INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DE DEFECTO MOLECULAR CONOCIDO

El síndrome del linfocito desnudo tipo II (BLS II) es una enfermedad genética recesiva poco
común en la cual no se expresa un grupo de genes llamado complejo mayor de histocompatibilidad
de clase II (MHC clase II). Como consecuencia, la función del sistema inmunitario se ve
gravemente comprometida y es incapaz de actuar frente a las infecciones.

Síntomas y signos
Entre los signos y síntomas que se presentan en el síndrome del linfocito desnudo tipo II
encontramos:

 Candidiasis cutáneo-mucosa crónica

 Colitis
 Infecciones bacterianas recurrentes
 Encefalitis
 Neutropenia
 Diarrea
 Hepatitis (viral)
 Anomalías del crecimiento

Etiología
La causa genética del síndrome del linfocito desnudo tipo II se debe a mutaciones en cualquiera de
los genes siguientes:

 CIITA Es responsable de dar instrucciones para crear una proteína que controla
la transcripción de genes (MHC clase II), y está localizado en 16p13.13 (ubicación
citogenética).
 RFX5 tiene la misma función y está localizado en 1q21.3 (ubicación citogenética).
 RFXANK (También conocido como ankyrin repeat-containing regulatory factor X-associated
protein) tiene la misma función y está localizado en 19p13.11(ubicación citogenética).
 RFXAP Da información para crear RFX proteína asociada, el cual también está implicado en
transcripción de genes MHC clase II, y está localizado en 13q13.3 (ubicación citogenética).

Patología
Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II son importantes porque en
condiciones normales, tienen un papel fundamental en la respuesta inmune mediada por
los linfocitos T CD4+, que reconoce los antígenos presentados por éstas moléculas.
El síndrome del linfocito desnudo tipo II no se debe a defectos en los genes del MHC II, sino que
está causado por mutaciones que afectan a los factores de transcripción que regulan la expresión de
estos genes. Al haber un fallo en estas proteínas se impide la expresión del MHC II y por tanto la
respuesta inmune se ve afectada.
DEFECTO EN EL LIGANDO DE CD40 (SINDROME CON HIPER-IgM)
Los pacientes con el Síndrome de Hiper IgM (HIM) muestran incapacidad para cambiar su
producción de anticuerpos del tipo IgM a anticuerpos de los tipos IgG, IgA o IgE. Como
consecuencia, los enfermos de esta inmunodeficiencia primaria presentan niveles disminuidos de
IgG e IgA en suero y niveles normales o elevados de IgM. Los linfocitos B pueden producir
anticuerpos IgM por su propia cuenta, pero requieren la interacción de los linfocitos T para cambiar
la producción de anticuerpos del tipo IgM a los tipos IgG, IgA e IgE. El Síndrome de Hiper IgM se
debe a diversos defectos genéticos que afectan a esta interacción entre los linfocitos T y los
linfocitos B. La forma más común del Síndrome de Hiper IgM se debe a un defecto o una
deficiencia de una proteína que se encuentra en la membrana de los linfocitos T activados. La
proteína afectada se llama “ligando del CD40”, ya que se acopla a una proteína de los linfocitos B
llamada CD40. El ligando del CD40 es producido por un gen en el cromosoma X. Por tanto, esta
inmunodeficiencia primaria se hereda como rasgo recesivo ligado al cromosoma X y por lo general
sólo afecta a los varones. Como consecuencia de la deficiencia en el ligando del CD40, los
linfocitos T de los pacientes afectados son incapaces de dar orden a los linfocitos B de que cambien
su producción de inmunoglobulinas del tipo IgM a los tipos IgG, IgA e IgE. Además, el ligando
CD40 es importante para otras funciones de los linfocitos T y, por tanto, los pacientes con Síndrome
de Hiper IgM ligado al cromosoma X (HIM-LX), también muestran defectos en algunas de las
funciones protectoras de sus linfocitos T. Otras formas del síndrome HIM se heredan como rasgos
autosómicos recesivos y se han observado en mujeres y varones. Los fundamentos moleculares que
dan lugar a algunas otras formas de HIM ya han sido descubiertos. Estas formas del síndrome HIM
se deben a defectos en los genes responsables del camino de señalización de la CD40. Los defectos
genéticos de la CD40 son muy raros y se han observado en pocas familias. La enfermedad que
causan es prácticamente idéntica al síndrome HIM-LX porque, aunque el ligando CD40 está
presente en los linfocitos T, la CD40 que se encuentra en los linfocitos B y en otras células del
sistema inmunológico o no está presente o no funciona con normalidad. Se han identificado otros
dos genes (AID y UNG) necesarios para que los linfocitos B puedan cambiar su producción de
anticuerpos del tipo IgM a los tipos IgG, IgA o IgE. Se han observado defectos en estos dos genes
en pacientes con síndrome HIM. Como la función de estos genes está limitada al cambio de
producción de anticuerpos, las otras funciones del ligando CD40 en los linfocitos T no se ven
afectadas y estos pacientes tienen menos probabilidades de padecer infecciones causadas por
organismos que son controlados por las células T. Por último, un defecto en otro gen ligado al
cromosoma X que es necesario para activar la molécula señalizadora NF-kB ha sido identificado en
una forma de HIM asociada a una enfermedad de la piel llamada displasia ectodérmica. Estos
enfermos presentan, entre otras anormalidades, inmunodeficiencia, cabello escaso y dientes cónicos.
La NF-kB es activada por la CD40 y es necesaria para el camino de señalización que ocasiona el
cambio en la producción de anticuerpos. La NF-kB también es activada por otros caminos de
señalización que son importantes para combatir las infecciones. Por tanto, estos varones afectados
son propensos a padecer diversas infecciones graves.

