Linfomas

Introducción
Recordemos que los linfomas, en términos generales, son tumores de las células T (provienen de linfocitos). Los linfocitos cumplen
diferentes funciones, estas son condicionadas por un re-arreglo genético específico. Si el linfocito sufre una transformación hacia un
fenotipo maligno, se expresa la patología. En el caso específico de los linfomas de Hodgkin lo que presenciamos es la transformación
de un linfocito B muy característico. No es el linfoma más frecuente; tiene una presentación bimodal: afecta a personas jóvenes y a
adultos mayores.

Linfoma de Hodgkin

1. Epidemiología
A mano derecha se ilustran los resultados delestudio efectuado por
Palma et al. Entre el 2005-2007 se diagnosticaron en el país 912
pacientes con linfoma, de los cuales aproximadamente ¼ eran casos de
Linfomas de Hodgkin.

• En USA se dan alrededor de 9000-10000 casos al año, con un

10% de mortalidad.
• Como se dijo anteriormente, tiene una incidencia bimodal, ocurre
entre los 20-30 años de edad, y entre los 60-70 años de edad.
• Incidencia en CR tiene a ser en pacientes más jóvenes,
menos en pacientes mayores. Figura 1. Linfomas en Costa Rica entre los años 2005-
2007.
• En cuanto al linfoma de Hodgkin en nuestro país, se dan alrededor de 70-80 casos/año, 300 casos/año de linfomas en total.
70% de los casos diagnosticados son Linfoma No Hodgkin (LNH).
o Hombres y mujeres (edad adulta): 50%
o Niños: 4%

2. Presentación Clínica
• La mayoría de los casos se presenta con adenopatías no dolorosas, totalmente asintomáticos.
o Podrían presentarse síntomas pero estos estarían asociados a la presencia de una masa mediastinal, como por ejemplo
un síndrome de vena cava superior. Esta sería la excepción a la regla.
o En la mayoría de los casos se observa una adenopatía central y supra-diafragmática (cuello o mediastino). No es tan
frecuente en zonas axilares, inguinales o retro-peritoneales como presentación única de la enfermedad.
o La afectación retroperitoneal nos indica que hay presencia de la patología a nivel supra-diafragmático.
 • Pueden presentar también enfermedad extra-ganglionar, como hepato-esplenomegalia.
• Aproximadamente ¼ pueden presentar síntomas como los “síntomas B” (fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso). Estos
empeoran el pronóstico del paciente y se toman en cuenta al momento de plantear el tratamiento.
o En cuanto a la pérdida de peso, se considera cuando es más de un 10% del peso corporal en las últimas 4 semanas.
o Cuando se efectúa el estadío clínico de la enfermedad siempre se agrega una letra: A o B; esto depende de si
existen o no síntomas B.
• Se han reportado en diferentes épocas de esta enfermedad, dolor en los ganglios al ingerir alcohol; también rash con el uso
de Ampicilina y Amoxicilina y este es un dato muy sugestivo de Hodgkin.
o Otros síntomas como rash, prurito, etc, no son síntomas B.
• Algunos pacientes presentan fenómenos paraneoplásicos como anemia autoinmune (usualmente macrocítica).
La anemia resuelve sólo si trata el linfoma como tal. Esta es un factor
pronóstico si se asocia a infiltración medular, por sí sola no es un factor
pronóstico.
Pacientes con LNH pueden presentar las siguientes alteraciones:
o Anemia hemolítica
o Púrpura trombocitopénica autoinmune
o Anemia por enfermedad crónica
o Anemia por disfunción medular (Normo-normo)

La mayoría de los casos se ubican por arriba del diafragma, especialmente

alrededor del cuello, áreas supraclaviculares y en el mediastino (Ver Figura 2).
• 70% de los pacientes tienen ganglios cervicales y para cervicales.
• ¼ tendrán ganglios axilares y sólo 20% serán infra-diafragmáticos, estos
asociados a la presentación de enfermedad supra- diafragmática.

3. Diagnóstico Figura 2. Linfoma de Hodgkin:

Sitios de enfermedad.
• Se debe realizar una biopsia excisional.

Es muy complicado decidir si un ganglio cervical se debe biopsiar, especialmente cuando se trata de una persona joven, ya que la
mayoría de jóvenes entre los 20-30 años tienen ganglios cervicales palpables sin significado clínico. Pueden presentar
adenopatías únicas, de 1-2 cm, no dolorosas, sin conglomerados. Esto complica la decisión de toma o no de la muestra.

• Biopsia por aguja fina NO es diagnóstica.

1.- Características citológicas (de la célula propiamente)

2.- Características histológicas, es decir, la forma en que la arquitectura ganglionar se distorsion; para ver todo esto hay que
tener todo el ganglio.
 Hay una corriente que postula que los hallazgos ultrasonográficos podrían orientar al médico en cuanto a cuál ganglio extraer y
cuál ganglio observar, pero no hay ninguna evidencia que apoye esta práctica. Por lo tanto, esta es una decisión más clínica.

•Es necesario efectuar un estudio inmunohistoquímico completo para efectuar el diagnóstico final de linfoma.

