Trombektomi 6 hingga 24 Jam setelah Stroke dengan

Ketidaksesuaian antara Defisit dan Infark

Raul G. Nogueira, MD, Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D., Diogo C. Haussen, MD, Alain Bonafe, MD, Ronald F. Budzik,
MD, Parita Bhuva, MD, Dileep R. Yavagal, MD, Marc Ribo, MD, Christophe Cognard, MD, Ricardo A. Hanel, MD, Cathy A.
Sila, MD, Ameer E. Hassan, DO, et al., untuk Investigasi Uji Coba DAWN *

Abstrak

LATAR BELAKANG
Efek dari trombektomi endovascular yang dilakukan lebih dari 6 jam setelah onset stroke iskemik tidak
pasti. Pasien dengan defisit klinis yang relatif tidak proporsional dibandingkan dengan volume infark
dapat mengambil manfaat dari trombektomi akhir.

METODE
Kami mendaftarkan pasien dengan oklusi dari arteri karotis internal intrakranial atau arteri serebral tengah
proksimal yang terakhir diketahui baik 6-24 jam sebelumnya dan yang memiliki ketidaksesuaian antara
tingkat keparahan defisit klinis dan volume infark, dengan kriteria ketidaksesuaian didefinisikan menurut
umur (<80 tahun atau ≥80 tahun). Pasien secara acak ditugaskan untuk trombektomi ditambah perawatan
standar (kelompok trombektomi) atau perawatan standar saja (kelompok kontrol). Titik akhir ko-primer
adalah skor rata-rata untuk kecacatan pada skala Rankin yang dimodifikasi dengan bobot penggunaan
(yang berkisar dari 0 [kematian] hingga 10 [tidak ada gejala atau cacat]) dan tingkat kemandirian
fungsional (skor 0, 1, atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi, yang berkisar dari 0 hingga 6, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih parah) pada 90 hari.

HASIL
Sebanyak 206 pasien terdaftar; 107 ditugaskan ke kelompok trombektomi dan 99 untuk kelompok
kontrol. Pada 31 bulan, pendaftaran pada percobaan dihentikan karena hasil analisis sementara
ditentukan. Skor rata-rata pada skala Rankin yang dimodifikasi dengan bobot aplikasi pada 90 hari adalah
5,5 pada kelompok trombektomi dibandingkan dengan 3,4 pada kelompok kontrol (perbedaan yang
disesuaikan [analisis Bayesian], 2,0 poin, interval kredibel 95%, 1,1 hingga 3,0, probabilitas posterior
keunggulan,> 0,999), dan tingkat kemandirian fungsional pada 90 hari adalah 49% pada kelompok
trombektomi dibandingkan dengan 13% pada kelompok kontrol (perbedaan yang disesuaikan, 33 poin
persentase; 95% interval kredibel, 24 hingga 44; posterior kemungkinan superioritas,> 0,999).

KESIMPULAN
Di antara pasien dengan stroke akut yang terakhir diketahui sehat 6-24 jam sebelumnya dan yang
memiliki ketidaksesuaian antara defisit klinis dan infark, hasil untuk kecacatan pada 90 hari lebih baik
dengan trombektomi plus perawatan standar dibandingkan dengan perawatan standar saja.
 Percobaan acak sebelumnya yang melibatkan pasien dengan stroke akut 1-6 menunjukkan
bahwa trombektomi endovaskular memiliki manfaat klinis ketika dilakukan dalam 6 jam setelah
timbulnya gejala stroke 7 dan bahwa manfaat berkurang sebagai interval antara waktu pasien
terakhir diketahui dan trombektomi meningkat. 8Untuk tujuan menentukan kelayakan untuk
trombolisis atau trombektomi, waktu yang terakhir diketahui pasien biasanya telah dianggap
sebagai waktu onset stroke, termasuk di antara pasien yang bangun dengan gejala stroke atau
memiliki waktu serangan stroke yang tidak pasti. Ada informasi yang terbatas tentang efek
trombektomi yang dilakukan lebih dari 6 jam setelah waktu serangan terakhir pasien diketahui,
terutama di antara pasien dengan jaringan otak iskemik yang belum mengalami infark dan dapat
diselamatkan dengan reperfusi. Pasien dengan jaringan otak yang mungkin bisa diselamatkan
dengan reperfusi dapat diidentifikasi dengan adanya defisit klinis yang tidak proporsional relatif
berat terhadap volume jaringan infark pada studi pencitraan. 9
Hasil penelitian nonrandomized sebelumnya menunjukkan bahwa pasien yang memiliki
ketidaksesuaian antara volume jaringan otak yang mungkin diselamatkan dan volume jaringan
infark dapat mengambil manfaat dari reperfusi dari pembuluh otak anterior proksimal yang
tersumbat, bahkan ketika reperfusi dilakukan lebih dari 6 jam. setelah pasien terakhir diketahui
baik-baik saja. 10,11
Dalam DAWN (DWI atau CTP Assessment dengan Clinical Mismatch dalam Triage of
Wake-Up dan Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo), kami
membandingkan trombektomi endovaskular ditambah perawatan medis standar dengan
perawatan medis standar saja untuk pengobatan pasien dengan stroke akut yang terakhir
diketahui baik 6-24 jam sebelumnya dan yang memiliki ketidaksesuaian antara defisit klinis dan
infark.

