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de
f armácia
ISSN 0102-6593
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E
FARMACODINÂMICOS NA OTIMIZAÇÃO DE
TERAPIAS ANTIMICROBIANAS
Buffé; C.1; De Araújo, B.V.2; Dalla Costa, T.1,2
1 2
Departamento de Produção e Controle de Medicamentos, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade
de Farmácia – UFRGS
RESUMO: Esta revisão de literatura mostra de que modo os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos têm
sido integrados visando à otimização de posologias para antimicrobianos. De acordo com a literatura, a atividade de
antibióticos β-lactâmicos e macrolídeos é dita tempo-dependente, pois o fator mais importante na morte bacteriana é o
tempo de exposição do microrganismo ao fármaco. São relatados estudos da literatura que avaliaram a infusão
contínua com β-lactâmicos em comparação com doses múltiplas diárias, visando obter-se o melhor resultado clínico.
Como os macrolídeos apresentam um efeito pós-antibiótico prolongado, permitem a administração em intervalo de
doses mais espaçado, sendo sua posologia ainda pouco avaliada clinicamente. Os aminoglicosídeos e as quinolonas
são ditos concentração-dependentes, pois o efeito sobre a morte bacteriana é maior quando ocorre aumento da
concentração do antimicrobiano, independente do tempo de exposição a este. A utilização de aminoglicosídeos em
dose única diária é relatada, comparando-se os resultados obtidos em diferentes estudos clínicos, que visavam avaliar
a redução de toxicidade desta posologia em relação à administração tradicional. O trabalho mostra que, apesar dos
parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos serem utilizados na determinação de posologias para os
antibióticos, esta relação ainda não é feita de modo a descrever a relação do efeito em função das concentrações
flutuantes no local de infecção, sendo ainda um campo de investigação necessário.
estratégias de dosagem visando otimizar a sendo, portanto, usada para avaliar a atividade
eficácia clínica e minimizar a toxicidade. A seleção antiinfecciosa em situações clínicas, onde o
apropriada e o uso dos agentes antimicrobianos sistema imune do hospedeiro está menos efetivo
são baseados nas características da infecção, do na erradicação do patógeno, como em
hospedeiro e do agente antiinfeccioso. As endocardites, osteomielite, meningites e infecções
características do agente infeccioso e sua em pacientes neutropênicos. Quando a CIM e a
susceptibilidade ao agente antimicrobiano são CBM têm magnitude semelhante, o agente é
fatores importantes na evolução da infecção. A chamado bactericida. Fármacos incluídos nesta
severidade da infecção, o sítio onde ela ocorre, a classe são antibióticos β-lactâmicos,
situação do sistema imune do hospedeiro e sua aminoglicosídeos e quinolonas. Quando o
capacidade de absorver e metabolizar o fármaco antibiótico não produz um efeito bactericida
são também fundamentais para o curso do confiável em concentrações próximas à CIM, é
processo infeccioso. Em relação ao fármaco, dois chamado bacteriostático e, nestas situações, a
aspectos devem ser considerados: suas CBM pode exceder largamente a CIM. Exemplos
propriedades farmacocinéticas, como absorção, desta classe são os macrolídeos, as tetraciclinas e
distribuição nos tecidos infectados e eliminação, e o cloranfenicol (CRAIG, 1993a; CRAIG e EBERT,
suas características farmacodinâmicas, como o 1992; NIGHTINGALE e col., 1994).
mecanismo de ação, a natureza bactericida ou
bacteriostática do efeito antimicrobiano e a Apesar destes parâmetros
velocidade com que ocorre este efeito (KONRAD e farmacodinâmicos ainda serem utilizados para
col., 1993; LEVISON, 1992). correlacionar o efeito do antimicrobiano com o
efeito promovido pelo fármaco no local de ação,
O objetivo da terapia antimicrobiana é apresentam inúmeras desvantagens, sendo que a
maximizar a atividade bactericida contra o principal está relacionada com a metodologia para
patógeno infectante. A simples inibição do a sua determinação no que se refere ao uso de
crescimento do microrganismo pode facilitar o concentração constante do antibiótico, que não
ressurgimento da infecção ou a propagação desta representa a situação in vivo, onde a bactéria fica
entre os indivíduos. A abordagem que incorpora exposta a concentrações flutuantes, devido a
todos os fatores relevantes com o propósito de processos de metabolismo e eliminação do
obter a melhor terapia antimicrobiana ainda não fármaco. Desse modo, a CIM e a CBM somente
está disponível. Um passo importante nesta refletem a atividade antibacteriana de uma
direção é a combinação das características concentração em particular, não relatando o que
farmacocinéticas e farmacodinâmicas do ocorre com a bactéria em concentrações menores
antibiótico para prever a eficácia de uma terapia ou maiores (CRAIG e ANDES, 1995; CRAIG e
específica in vivo (CRAIG, 1996; NIGHTINGALE e EBERT, 1992). Desse modo, são necessários
col., 1994). outros parâmetros que descrevam esta atividade
antibacteriana mais precisamente como o efeito
O objetivo desta revisão de literatura é
pós-antibiótico (PAE), o efeito de concentrações
avaliar os parâmetros farmacocinéticos e
sub-inibitórias (sub-MIC), o aumento da ação dos
farmacodinâmicos importantes para a
leucócitos após o uso do antibiótico (post-antibiotic
determinação de esquemas posológicos
leukocyte enhancement - PALE) e o efeito de
adequados, que aumentem a eficácia
primeira exposição (CRAIG, 1993a; CRAIG, 1998).