4. Clasificación
Según la OMS hay dos clases principales:
1. LH Clásico (95%): Este se sub-divide a su vez en las siguientes categorías: LH nodular
linfocito-
a. Esclerosis nodular (60%): Es el más común. La mayoría de los pacientes con el
linfoma clásico de tipo esclerosis nodular se presentan con una masa
mediastinal y una cantidad importante son mujeres jóvenes.
nodular
Caso Clínico típico: Mujer, 20 años, con una masa mediastinal.
Aproximadamente un 80% de las veces será un linfoma de Hodgkin de este tipo.
Diferente es cuando se presenta un hombre joven con masa mediastinal; el
mixta
diagnóstico diferencial es más complejo porque incluye carcinoma de células
germinales extra-testiculares.
b. Celularidad mixta (20%)
c. Clásico “ricos en linfocitos” (10%): Posee una evolución muy lenta, típico en linfocitos"

gente joven. Muchas veces es difícil de distinguir de una hiperplasia nodular

común. Clásico

d. Clásico depletado de linfocitos (menos de 5%): Se presenta en adultos linfocitos

mayores y es de mal pronóstico.
Caso Clínico típico: Mujer, 75 años, con conglomerado ganglionar.
2. LH nodular linfocito-predominante/No clásico (5%): No se debe confundir con el linfoma clásico “rico en linfocitos”. Es de una evolución muy
lenta, localizado y su diagnóstico frecuentemente se efectúa cuando por accidente algún cirujano decide efectuar una
biopsia de ganglio en un paciente joven. El tratamiento de esta enfermedad no comprende quimioterapia. Se recomienda
radioterapia.

Características histológicas
Las características histológicas clásicas son la presencia de células de Hodgkin y de Reed-Sternberg. Ellas estarán presentes de
acuerdo con el subtipo histológico en diferentes concentraciones. Las células de Reed-Stemberg no son necesariamente iguales a las células
de Hodgkin. Estas son características de TODOS los LH clásicos. A continuación se detalla en los marcadores de estas células:

Expresan NO expresan
CD15 Marcadores característicos del LNH como:
CD30 • LCA: Antígeno Leucocitario Común
PAX-5: Marcador de linfocitos B. • CD20: Este es un marcador característico de los linfocitos B. Pese a que esta es una
Expresado en 90%. neoplasia de linfocitos B, no expresa dicho marcador.
Es muy difícil diagnosticarlos únicamente con la tinción de hematoxilina-eosina porque frecuentemente se encuentran rodeados de células
T y B reactivas, eosinófilos, macrófagos y esclerosis en cantidades que varían de acuerdo al subtipo.
Cuadro #1. Comparación de los subtipos de Linfoma Hodgkin.

Linfoma Hodgkin Esclerosis Nodular Celularidad Mixta Clásico Rico en Clásico con depleción de No Clásico Nodular Linfocito-
Linfocitos Linfocitos predominante
% 60 20 10 <5 5
Epidemiología Mujer joven Hombre joven Hombre mayor Hombre/mujer mayor o Hombres más jóvenes (20-35)
(aprox. 40-50 años) VIH+. Más frecuente en
países de 3er mundo.
Ppt Clínica Masa mediastinal Enfermedad diseminada Enfermedad localizada. Adenopatía de distribución Adenopatía localizada
Puede presentar masa central y menos periférica No síntomas B
mediastinal. (muy parecido a LNH).
Adenopatías abdominales de
alto volumen.
Infiltración de bazo, hígado
y MO frecuente.
Histología/ Marcadores Abundantes células MUCHAS células de CD30+ Infiltrado difuso con pocas Presencia de células “pop
de Hodgkin. Reed-Stenberg. CD15+ células inflamatorias. Gran corn” o “linfocitos e
Difícil ver células de CD20+ cantidad de células de histiocitos” (células L y H).
Reed-Stenberg, pero frecuentemente. Hodgkin y muchas células de Estas expresan los marcadores
se encuentran Reed Stenberg. clásicos de LNH tipo B CD20+,
presentes. Frecuentemente CD20+. CD79+, CD45+ (LCA)
Pronóstico Bueno Curable Muy bueno o Evolución general es algo Supervivencia prolongada con
excelente. menos favorable que en los recaídas frecuentes.
(Kumar, A. et al. 2010) demás subtipos. (Kumar, A.
et al. 2010)
Tratamiento Combinación de Quimioterapia Quimioterapia seguida de Quimioterapia seguida de Radioterapia. Curable
quimioterapia y seguida de radiación radiación de los sitios radiación de los sitios donde con cirugía.
radioterapia. de los sitios donde donde hay ganglios hay ganglios afectados.
hay ganglios afectados. (Harrison)
afectados. (Harrison) (Harrison)
Otros - EBV+ en 60-70% en Efectuar Dx df con Muchos de los pacientes Por estudios de expresión
el ADN de las células. Nodular linfocito- reportados con este tipo de genética hay más relación con LH
No se sabe si está predominante (No Hodgkin en realidad son NO que no LNH.
vinculado con la clásico). Hodgkin.
etiología.
*El presente cuadro se realizó utilizando las diapositivas de la clase (10-14) y el audio. Los cuadros en color celeste aportan información que el Dr. Baptista no desarrolló en clase pero que
de igual manera investigué para que el cuadro estuviese completo (adjunto las referencias bibliográficas al final). Los cuadros en amarillo indican excepciones a la regla, a las cuales se
debe prestar atención. La demarcación en rojo indica que el Dr. le prestó especial importancia a ese dato. Espero que les sirva. Att: Abi.
 Estuve leyendo del tema y a continuación agrego algunas aclaraciones que me parecen pertinentes para que se dé una mejor
comprensión:

• Células de Reed-Stemberg: Son células gigantes neoplásicas que liberan factores que inducen acumulación de linfocitos,
macrófagos y granulocitos reactivos que suponen más del 90% de la celularidad tumoral. En la inmensa mayoría de los LH, las
células neoplásicas de Reed-Stenberg derivan de linfocitos B del centro germinal o poscentro germinal (Kumar, A. et al. 2010).
• Células de Hodgkin: Variantes de la célula de Reed-Stemberg.

Cuadro #2. Diferencias entre LH y LNH.

5. Estadiaje y trabajodiagnóstico
Se deben completar los siguientes exámenes:
 1. Biopsia excisional con IHQ
2. Laboratorio general
3. DHL, VES: Estos tienen características pronóstico predicitivas y además son marcadores tumorales inespecíficos. Sirven para
darle seguimiento al paciente.
4. TAC o CT-PET
a. CT-PET: Sensibilidad 75-80%. Cambio de tx: 20-25%.
Es el estudio ideal, nos brinda abundante información. Es útil para cuantificar la enfermedad y valorar el resultado
del tratamiento.
Tiene valor pronóstico ya que cuando post-tx son negativos, 80-85% de los pacientes continuarán libres de
enfermedad. Es decir, predice curación.
5. Biopsia de MO: Idealmente bilateral. No es necesaria en todos los pacientes. EL ASPIRADO NO SIRVE, no tiene gran valor.
Algunas indicaciones a la hora de tomar la muestra son:
a. Enfermedad de Alto volumen( Estadio III o IV)
b. Síntomas “B”
5. Consejo de fertilidad: Estos pacientes por lo general son jóvenes, por lo que debe incluirse un consejo de fertilidad en su
manejo.
6. Otros específicos de acuerdo al paciente: PFP (especialmente si el paciente es fumador), función VI

Ejemplos:
• 1era imagen: Muchacha con masa mediastinal que por definición es de bajo volumen (menos de la mitad del diámetro
transtorácico). En la primera imagen se observa la masa en una Rx.
• 2da imagen: Se ve en un TAC.
• 3era imagen: Corresponde a una imagen con Galio que ya no se usa más que en sepsis.
• 4ta imagen: Es un PET-CT, el cual tiene un gran valor especialmente pronóstico, pues la mayoría de estos pacientes posterior a 4-
5 ciclos de QxTx se negativiza y el 95% van a permanecer negativos (en la ppt dice 80-85%).

• ESTADIO I: REGION DE GANGLIO UNICO O ESTRUCTURA LINFOIDE

Esto se ha transformado
recientemente de una clasificación
hecha por la universidad de Ann Arbor
a una modificada por Cotswald y
consiste en:
 Estadio I: Enfermedad
nodal única o o E=COMPROMISO EXTRANODAL
enfermedad extranodal
única ya que raramente
• ESTADIO II: DOS O MAS SITIOS GANGLIONARES SIN QUE ATRAVIESE
EL DIAGFRAGMA (subscripto=número)
• ESTADIO III: AMBOS LADOS DEL DIAGFRAGMA
– III1: ganglios altos. III2: mesentericos, para-aorticos, iliacos
• ESTADIO IV: ENFERMEDAD EXTRANODAL (HIGADO, MO, PULMON)
o B=SINTOMAS B.
o X=ENFERMEDAD DE ALTO VOLUMEN(>1/3 VOL MEDIASTINAL O 10CM)
o S=COMPROMISO DE BAZO
o BM=COMPROMISO DE MO
o L=COMPROMISO DE HIGADO

puede presentarse como por ejemplo con un único nódulo pulmonar o hepático. IMP: hay
enfermedad en un único lado del diafragma.
  Estadio II: También hay enfermedad de un solo lado del diafragma en dos o más sitios.
 Estadio III: Incluye ambos lados del diafragma, más comúnmente retroperitoneal
 Estadio IV: Se presenta con enfermedad extranodal. Es decir hay compromiso ganglionar y extraganglionar, se requiere
compromiso de los dos lugares. La única excepción de lo anterior es que haya enfermedad en MO, la cual calificaría como
estadio IV a pesar de no haber compromiso ganglionar.

IMP: síntomas B NO son estadio IV, este es un agregado que se le hace a cualquiera de los estadios, entonces se puede poner I B, II
B… Otros agregados posibles:
X: Enfermedad de alto volumen, con lo que implica que la masa sea mayor a 10 cm ya sea en mediastino o
retro-peritoneo, o si constituye más de la mitad del mediastino (creo que se equivocó y era del tórax por lo que
menciono antes con el ejemplo)
S: Si compromete el bazo
E: Esta si es importante manejarla, pues aclara que el compromiso es extranodal, por ejemplo, un único nódulo
pulmonar se categorizaría como I B. (Esto también vale para LNH).