Metode

DESAIN PERCOBAAN

Percobaan DAWN adalah uji coba open-label multisenter, prospektif, acak, dengan
desain adaptasi-pengayaan Bayesian dan dengan penilaian akhir poin yang dibutakan. 12Protokol
percobaan disetujui oleh dewan peninjau institusional di setiap situs yang berpartisipasi. Pasien
yang terdaftar atau surrogate mereka diberikan informed consent tertulis. Sidang ini dirancang
dan dilakukan oleh komite pengarah, yang terdiri dari peneliti akademis dan ahli statistik
independen, bekerja sama dengan sponsor, Stryker Neurovascular, yang menyediakan pendanaan
dan perangkat trombektomi untuk uji coba dan melakukan pemantauan regulasi di setiap situs
dan basis data pusat. pemeliharaan. Naskah pertama naskah ditulis oleh penulis pertama dan
terakhir, dengan masukan dari semua penulis dan tanpa bantuan penulisan dari sponsor. Para
penulis memiliki akses tidak terbatas ke data. Analisis data dilakukan oleh staf manajemen data
dari Stryker Neurovascular, dengan pengawasan dari ahli statistik independen. Semua penulis
menjamin kelengkapan dan keakuratan data yang dilaporkan dan kesetiaan percobaan ke
protokol. Keputusan yang terkait dengan keamanan, teknik pengayaan adaptif, dan penghentian
percobaan dibuat berdasarkan rekomendasi dari dewan pemantauan keamanan dan data
independen.
Informasi tentang kriteria inklusi dan eksklusi, intervensi, dan penilaian telah
dipublikasikan sebelumnya. 12

PASIEN

Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam percobaan jika mereka memiliki bukti
oklusi dari arteri karotis internal intrakranial, segmen pertama dari arteri serebral tengah, atau
keduanya pada computed tomographic (CT) angiografi atau magnetic resonansi
angiografi. Selain itu, pasien harus memiliki ketidaksesuaian antara tingkat keparahan defisit
klinis dan volume infark, yang didefinisikan menurut kriteria berikut: mereka yang berada di
Grup A berusia 80 tahun atau lebih, memiliki skor 10 atau lebih tinggi pada Skala Stroke Skala
Nasional Kesehatan (NIHSS; skor berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor lebih tinggi
menunjukkan defisit yang lebih berat), dan memiliki volume infark kurang dari 21 ml; mereka
yang berada di Grup B berusia lebih muda dari 80 tahun, memiliki skor 10 atau lebih tinggi pada
NIHSS, dan memiliki volume infark kurang dari 31 ml; dan mereka yang berada di Grup C
berusia lebih muda dari 80 tahun, memiliki skor 20 atau lebih tinggi pada NIHSS, dan memiliki
volume infark sebesar 31 hingga kurang dari 51 ml. Volume infark dinilai dengan penggunaan
pencitraan resonansi magnetik difusi-tertimbang (MRI) atau perfusi CT dan diukur dengan
penggunaan perangkat lunak otomatis (RAPID, iSchemaView).
Kriteria inklusi lainnya adalah usia 18 tahun atau lebih, interval antara waktu pasien
terakhir diketahui baik dan pengacakan 6 hingga 24 jam, skor prestroke 0 atau 1 pada skala
Rankin yang dimodifikasi (yang berkisar dari 0 hingga 6, dengan skor 0 menunjukkan tidak ada
kecacatan dan skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih berat), tidak ada bukti
perdarahan intrakranial pada CT atau MRI, dan tidak ada bukti infark yang melibatkan lebih dari
sepertiga wilayah arteri serebral tengah pada awal CT atau MRI. Pasien tidak memenuhi kriteria
untuk pengobatan dengan alteplase intravena karena presentasi terlambat atau menerima
pengobatan dengan alteplase intravena dan memiliki oklusi persisten dari kapal pada saat mereka
memenuhi syarat untuk pendaftaran di percobaan.