DEFICIT DE ADHESION LEUCOCITARIA (LAD)

Cuando un antígeno entra en el organismo, el sistema inmunológico de este reacciona inicialmente
poniendo en marcha la respuesta inmune innata. Uno de los procesos que se producen en esta
respuesta es la migración de los leucocitos desde el torrente sanguíneo hacia el foco de infección,
gracias al papel fundamental de las denominadas moléculas de adhesión. Entre estas moléculas se
encuentra la familia de integrinas y de las selectinas, una clase de proteínas implicadas en la
adhesión / unión de los leucocitos al endotelio vascular.
Los síndromes de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD), son un tipo de inmunodeficiencia que
pueden provocar problemas varios en la puesta en marcha de la respuesta inmunológica,
principalmente ante bacterias y otros microorganismos, poniendo en riesgo nuestra salud. Se pueden
distinguir principalmente dos tipos, LAD-1 y LAD-2.

Fases de la migración leucocitaria

 Captura: En esta fase se produce la unión débil entre los leucocitos y el endotelio a través
de las selectinas y sus ligandos, siendo imprescindibles en esta fase. La E-selectina,
específica del endotelio, solo se expresará en caso de que haya una infección/inflamación,
ya que interesa que los leucocitos queden retenidos sólo cuando tienen que salir
específicamente del vaso sanguíneo.

 Estimulación: En el tejido infectado se sintetizan citoquinas quimiotácticas (quimiocinas)

(http://www.misistemainmune.es/el-papel-de-la-il-8-en-la-respuesta-inmunologica/), que
van a buscar atraer el leucocito hacia el foco de infección. Estas citoquinas además
estimulan la activación, por parte del leucocito, de las integrinas en su superficie.

 Fijación: Las integrinas expresadas por el leucocito se unen con sus receptores del
endotelio dando lugar a uniones más fuertes, estabilizándola.
  Diapedesis: Es el proceso de migración de los leucocitos, a través de las paredes de los
vasos, para dirigirse al foco de infección siguiendo el gradiente de quimiocinas.

Síndromes de deficiencia de adhesión leucocitaria

Como se mencionó anteriormente, se pueden diferenciar dos tipos de LADs, según la molécula
afectada:

LAD-1 se produce por la mutación del gen que codifica para la proteína CD18, un miembro de la
familia de integrinas. Al estar mutada esta proteína, provocará la alteración de todas las funciones
dependientes de procesos de adhesión celular, como la fase de fijación o la de diapedesis. La
enfermedad puede ser moderada o grave, según el grado de expresión (leve o nula) de la proteína.
Las manifestaciones clínicas suelen observarse durante los dos primeros años de vida, consistiendo
en reiteradas infecciones bacterianas2.
En el caso de LAD-2, los niveles de la proteína CD18 son normales, pero hay una expresión
defectuosa de un ligando de varias moléculas de adhesión, tanto de selectinas como de integrinas3.
Así, las funciones de “captura” de los leucocitos por el endotelio quedan comprometidas. Es un
síndrome bastante raro. Las infecciones moderadas son comunes, siendo la periodontitis crónica el
único síntoma persistente.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria (IDP) de la

fagocitosis. Se describió por primera vez en 1954 por Janeway y se denominó "enfermedad
granulomatosa fatal de la infancia".