antimicrobiana e diminuam a toxicidade ou efeitos
adversos, para quatro classes de antimicrobianos: O efeito pós-antibiótico é definido como a
aminoglicosídeos, β-lactâmicos, quinolonas e persistência da atividade inibitória de um
macrolídeos. antibiótico sobre um determinado microrganismo
por um período de tempo após a concentração
FARMACODINÂMICA
plasmática do fármaco estar abaixo da CIM
O parâmetro farmacodinâmico mais (CRAIG, 1993a; TAVARES, 1996). Este fenômeno
utilizado para otimizar terapias antimicrobianas é a tem sido observado com diferentes
concentração inibitória mínima (CIM), que pode antimicrobianos, variando o tempo de duração do
ser definida como a concentração mínima do efeito de acordo com o microrganismo estudado e
antibiótico que previne o crescimento bacteriano o fármaco empregado (TAVARES, 1996). Em
visível em um ensaio padronizado in vitro. Outro geral, os antibióticos cujo mecanismo de ação está
parâmetro utilizado é a concentração bactericida relacionado com a síntese protéica ou com a
mínima (CBM), que é a concentração mínima do inibição da síntese de DNA ou RNA, exercem
antibiótico que mata 99,9 % do número original de efeito pós-antibiótico com a maioria das bactérias.
bactérias. A CIM estima somente a inibição do Alguns exemplos são os aminoglicosídeos, as
crescimento e sua eficácia in vivo depende do quinolonas e o cloranfenicol. Por outro lado,
sistema imune do hospedeiro para a erradicação inibidores da síntese da parede celular, como
do patógeno. A CBM reflete não somente a antibióticos β-lactâmicos, podem produzir PAE
capacidade do antibiótico de inibir o crescimento, com algumas cepas Gram-positivas, mas
mas também seu efeito na morte bacteriana, raramente com bactérias Gram-negativas (CRAIG,
Caderno de Farmácia, v. 17, n. 2, p. 97 - 109, 2001. 99
resultando na inibição da síntese protéica e GOETZ, 1997; BARCLAY e col., 1999; BATES e
(CHAMBERS e SANDE, 1996; LACY e col., 1998). NAHATA, 1994; NIGHTINGALE e col., 1994;
PECHÈRE e col., 1991; RYBAK e col., 1999;
A nefrotoxicidade destes antibióticos é
TERBRAAK e col., 1990), que é o seu efeito
estreitamente relacionada à sua reabsorção no
colateral mais comum.