PENGOBATAN

Pasien secara acak, dalam rasio 1: 1, untuk trombektomi ditambah perawatan medis
standar (kelompok trombektomi) atau perawatan medis standar saja (kelompok
kontrol). Pengacakan dilakukan dengan menggunakan pusat, prosedur berbasis Web, dengan
proses minimalisasi blok untuk menyeimbangkan dua kelompok perlakuan, dan dikelompokkan
sesuai dengan kriteria ketidaksesuaian (Grup A, Grup B, atau Grup C), interval antara waktu
bahwa pasien terakhir diketahui baik dan pengacakan (6 hingga 12 jam atau> 12 hingga 24 jam),
dan situs oklusi (intrakranial arteri karotid internal atau segmen pertama dari arteri serebral
media).
Uji coba dilakukan di 26 pusat di Amerika Serikat, Kanada, Eropa, dan
Australia; setidaknya 40 prosedur trombektomi mekanik telah dilakukan di setiap pusat setiap
tahun. Pasien yang terdaftar dirawat di unit stroke atau unit perawatan intensif. Pasien yang tidak
menerima alteplase intravena dapat menerima terapi dengan agen antiplatelet, yang bisa dimulai
dalam 24 jam setelah pengacakan. Perawatan medis standar diberikan sesuai dengan pedoman
setempat.12 Trombectomy dilakukan dengan menggunakan perangkat Trevo (Stryker
Neurovascular), stent self-expanding yang dapat diambil yang digunakan untuk mengangkat
thrombi oklusif dan mengembalikan aliran darah. Penyelamatan terapi reperfusi dengan
perangkat lain atau agen farmakologis tidak diizinkan. Stenting seiring arteri karotis interna
servikal pada saat trombektomi tidak diizinkan, tetapi karotis angioplasty diizinkan jika
diperlukan untuk memungkinkan akses intrakranial untuk kateter untuk menyebarkan perangkat
retriever.

