression of NAD(P)H oxidase activity in podocytes, Biochem
proliferation and restoring the glomerular architecture, Am J Pathol Biophys Res Commun 393:268-273, 2010.
179:628-638, 2011. 109. Liu HF, Guo LQ, Huang YY, et al: Thiazolidinedione attenuates
84. Romagnani P, Lasagni L, Remuzzi G: Renal progenitors: an evolu­ proteinuria and glomerulosclerosis in Adriamycin-induced neph­
tionary conserved strategy for kidney regeneration, Nat Rev Nephrol ropathy rats via slit diaphragm protection, Nephrology (Carlton)
9:137-146, 2013. 15:75-83, 2010.
85. Pippin JW, Sparks MA, Glenn ST, et al: Cells of renin lineage are 110. Saito D, Maeshima Y, Nasu T, et al: Amelioration of renal alterations in
progenitors of podocytes and parietal epithelial cells in experimen­ obese type 2 diabetic mice by vasohibin-1, a negative feedback regulator
tal glomerular disease, Am J Pathol 183:542-557, 2013. of angiogenesis, Am J Physiol Renal Physiol 300:F873-F886, 2011.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Похожие интересы