lúmen tubular renal por endocitose, a qual leva ao
armazenamento do fármaco nos lisossomos das As características farmacodinâmicas dos
células tubulares (BAILEY e col., 1997; aminoglicosídeos favorecem a utilização de um
FERRIOLS-LISART e ALÓS-ALMIÑANA, 1996; regime de dosagem que otimize a concentração
URBAN e CRAIG, 1997), com um tempo de meia- máxima, empregando a dose mais alta possível,
vida de eliminação de 74 a 134 horas (BATES e de acordo com os aspectos toxicológicos, se for
NAHATA, 1994). O efeito mais comum é um considerado que estes agentes possuem efeito
aumento discreto da creatinina plasmática, bactericida concentração- dependente e um efeito
podendo raramente ocorrer necrose tubular aguda pós-antibiótico prolongado sobre diversos
grave. A disfunção renal quase sempre é patógenos (BERTINO e ROTSCHAFER, 1997;
reversível, pois as células tubulares proximais têm FERRIOLS-LISART e ALÓS-ALMIÑANA, 1996;
capacidade de regeneração. A conseqüência mais LACY e col., 1998; NIGHTINGALE e col., 1994;
importante da nefrotoxicidade é a diminuição da NORDSTRÖM e col., 1990; RODMAN e col.,
excreção do fármaco que conduz à ototoxicidade 1994; WAGNER e PFENNINGER, 1994), apesar
que é, na maior parte das vezes, irreversível. A de seu tempo de meia-vida ser curto (RODMAN e
ototoxicidade resulta da destruição progressiva col., 1994). Outro efeito farmacodinâmico
das células sensitivas vestibulares ou cocleares, demonstrado pelos aminoglicosídeos é o efeito de
altamente sensíveis ao dano produzido pelo primeira exposição, que consiste na maior
acúmulo desses fármacos na perilinfa e endolinfa efetividade da primeira dose em relação às
do ouvido interno (CHAMBERS e SANDE,1996). subseqüentes. Como as doses subseqüentes se
tornam menos efetivas na morte bacteriana, a
Quando os primeiros aminoglicosídeos
terapia de uma dose única diária teria menor
foram introduzidos na prática clínica em 1960, o
probabilidade de ocorrência deste fenômeno, uma
intervalo entre as doses foi estabelecido como
vez que há uma diminuição no número de
sendo de 8 horas, ou seja, dois ou três tempos de
administrações (CRAIG, 1993a; RODMAN e col.,
meia-vida, conhecido como sendo de 2,5 a 3
1994).
horas em plasma de voluntários sadios (URBAN e
CRAIG, 1997). Em relação à toxicidade, de acordo com
estudos em animais e humanos, a administração
Esses agentes ainda são administrados a
menos freqüente de aminoglicosídeos é desejável
cada 8 horas em pacientes com função renal
para permitir o efluxo das moléculas de
normal (RODMAN e col., 1994; TAVARES, 1996)
aminoglicosídeos do túbulo renal e das células
ou a cada 12 horas, considerando o tempo de
cocleares (FREEMAN e col., 1997).
meia-vida e a
eliminação de cada R NH R2 Na prática
1
fármaco (TAVARES, O
H H
clínica, o parâmetro
1996), em doses que H3C S NH CH2 mais relevante
NH2 H 2 N
variam de 3 a 7 O N O
utilizado na
H3C
mg/kg/dia para HO NH2
COOH
O otimização de terapias
O
gentamicina (fig. 1), gentamicina
penicilina G com aminoglicosídeos
O
tobramicina e C1 (R1 = R2 = CH3) HO CH3 tem sido a razão
netilmicina e 14 a 20 CC1a (R
(R1 = R2 = H) NH
OH
entre o pico de
2 1 = CH3 ; R2 = H) H3C
mg/kg/dia para concentração plasmática
amicacina (BEGG e do antibiótico no
col., 1999; URBAN e O paciente e a CIM do
CH3
CRAIG, 1997). No H3C
N
CH3 COOH
organismo infectante
O
entanto, dados H3C
OH (Cmáx/CIM patógeno)
CH3 HO CH3 H3C N N
experimentais HO
O
O
C2H5
(BERTINO e
HO
recentes sugerem ROTSCHAFER, 1997;
H3C CH3
que o aumento do H5C 2 O
ácido nalidíxico FERRIOLS-LISART e
intervalo entre as CH3
O ALÓS-ALMIÑANA, 1996;
doses, utilizando-se O OCH3 FREEMAN e col.,
uma dose diária eritromicina
O
CH3 1997; NIGHTINGALE
OH
única, poderia CH3 e col., 1994;
assegurar máxima NORDSTRÖM e col.,
eficácia e limitar o Figura 1- Agentes antimicrobianos 1990; TERBRAAK e
desenvolvimento de col., 1990). Uma vez
nefrotoxicidade (ALI que a concentração
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de pico plasmático, necessária para obter efeito três doses diárias, em pacientes hospitalizados.
adequado, não é conhecida, foi estabelecido, Estes autores concluíram que a administração em
arbitrariamente, um valor correspondente a dez intervalos prolongados pode até piorar os
vezes a CIM como sendo aceitável (CRAIG, resultados em algumas situações. Por exemplo,
1993a; FREEMAN e col., 1997; LACY e col., 1998; em pacientes com função renal deficiente, o
NICOLAU e col., 1995; NIGHTINGALE e col., esquema de dose diária única somente pode ser
1994; RODMAN e col., 1994; URBAN e CRAIG, utilizado se a dose for adaptada e reduzida.