TITIK AKHIR

Untuk titik akhir ko-primer, skor pada skala Rankin yang dimodifikasi diperoleh melalui
wawancara langsung, formal, dan terstruktur dengan pasien dan pengasuh yang dilakukan oleh
penilai bersertifikat lokal 13,14 yang tidak mengetahui tugas perawatan. 15 Untuk 43 pasien yang
tidak bisa diteliti, wawancara telepon dengan pasien, perawat, atau keduanya dilakukan.
Titik akhir primer pertama adalah skor rata-rata untuk kecacatan pada skala Rankin yang
dimodifikasi dengan bobot utilitas pada 90 hari. Untuk menentukan skor bobot-terbobot, skor
pada skala Rankin yang dimodifikasi diberi bobot sesuai dengan nilai rata-rata yang dihitung dari
studi yang berpusat pada pasien dan yang berpusat pada klinik. 16-18 Bobot berikut ditugaskan
untuk skor 0 hingga 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi: 10.0, 9.1, 7.6, 6.5, 3.3, 0, dan 0,
masing-masing. Skala Rankin yang terbobot utilitas berkisar dari 0 (kematian) hingga 10 (tidak
ada gejala atau cacat).
Titik akhir primer kedua adalah tingkat kemandirian fungsional (didefinisikan sebagai
skor 0, 1, atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari. Titik akhir ini diubah dari
titik akhir sekunder menjadi titik akhir pembajakan atas permintaan Food and Drug
Administration pada 30 bulan setelah dimulainya percobaan, ketika percobaan masih dibutakan.
Titik akhir sekunder yang telah ditentukan merupakan respons terapeutik awal
(didefinisikan sebagai penurunan skor NIHSS ≥10 dari nilai awal atau NIHSS 0 atau 1 pada hari
ke 5, 6, atau 7 rawat inap atau saat pulang jika terjadi sebelum hari ke 5 ), kematian karena sebab
apapun pada 90 hari, volume infark terpilah secara terpusat dan perubahan dari baseline dalam
volume infark pada 24 jam, dan bukti rekanalisasi pembuluh tersumbat pada CT angiografi atau
angiografi resonansi magnetik pada 24 jam. Pada kelompok trombektomi, titik akhir sekunder
dipusatkan secara terpusat dengan keberhasilan rekanalisasi (atas dasar temuan pada angiografi
konvensional pasca-operasi), yang didefinisikan sebagai grade 2b atau 3 pada trombolisis yang
dimodifikasi dalam skala Infarction Cerebral (yang berkisar dari 0 sampai 3, dengan tingkat 2b
atau 3 menunjukkan reperfusi > 50% dari wilayah yang terkena dampak). Sebuah analisis
subkelompok yang ditentukan untuk heterogenitas efek pengobatan dilakukan, dengan
subkelompok didefinisikan sesuai dengan kriteria ketidaksesuaian (Grup A, Grup B, atau Grup
C), interval antara waktu bahwa pasien terakhir diketahui baik dan pengacakan (6 sampai 12 jam
atau> 12 hingga 24 jam), situs oklusi (intrakranial arteri karotid internal atau segmen pertama
dari arteri serebral tengah), jenis kelamin, usia (<80 tahun atau ≥80 tahun),garis dasar skor
NIHSS (10 sampai 17 atau>17), tipe onset stroke (stroke bangun, stroke tidak disadari, or
stroke disadari), dan waktu dari observasi awal dari gejala hingga pengacakan(0 sampai 6 jam
atau >6 jam).
Titik akhir keamanan utama adalah kematian terkait stroke pada 90 hari. Titik akhir
keamanan lainnya termasuk kerusakan neurologis (didefinisikan sebagai peningkatan skor
NIHSS dari ≥4 poin dalam waktu 5 hari setelah stroke yang tidak dikaitkan dengan perdarahan
intrakranial atau edema serebral ganas) dan perdarahan intrakranial simtomatik (didefinisikan
menurut Studi Stroke Acute Cooperative Eropa). Kriteria III sebagai kehadiran darah
ekstravaskuler di tempurung kepala yang dikaitkan dengan peningkatan skor NIHSS ≥4 poin
atau kematian dan dinilai sebagai penyebab utama kerusakan neurologis) dalam 24 jam setelah
pengacakan. 19 Titik akhir keselamatan, komplikasi terkait prosedur, dan efek samping yang
serius diputuskan oleh komite klinis independen.

