MEDICINA INTERNA II UC 2018 / PROF.: DRA.

ELBA LARA

INTOXICACIÓN POR SUSTANCIAS DEPRESORAS DEL SNC

Sedantes – hipnóticos
Subclase y Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas Farmacocinética, toxicidad e
ejemplos interacciones
BENZODIAZEPINAS EN ROJO NOMBRE(S) COMERCIAL(ES)
*Alprazolam Se unen a subunidades del Depresión del SNC, dependiente Estado de ansiedad aguda; Vida media de 2-40 h; actividad
(XANAX) receptor GABA-A específicas en de la dosis, que incluye sedación ataques de pánico; trastorno oral; metabolismo hepático:
*Clorodiacepóxido sinapsis neurona les del sistema y alivio de ansiedad, amnesia, generalizado de ansiedad, Algunos metabolitos activos.
(IBRIUM) nervioso central (SNC), hipnosis, anestesia y depresión insomnio y otros trastornos Toxicidad: extensión de los efectos
*Cloracepato facilitando la abertura del respiratoria del sueño; relajación del depresores del SNC; tendencia a la
(TRANXENE) conducto de cloro mediada por músculo estriado; anestesia dependencia. Interacciones:
*Clonazepam GABA aumentando la (coadyuvante), trastornos depresión aditiva del SNC con
(KLONOPIN) hiperpolarización de la convulsivos etanol y muchos otros fármacos
*Diazepam membrana
(VALIUM, DIASTAT)
*Estazolam
(PROSOM)
*Flurazepam
(DALMANE)
*Lorazepam
(ATIVAN)
*Midazolam
(VERSED)
*Oxazepam
(SERAX)
*Quazepam
(DORAL)
*Temazepam
(RESTORIL)
*Triazolam
(HALCION)
ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS EN ROJO NOMBRE(S) COMERCIAL(ES)
Flumazenil Antagonista en los sitios de unión Bloquea las acciones de las Tto de las sobredosis de Vía: IV, vida media breve.
(ROMAZICON) de benzodiazepinas del receptor benzodiazepinas y el zolpidem, benzodiazepinas Toxicidad: agitación, confusión,
GABA-A pero no de otros fármacos posibles síndromes de abstinencia
sedantes e hipnóticos en la dependencia de
benzodiazepinas
BARBITÚRICOS EN ROJO NOMBRE(S) COMERCIAL(ES)
*Amobarbital Se unen a subunidades Efectos depresores en el SNC Anestesia (tiopental) Vida media de 4-60 h, actividad
(AMYTAL) específicas del receptor GABA, en dependientes de la dosis, incluida Insomnio (fenobarbital) oral, metabolismo hepático;
*Pentobarbital sinapsis neuronales (SNC) la sedación y el alivio de Convulsiones (fenobarbital) fenobarbital, eliminación renal de
(NEMBUTAL) facilitando la abertura del ansiedad, amnesia, hipnosis, 20%. Toxicidad: extensión de los
*Fenobarbital conducto iónico de cloro anestesia, coma y depresión efectos depresores del SNC.
(LUMINAL, mediada por GABA, aumentando respiratoria, relación de dosis Proclividad de la dependencia >
SODIUM) la hiperpolarización de la respuesta con pendiente más benzodiazepinas. Interacciones:
*Secobarbital membrana pronunciada que la de depresión aditiva del SNC con
(SECONAL) benzodiazepinas etanol y muchos otros fármacos,
*Tiopental inducción de enzimas hepáticas del
(PENTOTHAL) metabolismo de fármacos

BENZODIAZEPINAS

Generalidades

Las benzodiacepinas son fármacos utilizados en las prácticas clínicas como sedantes, ansiolíticas, hipnóticas, relajantes y
anticonvulsivantes. Existen muchas benzodiacepinas disponibles en el campo de la terapéutica. Las benzodiacepinas más
frecuentemente prescritas en el ámbito extrahospitalario (más del 90% del total de consumo) son loracepam,
clonacepam, oxacepam, alprazolam, diacepam y temacepam. Con fines terapéuticos, consumen más benzodiacepinas las

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mujeres (12,2%) que los hombres (7,1%). Desde el punto de vista toxicológico, es la intoxicación aguda más prevalente
en el medio asistencial español dado que se emplea frecuentemente en intentos de suicidio (muchos psicofármacos la
contienen junto a otros principios activos) y por consiguiente habitualmente atendemos casos de intoxicaciones graves
mixtas o plurifarmacológicas.