6. Tratamiento
Con respecto a esto hay una discusión ya que alrededor de un 80-90% de estos tumores (esclerosis nodular y celularidad mixta)
se van a curar sin importar si tienen enfermedad diseminada, es por esto que últimamente se está
cuestionando el “bombardear” a todos los pacientes con tantos tratamientos para curarlo y lo que se ha decidido hacer es agrupar a
las personas en grupos pronósticos:

Enfermedad temprana (I y II) Esta de divide a la vez en

Riesgo Favorable/Bajo riesgo Estos probablemente no necesita todo el tratamiento que se está utilizando.
 Esta se maneja con un curso corto de QxTx, clásicamente ABVD por aprox 4
ABVD:
meses, y luego radioterapia a dosis baja y solamente a los sitios originales
 Adriamicina
de enfermedad lo cual es mejor si se fortalece con el uso del PET ya que si
 Bleomicina
después de los 4-5 ciclos de QxTx se le hace un PET y este negativizó  Vinblastina
significa que no necesita más quimio y en algunas ocasiones no es ni  Decarbacina
siquiera necesaria la radioterapia (pero siempre se les da por aquello).
o Con este manejo los pacientes se curan en más del 95% de los casos
o Algunos hacen PET con solo dos ciclos de quimio, si este ya está negativo dan la radio y ya se
acabó el tratamiento.
o Debido al hecho de que RxTx en mediastino a las mujeres constituye un factor de riesgo para Ca de
mama (hasta un 10%) y de leucemia hay personas que prefieren dar 6 ciclos de Quimio y no dar
radio. Siempre considerar el riesgo específico de la paciente. Sin embargo el riesgo de ca de
mama se presenta pero con la radioterapia antigua la cual no era tan dirigida y eran dosis muy
grandes.
Riesgo No Favorable: En estos casos se tienen dos opciones de tratamiento:
 La misma que en el caso anterior sin embargo aquí SIEMPRE se utiliza la radioterapia
 BEACOPP mas RxTx, este es el mismo que se usa en enfermedad avanzada o de riesgo alto, es mucho

más agresivo.
Enfermedad Avanzada (III y IV)/ Alto riesgo

BEACOPP más RxTx Los factores de riesgo para hacer la división anterior son:
Edad (>40 años, mayor riesgo)
Elevación persistente de VES
Más de 4 grupos ganglionares comprometidos
Enfermedad extranodal, especialmente asociada a adenopatías
Que sea otra histología diferente a esclerosis nodular o celularidad mixta
Hipoalbuminemia
Anemia, especialmente la autoinmune
Linfocitosis o linfopenia
Masa mediastinal de alto volumen (>10 cm)
Presencia de Sx B

Debido a que en las recaídas el éxito del tratamiento es mucho menor, el manejo de linfoma en segunda línea, implica terapia
de altas dosis con sustitución d células madres = Trasplante!! Esto debido a que se sabe que es la mejor opción para estos pacientes
que ya de por sí tienen menos
posibilidad de curación.

En el gráfico adjunto a continuación se aprecia donde la

recurrencia de LH después del tercer año básicamente no se da, y
es aún más raro que ocurra después del décimo año. Sin
embargo, después del décimo año si se ve como aumenta la
incidencia de neoplasias secundarias y eventos vasculares, los
cuales se creen asociados a la radioterapia.

Linfoma No Hodgkin
Hay dos subtipos que constituyen alrededor del 70% de todos los
linfomas no Hodgkin (LNH), es por esto que en estas son las que nos
vamos a concentrar y son:

Linfoma difuso de células grandes (LDCG): Linfoma de células B y

constituye alrededor de un 25-30% de todos los linfomas.
Linfomas de células pequeñas linfocíticas los cuales están
incluidos en los linfomas foliculares.

En EUA hay al menos unos 70-100 mil casos con más o menos un
20% de mortalidad (mayor a LH), de estos el 85% son B, y solo 15 son T.
Los tipos histológicos en CR son aún más pronunciado que en el gráfico anterior, donde LDCG es más del 50% del total de los linfomas
(el Dr. no confía mucho en estos casos pues muchos diagnósticos se hicieron sin inmunohistoquímica).
Clasificación deLinfomas
La clasificación basada en la REAL (clasificación europea-americana de linfomas) es la dada por la OMS para TODOS los linfomas (para
todos los tumores de células blancas) y se basa en comportamiento clínico tomando en cuenta el subtipo B o T:
Linf de Cel B: Son los más frecuentes (85%)
 Precursores de cels B: Linf Linfoblástico o Leucemia linfocítica aguda
 Maduros: En estos el linfocito ya llego al ganglio periférico. Recordemos que los linf B se originan en la MO y
migran a los ganglios periféricos
Linf de Cel T
 Precursores de cels T: Linf Linfoblástico o Leucemia linfocítica aguda
 Maduros: Al igual que los B son los linfocitos que ya migraron al ganglio periférico o se encuentran circulantes
en la sangre, sin embargo estos son originarios principalmente del timo.
 Estos constituyen alrededor del 15-20% y son:
Linfoma de células grandes anaplásico.
Linfoma de células T periférico.
 Otro muy conocido aunque no muy común es el linfoma de células T de piel (sin embargo el más común en
piel aunque no muy conocido es de céluas B) y se llama “Micosis fungoides”. En CR este tiene una mayor
incidencia comparado con la literatura de otras regiones.