ANALISIS STATISTIK

Desain percobaan adaptif memungkinkan untuk ukuran sampel mulai dari 150 hingga
500 pasien. Selama analisis sementara, keputusan untuk menghentikan atau melanjutkan
pendaftaran didasarkan pada perhitungan yang telah ditentukan dari probabilitas bahwa
trombektomi ditambah perawatan standar akan lebih unggul daripada perawatan standar saja
sehubungan dengan titik akhir primer pertama. Desain percobaan pengayaan memberi kami
fleksibilitas untuk mengidentifikasi apakah manfaat dari intervensi percobaan terbatas pada
subkelompok pasien dengan volume infark yang relatif kecil pada awal. Analisis sementara,
yang termasuk pasien dengan data tindak lanjut yang tersedia pada saat analisis, ditetapkan untuk
menguji kesia-siaan, pengayaan, dan keberhasilan percobaan.
Analisis primer pertama, yang mengevaluasi probabilitas posterior bahwa trombektomi
ditambah perawatan standar akan lebih unggul dari perawatan standar saja sehubungan dengan
skor rata-rata untuk kecacatan pada skala Rankin yang dimodifikasi dengan bobot-utilitas pada
90 hari, dilakukan dengan penggunaan Bayesian model statistik dengan penyesuaian untuk
volume infark pada awal. Ambang batas untuk signifikansi adalah probabilitas posterior satu sisi
dari superioritas setidaknya 0,986, yang meningkat dari 0,975 untuk memperhitungkan potensi
pengayaan dan ukuran sampel akhir yang berbeda. Analisis primer kedua, yang mengevaluasi
probabilitas posterior bahwa trombektomi ditambah perawatan standar akan lebih unggul
daripada perawatan standar saja sehubungan dengan tingkat kemandirian fungsional (skor 0, 1,
atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari, dilakukan dengan menggunakan
model statistik yang sama (dengan asumsi distribusi normal) dan dilakukan dengan cara hirarkis
bertingkat. Percobaan memiliki kekuatan 86% untuk mendeteksi perbedaan yang disesuaikan
antara kedua kelompok perlakuan dalam skor rata-rata pada skala Rankin yang dimodifikasi
dengan bobot aplikasi 1,0. Tidak ada penyesuaian tambahan untuk multiplisitas yang dibuat
untuk analisis titik akhir sekunder. Bayesian multiple imputations digunakan untuk pasien yang
kehilangan nilai untuk analisis primer. Statistik deskriptif dihitung dengan menggunakan metode
observasi terakhir yang dilakukan untuk pasien yang memiliki nilai yang hilang untuk analisis
subkelompok. Percobaan memiliki kekuatan 86% untuk mendeteksi perbedaan yang disesuaikan
antara kedua kelompok perlakuan dalam skor rata-rata pada skala Rankin yang dimodifikasi
dengan bobot aplikasi 1,0. Tidak ada penyesuaian tambahan untuk multiplisitas yang dibuat
untuk analisis titik akhir sekunder. Bayesian multiple imputations digunakan untuk pasien yang
kehilangan nilai untuk analisis primer. Statistik deskriptif dihitung dengan menggunakan metode
observasi terakhir yang dilakukan untuk pasien yang memiliki nilai yang hilang untuk analisis
subkelompok. Percobaan memiliki kekuatan 86% untuk mendeteksi perbedaan yang disesuaikan
antara kedua kelompok perlakuan dalam skor rata-rata pada skala Rankin yang dimodifikasi
dengan bobot aplikasi 1,0. Tidak ada penyesuaian tambahan untuk multiplisitas yang dibuat
untuk analisis titik akhir sekunder. Bayesian multiple imputations digunakan untuk pasien yang
kehilangan nilai untuk analisis primer. Statistik deskriptif dihitung dengan menggunakan metode
observasi terakhir yang dilakukan untuk pasien yang memiliki nilai yang hilang untuk analisis
subkelompok.
Pendaftaran di percobaan dihentikan pada 31 bulan, karena hasil analisis sementara
memenuhi kriteria yang ditentukan untuk penghentian percobaan, yang merupakan probabilitas
prediktif superioritas trombektomi setidaknya 95% untuk titik akhir primer pertama. Ini adalah
analisis sementara pertama yang ditetapkan yang memungkinkan berhenti untuk alasan ini, dan
itu didasarkan pada pendaftaran 200 pasien. Karena ambang pengayaan tidak disilangkan,
analisis termasuk populasi penuh pasien yang terdaftar dalam percobaan, terlepas dari volume
infark.

Hasil

KARAKTERISTIK PASIEN

Dari September 2014 hingga Februari 2017, total 206 pasien yang terdaftar dalam
percobaan; 107 secara acak ditugaskan untuk kelompok trombektomi dan 99 untuk kelompok
control. Karakteristik dasar ditunjukkan pada Tabel 1. Pada awal, rata-rata skor NIHSS, yang
menunjukkan keparahan defisit stroke, adalah 17 pada kedua kelompok perlakuan; rata-rata
volume infark adalah 7,6 ml pada kelompok trombektomi dan 8,9 ml pada kelompok
kontrol. Interval median antara waktu pasien terakhir diketahui baik dan pengacakan adalah 12,2
jam pada kelompok trombektomi dan 13,3 jam pada kelompok kontrol. Karakteristik dasar pada
umumnya seimbang antara kedua kelompok, kecuali untuk persentase pasien dengan riwayat
fibrilasi atrium dan persentase yang memiliki onset gejala stroke pada pencerahan, yang lebih
tinggi pada kelompok trombektomi dibandingkan
pada kelompok kontrol, dan persentase pasien
yang menerima alteplase intravena, yang lebih
tinggi pada kelompok kontrol dibandingkan pada
kelompok trombektomi.

