Fisiopatología

de la
Diabetes Mellitus
Etiologic Classification of Diabetes Mellitus

Type 1 β-cell destruction with lack of

insulin
Type 2 Insulin resistance with insulin
normal or increased
Other specific types Genetic defects in β-cell function,
exocrine pancreas diseases, endo-
crinopathies, drug- or chemical-
induced, and other rare forms
Gestational Insulin resistance with β-cell
dysfunction

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.
©1999, Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.
 Clasificación de la Diabetes Mellitus
A.  DM Tipo 1: con números arábigos y no romanos

•  Puede ser AUTOINMUNE o IDIOPÁTICA Tendencia

•  Presentación más frecuente en niños y adolescentes. a la
•  Paciente delgado o en normopeso. CETOACIDOSIS
•  Déficit absoluto de insulina (destrucción de células β):

B.  DM Tipo 2:

•  Más frecuente en adultez o senectud y comienza a observarse en edades pediátricas

•  Paciente usualmente en sobrepeso (80-90% de los pacientes).
•  Combinación de resistencia periférica a la insulina y déficit relativo de insulina.

C.  Otros tipos específicos:

Defectos genéticos de la función de células β. Inducida por fármacos o sust. químicas.

Defectos genéticos de la acción insulínica Infecciones.
Enfermedades del páncreas exocrino. Formas raras de origen inmunológico
Enfermedades endocrinas Otros síndromes genéticos asociados a DM.

D.  Diabetes Gestacional

Cuando la diabetes aparece durante el embarazo.
 Diabetes mellitus
Grupo de trastornos que cursan con una elevación del nivel de
glucosa en la sangre. Las 3 características fundamentales son:
poliuria, polidipsia y polifagia.

Diabetes Mellitus tipo 1 o insulino dependiente

Existe una falta absoluta de insulina. Se desarrolla principalmente
en jóvenes, aunque persiste durante toda la vida. El sistema
inmunológico del sujeto destruye las células β del páncreas.
Dado que no existe insulina, en las células adiposas se degradan
los TG a ácidos grasos. Los productos del catabolismo (β-
oxidación) de los ácidos grasos son los cuerpos cetónicos, que se
acumulan en la sangre produciendo Cetoacidosis, la que puede
provocar la muerte por coma cetoacidótico.
 Diabetes mellitus
Diabetes tipo 2 o no insulino dependiente
Es mucho más frecuente, representa como el 90% de los casos. Se
desarrolla en adultos mayores de 30 años. Controlan su glicemia
con dieta, ejercicio moderado y/o fármacos.
La hiperglicemia se debe fundamentalmente a que todas las
células son poco sensibles a la insulina (resistencia a la insulina).
También hay una disfunción progresiva de células β del páncreas.

Como alteración a largo plazo o crónica, en ambas diabetes, se

puede producir ateroesclerosis, alteración cardiovascular y
pérdida de visión, por daño de vasos retinianos.
 Pancreas Endocrino

Células delta

Células alfa
Glóbulo rojos

Células Beta
 REGULACION INTRAPANCREATICA DE LA
LIBERACION HORMONAL

+
GLUCAGON INSULINA
-

- -

+
SOMATOSTATINA
-
Síntesis de Insulina
 SECRECION DE INSULINA POR EL PANCREAS

transportador de
glucosa

In
In
In In
Célula β pancreática
In

Insulina
Síntesis de insulina y su secreción. El transporte intracelular de glucosa es mediado por
GLUT-2, un transportador de glucosa independiente de insulina en las células β. La glucosa
sufre un metabolismo oxidativo en la célula β y produce ATP. El ATP inhibe un receptor
canal de potasio rectificador interno de la superficie de las células β; el propio receptor es
un complejo dimérico de receptor de sulfonilurea y proteína del canal de K+. La inhibición
de este receptor conduce a una despolarización de la membrana, una entrada de iones
de Ca2+, y la liberación de los depósitos de insulina desde las células β.
Acción de la insulina sobre la célula diana. La insulina se une a la subunidad α del receptor de
insulina, lo que produce la activación de la actividad cinasa en la subunidad β, y desencadena una
cascada de fosforilación (p. ej., activación) de múltiples proteínas diana. Las funciones mitogénicas
de la insulina (y los factores de crecimiento similares a la insulina relacionados) están mediadas por la
vía de la proteín cinasa activada por mitógenos (MAP cinasa). Las acciones metabólicas de la
insulina están mediadas primariamente por la activación de la vía fosfatidilinositol-3-cinasa (PI-3K). La
vía de la señalización PI-3K es responsable de diversos efectos sobre las células diana, incluyendo la
translocación de las vesículas con GLUT-4 a la superficie; incremento de la densidad de GLUT-4 sobre
la membrana y el ritmo de entrada de glucosa; promoviendo la síntesis de glucógeno por activación
de la sintetasa de glucógeno, y promoviendo la síntesis de proteínas y la lipogénesis, mientras inhibe
la lipólisis. La vía PI-3K también promueve la supervivencia celular y la proliferación.
 insulina
Receptor de
ejercicio insulina