Mecanismo de acción

Los principales efectos de las benzodiacepinas son: ansiolítico, sedante y anticonvulsivante debido a su acción sobre los
receptores benzodiacepínicos que van ligados al receptor ácido gammaaminobutírico (GABA) en el Sistema Nervioso
Central (SNC). Aumentan los efectos inhibidores del neurotransmisor (GABA) ocasionando una depresión generalizada
del SNC. Potenciando la acción depresoras del SNC de dicho neurotransmisor. Todas las benzodiacepinas tienen una
afinidad similar por el receptor GABA, por lo que las diferencias fundamentales entre las distintas benzodiacepinas son
de tipo farmacocinética.

Las benzodiacepinas se suelen clasificar en función del comienzo de la acción desde la administración o en función de la
duración de sus efectos, es decir, en función de su semivida de eliminación. Así, encontraremos benzodiacepinas de
inicio de efectos rápido, intermedio o lento en función del tiempo que pase entre la administración hasta el pico máximo
de concentración plasmático. También se clasifican las benzodiacepinas en función de la semivida en; acción corta (< 12
horas), intermedia (hasta 24 horas) o larga (> 24 horas). El rango de semivida oscila entre las 2 horas hasta varios días.

Clínica de la Intoxicación aguda Por benzodiacepinas

La principal manifestación se relaciona con su efecto sedante y se caracteriza por somnolencia, déficit de la capacidad de
atención y concentración, alteración de la coordinación motora (ataxia), disartria y alteración de las funciones cognitivas,
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hipotonía muscular y flacidez. El coma es menos frecuente y se encuentra en intoxicaciones mixtas en que el paciente ha
utilizado junto a benzodiacepinas otros fármacos con efecto depresor de la conciencia (barbitúricos, antidepresivos,
antiepilépticos) y/o drogas de abuso (opiáceos, alcohol).

Existe actualmente suficiente evidencia científica de que muchas sobredosis por opiáceos son debidas a los efectos
combinados de los opioides con otras drogas, en especial benzodiacepinas y/o alcohol. Las benzodiacepinas, así como el
alcohol por si solas son relativamente poco depresoras de la respiración, pero en combinación con un depresor
respiratorio potente como lo es la heroína u otro opiáceo pueden aumentar el efecto de esta última. La interacción con
opioides conduce a una depresión profunda de la respiración por combinación del efecto inhibidor tanto de la acción del
opioide sobre los receptores δ y μ y de las benzodiacepinas a través del receptor GABA. Se suele presentar un efecto de
mayor potencia sedante en los ancianos, en pacientes EPOC, hepatopatas crónicos y en los casos de insuficiencia renal.

Diagnóstico

El diagnóstico de exposición a benzodiacepinas, que no el de intoxicación, se realiza fácilmente mediante el screening

toxicológico de rutina disponible en cualquier laboratorio de urgencias hospitalaria. Es un análisis cualitativo no
cuantitativo y en casos de supuesta intoxicación por benzodiacepinas solas en un paciente en coma deben descartarse
otras causas: trauma craneal, isquemia/hematoma cerebral, hipotiroidismo, fallo hepático, meningitis, status epiléptico.

Tratamiento

Son útiles el lavado gástrico y la administración de carbón activado a dosis única si el nivel de conciencia lo permite.
Resulta imperativo asegurar la protección de la vía aérea en caso de coma

El flumacenilo es una imidazobenzodiacepina con una estructura química similar a la benzodiacepina y es el antídoto
específico en las intoxicaciones por benzodiacepinas. Es un antagonista competitivo de los receptores específicos de las
benzodiacepinas y actúa desplazando de dichos receptores a las benzodiacepinas por su mayor afinidad. Bloquea por
completo los efectos depresor, sedante e hipnótico de cualquier benzodiacepina sobre el SNC.