Trombectomy dilakukan pada 105 dari 107 pasien

dalam kelompok trombektomi. Ipsilateral
angioplasti karotis dilakukan pada 3 dari 107
pasien. Pada 11 pasien dalam kelompok
trombektomi (10%), trombektomi dilakukan saat
pasien berada di bawah anestesi umum. Dalam 102
dari 105 pasien yang menjalani trombektomi,
prosedur dilakukan dengan menggunakan
perangkat Trevo saja; 3 pasien lainnya menjalani
perawatan dengan perangkat reperfusi
endovascular alternatif setelah perawatan awal
dengan perangkat Trevo gagal, meskipun
pendekatan ini tidak diizinkan dalam protokol.

KEBERHASILAN HASIL
 Titik akhir primer pertama dari skor rata-rata untuk kecacatan pada skala Rankin yang
dimodifikasi dengan bobot aplikasi pada 90 hari adalah 5,5 pada kelompok trombektomi
dibandingkan dengan 3,4 pada kelompok kontrol (perbedaan yang disesuaikan [analisis
Bayesian], 2,0 poin; 95% kredibel interval, 1,1 hingga 3,0, kemungkinan superioritas posterior,>
0,999). Titik akhir primer kedua dari tingkat kemandirian fungsional (skor 0, 1, atau 2 pada skala
Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari adalah 49% pada kelompok trombektomi dibandingkan
dengan 13% pada kelompok kontrol (perbedaan yang disesuaikan, 33 poin persentase, 95%
interval kredibel, 21 hingga 44, kemungkinan superioritas posterior,> 0,999) ( Tabel
2 dan Gambar 1). Dalam analisis sensitivitas pasca hoc yang disesuaikan untuk perbedaan antara
kelompok dalam karakteristik awal yang memiliki nilai P kurang dari 0,10, kemungkinan
posterior superioritas trombektomi tetap signifikan untuk kedua titik akhir coprimary.

Gambar 1. Distribusi Skor pada Skala Rankin

Dimodifikasi pada 90 Hari.

Yang ditunjukkan adalah distribusi skor untuk kecacatan

pada skala Rankin termodifikasi (yang berkisar dari 0
hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
kecacatan yang lebih berat) di antara pasien dalam
kelompok trombektomi dan kelompok kontrol, baik
dalam keseluruhan populasi intention-to-treat. (Panel A)
dan dalam subkelompok didefinisikan sesuai dengan
waktu onset stroke (Panel B). Angka-angka di bar adalah
persentase pasien yang memiliki skor masing-
masing; persentase mungkin tidak berjumlah 100 karena
pembulatan. Untuk titik akhir primer pertama, skor pada
skala Rankin yang dimodifikasi diberi bobot sesuai
dengan nilai rata-rata yang dihitung dari studi yang
berpusat pada pasien dan yang berpusat pada
klinik. Untuk titik akhir primer kedua, kemandirian
fungsional didefinisikan sebagai skor 0, 1, atau 2 pada
skala Rankin yang dimodifikasi.

Di antara pasien yang menjalani trombektomi, reperfusi langsung dicapai dalam 84%
menurut hasil penilaian laboratorium pusat dan 82% menurut hasil evaluasi oleh intervensionis
lokal; Interval median antara waktu pasien terakhir diketahui baik dan reperfusi adalah 13,6 jam
(kisaran interkuartil, 11,3 hingga 18,0). Rekanalisasi dicapai pada 24 jam pada 77% pasien
dalam kelompok trombektomi dan pada 36% pasien dalam kelompok kontrol. Untuk semua titik
akhir sekunder, perbandingan antara kedua kelompok perlakuan mendukung trombektomi
( Tabel 2 ). Dalam analisis subkelompok yang ditentukan, tidak ada bukti heterogenitas efek
pengobatan terdeteksi ( Gambar 2)); ukuran sampel yang relatif kecil membatasi kekuatan
beberapa analisis ini.
 Gambar 2. Analisis Subkelompok dari Titik Akhir Primer Pertama.

