Caso 1 – Funções Biológicas 2

TERMOS DESCONHECIDOS
- Reperfusão mecânica
- Angioplastia
- CK-MB, interleucina e fator de necrose tumoral

OBJETIVOS
1 Compreender a contração e o ciclo cardíaco
- REF: Guyton cap. 9
2 Entender a fisiopatologia das doenças coronarianas
- Foco no IAM (infarto agudo do miocárdio)
- REF: Fisiopatoloia – Lange (256-260)
3 Analisar os parâmetros bioquímicos do IAM
- REF: Marcadores bioquímicos do IAM (2014; M R de Miranda; L M Lima)
4 Conhecer a ação das quimiocinas e citocinas
- REF: Abbinhas (40-47)
5 Esmiuçar o MECI dos nitrovasodilatadores e AAS no IAM
- REF: Goodman (747-754, 868)
6 Discutir a influência do estresse emocional no processo saúde-doença
- REF: Implicações do estresse sobre a saúde e a doença mental e Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells

CONTRAÇÃO E CICLO CARDÍACO

Introdução

Coração -> duas bombas (coração direito e esquerdo) -> 2 câmaras em cada bomba

Átrios (mais fracos) -> mandam sangue para o ventrículo

Ventrículos

- Direito -> para a circulação pulmonar

- Esquerdo -> circulação sistêmica

Mecanismos transmitem potenciais de ação -> causa as contrações rítmicas

Fisiologia do músculo cardíaco

Três tipos de músculo cardíaco -> atrial, ventricular e especializado excitatório e condutor

- Atrial e ventricular -> contrai igual ao esquelético

- Fibras excit. e cond. -> pouca contração -> conduz e libera potenciais de ação

Tem actina e miosina -> difere pouco do esquelético

Diferenças:

- Músc card é um sincício -> tem discos intercalares -> unem células cardíacas -> junções comunicantes -> permite difusão de íons e
passagem de potenciais de ação -> por isso sincício -> potencial de ação vem para uma e se espalha para todas
 Dois sincícios no coração -> atrial e ventricular -> separados por barreira fibrosa -> dois sincícios importantes para
contrair primeiro átrio e depois ventrículo
- Potenciais de ação do músc card -> de -85mV a +20mV, potencial de 105mV -> depois do potencial de ponta (spike) a membrana
continua despolarizada por 0,2s -> forma platô -> depois repolariza rápido -> o platô faz contração musc ventricular durar 15x
mais que musc esq
 Platô -> diferença dos canais de íons nos dois musc -> musc esq são canais de sódio -> musc card são canais de cálcio
(cálcio-sódio) -> prolonga despolarização
 Muito sódio e cálcio -> diminui permeabilidade da membrana ao potássio -> ajuda na demora para repolarizar
- Velocidade de condução no miocárdio é maior
- Período refratário do miocárdio -> assemelha com o período de platô -> contração prematura ocorre quando contrai no final do
período refratário (per refra relativo)

Acoplamento excitação-contração -> cálcio liberado no sarcoplasma do musc card é proveniente do reticulo e dos túbulos T -> túbulo T
maior que no musc esq -> se não tivesse essa liberação extra, contração mais fraca -> cálcio nos túbulos T depende do cálcio no LEC ->
sem cálcio o coração logo para

Cálcio volta ret sarcoplasmático pelo Ca-ATPase -> ou sai da célula pelo trocador Na-Ca, sódio depois é removido por ATPase
Ciclo Cardíaco

Eventos cardíacos que vai do início de um batimento e início de outro

Nodo sinusal -> inicia todo ciclo -> situado na parede lateral superior do átrio direito -> potencial vai para o outro átrio e depois para
os ventrículos pelo feixe A-V -> atraso de 0,1 para o ventrículo -> átrio contrai antes do ventrículo

Diástole -> relaxamento | Sístole -> contração

Frequência cardíaca -> diminui duração dos ciclos -> frequência muito rápida -> pouco tempo relaxado -> coração não enche direito

P, Q, R, S e T -> voltagens elétricas geradas pelo coração -> P é disseminação da despolarização pelos átrios (depois acontece a
contração atrial), QRS é resultado da despolarização dos ventrículos (inicia contração ventricular) e T é a repolarização ventricular
(relaxamento dos ventrículos)