El flumacenilo es útil para revertir de forma rápida y completa la sedación y el coma que se produce en caso de
intoxicación aguda, sobredosificación o con fines anestésicos en cirugía menor o pruebas diagnósticas invasivas
(endoscopia). Además tiene gran utilidad en el diagnóstico diferencial del coma de origen desconocido en los Servicios
de urgencias y forma parte del botiquín de los servicios de emergencias extrahospitalarios. Junto a la naloxona, vitamina
B1 y la glucosa constituyen lo que se conoce como “kit anti-coma”. Su empleo es seguro aunque se debe evitar su uso en
aquellos pacientes con umbral epiléptogeno disminuido o cuando la intoxicación asocia otros fármacos o drogas con
efecto convulsivante tales como antidepresivos tricíclicos o cocaína.

El flumacenilo comienza su acción al cabo de 1-2 minutos de su administración por vía IV. La semivida de distribución es
de 5 minutos con una semivida de eliminación de 40-80 minutos. La dosis es de 0,25 mg por vía IV lenta, a pasar en 30
seg. (cada ampolla contiene 0,5 mg en 5 ml). Al cabo de 1 minuto valoraremos el nivel de conciencia. Si el paciente no lo
ha recuperado y mantiene un Glasgow < 12 repetiremos sucesivamente dosis de 0,25 mg evaluando cada minuto el nivel
de conciencia alcanzado (el Glasgow debe ser > 12) hasta alcanzar un total de 3-3,5 mg (6-7 ampollas). Por encima de
esta dosis es de suponer que si el paciente sigue en coma es por otra causa, o bien, están implicados en la intoxicación
otros fármacos o agentes químicos sobre los que flumacenilo no ejerce ningún efecto. Dada la semivida corta del

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flumacenilo es posible que el paciente precise, tras la recuperación del nivel de conciencia, su administración en bomba
de perfusión continua a dosis de 1 mg en un suero salino al 0.9% a pasar en 8-12 horas (entre 0.1- 0.5 mg/h).

La administración de flumacenilo está contraindicada en aquellos pacientes que simultáneamente han ingerido fármacos
o compuestos proconvulsivantes (tricíclicos, cocaína), o tienen antecedentes de epilepsia dado que en estos casos existe
una reducción del umbral epileptógeno y la administración del antídoto puede desencadenar un status epiléptico.

No son útiles en este tipo de intoxicación las maniobras de depuración renal o extrarrenal (por la elevada unión a
proteínas plasmáticas, semivida prolongada y elevada liposolubilidad).

Pronóstico

Presentan un bajo riesgo de muerte (< 0,1%) por coma profundo y parada respiratoria secundaria, excepto en caso de
asociación con otros depresores del SNC como alcohol, opiáceos u otros psicofármacos. Las intoxicaciones más graves
por benzodiacepinas solas son por triazolam, alprazolam y midazolam.

BARBITÚRICOS

Desplazados por las benzodiacepinas, no se suelen usar ya como hipnótico-sedantes, aunque se utilizan todavía como
antiepilépticos en el medio extrahospitalario (ej.: fenobarbital) y en el ámbito de la anestesia general y de la reanimación
(trauma craneal, neurocirugía).

Las causas más frecuentes de intoxicación aguda son las de origen voluntario. En la década de los años 60 era la
intoxicación más frecuente con carácter suicida. Esto era debido a la existencia de un preparado ampliamente utilizado
como analgésico, comercializado por Laboratorios Sandoz con el nombre de Optalidon®, que contenía fenobarbital en su
composición. La retirada de este fármaco y su sustitución por otros preparados que contenían paracetamol en vez de
fenobarbital hizo reducir de forma drástica la incidencia de este tipo de intoxicación. También eran frecuentes las
intoxicaciones mixtas de fenobarbital y monóxido de carbono cuando el gas que se utilizaba a nivel doméstico era gas
ciudad con un significativo contenido de monóxido de carbono en su composición (en la actualidad ha sido sustituido por
gas natural sin contenido de monóxido de carbono). Era relativamente frecuente, siempre con finalidad suicida,
combinar barbitúricos, y/o alcohol y/o gas en este tipo de intoxicaciones voluntarias.