Titik akhir primer pertama adalah skor rata-rata untuk kecacatan

pada skala Rankin yang dimodifikasi dengan bobot utilitas pada 90
hari. Untuk menentukan skor bobot-terbobot, skor pada skala
Rankin yang dimodifikasi diberi bobot sesuai dengan nilai rata-rata
yang dihitung dari studi yang berpusat pada pasien dan yang
berpusat pada klinik. Bobot berikut ditugaskan untuk skor 0 hingga
6 pada skala Rankin yang dimodifikasi: 10,0, 9,1, 7,6, 6,5, 3,3, 0,
dan 0, masing-masing. Skala Rankin yang terbobot utilitas berkisar
dari 0 (kematian) hingga 10 (tidak ada gejala atau cacat). Perbedaan
yang disesuaikan diperkirakan dengan penggunaan model linier
umum Bayesian dengan penyesuaian untuk volume infark. Di plot
hutan, ukuran kotak proporsional dengan ukuran
sampel. Probabilitas posterior Bayesian heterogenitas adalah
probabilitas interaksi antara subkelompok dan manfaat
perawatan; probabilitas lebih besar dari 0,975 atau kurang dari 0,025
dianggap sebagai interaksi yang signifikan. Subkelompok untuk
ketidaksesuaian antara tingkat keparahan defisit klinis dan volume
infark didefinisikan menurut kriteria berikut: pasien di Grup A
berusia 80 tahun atau lebih, memiliki skor 10 atau lebih tinggi pada
Skala Stroke Skala Kesehatan Nasional ( NIHSS, skor berkisar dari
0 hingga 42, dengan skor lebih tinggi menunjukkan defisit yang
lebih berat), dan memiliki volume infark kurang dari 21 ml; mereka
yang berada di Grup B berusia lebih muda dari 80 tahun, memiliki
skor 10 atau lebih tinggi pada NIHSS, dan memiliki volume infark
kurang dari 31 ml; dan mereka di Grup C berusia lebih muda dari 80
tahun, memiliki skor 20 atau lebih tinggi pada NIHSS, dan memiliki
volume infark 31 hingga kurang dari 51 ml. Analisis untuk situs
oklusi tidak termasuk subkelompok dengan oklusi segmen kedua
dari arteri serebral media karena jumlah kecil pasien dalam
subkelompok tersebut.

HASIL KESELAMATAN

Tingkat titik akhir keselamatan dan efek samping yang serius - termasuk kematian terkait
stroke pada 90 hari, kematian akibat penyebab apa pun pada 90 hari, dan perdarahan
intracerebral simtomatik - tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan
( Tabel 3). Tingkat kerusakan neurologis lebih rendah pada kelompok trombektomi
dibandingkan pada kelompok kontrol (14% vs 26%; perbedaan absolut, −12 poin persentase;
95% interval kepercayaan, −23 hingga −1; P = 0,04).
 Diskusi