80% do sangue vai direto para os ventrículos -> átrios enviam outros 20% -> consegue viver sem átrio -> nota quando se faz exercício
físico -> falta de ar pode aparecer, sinal de insuficiência cardíaca

Sístole acontecendo -> sangue entram nos átrios -> valvas A-V fechadas -> se abrem -> sangue para o ventrículo -> sangue continua
chegando e indo para os ventrículos -> átrios se contraem (último 1/3) e enviam resto do sangue

Contração isovolumétrica -> pressão ventricular sobe -> fecha valvas A-V -> demora 0,02~0,03s -> pressão suficiente para abrir válvulas
semilunares -> musc ainda não contraído

Pressão >80mmHg no ventrículo esquerdo (8mmHg no direito) -> abre valvas semilunares -> sangue lançado -> 70% rapidamente e
outros 30% mais devagar

Depois da sístole -> alta pressão nas artérias, baixa nos ventrículos -> pressão fecha valvas semilunares -> musc vai relaxando ->
pressão intraventricular baixa -> valvas A-V se abrem -> novo ciclo inicia

Relaxamento -> volume de cada ventrículo se torna 110~120mL (volume diastólico final) -> Contração -> volume cai 70mL (débito
sistólico | fração de ejeção) -> sobra 40~50mL (volume sistólico final)

Volume sistólico final pode ser mais baixo e volume diastólico final ser muito amis alto -> débito sistólico pode aumentar mais que o
dobro -> durante contração forte do coração

Valvas A-V (tricúspide e mitral) evitam refluxo sanguíneo dos ventrículos para os átrios -> valvas semilunares (pulmonar e aórtica) evita
refluxo das artérias pulmonares e da aorta para os ventrículos -> elas abrem e fecham passivamente

Músculos papilares -> ligados às valvas pelas cordas tendíneas -> não ajuda valvas a se fechar -> se contraem ao mesmo tempo dos
ventrículos -> puxa valva em direção aos ventrículos -> evita empurrão das valvas para trás -> se uma corda tendínea se rompe pode
ter refluxo, insuficiência card grave e até morte

Valvas aórtica e pulmonar -> não tem cordas -> tecido fibroso mais forte -> suportar mais estresse -> abertura menor, fluxo mais
rápido que valvas A-V

Ventrículo esquerdo se contrai -> pressão ventricular aumenta -> valva aórtica se abre -> pressão vai aumentando devagar ainda por
causa da contração -> sangue ejetado causa pressão de 120mmHg nas paredes das artérias -> quando para de ejetar sangue, valva se
fecha

Incisura -> momento do fechamento da valva aórtica -> breve refluxo sanguíneo

Proporção entre produção de trabalho e energia química consumida -> eficiência cardíaca -> máxima de 20~25% em coração normal,
5~10% em insuficiência cardíaca

Regulação do Bombeamento Cardíaco

Em repouso, o coração bombeia 4~6L -> Em exercício, pode bombear 4~7x a mesma quantidade -> regulação do volume bombeado ->
regulação cardíaca intrínseca (resposta às variações de volume) e controle pelo SNA

O sangue bombeia o que chega até ele -> se chega mais sangue -> músc distende mais e contrai com mais força

Débito cardíaco (quantidade de sangue bombeada por minuto) pode aumentar mais de 100% por estímulo simpático e chegar a 0 por
estímulo vagal (parassimpático)

Nervos simpáticos -> estímulo aumenta batimentos, força da contração, aumenta volume e pressão bombeados -> inibição pode
diminuir bombeamento cardíaco

Nervos parassimpáticos -> pode parar os batimentos por alguns segundos -> estímulo pode diminuir força de contração por 20~30% ->
fibras principalmente nos átrios, pouco nos ventrículos -> juntando todos os efeitos, pode reduzir pela metade ou menos o
bombeamento ventricular
Efeitos dos íons potássio -> diminui frequência cardíaca, coração fica dilatado e flácido, bloqueia sinal do feixe A-V -> concentração
2~3x maior pode matar -> potássio diminui potencial de repouso das membranas -> potencial de repouso menor, intensidade do
potencial de ação diminui