Inmunohistoquímica:

Un antígeno que se une a un anticuerpo que tiene un marcador que cambia de color
cuando ocurre la reacción antígeno anticuerpo lo que permite verlo.

Los marcadores básicos son:

CD 45 Antígeno leucocitario común
CD 20 Marcador de cels B por excelencia
CD 5 y CD24
CD 4 y CD8 Marcadores T
CD 30 Marcador de Hodgkin

Repasando Anatomía de un Ganglio linfático

El linfocito sano que migra por ejemplo de la MO, llega

primero al área cortical, de aquí al centro germinal donde
ocurre una transformación madurándose y produciendo
células comprometidas que usualmente son células de
memoria o hacia células plasmáticas.

Dependiendo de donde ocurra la transformación

maligna, así va a ser el fenotipo del linfoma:
Antes de llegar al centro germinal Puede producir
una leucemia o un linfoma linfoblástico,
 es decir transformaciones de linfomas de células no comprometidas.
En la zona paracortical o marginal O también llamada zona del manto que produce dos tipos de linfomas, linfomas de
las células del manto y linfomas de células grandes (el más común)
Zona germinal De aquí surgen los linfomas foliculares los cuales corresponden a células de aspecto muy maduro y de escaso
citoplasma.
Después de la salida del centro germinal Produce linfomas de células géminales el cual es un subtipo de los linfomas
foliculares, o produce linfomas de células plasmáticas en cuyo caso se denomina Mieloma.

Debido a lo anterior es que existen tantos tipos de linfomas, especialmente debido a su transformación que es condicionada
mayormente por la genética de cada persona.

Cada linfoma está asociado específicamente a un oncogén o a una alteración cromosómica específica.

Burkitt: Translocación 8-14 y la sobreexpresión del oncogén c-myc

Linfomas foliculares: Translocación 14-14 con la sobreexpresión del oncogén Bcl-2 el cual tiene relación con apoptosis, por
ende estos linfomas tienen una vida laaargaa pero que no son muy agresivos.
Linfoma de las células del manto: Translocación 11-12 que tiene que ver con Bcl-1 que esta más asociado a
desdiferenciación y a división celular, por lo tanto son linfomas usualmente muy agresivos.

Signos y Síntomas:
Usualmente los LNH se presentan:
Adenopatías asintomáticas
Adenopatías diseminadas que si suelen asociar síntomas (B)
Anemia hemolítica autoinmune
Insuficiencia de los órganos que compromete (compromiso extranodal más común que el LH): Sx pulmonar, hepática o
digestiva
o Hepato-esplenomegalia
o Dolor por compresión
Trastornos en la piel: lo cual es común debido a que estos linfomas tienen una manifestación ubicua (se pueden encontrar en
cualquier órgano)
La presentación de los LNH, en comparación con los LH, es un poco más ubicua y menos definida. Los linfomas de tipo Hodgkin, la
mayor parte de las veces, se presentan con adenopatías centrales supradiafragmáticas (ganglios cervicales o
mediastinales), mientras que los LNH se pueden presentar en cualquier tejido del cuerpo incluyendo el sistema nervioso
central; de hecho existe una patología que se llama linfoma primario del sistema nervioso central. Es decir, que en cualquier
lugar donde haya células del sistema linfático, estas pueden transformarse y producir un linfoma.

El LNH se puede presentar de múltiples maneras:

Sintomatología similar a un LH, con adenopatías asintomáticas: Usualmente los LNH foliculares tienden a presentarse
de esta manera.
 Enfermedad diseminada con o sin síntomas sistémicos:
 Fiebre, sudoración, pérdida de peso (síntomas B)
 Anemia hemolítica autoinmune
Dolor: Por ejemplo por compresión debido al aumento de tamaño de los órganos como hepatoesplenomegalia.
Cualquier tipo de compromiso extranodal: En estos casos siempre hay que descartar linfoma. Como es una patología
potencialmente curable, ahí está precisamente la necesidad de estudiar histológicamente todos los tumores porque uno lo
que siempre tiene que hacer es descartar linfoma.

