4. EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD DE LAS RAM.

A. Causalidad.
La causalidad es la "relación que se establece entre causa y efecto. Se puede
hablar de esa relación entre acontecimientos, procesos, regularidad de los
fenómenos y la producción de algo".
No existe una única definición comúnmente aceptada del término "causa". En su
acepción más amplia, se dice que algo es causa de un efecto cuando el último
depende del primero; o, en otras palabras, la causa es aquello que hace que el
efecto sea lo que es. Esto se puede dar de muchos modos diversos y, por ello, no
es extraño que a un efecto correspondan multitud de causas.
Dos condiciones necesarias, pero no suficientes para que A sea causa de B son:

• Que A preceda a B en el tiempo.

• Que A y B estén relativamente próximos en el espacio y en el tiempo.

B. Principio de causalidad.
El principio de causalidad es un principio clásico de la filosofía y la ciencia, que
afirma que todo evento tiene una causa.
Las cosas no ocurren de manera aislada, sino que unas están ligadas a otras en
un proceso de interacción. Unas cosas suceden a otras, y con frecuencia en el
mismo orden. A los primeros sucesos en una relación los llamamos causas, y a los
segundos efectos.
El principio de causalidad es un principio fundamental de la investigación
científica, suponiendo que la mejor forma de entender y explicar es conocer las
causas, porque por un lado podemos prevenir y por otro controlar los efectos, en
definitiva, dominar los sucesos naturales.

C. Criterios de causalidad.
A falta de una prueba experimental idónea se han postulado una serie de criterios
cuyo cumplimiento garantiza que la asociación no sea "casual", sino "causal". Los
más conocidos son los formulados por Sir Austin Bradford Hill:

• Fuerza de la asociación, estimable mediante las medidas estadísticas

correspondientes.
• Gradiente o efecto dosis-respuesta (a mayor dosis de la causa, mayor cantidad
del efecto).
• Secuencia temporal.
• Consistencia, o repetición del mismo resultado en otros estudios.
• Coherencia con otros hallazgos.
• Analogía con otros fenómenos.
• Verosimilitud biológica, es decir, existencia de un mecanismo biológico que
explique la relación causa-efecto de forma razonablemente posible.
• Especificidad.
• Evidencia experimental, demostración mediante estudios experimentales.
D. Causalidad: El porqué de su evaluación.

Un problema inherente a la farmacovigilancia es que la mayoría de los casos que

se reportan se refieren a sospechas de RAMs.

F. Métodos de evaluación de la causalidad.

La evaluación de la causalidad trata de determinar la probabilidad de que un
medicamento haya producido un acontecimiento adverso. Según la OMS:

• Causalidad cierta cuando un acontecimiento clínico (incluidos los resultados

analíticos anormales) se produce con una relación temporal verosímil con
respecto a la administración del fármaco y no puede ser explicado por una
enfermedad concurrente o por la administración de otros fármacos o
sustancias químicas. Se debe demostrar que hay una respuesta clínica
verosímil (esperada) a la supresión de la administración del medicamento y, si
es posible, también debe demostrarse que la respuesta clínica inicial
reaparece cuando se vuelve a administrar el medicamento.

• Causalidad probable o muy probable cuando se produce un acontecimiento

clínico que guarda una relación temporal razonable con la administración del
fármaco y es improbable que se deba a una enfermedad concurrente o a otros
fármacos o sustancias químicas. Se debe demostrar una respuesta clínica
verosímil a la supresión de la administración del medicamento, pero no a su
reinicio.

• Causalidad posible cuando el acontecimiento clínico guarda una relación

temporal razonable con la administración del medicamento, pero podría ser
explicado por una enfermedad concurrente o por el efecto de otros fármacos o
sustancias químicas. Puede no haber información clara sobre el efecto de la
supresión de la administración del medicamento.

• Causalidad improbable cuando un acontecimiento clínico, o alteraciones en

las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal
improbable en relación con la administración del medicamento, podría ser
explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros
fármacos o sustancias.

• Causalidad condicional/no clasificada cuando en un acontecimiento clínico,

o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción
 adversa, es imprescindible obtener más datos para poder hacer una
evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen.

• Causalidad no evaluable/ inclasificable cuando una notificación que sugiere

una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la
información es insuficiente o contradictoria, no puede ser verificada o
completada en sus datos.

El algoritmo de Naranjo y col. que data de 1981 es uno de los más

frecuentemente utilizados para la evaluación de EAM. El mismo utiliza diez
preguntas que pueden responderse con sí, no, se desconoce/no aplica;
respuestas según las cuales, se asignan puntajes, que finalmente, al sumarse,
dan un resultado que se corresponde con el grado de causalidad de la siguiente
forma:
Improbable: 0 o menos.
Condicional/ No clasificada: 1 – 3.
Posible: 4 - 5.
Probable: 6 – 6.
Definitivo: 8 o más.
Puntaje máximo posible: 13.

1. ¿Son los reportes previos concluyentes sobre esta reacción? Sí (+1) No (0).
2. ¿Apareció el evento adverso después de que el fármaco sospechoso fue
administrado? Sí (+2) No (0).
3. ¿Mejoró la reacción adversa cuando el fármaco fue descontinuado o un
antagonista específico fue administrado? Si (+1) No (0).
4. ¿Reapareció la reacción adversa cuando el fármaco fue readministrado? Si
(+2) No (-1).
5. ¿Hay causas alternativas (diferentes al fármaco) que podrían por sí mismas
haber causado la reacción? Si (-1) No (+2).
6. ¿Reapareció la reacción cuando se administró un placebo? Si (-1) No (0).
7. ¿Fue el fármaco detectado en la sangre (u otros fluidos) en concentraciones
sabidas como tóxicas? Si (+1) No (0).
8. ¿Fue la reacción más severa cuando se incrementó la dosis o menos severa
cuando fue disminuida? Si (+1) No (0).
9. ¿Tuvo la paciente una reacción similar al mismo o a fármacos similares en
alguna exposición previa? Si (+1) No (0).
10. ¿Estuvo la reacción adversa confirmada por alguna evidencia objetiva? Sí (+1)
No (0).

El algoritmo de causalidad utilizado en el Sistema Español de Farmacovigilancia

de Medicamentos de Uso Humano es el de Karch y Lasagna modificado. Es un
método de evaluación que hemos empleado desde el año 1999, logrando
información que resulta en una categorización de las RAM de acuerdo con lo
publicado en la literatura. Incluye la valoración de 5 criterios que mencionamos a
continuación.
1. Secuencia temporal: se evalúa la relación temporal entre la administración del
medicamento, la vacuna, y la aparición de la reacción adversa.

2. Conocimiento previo: las reacciones adversas son efectos conocidos que

pueden aparecer tras la administración del medicamento o vacuna, como ya
se mencionó previamente.

3. Efecto de la retirada: este criterio hace referencia a los efectos observados

tras la retirada de la medicación o vacuna. Tiene un apartado específico para
las reacciones «mortales» e irreversibles.

4. Efecto de la re-exposición.
5. Causas alternativas: en este criterio se recoge la existencia, si la hubiera, de
causas diferentes de la medicación, que puedan justificar el cuadro clínico.
Con la puntuación obtenida se calcula la categoría de probabilidad en el algoritmo
de Karch y Lasagna: Improbable (≤0), Condicional (1-3), Posible (4-5), Probable
(6-7), Definida (≥8). En definitiva, el algoritmo de Karch y Lasagna está
representado por un algoritmo diagnóstico no cuantitativo basado en tablas de
decisión.