Efeitos dos íons cálcio -> excesso de cálcio é oposto ao potássio, causa contrações -> deficiência de cálcio causa flacidez, por causa do
aumento do potássio

Efeito da temperatura -> com calor, coração bate mais, no fio, bate menos -> calor altera permeabilidade das membranas do musc
card aos íons que controlam a frequência

Aumento da PA não reduz débito cardíaco

DOENÇAS CORONARIANAS (DAC) E IAM

Introdução

Dor torácica -> sintoma mais comum -> associado com falta de ar, diaforese, náuseas e vômitos -> complexo sintomático chamado de
angina de peito (ou dor no peito)

Angina estável -> dor decorrente de exercício por longo período de tempo

Angina instável -> dor em repouso

Infarto do miocárdio -> dor torácica sem interrupção, por muito tempo, com lesão irreversível dos miócitos

No exame físico o paciente por ter uma quarta bulha, sinais de insuficiência e choque -> diagnóstico inicial baseado na história do
paciente

Causa -> geralmente obstrução por aterosclerose -> mas também espasmos das artérias coronárias (devido a mediadores como
serotonina e histamina), ou até anormalidades congênitas

Miócitos consomem muito O² -> 7% do corpo -> isquemia celular com aumento da demanda do suprimento arterial (como
hipertireoidismo e estenose arterial) ou redução do suprimento de oxigênio (como por envenenamento com CO) -> mais comum é
anormalidade com artérias coronárias

Abuso de cocaína aumenta demanda por oxigênio e reduz suprimento de oxigênio

Aterosclerose é a principal causa de angina e IAM -> todos, a partir dos 20 anos, tem algum sinal de gordura na parede dos vasos ->
pode progredir em algumas -> precisa de 90% de obstrução em repouso, ou 50% em exercício, para produzir isquemia

Ruptura da placa aterosclerótica -> pode formar trombo

1min depois de fechar artéria coronária -> tensão de O² nas células afetadas vai a zero -> estoque de fosfato acaba rápido -> se não
voltar em 40~60min, começa a ser irreversível -> por causa da depleção de ATOP, aumento de Ca no LEC, acidose láctica e radicais
livres

Miocárdio isquêmico receber perfusão em 5min -> função volta logo -> episódios mais longos (até 1h) -> até um mês pra função voltar
-> se passa muito tempo sem funcionar direito e volta depois -> coração é chamado de estonteado (desnorteado, desorientado)

Manifestações clínicas
Dor torácica
70~80% dos pacientes com DAC são assintomáticos -> adenosina é o gatilho da dor -> disfunção dos nervos aferentes, redução
transitória da perfusão e limiares de dor diferentes podem ser responsáveis pela grande proporção de episódios assintomáticos

Pacientes com diabetes -> neuropatia periférica -> aumento de isquemia nessa população

Logo após a redução de perfusão -> anomalias sistólicas e diastólicas -> angina demora, só depois de 30s de isquemia

Quarta bulha cardíaca e falta de ar

Pela disfunção diastólica e sistólica

Choque
Quanto maior área suprida pelo vaso -> mais grave são os sintomas

Oclusão da artéria circunflexa -> isquemia, disfunção, ou ruptura dos músculos papilares (ficam fracos por causa da isquemia) ->
insuficiência mitral grave e choque (hipotensão)
Bradicardia
Suprimento do novo AV é ramo da artéria descente posterior (ramo da coronária direita) -> infarto na parede inferior do miocárdio
afetam esse nodo -> condução fica lenta ou ausente

Disfunção no nodo sinusal é mais difícil -> recebe sangue da art coronária direita e esquerda

Náuseas e vômitos
Resultado da ativação do nervo vago -> no caso de infarto do miocárdio da parede inferior

Taquicardia
Níveis de catecolaminas estão elevados -> ajuda a manter o volume de batimentos -> mas aumenta frequência cardíaca

PARÂMETROS BIOQUÍMICOS DO IAM

Introdução

Auxiliam no diagnóstico do IAM -> estratifica risco e pode prever eventos após síndrome coronariana aguda

Marcadores
Troponina
Proteína muscular -> regula interação entre actina e miosina na contração -> 3 troponinas -> liga na tropomiosina (TnT), na actina (TnI)
e no cálcio (TnC)