Diagnóstico y Trabajo de Extensión

Es parecido al del LH, se debe de realizar:
Una biopsia ya sea de tejido ganglionar o del tejido extranodal que este siendo afectado.
Citometría de flujo, es de los métodos más utilizados en la actualidad. Se puede realizar en sangre, médula ósea, o incluso en un
aspirado de la biopsia. La citometría de flujo es un tipo de inmunohistoquímica, donde se busca marcar células individuales.
En algunos casos el hacer una citometría de flujo es una manera más sofisticada de realizar una biopsia sin tener que realizar
una biopsia. La citometría de flujo tiene una sensibilidad mayor que un aspirado común y es útil para detectar si existe un
exceso clonal circulante en sangre. La importancia de este método para el diagnóstico y estadificación del LNH ha
aumentado en los últimos años.
Se deben realizar imágenes de todo el cuerpo, sin embargo en los LNH tanto el TAC como el PET-CT son menos importante
desde el punto de vista predictivo. En el LH un PET-CT negativo después del tratamiento inicial pronostica una mejor
evolución, también es útil en la decisión sobre la necesitad de tratamiento suplementario; en LNH tiene un valor menos
predictivo, sin embargo al ser esta una enfermedad que tiende a comprometer varios órganos por lo que estos estudios de
imágenes son útiles para estadificar estos pacientes.
La biopsia de médula ósea tiene los mismos criterios que para el LH, se debe realizar cuando existe enfermedad de alto volumen
expresada a través de la estadificación o de la cantidad de enfermedad medida, o dependiendo del subtipo de LNH que sea, ya
que existen ciertos subtipos de LNH que tienden a comprometer médula ósea con mayor frecuencia. Por ejemplo el LNH de tipo
folicular puede tener compromiso medular hasta en un 80%, por lo que en estos tipos de linfoma está indicado realizar una
biopsia de médula ósea. Por otro lado, no es necesario realizar una biopsia de médula ósea cuando se tiene un linfoma de células
grandes difuso en estadio 1 ó 2.
Se deben realizar exámenes de laboratorio, al igual que en el LH, es necesario: hemograma, función hepática, y función renal.
Hay un marcador tumoral que cada vez se está volviendo un poco más específico especialmente en linfomas de alto grado, este
marcador es la beta-2-microglobulina. Esta es una proteína que está en la membrana de la mayor parte de las células de origen
inflamatorio; la cual reacciona ante un estímulo inflamatorio, sin embargo parece ser bastante más específica cuando está
relacionada con linfoma.

LNH ESTADIO VS GRUPO PRONÓSTICO

El LNH se ha divido en diferentes grupos pronósticos, que sirven para adicionalmente al pronóstico, decidir tratamiento. Se han hecho
grupos pronósticos para cada subtipo de linfoma, se tiene el IPI (Índice Pronóstico Internacional) y el FLIPI cuando se refiere al índice
pronostico internacional del linfoma folicular. En estos índices se toman en cuenta ciertos factores que aumentan o disminuyen la
severidad de la enfermedad. Algunos de estos factores son:

 Edad, una edad menor a 60 años disminuye riesgo.

 Estado funcional, un ECOG II o menos disminuye riesgo. El estado funcional se puede clasificar en 4 estadios:
1. Estadio 1: Síntomas mínimos que no le impiden realizar actividades de la vida diaria o trabajos ligeros.
2. Estadio 2: Síntomas presentes que comprometen la funcionalidad del paciente, está en cama menos del 50% de su
día.
 3. Estadio 3: Síntomas presentes que comprometen la funcionalidad del paciente, está en cama más del 50% de su día.
4. Estadio 4: Paciente encamado el 100% del día.
 Número de sitios extranodales:
o Cuando existe más de 1 sitio extranodal esto lo convierte cualquier linfoma en estadio 4.
o Cuando existe sólo un sitio extranodal, y esa es la única representación de la enfermedad se clasifica como estadio 1E.
o Cuando existen un grupo ganglionar más un sitio extranodal se clasifica como estadio 4.
 Según los niveles de DHL
 Estadio clínico ANN ARBOR III o IV, el cual es enfermedad a ambos lados del diafragma o compromiso extranodal múltiple

Cada uno de estos grupos pronóstico se han validado y se utilizan para evaluar respuesta clínica, supervivencia global, y
supervivencia libre de enfermedad. Cuando se toman en cuenta estos factores, en el caso del IPI, si uno tiene de 0 o 1 puntos, el
porcentaje de respuesta al tratamiento es superior al 80%, la supervivencia global a 5 años es por encima del 70%, y la supervivencia a
5 años libre de enfermedad es del 70%. Estos grupos pronóstico se utilizan como un instrumento validado pronóstico predictivo y
debe ser aclarado en la nota inicial diagnóstico y en el plan de tratamiento.

LINFOMAS INDOLENTES
En el pasado se hablaban de linfomas agresivos o indolentes, ya esto no se utiliza tanto, los linfomas indolentes son los que
tienen evolución en años, aún en ausencia de tratamiento. En cambio los linfomas agresivos tienen evolución en semanas o meses y
definitivamente ante la ausencia de tratamiento implican una mortalidad en el 100% de los casos.

Dentro de los linfomas indolentes se encuentran:

1. Linfoma folicular de grado 1 y 2

2. Linfoma folicular de grado 3A
3. Linfoma de la zona marginal
4. Linfoplasmocitoma
5. Linfoma linfocítico de células pequeñas
LINFOMA FOLICULAR

Es el segundo linfoma más frecuente (20%). Cuando se habla de linfomas foliculares de alto o bajo grado se refiere a las
características histológicas donde se ve una hiperplasia desordenada folicular. Los linfomas foliculares grado 1 o 2 son los que forman
folículos, estos son difíciles de distinguir de la hiperplasia folicular benigna y tienden a evolucionar en muchos años; por lo que cuando
estos no están causando síntomas se justifica solamente observar. El linfoma folicular grado 3A y 3B se comportan como los de tipo
por lo que su manejo debe ser igualmente agresivo.

Bcl2+, es un oncogen que tiene que ver con supervivencia y apoptosis. Entonces este linfoma se caracteriza por
tener una apoptosis defectuosa, lo cual le da su característica fenotípica la cual no es tanto la proliferación sino la
persistencia de las células. Esto también se relaciona con los tiempos prolongados de evolución de la enfermedad.
Se relaciona con la traslocación (14; 18), que es la que básicamente afecta el Bcl2+.

