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Introduçtion
Etimologicamente, “endocrinologia” (“endo” + “crinos” + “logos”) é o estudo das
secreções internas.
A partir do estudo dos receptores hormonais, essenciais para que a hormona possa
produzir as suas acções em células alvo, chegou-se à conclusão que as hormonas actuam
num leque muito mais diversificado de células do que aquele que inicialmente era
suposto, e que praticamente todos os tecidos corporais participam em funções
endócrinas (pleiotropia).
Tipos de Hormonas:
Vulgarmente, faz-se uma divisão em três grandes grupos químicos:
Síntese Hormonal:
As hormonas peptídicas têm síntese idêntica à de qualquer proteína.
Muitos grânulos secretores contêm uma proteína ácida solúvel, a cromogranina, cuja
função é a de fixar e estabilizar a hormona em plena vesicula secretória
Secreção Hormonal:
As catecolaminas e hormonas peptídicas são armazenadas em grânulos secretores. A
libertação hormonal ocorre por exocitose, após activação de sistemas de segundos
mensageiros que envolvem o Ca2+. Após estimulação, o transiente de Ca2+ activa a
movimentação de vesículas secretoras, ao longo de microtúbulos e microfilamentos, em
direcção à membrana plasmática.
No entanto, para além desta libertação, após estimulação, há uma exocitose contínua,
constitutiva, basal, em baixa quantidade.
Várias hormonas têm uma secreção pulsátil, cada qual com características distintas; os
padrões são ditados por características hereditárias, pelos ritmos circadianos, etc.
Exemplo claro dos ritmos circadianos são as células da glândula pineal, que evidenciam
variações regulares de 24 horas na síntese da melatonina, na N-acetiltransférase (que é
essencial à sintese da primeira) e no AMPc, 2º mensageiro estimulatório. Há vários
sistemas endócrinos com uma variação deste tipo, intrínseca e independente da
luminosidade; contudo, apesar desta relativa independência, é possível desviar,
temporalmente, estes ciclos, criando situações artificiais de sono, luminosidade, etc. O
núcleo supraquiasmático hipotalâmico pode ser fundamental nestes ciclos intrínsecos e
a modificação depende de aferências retinianas, talâmicas, mesencefálicas,
hipocâmpicas e pineais. De facto, o hipotálamo é essencial na integração da resposta
endócrina a modificações ambientais externas e internas, modulando os pontos de ajuste
dos vários subsistemas.
A variação sazonal é função da temperatura, foto-períodos, marés, fases da lua etc. ; não
parece ter qualquer vantagem biológica, é um remanescente evolutivo.
Acção Hormonal:
Há três elementos essenciais à acção hormonal:
Como conclusão, resta salientar que, no que diz respeito ao receptor, há dois domínios
fundamentais, um extracelular, cuja responsabilidade é fixar o seu ligando, e um
intracelular, que se associa aos processos intracelulares de resposta. Para além disto,
mais do que o tipo de domínio intracelular do receptor e vias de sinalização activadas, é
fundamental o aparelho enzimático e proteico, de resposta, de que a célula realmente
dispõe, como consequência da sua via de diferenciação. Esta diversidade explica a
multiplicidade de respostas evocadas pela mesma hormona, nas mais variadas células e
orgãos.
A ligação aos HRE activa elementos promotores na molécula de ADN. Após transcrição
em ARN, processamento deste e tradução citoplasmática são produzidas proteínas alvo.
As proteínas alvo da acção deste tipo de hormona são muito diversificadas; vão desde
enzimas a proteínas estruturais ou segregadas. Mas, mais importante, podem ser factores
de transcrição e proteínas reguladoras da expressão de múltiplos genes; neste último
caso, os mecanismos enzimáticos não são activados ou inactivados, mas, antes,
induzidos ou reprimidos.
Cinética de Receptores:
Uma mesma hormona pode ligar-se a múltiplos receptores e células distintas. Mas a
ligação de várias hormonas a um mesmo receptor, com afinidades significativas, é um
fenómeno raro, acontecendo, por exemplo, no caso da hormona paratiroideia e do
peptídeo relacionado com a paratiroideia.
Ou seja:
Equação em que quer Ka, quer Ka*R0 são constantes, e que, portanto, corresponde a
uma função linear cujos valores das abcissas (eixo dos xx) são as concentrações de
hormona associada a receptor, e cujos valores das ordenadas (eixo dos yy) são a razão
entre este valor e as concentrações de hormona livre, sendo o declive –Ka e a
intersecção no eixo das abcissas Ka*R0. A representação gráfica desta é o que se designa
por diagrama de Scatchard.
Apesar do que ficou dito, em termos práticos, a maioria dos diagramas resultam em
curvas exponenciais, o que se pode explicar por várias condicionantes.
Em primeiro lugar, pode explicar-se pela existência de diferentes tipos, ou subtipos, de
receptores, cada qual com diferentes valores de Ka e R0; sendo a ocupação do receptor
mínima (de 5 a 10% da capacidade total) e a acção hormonal máxima, na actividade
biológica normal (o que acontece na maior parte dos sistemas hormonais), nos estudos
de cinética de receptores, um aumento progressivo da concentração de hormona
consegue aumentar a quantidade fixa desta; contudo, isto acontecerá à custa da ligação a
subtipos de receptores de menor afinidade ou de ligações inespecíficas, cujas cinéticas
de associação são distintas. Deste modo, o resultado final, em diagrama, afastar-se-á
consideravelmente da função linear.