Tiene una incidencia mundial de 1 por cada 250 000 recién nacidos vivos. En América Latina, los
trastornos de la fagocitosis comprenden el 8,6 % del total de las IDP. Más del 60 % de los enfermos
presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X; entre el 30 y el 40 % la heredan de forma
autosómica recesiva; y en el 10 % existen nuevas mutaciones que se generan en la célula germinal
durante la embriogénesis.

La EGC es causada por mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las subunidades
que conforman la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), la
glicoproteína gp91phox y las proteínas p22phox, p47phox, p67phox, p40phox y p21rac.

Este complejo enzimático activado cataliza la reducción de NADPH, dependiente de oxígeno, para
formar anión superóxido que reacciona espontáneamente con el hidrógeno para formar peróxido de
hidrógeno. La deficiencia de la NADPH oxidasa en estos pacientes impide la formación de los
radicales libres de oxígeno en el fagocito activado (estallido respiratorio), la muerte de los
microorganismos fagocitados y la fragmentación del material ingerido.

Las primeras manifestaciones clínicas de la EGC pueden aparecer desde la etapa de lactante hasta la
edad adulta. Los pacientes son susceptibles a infecciones recurrentes graves causadas por bacterias,
hongos y formación de granulomas en cualquier parte del organismo. Estas infecciones son
causadas fundamentalmente por: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia, micobacterias y especies de Aspergillus. Los órganos más afectados son:
piel, tejido celular subcutáneo, ganglios linfáticos, huesos, pulmones, bazo e hígado.

Los pacientes suelen tener supuraciones prolongadas a nivel cutáneo y ganglionar, con resolución
lenta y cicatrices residuales. Presentan, además, retraso en la curación o dehiscencia de las heridas,
obstrucción del tracto genitourinario y gastrointestinal por la formación de granulomas, que pueden
generar hidronefrosis y síndrome pilórico. La vacunación con BCG (bacilo de Calmette Guerin),
puede provocar una reacción inflamatoria localizada o diseminada.

En estos enfermos, las manifestaciones autoinmunes son frecuentes, principalmente lupus

eritematoso sistémico o discoide, púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis, artritis
idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico, pericarditis idiopática recurrente y enfermedad
inflamatoria intestinal.

El diagnóstico clínico sugerente de EGC puede confirmarse con la reducción de la prueba de

nitroazul de tetrazolium (NBT). El diagnóstico definitivo o molecular se realiza con la
secuenciación directa de los genes de las subunidades del complejo NADPH oxidasa, en los cuales
se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones puntuales. El defecto molecular identificado
resulta en la ausencia de la expresión de las proteínas del citocromo b558.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X (Bruton)

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también llamada agammaglobulinemia de

Bruton, es una enfermedad congénita, de origen genético y transmisión hereditaria ligada
al cromosoma X, que se caracteriza por provocar un déficit de inmunidad (inmunodeficiencia). Los
pacientes afectados presentan incapacidad para que unas células del sistema inmune llamadas
linfocitos B precursores, pasen a convertirse en linfocitos B y células plasmáticas. Las células
plasmáticas son las encargadas de producir anticuerpos o inmunoglobulinas. Como consecuencia
los pacientes que presentan esta afección carecen de inmunoglobulinas y son muy propensos a
presentar infecciones repetidas desde la infancia, como otitis, conjuntivitis, dermatitis y sinusitis.
También infecciones graves como neumonía, sepsis o meningitis que ponen en peligro la vida del
enfermo.
La enfermedad afecta únicamente a los varones y está originada por una mutación en el gen BTK
o tirosin-cinasa de Bruton que se encuentra situado en el cromosoma X. La BTK juega un papel
crucial en la maduración de los linfocitos B así como en la activación de otras células, como
los mastocitos.
La primera descripción de la afección fue realizada en el año 1952 por el pediatra
norteamericano Ogden Bruton (1908-2003), el cual estudió detenidamente el caso de un niño de 8
años que presentaba neumonías recurrentes y falta de gammaglobulinas en sangre.