La mayor parte de estos linfomas debutan, al ser poco sintomáticos, con estadios avanzados 3 y 4. Solamente alrededor de
un 10-15% con estadios 1 y 2; esto es importante porque probablemente estos son los que realmente son potencialmente curables,
entonces si uno encuentra un LNH folicular es estadio 1 y 2 el tratamiento debe ser más agresivo para poder curarlos. La supervivencia
es prolongada, y el tratamiento es necesario en pacientes con alto volumen de enfermedad, los que tengan más de 3 sitios
extranodales comprometidos, y los que presenten síntomas tanto locales como sistémicos.

TRATAMIENTO: Se utiliza una combinación de Rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD20) + quimioterapia. También se
ha planteado el trasplante de células madres como una alternativa especialmente en recaídas pero no ha dado los resultados
esperados.

TRATAR O NO TRATAR
Para tomar la decisión si se debe de tratar un LNH o no
primero se debe ver el record histórico de la enfermedad, ya que
esta es una enfermedad tan prolongada que se tiene que ver que ha
pasado a través de diferentes épocas con diferentes actitudes
terapéuticas. En los años 80 mayormente se le daban pastillas o cosas
ineficientes y no cambiaba la historia natural de la enfermedad, la
supervivencia era mucho menor que posterior a la introducción del
Rituximab. La introducción del Rituximab cambió la supervivencia,
la aumentó, por lo que sí parece haber una diferencia en la historia
de la enfermedad cuando estos se tratan o no.
MALTOMAS

Son linfomas indolentes, bastante comunes, derivados de los linfocitos de las mucosas. Puede afectar cualquier tejido mucoso, siendo el
gástrico el más frecuente. Los maltomas representan la neoplasia más común del sistema digestivo y el segundo tumor más
común en estómago después del adenocarcinoma. Los maltomas se relacionan con varios defectos cromosómicos, siendo la
traslocación (11, 18) la más común.

Los maltomas están asociados con fenómenos autoinmunes como Hashimoto y Sjögren. En el caso del linfoma gástrico se relaciona con
la presencia del Helicobacter pylori, el cual parece que actúa como un estimulante inflamatorio crónico persistente, donde al igual que en el
cáncer gástrico, la exposición repetida a episodios inflamatorios puede inducir transformación y atrofia del tejido gástrico.

La gran parte de los maltomas tienen un estadio clínico IE, el cual es localizado a un órgano extranodal.
TRATAMIENTO: hay que tener mucha paciencia, se trata con antibióticos, y a veces hay que esperar hasta 18 meses para ver una
respuesta clínica, por lo que no hay que estar haciendo gastroscopia cada mes. En raros casos se usa radioterapia y
prácticamente ya no se usa quimioterapia.

LINFOMA LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Es un linfoma leucemia, esta es una neoplasia de linfocitos maduros que puede tener una expresión leucémica y a eso es lo que
llamamos leucemia linfocítica crónica. La expresión leucémica o no depende de cuánto este comprometida la medula ósea. Es decir que
puede presentarse como una tumoración sin evidencia de linfocitosis periférica o puede presentarse con linfocitosis con tumores
agregados. Sin embargo es el mismo tumor y se trata exactamente de la misma manera. Cuando hay leucemia la característica
fundamental es la linfocitosis, por definición usualmente arriba de 10-15mil linfocitos. Este es un tumor de células B, aunque algunos
pueden ser negativos.
TRATAMIENTO: Como una LLC

LEUCEMIA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES

Es el linfoma más común, 25-35% de todos los linfomas. Están incluidos aquí los linfomas foliculares IIIb,
especialmente los de alta proliferación

 40% se presenta extranodal

 20% en estadios I y II

Son de naturaleza agresiva, cuya evolución sin tratamiento es de semanas a meses; sin embargo estos responden bastante bien
al tratamiento. No es tan curable como el LH pero si es curable en una buena parte de los casos, de los linfomas difusos de células
grandes alrededor de la mitad se van a curar. Son los clásicos

Bcl2 usualmente negativo

 Bcl 6 usualmente positivo, este es un oncogen que representa proliferación

El IPI es muy importante en el pronóstico predictivo; Sin embargo tiene un problema, esto son estudios validados antes de la
introducción de los anticuerpos monoclonales, los cuales han cambiado significativamente la historia natural de la enfermedad, por lo
tanto los números de la tabla del IPI son los resultados con sólo quimioterapia.

TRATAMIENTO

 Estadio Clínico I Y II: Rituximab-quimioterapia corto (4-6 ciclos) seguido de radioterapia sólo a sitios
comprometidos. Tiene un 80% curación.

 Estadio Clínico III y IV: Rituximab-quimioterapia. Curabilidad del 30-50%.

Es importante tener en cuenta que algunos de estos linfomas, especialmente los linfomas agresivos tienden a comprometer
secundariamente SNC, por lo que algunos requieren tratamiento profiláctico a SNC. Este no es el caso de todos los linfomas difusos,
pero por ejemplo en el linfoma de Burkitt sí hay que hacerlo porque si no tienden a hacer recaídas en SNC. La profilaxis se hace
mediante quimioterapia intratecal. El riesgo (2-20%) depende de varios factores, como: alto volumen de enfermedad, DHL, enfermedad
cerca del SNC como por ejemplo en senos paranasales, presencia de enfermedad en médula ósea, o presencia de grandes masas
retroperitoneales. Todos estos son factores que aumentan el riesgo de enfermedad en SNC.