Kinasa activada
Protein
por 5´ AMP quinasa C
??

Quinasa
dependiente
de
Vesículas fofoinositol
que cont GLUT-4
responsivos Protein
al ejercicio quinasa

??

Vesículas con
GLUT-4
responsivas
a insulina

REGULACION DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA EN MUSCULO

Translocación de Glut
Acciones metabólicas de la insulina en el músculo estriado, tejido adiposo e hígado.
RESISTENCIA A LA INSULINA
 Definición (Características)
•  Crónica
•  Base genética
•  Déficit absoluto o relativo de insulina
•  Aumento en los niveles de glucagón
•  Alteración del metabolismo de los H de C
•  Alteración del metabolismo de los lípidos y
proteínas.
•  Hiperglicemia
•  Glucosuria
•  Elevada tendencia a la ateroesclerosis
 TIPOS DE DIABETES MELLITUS
MELLITUS PRIMARIA
•  TIPO 1 (DMID: Diabetes mellitus insulino dependiente)

•  TIPO 2 (DMNID: Diabetes mellitus no insulino dependiente)

MELLITUS SECUNDARIA
•  INFECCIOSA (virus)
•  ENDOCRINOPATIAS: Tumores suprarrenales, hipofisiarios (Cushing,
Acromegalia).
•  FARMACOS (AIEs, hidroclorotiazida)
•  OTROS TRASTORNOS GENETICOS (Síndrome de Down)
•  DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
 ETIOPATOGENIA
DM TIPO 1
•  Enfermedad autoinmune
•  Anticuerpos presentes en el 60-85% de los casos
•  Instalación + ó - lenta
•  Insulinitis o insulitis
•  Modelos experimentales

DM TIPO 2
•  Componente genético mayor
•  Niveles de insulina aumentados
•  Rol de la obesidad
•  Defecto asociado al receptor de insulina (falla estructural, disminución del
número de receptores, falla en el mecanismo de la transducción de la
señal)
Estadios en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1. Los estadios están
recogidos de izquierda a derecha, y la hipotética masa de células β se calcula en
función de la edad. (De Eisenbarth GE: Type 1 diabetes: a chronic autoimmune disease. N Engl J Med
314:1360, 1986. Copyright © 1986, Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)
Microvasculatura
•  Oftalmopatía
•  Nefropatía
•  Neuropatía

Macrovasculatura
•  Ateroesclerosis de
medianos vasos
 Patología de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad ↑ FFA

↑ Insulinoresistencia ↓ Función de Cél. Beta

↑ Glucemia

Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
 RESERVA PANCREÁTICA
DE CÉLULAS β (%)

TGA

AÑOS
Evolución natural de la DM2
 Diferencias entre la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2
•  Comienzo< 20 años. •  Comienzo >30 años.
CLINICAS •  Peso normal. •  Obesidad.
•  Descenso de la insulinemia. •  Insulinemia normal o alta.
•  Anticuerpos anticélulas de los •  No anticuerpos anticélulas de
islotes. los islotes
•  Cetoacidosis frecuente. •  Cetoacidosis infrecuente.

GENETICAS •  50% de concordancia en •  90-100% de concordancia en

gemelos. gemelos.
•  Asociada a HLA-D. •  No asociada a HLA.

•  Autoinmunidad. •  Resistencia a la insulina.

PATOGENIA (mecanismos inmunopatologic.)
•  Grave déficit de insulina. •  Déficit relativo de insulina.