Percobaan DAWN menunjukkan bahwa, di antara pasien dengan stroke akibat oklusi dari
arteri karotis interna intrakranial atau arteri serebri tengah proksimal yang terakhir diketahui baik
6-24 jam sebelumnya dan yang memiliki ketidaksesuaian antara tingkat keparahan defisit klinis
dan volume infark, hasil untuk kecacatan dan kemandirian fungsional pada 90 hari lebih baik
dengan trombektomi plus perawatan medis standar dibandingkan dengan perawatan medis
standar saja. Untuk setiap 2 pasien yang menjalani trombektomi, 1 pasien tambahan memiliki
skor yang lebih baik untuk kecacatan pada 90 hari (dibandingkan dengan hasil pada kelompok
kontrol); untuk setiap 2,8 pasien yang menjalani trombektomi, 1 pasien tambahan memiliki
kemandirian fungsional pada 90 hari. Manfaat trombektomi adalah konsisten di seluruh
subkelompok yang ditentukan menurut usia, keparahan stroke, situs oklusi, waktu untuk
pengobatan, dan jenis onset stroke, tetapi kekuatan percobaan untuk menilai perbedaan antara
subkelompok terbatas.
Trombektomi endovaskular pada pasien stroke biasanya dilakukan dalam 6 jam setelah
onset stroke. Namun, tingkat kemandirian fungsional dalam kelompok trombektomi dalam
percobaan kami, di mana pasien menerima pengobatan 6 sampai 24 jam setelah onset stroke,
mirip dengan tingkat yang dilaporkan dalam analisis gabungan dari lima uji coba trombektomi,
di mana pasien sebagian besar menerima pengobatan dalam 6 jam setelah onset stroke (49% dan
46%, masing-masing). 7Sebaliknya, tingkat kemandirian fungsional dalam kelompok kontrol
dalam percobaan kami lebih rendah daripada tingkat pada kelompok kontrol dalam analisis
gabungan (13% vs 26%). Ada kemungkinan bahwa hasil yang buruk dalam kelompok kontrol
kami terkait dengan tingkat pengobatan yang lebih rendah dengan alteplase intravena (14%
dalam uji coba kami vs 88% dalam analisis gabungan); pasien yang terdaftar dalam uji coba
kami setelah jendela waktu yang diterima di mana terapi trombolitik intravena biasanya
diberikan. Penentu tambahan yang mungkin dari hasil yang lebih buruk pada kelompok kontrol
kami adalah persentase yang lebih tinggi dari pasien dengan fitur prognostik yang buruk,
terutama usia 80 tahun atau lebih tua dan skor NIHSS setelah stroke 10 atau lebih tinggi.20-22 Uji
acak trombektomi terbaru lainnya telah menggunakan kriteria pendaftaran yang serupa dengan
yang digunakan dalam percobaan kami. 23
Percobaan ini memiliki keterbatasan. Pengacakan distratifikasi menurut variabel
prognostik yang ditentukan oleh para peneliti untuk paling relevan dalam populasi
pasien; variabel-variabel ini seimbang antara kedua kelompok perlakuan. Namun, ada perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok dalam variabel baseline lainnya. Dalam analisis
sensitivitas pasca hoc yang disesuaikan untuk perbedaan ini, manfaat dari trombektomi tetap ada.
Kami menemukan bahwa, di antara pasien dengan stroke akut yang memiliki
ketidaksesuaian antara tingkat keparahan defisit klinis dan volume infark, profil keamanan untuk
trombektomi dilakukan 6 hingga 24 jam setelah onset stroke mirip dengan profil keamanan yang
diamati sebelumnya untuk trombektomi yang dilakukan dalam 6 jam setelah onset
stroke 7 ; tingkat kematian dan perdarahan intracerebral gejala tidak berbeda secara signifikan
dari tingkat yang terlihat dengan perawatan medis standar. Karena percobaan kami membatasi
pendaftaran untuk pasien dengan infark volume kecil atau sedang, temuan kami mungkin sesuai
dengan laporan sebelumnya bahwa tingkat cedera jaringan merupakan penentu risiko perdarahan
intracerebral simptomatik setelah terapi reperfusi. 24
Atas dasar penelitian retrospektif, sekitar sepertiga dari pasien dengan oklusi dari
pembuluh otak anterior proksimal yang datang dalam 6 sampai 24 jam setelah onset stroke dapat
memenuhi kriteria kelayakan berdasarkan pencitraan yang digunakan dalam percobaan
ini. 25,26 Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan prevalensi pasien yang akan
memenuhi syarat untuk trombektomi di antara seluruh populasi pasien dengan stroke
iskemik. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah trombektomi akhir
memiliki manfaat ketika teknik pencitraan yang lebih banyak tersedia digunakan untuk
memperkirakan volume infark pada presentasi, seperti penilaian tingkat hipodensitas pada CT
yang tanpa kontras.
Kesimpulannya, kami menemukan bahwa hasil untuk kecacatan lebih baik dengan
trombektomi ditambah perawatan medis standar dibandingkan dengan perawatan medis standar
saja di antara pasien dengan stroke akut yang menerima pengobatan 6 sampai 24 jam setelah
mereka terakhir diketahui baik dan yang memiliki ketidaksesuaian antara tingkat keparahan
defisit klinis dan volume infark, yang dinilai dengan penggunaan MRI difusi atau CT perfusi dan
diukur dengan penggunaan perangkat lunak otomatis.