LINFOMA DE CÉLULAS DE LA ZONA DEL MANTO

Este es un linfoma agresivo, corresponde a un 6% de los LNH, y es el imitador por excelencia, ya que puede presentarse
desde el punto de vista morfológico de muchas maneras y en cualquier parte del cuerpo. Probablemente no es una sola enfermedad, se
han identificado al menos 3 subtipos que hace que este linfoma tenga diferentes evoluciones clínica.

Está asociado a la translocación (11; 14), la cual produce una sobreexpresión de ciclina D1. Esto hace que haya un índice
proliferativo realmente alto en estos pacientes. Clínicamente se puede presentar con: enfermedad agresiva, compromiso GI,
compromiso de SNC.
 85% son estadios III y IV.
 Hay un subtipo que se presentan como enfermedad indolente. Todavía no se ha podido caracterizar la diferencia
entre los diferentes subtipos, por lo que respecto al tratamiento hay una gran discusión. En aquellos que se
presenta con alto volumen de enfermedad, está indicado quimioterapia con Rituximab + trasplante de células madre
periféricas (PSCT) en la primera remisión, sin embargo hay gente que dice que esto no agrega mucho y dan solamente
quimioterapia con Rituximab más otros medicamentos diferentes a los que uno usa en linfoma difuso; ya que hay
medicamente nuevos citotóxicos que no se usan en linfoma difuso pero que probablemente son más activos
contra esta enfermedad.
 TRATAMIENTO: Rituximab + quimioterapia agresiva vs. PSCT. La supervivencia es de 3 ½ años. Antes era de 18 meses, por lo
que a pesar de no ser mucha, con estos tratamientos sí ha mejorado.

En un paciente con alto volumen de enfermedad, con este linfoma, joven, sin comorbilidades, el trasplante en primera línea
es una buena elección.

Hay otros linfomas de células B agresivos:

LINFOBLÁSTICO
 Es un linfoma de células tempranas, este puede presentarse en hombres jóvenes y también en mujeres jóvenes. Una masa
mediastinal en una mujer joven es probable que sea: LH, esclerosis nodular, o linfoma linfoblastico. Muchas veces está
asociado a LLA.
 Puede ser Subtipo B o T muy inmaduro.
 Es hombres es frecuente el compromiso de SNC y testículos

TRATAMIENTO: Quimioterapia agresiva con un 70-90% de remisión en niños y 45-70% en adultos. El tratamiento de esta
enfermedad es como si fuera una leucemia este o no presente el componente leucémico.

BURKITT

 Es una enfermedad que tiene asociación con el EBV.

 Es el tumor maligno más agresivo.
 Su característica fundamental es que son CD10+
 Asociado a una traslocación (8; 14), hay una alteración en el oncogen c-Myc el cual es altamente proliferativo (es el que más
proliferación produce).
 Tiene una alta tasa de respuesta al tratamiento con curaciones en un 50% de los casos; sin embargo se produce una
complicación que es el síndrome de lisis tumoral, que se caracteriza por una serie de trastornos metabólicos debido al gran
volumen de destrucción tumoral. Compres hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, insuficiencia renal, acidosis
metabólica; es importante porque todo esto puede causar la muerte del paciente.
 Es un linfoma difuso con aspecto de cielo estrellado.
 Producen masas de rápido crecimiento, principalmente en abdomen un mandíbula, las cuales tienen varias
representaciones clínicas.
o Hay una típica en niños africanos con masas abdominales rápidamente crecientes.
o Hay otras que son masas paramandibulares de rápido crecimiento también.

LINFOMAS DE CÉLULAS T
Estos son infrecuentes, menos del 10%, estos tumores son más difusos ya las células T se encuentran en todo lado por lo que se
pueden ver en cualquier órgano del cuerpo.

LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS

 Hay varios subtipos

 Es post-tímico células T maduras
 Es una enfermedad de alto volumen y rápido crecimiento.
 Presenta compromiso de SNC, síntomas B, compromiso extranodal (70%).
  Se presenta en pacientes de edad más avanzada, con predominio en hombres.
 La respuesta clínica es pobre, y presenta un porcentaje de supervivencia menor comparado con otros linfomas,
aproximadamente 35% vivos a los 5 años.

LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES

 Asociado con una traslocación (2; 5) Proteína NPM-ALK, que cuando está positiva tiene un mejor pronóstico.
 Tiene un 50-80% de supervivencia a 5 años.
 Este es más común en pacientes jóvenes.
 Es más nodal que el anterior, especialmente en sitios de la vía aérea superior.
Bibliografía:

• Kumar, A. et al. 2010. Robbins y Cotran: Patología estructural y funcional. 8va Ed. Barcelona:
Elsevier. Pág. 617- 621.
• Longo et al. 2012. Harrison: Principios de Medicina Interna. 18va Ed. México, D.F.: McGraw Hill.
Pág. Pág. 934.