H-R/H = Ka*(R0 - H-R), pode converter-se em: H-R = R0* [(Ka*H) / (Ka*H +
1)]
A actuação das hormonas peptídicas, na maior parte dos casos, associa-se a receptores
de reserva; concentrações hormonais submáximas produzem respostas máximas, ou
próximas destas; é o caso da insulina. Apesar disso, se aumentar o número de receptores
disponíveis, aumenta o número de moléculas de hormona associadas, porque há uma
maior disponibilidade do outro “reagente”, na reacção de associação. A célula fica mais
sensível à acção hormonal.
Como dissemos, apesar da ED50 ser um bom índice da sensibilidade da célula à acção
hormonal, nos sistemas biológicos, esta pode estar aumentada sem alteração da
sensibilidade, ou da ED50, por alteração da capacidade máxima de resposta. A curva de
dose-resposta pode sofrer, então, dois grandes tipos de alterações (aqui listados apenas
para uma diminuição da acção hormonal):
Transporte Hormonal:
Após a secreção, as hormonas passam a um reservatório plasmático, circulando livres
ou associadas a proteínas transportadoras.
Eliminação de Hormonas:
Resulta de captação pelas células alvo, degradação metabólica e excreção urinária ou
biliar, e expressa-se pela taxa de depuração metabólica (MCR - metabolic clearence
rate), em mililitros eliminados por minuto.
Nos tecidos alvo, também ocorre alguma degradação hormonal; pode, por exemplo,
haver internalização do complexo enzima-receptor e degradação enzimática da
hormona.
Doseamento Hormonal:
A endocrinologia evoluiu muito como consequência do aperfeiçoamento da
metodologia de doseamento hormonal.
Radio–Imunoensaio:
O seu aparecimento, no final dos anos 50, foi revolucionário; passou a ser possível, por
aumento de sensibilidade, detectar as concentrações hormonais normais no plasma e,
por melhoria da precisão, níveis de variação de 20 ou 10%, com uma facilidade e
relação custo/benefício óptimas. A especificidade tornou-se, também, muito melhor,
sendo possível separar uma hormona do seu precursor, ou dos seus metabolitos.
No radio imuno-ensaio, a amostra é incubada com uma quantidade fixa de anticorpo que
se liga à hormona. As moléculas da hormona na amostra (não radioactivas) competem,
com as moléculas marcadas, pelos locais de fixação; quantidades maiores das primeiras
deslocam um número progressivamente maior de moléculas marcadas dos seus locais de
fixação. No final da incubação separam-se as moléculas marcadas fixas das livres.
É um método que se pode aplicar em estudos com animais, mas não num contexto
clínico. Embora se possam fazer medições por cateterismo venoso para localizar focos
de produção hormonal excessiva.
A taxa de produção (PR-production rate) é mais usada em investigação, mas pode ser
empregue nalguns contextos clínicos.
Níveis Plasmáticos:
Excreção Urinária:
É difícil tentar avaliar a excreção urinária de hormonas, porque são necessárias colheitas
com horários rigorosos; contudo, este tipo de análise é vantajosa, porque permite inferir
a flutuação plasmática média no período de colheitas e, em muitos casos, a quantidade
de um metabolito hormonal, doseável na urina, excede a da hormona no plasma ou
urina.
Sempre que MRC e a C possam ser tomadas como constantes, a taxa de produção pode
considerar-se proporcional à excreção urinária de uma hormona; mas é também
necessário que o rim esteja a contribuir, na sua respectiva fracção, para a taxa de
depuração metabólica global, e que se mantenha a distribuição usual entre degradação
intrarrenal e excreção na urina da hormona em questão.
As fontes de erro, quando se relaciona a excreção urinária com a secreção hormonal, são
a insuficiência renal, o erro na colheita das amostras e a alteração do padrão de
processamento da hormona a nível renal. As colheitas erradas podem ser corrigidas
normalizando a excreção hormonal para a excreção de creatinina, determinada na
mesma amostra, se não houver grandes variações diurnas.
Leituras Recomendadas
1- Berne, R. M., Levy, M.N., Koeppew, B. M., Stanton, B. A. The hypothalamus and
pituitary gland. Physiology. Fifth edition, 8/9.859. Mosby 2004.
2- Barzon L, Bonaguro R, Palu G, Boscaro M. New perspectives for gene therapy in
endocrinology. Eur J Endocrinol. 2000 Oct;143(4):447-66.
3- Lang J. Molecular mechanisms and regulation of insulin exocytosis as a paradigm
of endocrine secretion. Eur J Biochem. 1999 Jan;259(1-2):3-17.
4- Zimmerman GA, Lorant DE, McIntyre TM, Prescott SM. Juxtacrine intercellular
signaling: another way to do it. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993 Dec;9(6):573-7.
5- Nagy L, Schwabe JW. Mechanism of the nuclear receptor molecular switch.
Trends Biochem Sci. 2004 Jun;29(6):317-24.
6- Bai M. Dimerization of G-protein-coupled receptors: roles in signal transduction.
Cell Signal. 2004 Feb;16(2):175-86.