TnT e TnI podem ser biomarcadores para IAM -> especificidade cardíaca -> depois da lesão do cardiomiócito a troponina livre no
citoplasma é liberada

Não funciona bem para lesão recorrente -> demora pra sair da corrente sanguínea (alguns dias)

6~9 depois da lesão cardíaca -> melhor período para realizar a dosagem de TnT e TnI -> podem estar elevadas em outras situações ->
como insuficiência renal

É utilizada em associação com CK-MB (marcador tardio)

Creatinoquinase (CK)
CK-total -> enzima reguladora da produção e uso do fosfato de alta energia em tecidos contráteis -> Tem duas subunidades -> B (brain)
e M (muscular) -> CK-MM (muscular), CK-BB (cerebral) e CK-MB(miocárdica)

CK-MB aumenta 4~6h depois do infarto -> volta ao normal em 48h -> sensibilidade diagnóstica após 12h

Mioglobina
Fornece oxigênio às mitocôndrias -> aumenta 1~2h depois de começar a isquemia

Proteína de ligação de ácidos graxos – cardíaca (H-FABP)

Encontrada nos tecidos do coração -> aparece no IAM depois de 2h do problema -> tem janela diagnóstica de 20min~24h -> tem kit
rápido pra teste rápidos -> pode ser mais sensível que CK-MB e mioglobina, dependendo do momento -> usado associado com outros
biomarcadores

Peptídeo natriurético cerebral (BNP) e seu fragmento n-terminal inativo (NT-proBNP)

Usado no diagnóstico e prognóstico da insuficiência cardíaca, estratificação de risco depois da síndrome coronariana aguda e predizer
eventos associados à angina estável e em pessoas saudáveis -> melhores marcadores para estresse mecânico

Associado com imagem cardíaca -> avalia disfunção ventricular sistólica esquerda

Pode sofrer influência da idade e função renal

Peptídeo natriurético atrial (PAN) e seu fragmento MR-próPAN

PAN -> resposta à distensão atrial e alongamento dos miócitos -> regulam pressão e volume sanguíneo -> induzem diurese, natriurese
e vasodilatação -> previne remodelamento cardíaco após IAM

MR-próPAN -> melhor que PAN -> prediz morte e insuficiência cardíaca -> importante preditor de eventos pós-IAM

Copeptin
Hormônio do estresse -> originado do precursor da vasopressina -> é estável

Combinado com TnT -> alta acurácia para excluir IAM

Fator-15 de diferenciação de crescimento (GDF-15)
Expresso no miocárdio -> resposta ao estresse -> efeito cardioprotetor -> ação antiapoptótica e anti-hipertrófica do coração

Proteína receptora da interleucina 1 (ST2)

Efeito cardioprotetor ao estresse mecânico -> preditor de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca aguda (ICA)

Aumentado em asma brônquica aguda e doenças autoimunes

Cardiotrofina (CT-1)
Produzido por cardiomiócitos e fibroblastos cardíacos -> situações de estresse biomecânico ou sob influência da angiotensina II

Endotelina-1 (ET-1)
Produzido no endotélio -> papel na homeostase vascular -> tem dois receptores (A e B) -> ETA promove vasoconstrição e ETB medeia
liberação de NO, natriurese e diurese

Altas concentração de ET-1 -> pior prognóstico após IAM -> preditivo de morte ou IC

Fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2)

Secretada por monócitos, macrófagos e linfócitos T -> circula ligada ao LDL -> níveis mais altos na SCA

Papel da Lp-PLA2 não foi elucidado

Biomarcadores do processamento do colágeno

Proptídeo amino terminal do procolágeno tipo III -> marcador da síntese de colágeno -> aumenta com IAM e dura até o 9º mês -> mais
preciso para eventos cardiovasculares crônicos

Telopeptídeo colágeno tipo I (ICTP) -> marcador da degradação do colágeno -> BNP e ICTP podem indicar área de extensão do infarto

QUIMIOCINAS E CITOCINAS

Citocinas

Moléculas proteicas -> produzidas por leucócitos -> participa da diferenciação de algumas células e da resposta imune e inflamatória

Atua em distância curta -> age por via autócrina, parácrina ou endócrina

Efeito: estímulo -> produz citocina -> interage com receptor na célula alvo -> transduz o sinal -> ativa/bloqueia genes -> efeito
biológico