1997). Quando esta razão é inferior a dez, o Entretanto, KONRAD e col. (1993) sugerem que,
tempo de exposição da bactéria ao fármaco deve dependendo do prejuízo da função renal do
ser considerado e a ASC0-∞ deve ser utilizada na paciente, altas concentrações plasmáticas no pico
avaliação farmacodinâmica (LACY e col., 1998). não podem ser obtidas, o que seria possível
Além da otimização da atividade bactericida, a somente com o aumento da dose e o
razão Cmáx/CIM de 10:1 foi associada com a prolongamento do intervalo de dose para 48 horas
diminuição da seleção e do recrescimento de sub- ou mais. Portanto, a probabilidade de ocorrência
populações resistentes presentes no inóculo inicial de toxicidade é aumentada em pacientes com
de cepas de Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella função renal anormal devido à dose elevada dos
pneumoniae, Escherichia coli e Staphylococcus aminoglicosídeos, que pode resultar em aumento
aureus, quando tratadas com enoxacino e dos níveis plasmáticos do fármaco (REICHLEY e
netilmicina in vitro (BLASER e col., 1987). col., 1995 apud ∗ BAILEY e col., 1997). ALI e
GOETZ (1997) e BAILEY e col. (1997) realizaram
Vários estudos clínicos foram realizados
meta-análise dos trabalhos de literatura
com o objetivo de avaliar a eficácia e a toxicidade
comparando a utilização de aminoglicosídeos em
da dose única diária para aminoglicosídeos
dose única diária e multidose diária publicados
(BODEY e col., 1980; KONRAD e col., 1993;
entre 1966 a 1996. Estes autores não encontraram
NICOLAU e col., 1995; NORDSTRÖM e col.,
diferenças na efetividade microbiológica e clínica,
1990; RYBAK e col., 1999; TERBRAAK e col.,
nem na nefrotoxicidade ou ototoxicidade entre os
1990; TOD e col., 1998; WAGNER e
regimes de dose múltipla ou dose única diária. Em
PFENNINGER, 1994). NICOLAU e col. (1995)
conclusão, os trabalhos de literatura mostram que
comprovaram que o esquema de uma dose única
a efetividade clínica dos aminoglicosídeos é
diária permite um tratamento custo efetivo mais
semelhante em dose única ou multidose diária,
adequado, possibilitando a redução do número de
para pacientes com função renal normal. No
administrações e monitoramento do fármaco.
entanto, há controvérsias com relação à redução
Cabe ressaltar que, para o monitoramento
de toxicidade com dose única diária. Para paciente
plasmático de aminoglicosídeos, tradicionalmente,
com disfunção renal, a vantagem clínica da dose
são realizadas medidas de concentração do
única diária é progressivamente perdida quanto
fármaco no pico e no vale. O momento ideal para
maior for o comprometimento renal (BEGG e col.,
se fazer a medida é 30 minutos após a
1999).
administração da dose (pico) e 30 minutos antes
da administração da nova dose do fármaco (vale) FREEMAN e col. (1997) sugerem outro
(BEGG e col., 1999). esquema posológico, adaptado ao nível de função
renal do paciente, para gentamicina, tobramicina e
NICOLAU e col. (1995) e RYBAK e col.
netilmicina: 7 mg/kg a cada 24 horas para
(1999) obtiveram dados que sugerem que uma
pacientes com CLCREAT ≥ 60 mL/min, 7 mg/kg a
dose diária de um aminoglicosídeo, quando
cada 36 horas para pacientes com CLCREAT de 60
administrada a pacientes com função renal
a 40 mL/min, 7 mg/kg a cada 48 horas para
normal, tem uma probabilidade menor de causar
pacientes com CLCREAT de 40 a 20 mL/min e 7
nefrotoxicidade. FERRIOLS-LISART e ALÓS-
mg/kg com monitoramento para determinar o
ALMIÑANA (1996), realizando uma meta-análise
horário da próxima dose em pacientes com
dos trabalhos relatados da literatura entre 1988 a
1995, concluíram que, comparados aos grupos CLCREAT < 20mL/min.
controle que receberam a mesma dose de Há casos em que a dose convencional e o
aminoglicosídeos dividida em múltiplas doses monitoramento mais extensivo são mais
diárias, a eficácia clínica em pacientes que
receberam dose única diária foi aproximadamente (
REICHLEY, R.M.; ABRAHAM, M.; LITTLE, J.R.; BAILEY, T.C.
47 % maior, a ototoxicidade foi 44 % menor e a Prospective Evaluation of Extended Interval (EI)
nefrotoxicidade foi 40 % menor. Aminoglycoside Dosing at a 1200 Bed Institution. In:
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