Mecanismo de acción

Los barbitúricos tienen efecto sedante, disminuyendo todas las funciones mentales. Son también hipnóticos, inducen el
sueño tras una rápida absorción en tubo digestivo por ingesta oral. Sus efectos se presentan a los 15-30 minutos tras
administración oral.

Se clasifican de acuerdo con su tiempo de acción en barbitúricos de acción ultracorta, corta, media y prolongada. El
efecto depresor depende de la dosis administrada, el tipo de barbitúrico y de la vía de administración. Su efecto varía
ampliamente desde una sedación suave a anestésico general. El efecto depresor central se incrementa con el uso de
otras drogas o fármacos depresores del SNC tales como benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos y alcohol. También
deprimen selectivamente la actividad noradrenérgica produciendo un cuadro de vasodilatación generalizado por
disminución de las resistencias vasculares sistémicas. Son también depresores de la actividad muscular esquelética y
miocárdica.

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Clínica de la intoxicación aguda por barbitúricos

En los casos leves se caracteriza por signos de embriaguez tales como; falta de coordinación, dificultad para coordinar las
ideas, lentitud en el discurso oral, deterioro en el juicio, marcha atáxica, nistagmo y somnolencia. En intoxicaciones
graves el paciente se presenta en coma con respiración superficial, atonía, flacidez y arreflexia, hipotermia, bradicardia e
hipotensión arterial. Los pacientes en coma barbitúrico profundo pueden parecer que están en muerte cerebral con un
EEG sin actividad. Situación que puede ser completamente reversible y sin secuelas posteriores.

Es difícil, a no ser que exista asociación a otros fármacos o drogas depresoras del SNC, que ocurra hipoventilación, apnea
prolongada y parada cardiaca. Incluso en paciente en coma profundo el pH se mantiene conservado sin acidosis
respiratoria a diferencia de lo que ocurre en un paciente con sobredosis por heroína en que existe hipoventilación
alveolar y acidosis respiratoria.

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El coma profundo puede complicarse con broncoaspiración y desarrollo de neumonía aspirativa que confiere gravedad a
la intoxicación barbitúrica. En estos casos será obligado monitorizar al paciente con pulsioximetría, realizar una Rx de
tórax y analizar los gases arteriales. En el caso de intoxicaciones con un intervalo asistencial prolongado podemos hallar
en la exploración lesiones por presión (epidermiolisis) en forma de flictenas, si el paciente ha permanecido apoyado
sobre la misma parte del cuerpo (maleolos principalmente) sobre una superficie dura. En casos más graves puede ocurrir
un síndrome compartimental y rabdomiólisis (será útil y obligado determinar niveles de CK en suero).

Los barbitúricos a dosis alta son depresores del miocardio por lo que puede desarrollarse shock cardiogénico. La
depresión miocárdica es causada por una combinación de tono arterial disminuido y depresión del miocardio que
conduce a presiones de llenado elevadas, gasto cardiaco bajo e hipotensión arterial. Cuandoexiste depresión miocárdica
es constante la existencia la depresión respiratoria de origen central. Puede desarrollarse edema pulmonar de origen no
cardiogénico, con permeabilidad alveolo-capilar aumentada, más probablemente en relación con neumonitis aspirativa.

En el caso de intoxicación en ambiente frío o en intoxicaciones mixtas, barbitúricos y etanol, puede presentarse
hipotermia que agrava el pronóstico. Esta combinación se asocia más frecuentemente a shock.

Tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos

El tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos incluye la protección de la vía aérea (en caso de coma profundo,
Glasgow ≤ 7), administración de drogas vasopresoras en el caso de shock cardiogénico y forzar la eliminación del tóxico.
Esta última estrategia terapéutica se basa en la depuración digestiva, en forzar la eliminación renal mediante diuresis
forzada alcalina y en la extracción mediante el uso de técnicas de depuración extrarrenal.

La depuración digestiva consiste en el lavado gástrico y en la administración de carbón activado en una sola dosis de 25-
50 gr en el adulto o dosis repetida (0.5-1.0 g/kg/4 horas) a lo largo de las primeras 24 horas sin asociación a un catártico
debido a su potencial a que persista la diarrea, disconfort, diselectrolitemia (Hipopotasemia, hiponatremia,
hipocalcemia, hipomagnesemia) y deshidratación. Esta técnica estará indicada hasta transcurridas 6-8 horas de la ingesta
del tóxico dado el enlentecimiento el tránsito gastrointestinal en estas intoxicaciones. También deben considerarse, el
nivel de cooperación del paciente, nivel de conciencia, vaciado gástrico y presencia de vómitos.