Características: pleiotropia (mesma citocina várias ações diferentes), redundância (várias citocinas e mesma ação), sinergismo (várias
citocinas cooperam para uma ação) e antagonismo (efeito inverso)

Classificação estrutural das citocinas: classe I (hematopoietinas, como IL-4), II (interferons), III (fator de necrose tumoral, TNF) e IV
(quimiocinas)

Receptor das citocinas: receptores da classe I, II, III e de quimiocinas (ligados a proteínas G) -> receptores formados por duas cadeias
com parte citoplasmática -> cada uma ligada a uma JAK -> citocina chega -> junta as duas JAK -> ativam e fosforilam o receptor ->
fatores de transcrição (STATs) ligam ao receptor dimerizado e fosforilado -> STATs são fosforilados -> dimerizam e vão para o núcleo ->
induzir a transcrição de genes

Classificação funcional das citocinas: imunidade inata (IL-1, IL-6, IFN-B) ou imunidade adaptativa (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-y)

Quimiocinas

Moléculas proteicas -> controla adesão, quimiotaxia e ativação leucocitária -> envolvidas nas inflamações -> produzidas por monócitos
e macrófagos

Classificação -> de acordo com o número de aminoácidos na 1ª e 2ª cisteína (ligadas por ponte de dissulfeto) -> quatro subfamílias:
subfamília α (1 AA / maioria pró-inflamatória), β (0 AA / maioria pró-inflamatória, induzem inflamação crônica e alérgica), δ (3 AA /
quimiotática para mononucleares) e γ (2 AA / quimiotática para linfT e células dendríticas)

Receptores das quimiocinas -> compartilham 90% dos AA e se dividem em 4 famílias -> receptores pertencem à família dos receptores
acoplados a proteína G -> receptores α, β, δ e γ

Ligação de quimiocinas aos receptores -> ligação de alta afinidade -> ativa proteínas G -> cascata de mensageiros -> permite entrada
de cálcio na célula, mobiliza microtúbulos e ativa a célula

NITROVASODILATADORES E AAS

Nitrovasodilatadores
Doadores de NO -> ativa guanilato ciclase -> inibe agregação plaquetária e relaxa o músculo liso nos brônquios e no TGI -> causa
vasodilatação

Nitroglicerina em baixa concentração -> dilata mais veias que arteríolas -> diminui retorno venoso -> reduz tamanho das câmaras
ventriculares -> PA pode cair um pouco e frequência pode aumentar pra compensar

Nitratos orgânicos em doses mais altas -> diminui resistência de artérias também -> pode diminuir PA, causar palidez, fraqueza -> fluxo
sanguíneo coronariano pode aumentar

Efeitos -> Aumenta fluxo sanguíneo coronariano, diminui necessidade por O2, diminui angina

Exemplos -> Nitroglicerina, dinitrato de isossorbida, 5-mononitrato de isossorbida, NO inalado

Utilização -> durante ataque de angina, antes de exercício físico ou estresse -> pode gerar tolerância -> musc lisa para de converter
nitroglicerina em NO

Efeitos adversos -> cefaleia, tontura, fraqueza (principalmente se ficar imóvel / reação acentuada pelo álcool)

Indicação -> angina, ICC, IAM

AAS

Mecanismo de ação -> inibe a síntese de tromboxano A2 -> inibindo processo de aglutinação -> efeito inibitório rápido -> inibe durante
a vida da plaqueta 7~10 dias -> administração repetida tem efeito cumulativo -> é o único inibidor irreversível

Indicação clínica -> reduzir IAM recorrente, prevenção de IAM primário e secundário

Efeitos adversos -> mais sangramento, pode inibir produção de prostaciclina (inibidor da agregação plaquetária e vasocontritor)

Ibuprofeno pode inibir ação do AAS

ESTRESSE EMOCIONAL E SAÚDE-DOENÇA

Introdução

Estresse aumenta glóbulos brancos -> pode obstruir artérias

Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, ativa imunidade adaptativa, fatores hemodinâmicos e inflamatórios

Estresse prolongado -> alterações fisiológicas -> causa depleções químicas -> gera alterações funcionais -> reações neuroendócrinas,
sistema imunológico