•  Insulinitis precoz. •  No insulinitis.

HISTO- •  Gran atrofia y •  Atrofia focal y depósitos de
fibrosis. amiloide.
PATOLOGIA
•  Ausencia de células β •  Leve carencia de células β.
 Patogenia de la diabetes mellitus tipo 1
PREDISPOSICION GENETICA
Genes relacionados con el
HLA y otros loci genéticos.
AGRESION AMBIENTAL

Respuesta inmunitaria contra Infección viral

las células beta normales
similitud molecular
y/o
y/o
Reacción inmunitaria contra las
Lesión de las células β
células beta alteradas

AGRESION AUTOINMUNITARIA
Destrucción de las células β

DIABETES MELLITUS TIPO 1

 Patogenia de la diabetes mellitus de tipo 2

PREDISPOSICION GENETICA FACTORES AMBIENTALES

Defectos genéticos múltiples Obesidad

DEFECTO PRIMARIO DE RESISTENCIA DE LOS TEJIDOS

LAS CELULAS β PERIFERICOS A LA INSULINA
Pérdida de la Utilización inadecuada
secreción de insulina de la glucosa

HIPERGLICEMIA

Agotamiento de las células β

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Estadios metabólicos de la diabetes mellitus
tipo 2. La predisposición genética y las
influencias ambientales convergen para
producir resistencia a la insulina. La
hiperplasia compensadora de las células β
puede mantener la normoglucemia, pero
finalmente se inicia la disfunción secretora de
las células β, lo que conduce a la alteración
de la tolerancia a la glucosa y
posteriormente a diabetes franca. En raras
ocasiones el fallo primario de las células β
puede desencadenar directamente diabetes
tipo 2 sin un estado de resistencia a la
insulina.
 COMPLICACIONES
AGUDAS
Causas: Proceso inflamatorio infeccioso no infeccioso, disminución de la
administración del hipoglicemiante, fármacos hiperglicemiantes, etc.

•  Desorden Hidrosalino: Síndrome hiperosmolar hiperglicémico

(deshidratación, aumento de la osmolaridad del plasma e hiponatremia)
•  Desorden Acido-Básico: Cetoacidosis diabética.

CRONICAS
•  Neuropatía
•  Nefropatía
•  Retinopatía
•  Infarto agudo al miocardio
•  Pie diabético
Secuencia de alteraciones metabólicas
que conducen al coma diabético en la
diabetes mellitus tipo 1. Un déficit absoluto
de insulina provoca un estado catabólico,
que conduce a cetoacidosis y depleción
de volumen grave.

Estos hechos causan un compromiso

suficiente del sistema nervioso central
como para provocar coma y finalmente la
muerte si no se instaura tratamiento.
 Diabetic
Diabetic
DESORDENKetoacidosis
Ketoacidosis
HIDROSALINO
Hyperglycemia
HIPERGLICEMIA

↑ plasma osmolality
OSMOLARIDAD PLASMATICA

DESHIDRATACION
Intracellular dehydration
INTRACELULAR Osmotic OSMOTICA
DIURESIS diuresis

↓ ECF volume Electrolyte loss

PERDIDA DE
(Na+ELECTROLITOS
, K+, HPO4-2, Mg+2)
Na+,K+.PO4-2, Mg+2
Shock ↓ GFR

↑ glucosa azotemia (↑ BUN)

Azotemia ( BUN)
 D.M 2
COMPLICACIONES CRÓNICAS.

Microvasculares:
- Retinopatía: su desarrollo progresivo puede conducir a ceguera.
- Nefropatía: puede conducir a fallo renal.
- Neuropatía periférica, con riesgo de úlceras plantares, amputaciones en
extremidades inferiores (pie diabético).
- Neuropatía autonómica.
- Infecciones y alteraciones odontológicas

Macrovasculares:
- Enfermedades cardiovasculares como cardiopatia isquémica.
- Enfermedades cerebrovasculares como ictus.
- Arteropatía periférica.

La aparición y gravedad de la complicaciones microvasculares, dependen en

mayor medida del control glucémico, mientras que las las macrovasculares
dependen más de la presencia asociada de factores de riesgo cardiovascular
(HTA, dislipemias, tabaquismo y obesidad).
Complicaciones
tardías de la
Diabetes