Existe suficiente evidencia que el uso de múltiples dosis de carbón activado en intoxicaciones masivas por fenobarbital
incrementa su eliminación por vía digestiva. El mecanismo es por interrupción de la circulación
enterohepática/enterogástrica de las drogas o a través de la unión de cualquier droga que difunda desde la sangre hasta
la luz intestinal. La dosis nunca debe ser inferior a 12,5 g/hora. Tras la dosis inicial de 1 g/kg, el carbón activado puede
ser administrado a dosis de 0,5 g/kg cada 2-4 horas durante al menos 3 dosis. La administración de carbón activado a
dosis elevadas (15,6-18,75 g/h) y sin empleo de catárticos incrementó la eliminación de fenobarbital (semivida de
11,7±3,5 horas) y redujo de forma significativa el tiempo necesario para recuperar el nivel de conciencia (16+9 horas).

La diuresis forzada con administración de grandes volúmenes de líquidos isotónicos estará solo indicada cuando la
intoxicación es debida a barbitúricos con acción prolongada (fenobarbital). Estos tienen un bajo peso molecular, son
hidrosolubles, tienen baja unión a proteínas plasmáticas (< 40%) y una semivida prolongada. Además son ácidos débiles
por lo que la manipulación del pH del medio interno, en este caso mediante alcalinización (administrando bicarbonato
1/6 molar intercalado entre los sueros salinos) facilitarán la eliminación renal del tóxico.

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El bicarbonato sódico será administrado hasta alcanzar un pH urinario de ≥ 7,5. Se alcanza con bicarbonato sódico
intravenoso (1-2 mEq/ kg/4 horas) o según valores gasométricos: Cálculo del déficit de CO3 H−: (CO3 H− normal - CO3 H−
medido) x kg x 0,4.

 En la 1ª hora: administrar - en al menos 30 minutos de infusión - la mitad del déficit de bicarbonato calculado.
 En las siguientes 6 - 12 h: administrar la mitad de la dosis administrada con anterioridad.
 En situaciones de PCR: Bolo inicial IV de 1 mEq/kg. Dosis posteriores según gasometría.

La hipopotasemia complica frecuentemente la administración de bicarbonato y debe ser corregida para alcanzar una
adecuada alcalinización urinaria al verse favorecida la reabsorción tubular distal de potasio en intercambio con el ión
hidrógeno.

La combinación de diuresis forzada alcalina y dosis repetidas de carbón puede lograr que la semivida de eliminación de
fenobarbital se reduzca hasta 12,3±1,3 horas durante el tratamiento.

La indicación de las técnicas de depuración extrarrenal en las intoxicaciones por barbitúricos se basan en criterios clínicos
de gravedad (coma profundo sin respuesta a la terapia, insuficiencia renal, edad avanzada, shock), criterios
toxicocinéticos (liposolubles vs hidrosolubles; volumen de distribución bajo; unión a proteínas plasmáticas y peso
molecular del tóxico) y criterios analíticos (niveles en sangre > 100 mg/l en el caso de intoxicación por fenobarbital o
barbital y > 50 mg/l en caso de intoxicación por barbitúricos de acción corta, ultracorta o intermedia).

Se han utilizado tanto la hemoperfusión como la hemodiafiltración veno-venosa continúa a alto flujo en los pacientes
críticos inestables.

Pronóstico

Las dosis letales son variables: 1 g el tiopental, 2-3 g el butabarbital y el pentobarbital, 3 g el secobarbital, 5 g el
fenobarbital y 10 g el barbital. La tasa de mortalidad por intoxicación debida a sobredosis aguda por barbitúricos o de
intoxicaciones mixtas es inferior al 10%. La mortalidad se reduce al 2% con una terapia precoz y adecuada. Los niveles de
barbitúricos en sangre se correlacionan con la gravedad.

Bibliografía

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